JP2018531005A - 抗vegf抗体の最適化変異体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2016年9月21日に作製された該ASCIIコピーは、50474−110WO3_Sequence_Listing_9_21_16_ST25という名称であり、41,764バイトのサイズである。
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む(かつ説明する)。
本発明は、例えば、診断及び療法用途のための、VEGFに結合する新規の抗体、ならびにそれらの作製方法及び使用方法を提供する。本発明は、例えば、診断及び療法用途のための抗体複合体、融合タンパク質、及び高分子製剤を含む、抗VEGF抗体を含む(本明細書に記載される任意の抗VEGF抗体を含む)組成物、ならびにそれらの作製方法及び使用方法を提供する。本発明は、改善された特性、例えば、増強された結合親和性、安定性、及び/または発現を有する抗体変異体を特定する方法も提供する。
一態様において、本発明は、VEGFに特異的に結合する抗体に部分的に基づく。例えば、本発明の抗体は血管形成を低減し、病理学的血管形成に関連付けられる障害(例えば、眼の障害または細胞増殖性障害)を治療するかまたはその進行を遅延させるのに有用である。例えば、本発明の抗体は血管透過性を阻害し、望ましくない血管透過性に関連付けられる障害を治療するのにも有用である。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば、10−8M以下、例えば、10−8M〜10−13M、例えば、10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。例えば、いくつかの事例において、本明細書に提供される抗体は、約10nM以下のKdでヒトVEGF(hVEGF)に結合する。いくつかの事例において、本明細書に提供される抗体は、約5nM以下のKdでhVEGFに結合する。いくつかの事例において、本明細書に提供される抗体は、約2nM以下のKdでhVEGFに結合する。例えば、いくつかの事例において、本抗体は、約25pM〜約2nM(例えば、約25pM、約50pM、約75pM、約100pM、約125pM、約150pM、約175pM、約200pM、約225pM、約250pM、約275pM、約300pM、約325pM、約350pM、約375pM、約400pM、約425pM、約450pM、約475pM、約500pM、約525pM、約550pM、約575pM、約600pM、約625pM、約650pM、約675pM、約700pM、約725pM、約750pM、約775pM、約800pM、約825pM、約850pM、約875pM、約900pM、約925pM、約950pM、約975pM、約1nM、約1.1nM、約1.2nM、約1.3nM、約1.4nM、約1.5nM、約1.6nM、約1.7nM、約1.8nM、約1.9nM、または約2nM)のKdでhVEGFに結合する。いくつかの事例において、本抗体は、約75pM〜約600pM(例えば、約75pM、約100pM、約125pM、約150pM、約175pM、約200pM、約225pM、約250pM、約275pM、約300pM、約325pM、約350pM、約375pM、約400pM、約425pM、約450pM、約475pM、約500pM、約525pM、約550pM、約575pM、約600pM)のKdでhVEGFに結合する。いくつかの事例において、本抗体は、約75pM〜約500pMのKdでhVEGFに結合する。いくつかの事例において、本抗体は、約75pM〜約400pMのKdでhVEGFに結合する。いくつかの事例において、本抗体は、約75pM〜約300pMのKdでhVEGFに結合する。いくつかの事例において、本抗体は、約75pM〜約200pMのKdでhVEGFに結合する。いくつかの事例において、本抗体は、約75pM〜約150pMのKdでhVEGFに結合する。いくつかの事例において、本抗体は、約75pM〜約125pMのKdでhVEGFに結合する。いくつかの事例において、本抗体は、約75pM〜約100pMのKdでhVEGFに結合する。いくつかの事例において、本抗体は、約80pMのKdでhVEGFに結合する。いくつかの事例において、本抗体は、約60pMのKdでhVEGFに結合する。いくつかの事例において、本抗体は、約40pMのKdでhVEGFに結合する。
本発明は、例えば、抗VEGF抗体、例えば、G6.31と比較して増強された安定性を有する抗体を提供する(例えば、米国特許第7,758,859号及び国際出願公開第WO2005/012359号を参照されたく、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)。抗体の安定性は、当該技術分野において既知の任意の方法、例えば、示差走査型蛍光定量法(DSF)、円二色性(CD)、固有のタンパク質蛍光、示差走査熱量測定、分光法、光散乱(例えば、動的光散乱(DLS)及び静的光散乱(SLS)、自己相互作用クロマトグラフィー(SIC)を使用して決定され得る。この抗VEGF抗体は、例えば、増強された融解温度(Tm)、凝集温度(Tagg)、または抗VEGF抗体、例えば、G6.31と比較して安定した他のメトリクスを有し得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントには、Fab、Fab’、Fab−C、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFvフラグメント、ならびに以下に記載される他のフラグメントが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体フラグメントの概説に関しては、Hudson et al.,Nat.Med.9:129−134(2003)を参照されたい。scFvフラグメントの概説に関しては、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照されたく、WO93/16185、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するFab及びF(ab’)2フラグメントの考察に関しては、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984)に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えば、サルに由来する可変ドメイン)及びヒト定常ドメインを含む。さらなる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合フラグメントを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において既知の様々な技法を使用して産生され得る。ヒト抗体は概して、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体に関してコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることにより単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特徴を保有する抗体に関してかかるライブラリーをスクリーニングするための多様な方法が当該技術分野において既知である。かかる方法は、例えば、Hoogenboom et al.Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説されており、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554、Clackson et al.,Nature 352:624−628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581−597(1992)、Marks and Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004)、及びLee et al.,J.Immunol.Methods284(1−2):119−132(2004)にさらに記載されている。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、結合特異性のうちの1つは、VEGFに対し、その他は、任意の他の抗原(例えば、第2の生体分子、例えば、インターロイキン−1ベータ(IL−1β)、インターロイキン−6(IL−6);インターロイキン−6受容体(IL−6R);インターロイキン−13(IL−13);IL−13受容体(IL−13R);PDGF(例えば、PDGF−BB);アンジオポエチン;アンジオポエチン2(Ang2);Tie2;S1P;インテグリンαvβ3、αvβ5、及びα5β1;ベータセルリン;アペリン/APJ;エリスロポエチン;補体D因子;TNFα;HtrA1;VEGF受容体(例えば、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、膜結合型VEGF受容体(mbVEGFR)、または可溶性VEGF受容体(sVEGFR));ST−2受容体;さらに補体経路構成成分C2、B因子、H因子、CFHR3、C3b、C5、C5a、及びC3a;HtrA1;ARMS2;TIMP3;HLA;インターロイキン−8(IL−8);CX3CR1;TLR3;TLR4;CETP;LIPC;COL10A1;ならびにTNFRSF10Aなどの加齢黄斑変性症(AMD)リスクと遺伝的に関係付けられるタンパク質に対する。したがって、二重特異性抗体は、VEGF及びIL−1β、VEGF及びIL−6、VEGF及びIL−6R、VEGF及びIL−13、VEGF及びIL−13R、VEGF及びPDGF(例えば、PDGF−BB)、VEGF及びアンジオポエチン、VEGF及びAng2、VEGF及びTie2、VEGF及びS1P、VEGF及びインテグリンαvβ3、VEGF及びインテグリンαvβ5、VEGF及びインテグリンα5β1、VEGF及びベータセルリン、VEGF及びアペリン/APJ、VEGF及びエリスロポエチン、VEGF及び補体D因子、VEGF及びTNFα、VEGF及びHtrA1、VEGF及びVEGF受容体(例えば、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、mbVEGFR、またはsVEGFR)、VEGF及びST−2受容体、VEGF及びC2、VEGF及びB因子、VEGF及びH因子、VEGF及びCFHR3、VEGF及びC3b、VEGF及びC5、VEGF及びC5a、VEGF及びC3a、VEGF及びARMS2、VEGF及びTIMP3、VEGF及びHLA、VEGF及びIL−8、VEGF及びCX3CR1、VEGF及びTLR3、VEGF及びTLR4、VEGF及びCETP、VEGF及びLIPC、VEGF及びCOL10A1、またはVEGF及びTNFRSF10Aに対する結合特異性を有し得る。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、VEGFの2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体は、VEGFを発現する細胞に細胞傷害性薬剤を局在化するためにも使用され得る。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体フラグメント(例えば、Fab、Fab’、またはFab−Cフラグメント)として調製され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異体(例えば、1つ以上のアミノ酸残基改変を含む抗体変異体)が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。アミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによるか、またはペプチド合成により調製され得る。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはそこへの挿入、及び/またはその置換が含まれる。最終構築物に到達するように、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終構築物が、所望の特徴、例えば、抗原結合性を保有することを条件とする。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異生成の目的の部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、表1において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化が、「例示的の置換」という見出しで表1に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体中に導入され、その産生物が、所望の活性、例えば、保持/改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたADCCもしくはCDCに関して、スクリーニングされてもよい。
表1
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って群分けされ得る:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln
(3)酸性:Asp、Glu
(4)塩基性:His、Lys、Arg
(5)鎖配向に影響を与える残基:Gly、Pro
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することにより好都合に達成され得る。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによりFc領域変異体が生成され得る。Fc領域変異体は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸残基改変(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。ある特定の実施形態において、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を保有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、ある特定のエフェクター機能(補体及びADCCなど)が不要または有害である用途に望ましい候補となる抗体変異体を企図する。インビトロ及び/またはインビボ細胞傷害性アッセイを行って、CDC及び/またはADCC活性の低減/減損を確認することができる。例えば、Fc受容体(FcR)結合アッセイを行って、抗体がFcγR結合を欠く(故にADCC活性を欠く可能性が高い)が、FcRn結合能力を保持していることを確実にすることができる。ADCCを媒介するための初代細胞であるNK細胞が、FcγRIIIのみを発現する一方で、単球は、FcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIを発現する。造血細胞でのFcR発現は、Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457−492(1991)のページ464の表3に要約されている。
ある特定の実施形態において、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「thioMAbs」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性のチオール基がそれにより抗体の利用しやすい部位に位置付けられ、それを使用して、薬物部分またはリンカー−薬物部分などの他の部分に抗体を複合体化して、本明細書にさらに記載されるように、免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態において、以下の残基のうちのいずれか1つ以上が、システインで置換され得る:軽鎖のV205(Kabat番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)、及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されているように生成され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野において既知であり、かつ容易に入手可能である追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造において有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であり得、分岐状または非分岐状であり得る。抗体に結合するポリマーの数は異なり得、1つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じかまたは異なる分子であり得る。概して、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が療法において規定の条件下で使用されるかどうかなどを含むがこれらに限定されない検討事項に基づいて決定され得る。追加の抗体複合体は、本明細書において、例えば、以下のKの項及び実施例13に記載される。
本発明は、改変された等電点を有する抗体変異体を提供する。例えば、本発明は、例えば、抗VEGF抗体、例えば、G6.31と比較して低減した等電点(pI)を有する抗体変異体を提供する。いくつかの事例において、表面荷電は、生理学的pHにおいて低減される。いくつかの事例において、抗VEGF抗体は、約8以下(例えば、約8、約7、約6、約5、または約4)のpIを有する。いくつかの事例において、本抗体は、約4〜約8(例えば、約4、約5、約6、約7、または約8)のpIを有する。いくつかの事例において、抗VEGF抗体は、約5〜約7(例えば、約5、約6、または約7)のpIを有する。いくつかの事例において、抗VEGF抗体は、約5〜約6(例えば、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、または約6)のpIを有する。
本明細書に記載される抗体(例えば、抗VEGF抗体)のいずれも、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されているような組み換え方法及び組成物を使用して産生され得る。一実施形態において、本明細書に記載される抗VEGF抗体をコードする単離核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。かかる一実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。一実施形態において、宿主細胞は、真核性、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施形態において、抗VEGF抗体の作製方法が提供され、本方法は、上記で提供されるような抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む。
本明細書に提供される抗VEGF抗体、ならびに抗体複合体、融合タンパク質、及び高分子製剤などの抗VEGF抗体(例えば、本明細書に提供される任意の抗VEGF抗体)を含む組成物は、当該技術分野において既知の様々なアッセイにより、それらの物理的/化学的特性及び/または生物学的活性に関して特定され得るか、スクリーニングされ得るか、または特徴付けられ得る。
一態様において、本発明の抗体、またはその抗体複合体、融合タンパク質、もしくは高分子製剤は、例えば、ELISA、ウェスタンブロット法などの既知の方法によりその抗原結合活性に関して試験される。
一態様において、アッセイは、生物学的活性を有する抗VEGF抗体、またはその抗体複合体、融合タンパク質、もしくは高分子製剤を特定するために提供される。生物学的活性には、例えば、VEGF(例えば、血流中VEGF)またはそのペプチドフラグメントに、インビボ、インビトロ、またはエキソビボのいずれかで結合することが含まれ得る。ある特定の実施形態において、生物学的活性には、VEGFの遮断もしくは中和、またはVEGFがリガンド、例えば、KDRもしくはFlt−1などの受容体に結合することを防止することが含まれ得る。インビボ及び/またはインビトロにかかる生物学的活性を有する抗体、またはその抗体複合体、融合タンパク質、もしくは高分子製剤も提供される。ある特定の実施形態において、本発明の抗体、またはその抗体複合体、融合タンパク質、もしくは高分子製剤は、かかる生物学的活性に関して試験される。
一態様において、アッセイは、抗VEGF抗体、またはその抗体複合体、融合タンパク質、もしくは高分子製剤の安定性(例えば、熱安定性)を決定するために提供される。例えば、本抗体、またはその抗体複合体、融合タンパク質、もしくは高分子製剤の安定性は、当該技術分野において既知の任意の方法、例えば、示差走査型蛍光定量法(DSF)、円二色性(CD)、固有のタンパク質蛍光、示差走査熱量測定、分光法、光散乱(例えば、動的光散乱(DLS)及び静的光散乱(SLS)、自己相互作用クロマトグラフィー(SIC)を使用して決定され得る。例えば、アッセイの安定性は、本明細書に記載されるように、例えば、実施例1及び2に記載されるようなDSFを使用して決定され得る。
本発明は、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、もしくはそれらのフラグメント)、または放射性同位体などの1つ以上の細胞傷害性薬剤に複合体化された本明細書における抗VEGF抗体を含む、免疫複合体も提供する。
本発明の抗体は、親和性精製薬剤として使用され得る。このプロセスにおいて、本抗体は、当該技術分野において周知の方法を使用して、かかるSEPHADEX(登録商標)樹脂または濾紙などの固相に固定化される。固定化抗体は、精製すべき抗原を含有する試料と接触され、その後、支持体を好適な溶媒で洗浄することにより、固定化抗体に結合している精製すべき抗原を除き、試料中の実質的に全ての材料が除去される。最後に、支持体を、pH5.0のグリシン緩衝液などの別の好適な溶媒で洗浄し、抗体から抗原が放出される。
便宜上、本発明の抗体は、キットで、すなわち、パッケージにされた所定の量の試薬と診断アッセイの実施に関する指示書との組み合わせで提供され得る。抗体が酵素で標識される場合、キットは、酵素により必要とされる基材及び共同因子(例えば、検出可能なクロモホアまたはフルオロホアを提供する基材前駆体)を含むであろう。加えて、他の添加剤には、安定剤、緩衝液(例えば、遮断緩衝液または溶解緩衝液)などが含まれ得る。様々な試薬の相対量は、アッセイの感受性を実質的に最適化する試薬の溶液中の濃度を提供するように幅広く異なり得る。特に、溶解すると適切な濃度を有する試薬溶液を提供する賦形剤を含む試薬は、乾燥粉末、通常凍結乾燥された状態で提供され得る。
本明細書に記載されるような抗VEGF抗体またはその抗体複合体、融合タンパク質、もしくは高分子製剤の薬学的製剤は、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で、所望の純度を有するかかる抗体を1つ以上の任意の薬学的に許容される担体と混合することにより調製される(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))。薬学的に許容される担体は概して、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、これらには、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質;防腐剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体には、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤がさらに含まれる。rHuPH20を含むある特定の例示的なsHASEGP及びその使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本明細書に提供される抗VEGF抗体、抗体複合体(例えば、HA複合体、PEG複合体、及び前駆薬物抗体複合体)、融合タンパク質、及び高分子製剤のうちのいずれかが治療方法で使用され得る。
本発明の別の態様において、上述される障害の治療、予防、及び/または診断に有用な材料を含有する製造物品が提供される。製造物品は、容器と、容器上または容器に関連付けられるラベルもしくは添付文書を含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成され得る。容器は、それ自体によるか、または別の組成物と組み合わせて、状態の治療、予防、及び/または診断に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、静脈注射溶液バッグまたは皮下注入針により貫通可能な栓を有するバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が選択した状態を治療するために使用されることを示す。さらに、製造物品は、(a)本発明の抗体を含む組成物をその中に収容した第1の容器、及び(b)さらなる細胞傷害性薬剤、さもなければ療法剤を含む組成物をその中に収容した第2の容器を含み得る。本発明のこの実施形態における製造物品は、組成物が、特定の状態を治療するために使用され得ることを示す添付文書をさらに含み得る。あるいは、またはさらに、製造物品は、注入用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第2(または、第3)の容器をさらに備え得る。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
本発明は、抗体を改善する方法及び抗体変異体を特定する方法を提供する。いくつかの事例において、本方法は、抗体の標的分子への増強された結合を付与する1つ以上のアミノ酸残基改変を特定することを伴う。いくつかの事例において、本方法は、抗体の増強された安定性(例えば、熱安定性)、機能発現、及び/またはタンパク質折り畳みを付与する1つ以上のアミノ酸残基改変を特定することを伴う。いくつかの事例において、本発明は、抗体の標的分子への結合親和性を改善する方法を提供する。いくつかの事例において、本発明は、抗体の安定性(例えば、熱安定性)、機能発現、及び/またはタンパク質折り畳みを改善する方法を提供する。いくつかの事例において、本発明は、抗体の標的分子への結合親和性を改善する方法及び抗体の安定性(例えば、熱安定性)を改善する方法を提供する。
IUBコード
G グアニン
A アデニン
T チミン
C シトシン
R(AまたはG)
Y(CまたはT)
M(AまたはC)
K(GまたはT)
S(CまたはG)
W(AまたはT)
H(AまたはCまたはT)
B(CまたはGまたはT)
V(AまたはCまたはG)
D(AまたはGまたはT)
N(AまたはCまたはGまたはT)
本発明は、目への抗VEGF抗体(本明細書に記載される任意の抗VEGF抗体を含む、例えば、G6.31AARR)の長時間作用性送達のために使用され得る、眼の障害の治療のための組成物を提供する。例えば、本発明は、本明細書に記載される抗VEGF抗体を含む抗体複合体(例えば、FabまたはFab−C抗体複合体)を提供する。本発明は、融合タンパク質(例えば、Fab融合タンパク質)も提供する。他の態様において、本発明は、本明細書に記載される抗VEGF抗体を含む製剤(例えば、高分子製剤)を提供する。本発明は、本明細書に記載される抗VEGF抗体の経眼的投与のために使用され得るデバイスも提供する。本発明は、本明細書に記載される抗体複合体、融合タンパク質、及び/または製剤(例えば、高分子製剤)を含む薬学的組成物をさらに提供する。これらの組成物は、本明細書に記載される治療方法、例えば、眼の障害(例えば、AMD(例えば、滲出性AMD)、DME、DR(例えば、NPDRまたはPDR)、またはRVO(例えば、CRVOまたはBRVO))を治療する方法のうちのいずれかで使用され得る。
本発明は、抗VEGF抗体及び本抗体に共有結合されるポリマーを含む抗体複合体を提供する。抗VEGF抗体は、不可逆的な様式または可逆的な様式でポリマーに共有結合され得る。本明細書に記載されるものまたは当該技術分野において既知の他のものを含む任意の好適なポリマーが使用され得る。ポリマーは、親水性ポリマーまたは疎水性ポリマーであり得る。親水性ポリマーが水溶性ポリマーであり得ることを理解されたい。例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第WO2011/066417号及び/またはPelegri−O’Day et al.J.Am.Chem.Soc.136:14323−14332,2014に記載されている親水性ポリマーなどの任意の好適な親水性ポリマーが使用され得る。使用され得る例示的で非限定的な親水性ポリマーには、ヒアルロン酸(HA)、ポリエチレングリコール(PEG、ポリ(エチレングリコール)としても既知である)(例えば、直鎖PEG、分岐状PEG、櫛状PEG、及び樹状PEG)、ポリ[エチレンオキシド)−コ−(メチレンエチレンオキシド)]、ポリ(ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルメタクリレート)(pPEGMA)、アガロース、アルギン酸塩、カラゲナン、カルボキシメチルセルロース、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、コンドロイチン硫酸塩、コラーゲン、デルマタン硫酸塩、デキストラン、デキストラン硫酸塩、フィブリン、フィブリノゲン、フィブロネクチン、フコイダン、ゼラチン、グリコサミノグリカン(GAG)、グリコポリマー、ヘパリン、ヘパリン硫酸塩、高度分岐状多糖類(例えば、ガラクトースデンドリマー)、ケラタン硫酸塩、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリ(N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)(pHPMA)、ペクチン、ペクチン誘導体、ペントサンポリ硫酸塩、デンプン、ヒドロキシルエチルデンプン(HES)、スチレン、ビトロネクチン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(カルボキシベタイン)(PCB)、多価電解質、ポリ(グルタミン酸)(PGA)、ポリ(グリセロール)(PG)(例えば、線状、中官能性、超分岐状、または線状超分岐状PG)、ポリ(マレイン酸)、ポリ(2−オキサゾリン)(POZ)、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン、ポリシアル酸(PSA)、ポリスチレン、ポリスチレン誘導体(例えば、荷電ポリスチレン誘導体)、ポリ(スチレンスルホン酸塩−コ−PEGMA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリ(N−アクリロイルモルホリン)(pNAcM)、及びそれらのコポリマーが含まれる。いくつかの事例において、ポリマーは、疎水性ポリマー、例えば、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)、ポリラクチド(PLA)、及びポリグリコリド(PGA)である。ポリマーは、生分解性及び/または生体適合性であり得る。
式I:
式II:
本発明は、抗VEGF抗体(例えば、本明細書に記載される任意の抗VEGF抗体、例えば、G6.31AARR)と、眼の結合ドメインとを含む融合タンパク質を提供する。眼の結合ドメインは、例えば、目の中で見られる生体物質(例えば、角膜、硝子体、網膜、網膜色素上皮、または脈絡膜)に結合し得、それは、抗体の眼(例えば、硝子体)内滞留時間を(例えば、半減期を増加及び/またはクリアランスを減少することにより)増加し得る。眼の結合ドメインは、例えば、細胞外マトリックス構成成分を含む任意の好適な生体物質に結合し得る。例えば、目(例えば、硝子体)の中の好適な生体物質には、細胞外マトリックス構成成分、例えば、炭水化物(例えば、荷電炭水化物(例えば、グリコサミノグリカン))、糖タンパク質(例えば、フィブリリン及びオプティシン)、及びタンパク質(例えば、コラーゲン(例えば、コラーゲン種I〜XXVII、特にコラーゲンII、コラーゲンIX、コラーゲンV、コラーゲンVI、コラーゲンXI、及びそれらのヘテロタイプのコラーゲン原線維)、または例えば、Le Goff et al.,Eye 22:1214−1222,2008に記載されている他の細胞外マトリックス構成成分が含まれ得る。いくつかの事例において、細胞外マトリックス構成成分は、グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸(HA)またはプロテオグリカン(例えば、コンドロイチン硫酸塩またはヘパリン硫酸塩)である。特定の事例において、グリコサミノグリカンは、HAである。HA結合ドメイン、ならびにHA結合ドメインを含む融合タンパク質は、例えば、Park et al.,Molecular Pharmaceutics 6(3):801−812,2009;米国特許第5,986,052号、同第7,183,377号、同第7,723,472号、及び同第8,846,034号;米国特許出願公開第2004/005277号;ならびに国際特許出願第WO1998/052590号、同第WO2010/045506号、同第WO2014/099997号、同第WO2015/198243号、同第WO2015/110809号に記載されており、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。眼の結合ドメインは、例えば、抗VEGF抗体に組み換え融合されることにより、抗体に共有結合され得る。他の事例において、眼の結合ドメインは、(例えば、ビオチン−ストレパビジン(ストレパビジン(strepavidin))連鎖)により、抗VEGF抗体に共有複合体化または非共有複合体化され得る。
本発明は、本発明の抗VEGF抗体と、ポリマーとを含む製剤を提供する。高分子製剤は、例えば、マイクロスフェア、インプラント、ヒドロゲル、オルガノゲル、ナノ集合体、ミセル、インサイツ成型デポ、または当該技術分野において既知の別の種類の高分子製剤であり得る。任意の好適なポリマーが、本発明の高分子製剤で使用され得る。例えば、ポリマーは、親水性ポリマーまたは疎水性ポリマーであり得る。親水性ポリマーが水溶性ポリマーであり得ることを理解されたい。例えば、国際特許出願公開第WO2011/066417号またはPelegri−O’Day et al.J.Am.Chem.Soc.136:14323−14332,2014に記載されている親水性ポリマーなどの任意の好適な親水性ポリマーが使用され得る。他の事例において、例えば、疎水性ポリマーが使用され得る。ポリマーは、生分解性及び/または生体適合性であり得る。
本明細書に記載される組成物(例えば、抗VEGF抗体、抗体複合体、融合タンパク質、及び高分子製剤)のうちのいずれも、ポート送達デバイスを使用して目に投与され得る。ポート送達デバイスは、何ヶ月もの期間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12ヶ月以上)にわたって療法剤(例えば、抗VEGF抗体)を放出し得るインプラント可能な詰め替え可能デバイスである。使用され得る例示的なポート送達デバイスには、ForSight Labs,LLC及び/またはForSight VISION4からのもの、例えば、国際特許出願公開第WO2010/088548号、同第WO2015/085234号、同第WO2013/116061号、同第WO2012/019176号、同第WO2013/040247号、同第WO2012/019047号に記載されているようなものが含まれ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上記で提供される概要を得ると、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
G6.31は、高い親和性の抗VEGF抗体である(Fuh et al.,J.Biol.Chem.281(10):6625−6631(2006)、Liang et al.,J.Biol.Chem.281(2):951−961(2006)。重鎖及び軽鎖可変ドメインがそれぞれ、頻繁に使用されるヒト生殖細胞系IGHV3−23及びIGKV1−39起源であるため、G6.31は、ヒト抗体の代表と見なされる。
A.完全可変ドメインNNKウォークライブラリーの設計及び生成。
G6.31の完全VH(残基2〜113)及びVL(残基2〜107)を、ランダム化にかけた。サブライブラリーにつき10〜12個の後の残基をランダム化した。サブライブラリー内で、TAAコドンをクンケル突然変異生成により各ランダム化した位置で導入した(Kunkel,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83(2):488−492(1985))。10個のVLサブライブラリー及び12個のVHサブライブラリー停止テンプレートを生成した。ライブラリー設計に関して、各位置をNNKコドンを有するオリゴヌクレオチド指向突然変異生成によりランダム化し、ここで、Nは、4つの天然ヌクレオチドのうちのいずれかであり、Kは、50%のT(チミン)及び50%のG(グアニン)である。NNKコドンは、20個の天然アミノ酸のうちのいずれかをコードし得る。軽鎖及び重鎖のサブライブラリーを別々に作製し、次いで、各鎖のそれぞれのライブラリーを組み合わせて、VLライブラリー及びVHライブラリーを形成した。組み合わされたライブラリーは、VHまたはVL NNKウォークライブラリーとも称される。ライブラリーをファージFabフラグメントディスプレイベクター中に作製した。VH NNKウォークライブラリーは、3×109個のメンバーのサイズを有したが、VL NNKウォークライブラリーは、8×108個のメンバーのサイズを有した。
結合クローンを、継続的な選択ラウンドにおいて5、0.5、0.1nMのビオチン化VEGFでVHまたはVL NNKウォークファージディスプレイライブラリーをインキュベートすることにより選択し、次いで、室温または37℃で100nMの非ビオチン化VEGFと競合させて、より低い親和性クローンがVEGFに結合することを低減した。結合したクローンをニュートラアビジンでコーティングしたELISAプレートで捕捉し、洗浄し、室温で20分間、100mMのHCl中に溶出した。溶出したファージをpH8.0の1Mの1/10体積のトリスで中和し、次の選択ラウンドの増幅を目的としてE.Coliに感染させるために使用した。
ディープ配列決定法に関して、ファージミドDNAを、非選択または選択されたVHまたはVL NNKウォークライブラリーのいずれかからのファージミドベクターを担うE.ColiXL1細胞から単離した。精製したDNAを、VL及びVH領域の限定サイクルPCRに基づく増幅のためのテンプレートとして使用した。PCR産生物をアガロースゲル抽出及び清浄(Qiagen Gel Extraction Kit)により精製した。溶出した増幅産物DNAを、TRUSEQ(商標)DNA試料調製(Illumina)を使用する標準的なイルミナライブラリー調製方法を用いたディープ配列決定法ライブラリー調製のための基準として使用した。アダプター連鎖ライブラリーを、PCRの単一サイクルにかけ、Illumina MISEQ(登録商標)、ペアードエンド300bpで配列決定して、増幅産物の全体の長さを網羅した。
FLAShを使用して、配列決定したペアードエンドリードを合わせた(Magoc et al.,Bioinformatics 27(21):2957−2963(2011))。統計的プログラミングラングエッジR(Team RC“R:A language and environment for statistical computing”R Foundation for Statistical Computing(2014))及びShortRead(Morgan et al.,Bioinformatics 25(19):2607−2608(2009))パッケージを使用して、さらなる配列決定法データ分析を実施した。品質管理の第1のステップは、それぞれのHC及びLCバーコードを担った配列に関して濾過することであった。第2のステップにおいて、隣接領域のVH及びVLドメインを、合わせたリードの各々に関して特定し、正確な長さを確認して、挿入または欠失突然変異(挿入欠失)を有する大多数のリードを除去した。配列決定法の誤差をさらに訂正するために、非NNK突然変異を野生型塩基に変換して、2つ超のNNK突然変異を含有したリードを濾過した。位置重量マトリックスを、全てのランダム化した位置の全ての突然変異の頻度を計算することにより生成した。先述されるように、分類された試料中の所与の位置における所与の突然変異の頻度を、未分類の試料中の全く同じ突然変異の頻度で除算することにより、全ての突然変異の濃縮比を計算した(Fowler et al.,Nature Methods7(9):7412−746(2010))。
抗原結合に対するG6.31の単一置換の影響の総合的概論を得るために、実施例1に記載されるVH及びVL NNKウォークライブラリーをVEGFに対してパニングした(図4A〜4B)。得られた濃縮比(ER)値は、二峰性分布を示した(図5A〜5B)。突然変異のサブセットは、結合機能に対して強いマイナスの効果を有したが、過半数の突然変異は中立的であり、数個の突然変異は、適合に対して強いプラスの効果を有した。結合に対してマイナスの影響を有した突然変異は、ループがG6.31の結合機能のほとんどを提供すると見なされるHC−HVRか、または抗gDパニングで特定されるようなフレームワークの保存残基内に配置されるほとんどの部分に関する(実施例1を参照されたい)。強力に濃縮された突然変異を、フレームワーク領域及びHC−HVRの低度に保存された区域に主に配置した。これらの結果は、可変ドメインが強く、Fabの抗原結合機能に実質的に影響を及ぼすことなく多くの単一の突然変異に耐容性を示し得る、上述されるgDパニングによる観察(実施例1を参照されたい)を確認する。
表2:ディープスキャニング突然変異生成により特定されたG6.31変異体の特徴付け
A.VEGFのファージパニング選択
結合クローンを、継続的な選択ラウンドにおいて5、0.5、0.1nMのビオチン化VEGFでVHまたはVL NNKウォークファージディスプレイライブラリー(実施例1に記載される)をインキュベートすることにより選択し、次いで、室温または37℃で100nMの非ビオチン化VEGFと競合させて、より低い親和性クローンがVEGFに結合することを低減した。結合したクローンをニュートラアビジンでコーティングしたELISAプレートで捕捉し、洗浄し、室温で20分間、100mMのHCl中に溶出した。溶出したファージをpH8.0の1Mの1/10体積のトリスで中和し、次の選択ラウンドの増幅を目的としてE.Coliに感染させるために使用した。
ディープ配列決定法に関して、ファージミドDNAを、非選択または選択された、VEGFに対してパニングしたVH及びVL NNKウォークライブラリーのいずれかからのファージミドベクターを担うE.ColiXL1細胞から単離した。精製したDNAを、VL及びVH領域の限定サイクルPCRに基づく増幅のためのテンプレートとして使用した。PCR産生物をアガロースゲル抽出及び清浄(Qiagen Gel Extraction Kit)により精製した。溶出した増幅産物DNAを、TRUSEQ(商標)DNA試料調製(Illumina)を使用する標準イルミナライブラリー調製方法を用いたディープ配列決定法ライブラリー調製のための基準として使用した。アダプター連鎖ライブラリーを、PCRの単一サイクルにかけ、Illumina MISEQ(登録商標)、ペアードエンド300bpで配列決定して、増幅産物の全体の長さを網羅した。データ分析を実施例1のように実施して、位置重量マトリックス及び濃縮比を計算した。
選択された変異体のVH及びVL配列を、発現のために哺乳動物Fabベクターにクローンニングした。重鎖及び軽鎖の両方のプラスミドを、30mlの293T細胞に、7日間トランスフェクトした(15μg)。上清を収穫して、タンパク質Gカラムにより精製した。
選択されたFab変異体の結合親和性を決定するために、BIACORE(登録商標)T200機器を用いたSPR測定を使用した。簡潔には、シリーズSセンサチップCM5を、供給者の指示書に従って、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)及びN−ヒドロキシサクシンイミド(NHS)試薬を用いて活性化し、ヒトVEGF(hVEGF)をカップリングして、50〜80の応答単位(RU)を達成し、次いで、1Mのエタノールアミンで未反応基を遮断した。
示差走査型蛍光定量法(DSF)は、蛍光色素の存在下でのタンパク質の熱変性を監視し、典型的には、リアルタイムPCR機器(例えば、Bio−Rad CFX)を使用することにより実施される。SYPRO(登録商標)オレンジ色素(Invitrogen,Cat.番号 S6650)をリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)中で1:20に希釈した。1μlの希釈色素を、1ウェルにつき24μlのFabタンパク質(およそ100μg/ml)中に添加した。リアルタイムPCR機器(Bio−Rad CFX)を使用して温度を20℃から100℃に増加し、蛍光強度をプロットし、ボルツマン方程式などの方程式を使用して遷移曲線(Tm)の変曲点を計算した(例えば、Niesen et al.,Nature Protocols 2(9):2212−2221(2007)を参照されたい)。
抗原結合部位から空間遠隔にある突然変異がどのようにして抗原結合及び安定性に対してかかる強力な影響を有し得る可能性があるのかを理解するために、LC−F83Aの突然変異の構造効果をより詳細に調べた。G6.31の親抗体であるG6は、VEGF結合及びVEGF遊離形態で先に結晶化されている(Fuh et al.(上記))。G6.31は、G6と比較して、HVR−L3においてわずか4つの置換を担う。したがって、G6の結晶構造をG6.31のモデルとして使用した。G6のVEGF遊離形態の結晶構造は、非対称な単位の中に12個のFab分子を含有する。Fab構造は、定常ドメインの可変ドメイン(V−C界面)への配向に基づいて2つの異なる基にクラスター形成され得(図6A)、これは、FabのL字型領域内の異なる立体配座の結果であり、FabのL字型角度を測定することにより定量化され得る(例えば、Stanfield et al.,J.Mol.Biol.357(5):1566−1574(2006)を参照されたい)。
G6/G6.31は、ファージライブラリーから発生した、重鎖及び軽鎖の一般的なフレームワーク領域上に作成される(Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004))。軽鎖の最も近接した生殖細胞系遺伝子は、IGKV1−39及びIGKJ1である。IMGTデータベースによる、最も一般的に使用されるヒトIGKV下位群(Lefranc et al.,In Silico Biology 5(1):45−60(2005))である、IGKV1及びIGKV3は、位置LC−83でフェニルアラニンを担うが、その他の頻繁にはあまり使用されない生殖細胞系は典型的には、位置83でバリン(IGKV2及びIGKV4)またはアラニン(IGKV5及びIGKV6)を担う。位置LC−106でのイソロイシンは、全ての5つのヒトIGKJ生殖細胞系遺伝子内に保存される。
ヒト抗体構造を構造抗体データベースから得た(SAbDab,Dunbar et al.,Nucleic Acids Research 42:D1140−1146(2014))。Bio3Dを使用して、追加の構造濾過及び構造ハンドリング(アミノ酸の再番号付け、二面角の決定、構造整列)を実施した(Grant et al.,Bioinformatics 22(21):2695−2696(2006))。CCP4−Pisaの局所的事例を使用して、定常ドメインと可変ドメインとの間の界面域を計算した(Krissinel et al.,J.Mol.Biol.372(3):774−797(2007))。ABangle(Dunbar et al.,Protein Eng.Des.Sel.26(10):611−620(2013))を、VH−VL相互作用を特徴付けるために使用した。Pymol及び公的に入手可能なスクリプトを、L字型角度を計算するために使用した。
分子動力学を、実施例4に記載される構造メタ分析で特定されるLC−F83Aの突然変異の作用のさらなる見識を得るために使用した。LC−F83Aの突然変異の効果を2つの異なる構造的背景でシミュレーションした。大きなL字型角度を有するG6Fabの結晶構造(G6鎖VU、「VU.F83」)及び小さなL字型角度を有する結晶構造(G6鎖BA、「BA.F83」)を使用した。突然変異型構造(VU.F83A及びBA.F83A)に加えて両方の構造を水中で100ns間、シミュレーションした。シミュレーションの時間の間、F83の立体配座における変化は観察されなかった:VU.F83の場合、LC−F83は「内」立体配座内に留まり、BA.F83の場合、残基は「外」立体配座内に留まった(図8A)。シミュレーションの間の時間の経過におけるL字型角度の変化の比較は、全ての4つの分子のL字型角度は、約25nsの最初の平衡化相の後、シミュレーションの間ほぼ安定したままであったことを明らかにした(図8B)。BA.F83及びBA.F83AのL字型角度分布において統計的に著しい差異は観察されなかった。両方の分子に関して、L字型角度は、大体135°で変動した。しかし、シミュレーションの間、VU.F83のL字型角度とVU.F83AのL字型角度との間に著しい差異が存在した。シミュレーションの最初の25nsの間、VU.F83AのL字型角度が落ち込み、大体140°に変動したが、VU.F83のL字型角度は、161°の大きな角度で安定したままであった(図9A)。
amber12を使用して、分子動力学シミュレーションを実施した(Case et al.,J.Comput.Chem.26(16):1668−1688(2005))。記載されていない場合、定常圧力及び300Kで、100nsをシミュレーションした。シミュレーションの前に、PDBのエントリー4hh9を使用して、電子密度の欠如に起因して分解されなかったG6構造の定常ドメイン内の区域を補足した。VMD(Humphrey et al.,Journal of Molecular Graphics 14(1):33−38,27−38(1996))、Bio3d、CCP4−Pisa、Pymol、及びABangleを使用して、得られたシミュレーション構造を分析した。
FabのL字型角度の変化により、LC−F83A変異体における融解温度の増加の説明がついたが、FabのL字型動態の変化によっては、抗原結合に対するこの突然変異の効果の直接的な説明がつかなかった。理論に束縛されるものではないが、LC−F83Aの突然変異は、LC−F83AがVH−VL界面に近接してあり、かつVH及びVLドメインの互いに対する配向に影響を及ぼし得る可能性があるため、FabのL字型角度の変化を介して抗原結合に間接的に影響を与え得る可能性があるか、または抗原結合に直接的に影響を与え得る可能性がある。VH−VL界面は、抗原と直接接触していないが、抗原結合親和性に強力な影響を有し得る(例えば、Masuda et al.,FEBS J.273(10):2184−2194(2006)、Khalifa et al.,Journal of Molecular Recognition 13(3):127−139(2000)を参照されたい)。さらに、抗原遊離の状態において、FabのVH−VL界面は典型的には柔軟性であるが、抗原結合は剛性の増加をもたらす(Dunbar et al.,Prot.Eng.Des.Sel.26(10):611−620(2013))。加えて、VH−VL配向は、リガンド遊離と抗原結合形態との間で実質的に異なり得る(例えば、Stanfield et al.,Structure1(2):83−93(1993)を参照されたい)。
構造分析及び分子動力学シミュレーションを実施例3〜5に記載されるように実施した。
実施例3〜6に記載されるLC−F83Aの突然変異に起因するFab分子のドメイン間動態の変化が溶液中で観察され得ることを示すために、HDX−MSを使用した。HDX−MSは、主鎖アミド水素原子と重水素との交換速度を測定する。主鎖アミド水素原子は典型的には、それらが溶媒曝露され、かつ水素結合の形成を伴わない場合、それらが埋没され、かつ/または水素結合の形成を伴うときと比較してより速く交換する。いくつかの領域は、G6.31の水素−重水素交換パターンがG6.31LC−F83Aと比較されるとき差異を示す(図9D)。VL−CL界面を形成し、LC−F83Aの突然変異に近位するCLドメインのDE−ループは、G6.31と比較してG6.31LC−F83Aにおいてよりゆっくりと交換した。HVRループ及び隣接領域の交換速度の変化も観察された。HVRループH1及びL2は、G6.31と比較してG6.31LC−F83Aにおいてよりゆっくりと交換したが、VH−VL界面にあるHVR−H3ループの隣接領域は、より速く交換した。HVR−L2及びHVR−H3ループは、VH−VL界面の部分である(例えば、Vargas−Madrazo et al.,Journal of Molecular Recognition 16(3):113−120(2003)、Aburatani et al.,J.Biochem.132(5):775−782(2002)、Padlan,Molecular Immunology 31(3):169−217(1994)を参照されたい)。したがって、G6.31とG6.31LC−F83Aとの間のHDX−MSにおけるHVR及びVL−CL界面で観察された交換パターンの変化は独立して、構造分析及び分子動力学シミュレーションから得られた結果を確認した。
G6.31WT及びF83Aの突然変異体試料(45μM)を15倍に希釈して、pD7.0の20mMの酢酸ヒスチジン緩衝液及び>90%のD2O含有量を有する50mMのNaCl中に入れて、20℃で標識反応を開始した。30秒〜1000分の期間の6つの対数的に離間した間隔時間で、pH低減(pH2.5)、ならびに2Mの塩化グアニジウム(GdmCl)及び0.25Mのトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)の添加により標識反応を停止し、その後、冷却オンラインシステムに注入した(例えば、Mayne et al.J.Am.Soc.Mass Spectrom.22(11):1898−1905,2011を参照されたい)。
位置LC−83は、IGKV1−39生殖細胞系軽鎖遺伝子内のAIDホットスポットモチーフ(RGYW、式中、Rがプリンであり、Yがピリミジンであり、WがAまたはTである)に近接して配置される。LC−F83Aの突然変異により引き起こされた熱安定性の増加は、G6.31と同じ生殖細胞系から発生する他の抗体に伝達可能であった。したがって、ヒト抗体中の位置LC−83での体細胞突然変異の頻度を評価した。加えて、LC−106もこの分析に含めた。
ヒト軽鎖配列を、様々な公的に入手可能な源から得た:Abysis(bioinf.org.uk/abysisのウェブサイトで入手可能である)、Kabatデータベース(Martin,Proteins 25(1):130−133(1996))、IMGTデータベース(Lefranc,Molecular Biotechnology40(1):101−111(2008))、ジェンバンク(Benson et al.,Nucleic Acids Research 43:D30−35(2015))、及びタンパク質データバンク(Berman et al.,Nucleic Acids Research 28(1):235−242(2000))。二重の配列を除去し、IGBlast(Ye et al.,Nucleic Acids Research 41:W34−40(2013))を使用して、最も近接した生殖細胞系遺伝子をそれぞれのV−セグメントに関して割り当てた。マウスまたはラット生殖細胞系が割り当てられた配列をデータセットから除去した。配列をKabat番号付けし(例えば、Wu et al.,J.Exp.Med.132(2):211−250(1970)を参照されたい)、V−セグメントのフレームワーク内の体細胞突然変異を特定した。この分析において、HVR領域内の突然変異(Kabat番号付けスキーマにより定義されるような)を考慮しなかった。
G6.31のpIを低下させるために使用され得る可能性がある突然変異を単離するために、G6結晶構造からの構造情報を使用して、表面が曝露された位置を可変ドメイン内で特定した。グルタミン酸塩への置換がNNKウォークVH及びVLライブラリーのVEGFパニングに基づいて1以上の濃縮比を示した位置を選択して(実施例2)、BIACORE(登録商標)T200システムを使用する単一サイクル反応速度分析によるVEGF結合親和性、及び熱安定性(DSF)に対するそれらの影響を試験した(表3A)。上述されるように、グルタミン酸塩への置換、ならびに他の荷電残基(例えば、アルギニン、リジン)を含有する突然変異体を生成し、発現させ、精製した(実施例2、材料及び方法を参照されたい)。いくつかの事例において、いくつかの変異体に関して表3Aに列挙される全体的なKdは、単一サイクル反応速度分析(表3A)と複数のサイクル反応速度分析(表4)との間にある適合差異に起因して、表4の結果と比較するとより弱いことを留意されたい。表3Bは、示される変異体に関する収率、モノマーパーセント(モノマー%)、及び溶出時間を示す。
表3A:表面が曝露された荷電変異体の特徴付け
表3B:表面が曝露された荷電変異体に関する精製パラメータ
A.VEGFへの改善された結合親和性及び改善された安定性を有する変異体の生成
G6.31は、HVR−L3(N94−P95)内に自己切断部位を含有し、それは、その安定性に影響を及ぼし得る可能性がある。実施例2に記載される単一変異体の組み合わせ(例えば、表2を参照されたい)を、増加した結合親和性及び増加した安定性を有するクローンを特定するために組み合わせた。特に4つの突然変異:LC−F83A(改善された熱安定性及び親和性を提供する)、LC−N94A(自己切断部位を除去する)、HC−Y58R(親和性を改善する)、及びHC−N82aR(親和性を改善する)に焦点をあてた。自己切断部位を除去することを意図する位置LC−N94でのいくつかの他の置換も、複数のサイクル反応速度測定によりVEGFへの結合親和性、ならびにDSFにより安定性に対するそれらの効果に関して試験した(表4)。自己切断部位の除去は、非還元キャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム(CE−SDS)を使用して決定した低分子量構成要素のパーセンテージにより査定すると、フラグメンテーションを一貫して低減させていた(図12)。
表4:自己切断部位変異体の親和性及び熱安定性
表5:組み合わせ変異体Y58R.N94A.N82aR.F83Aは、G6.31と比較してVEGFへの改善された結合親和性及び改善された安定性を有する。
より低いpIを有する変異体を生成するために、いくつかのグルタミン酸塩置換をG6.31の配列に導入した。単一の表面が曝露された荷電変異体の突然変異データ(表3A〜3B)に基づいて、VEGF結合に対して大きなマイナスの影響を有さなかった変異体をさらなる操作のために選択した。発現レベル(収率により査定される場合)及び低減した凝集(高モノマー%により査定される場合)も、突然変異の選択において考慮した。APBSを使用して、G6.31の等静電表面を計算した(Baker et al.Proc Natl.Acad.Sci.USA 98(18):10037−10041(2001))。選択されたグルタミン酸塩突然変異を、静電表面上にマッピングし、(i)空間近接して配置された突然変異を回避し、(ii)強力な、正に荷電されたパッチ内に配置された突然変異を有利としたグルタミン酸塩突然変異の組み合わせを選択した。2つの重鎖の組み合わせ変異体(R19Eを有するもの、及び有しないもの)及び5つの軽鎖の組み合わせ変異体をさらなる特徴付けのために生成した(表6)。全ての軽鎖の組み合わせ変異体は、自己切断部位を除去するためのLC−N94Aの突然変異及び抗体の熱安定性を改善するためのLC−F83Aの突然変異を含有した。いくつかの変異体は、VEGFへの改善された親和性を示した(表6、表7、及び表9)を参照されたい。例えば、HCLC2及びHCLC5は、G6.31と比較して改善された親和性及び明らかに低減したpI(G6.31のpI8.9と比較して、それぞれpI5.3及び5.6)を示した(表7及び表9を参照されたい)。
表6:表面が曝露された荷電変異体の組み合わせ
表7:表面が曝露された荷電変異体結合の組み合わせのVEGFに対する反応速度
表8:追加の組み合わせ変異体の結合反応速度
表9:選択された組み合わせ変異体の要約
表10:表9の抗体のVH及びVLアミノ酸配列
表11:表9の抗体のVL HVR配列
表12:表9の抗体のVH HVR配列
インビボでのG6.31変異体の薬物動態(PK)特性を査定するために、ニュージーランドホワイト(NZW)ウサギを使用して以下の実験を実施した。2つの異なるG6.31変異体である、G6.31AAEE(LC−N94A.LC−F83A.HC−A40E.HC−T57E)及びG6.31AARR(Y58R.N94A.N82aR.F83A)、ならびに親G6.31WTの眼半減期を決定した。各場合において、それらの抗体の各々のFabを、10mg/mLの濃度でPBS中にて製剤化した。50μL(0.5mg)を、麻酔をかけたウサギに硝子体内注入した。ウサギ(10個の群)に、1回/目で投薬した。群1にはG6.31AAEEを投薬し、群2にはG6.31WTを投薬し、群3にはG6.31AARRを投薬した。投薬前、投薬2時間後、6時間後、1日後、2日後、4日後、8日後、15日後、及び21日後に組織(硝子体液、水様液、及び血清)を収集した。以下に記載される合計のFab ELISAを使用して、試料を抗VEGEのレベルに関してアッセイした。
表13:G6.31変異体及びG6.31WTの半減期
表14.G6.31変異体及びG6.31WTのクリアランス
A.合計のFab ELISA
ELISAプレートを、AffiniPure F(ab’)2フラグメントヤギ抗ヒトIgGを用いて4℃で一晩コーティングした。次いで、プレートを3回洗浄し、その後、遮断緩衝液(PBS、pH7.4、0.5%のBSA、及び15ppmのPROCLIN(商標))でインキュベートした。3回洗浄した後、WTG6.31、G6.31AARR、またはG6.31AAEEを投薬したNZWウサギから収集した水性試料及び硝子体試料を穏やかに混合しながら、プレート内で室温にて2時間インキュベートした。次いで、コーティング抗体に結合したG6.31分子を、F(ab’)2ペルオキシダーゼ複合体化ヤギ抗ヒトIgGを用いて室温で1時間検出した。3回洗浄した後、TMBE−1000基材溶液を30分間プレートに添加し、1MのH3PO4を使用して反応を停止した。シグナルを450/620nmで記録した。
G6.31変異体を、VEGF誘導HUVEC移動を阻害する能力に関して試験した。Falcon24マルチウェル挿入システムを使用して、表15に示される変異体のHUVEC移動アッセイを実施した(BD Biosciences cat.351184)。挿入を、8mg/mlのマウスラミニン(LifeTechnologies 23017−015)で、一晩事前にコーティングした。HUVECを一晩欠乏させ、収穫し、アッセイ培地(EBM−2、0.1%のBSA)中で再懸濁した。細胞(5×104個)を上方チャンバに添加し、20ng/mLのVEGFを下方チャンバに添加して、様々な用量レベルの遮断抗体の存在下または不在下で16時間、移動を刺激した。固定し、上方表膜から擦り取った後、下方表面上の細胞をメタノールで固定し、SYTOX(登録商標)の緑色(LifeTechnologies S7020)で染色した。倒立型蛍光顕微鏡を使用して画像を取得し、ImageJソフトウェアを使用して細胞数を分析した。
表15.HUVEC移動アッセイにおいてIC50により決定したG6.31変異体の細胞効能
病理学的血管形成に関連付けられる眼の障害(例えば、AMD(例えば、滲出性AMD)、DME、DR、またはRVO)の治療のための現在の手法は典型的には、VEGFアンタゴニスト(例えば、抗VEGF Fabラニビズマブ)の硝子体内注入を伴う。抗VEGF Fabの作用の部位が網膜において目の後方にあるため、かつFabが目の中で比較的短い滞留時間を有し得るため、抗VEGF Fabから患者が得られる最大の利益は典型的には、硝子体内注入による比較的頻繁な投薬(例えば、Q4W)により得られる。眼の障害に対する抗VEGF抗体または抗体フラグメント(例えば、Fab)の長時間作用性送達が、投薬頻度を少なくとも部分的に減少する上で所望され、これにより、改善された患者の利便性及び適応性がもたらされる。この実施例において、線状未架橋ヒアルロン酸(HA)をG6.31変異体のG6.31AARRに複合体化する効果を評価した。複合体の分子特性、薬物動態パラメータ(例えば、硝子体半減期及びクリアランス)、熱力学的安定性、及びVEGFの阻害効能を分析した。
表16.SEC−RI−MALS−QELSにより査定した選択HA−Fab複合体の特性
*およそのRh値
**ウサギPK研究で調査した試料(例えば、図16及び以下を参照されたい)
表17.硝子体内投与後のウサギ硝子体からのrabFab及びHA100K−125I−rabFabのクリアランス
表18.HAへのFabの複合体化は、Fabの熱力学的安定性を著しく改変しない。
表19.HAへのG6.31AARRの複合体化は、改善されたVEGF阻害効能をもたらす。
A.マレイミド官能化HA(HA−mal)の合成
様々なモル質量の線状未架橋HAポリマーを、Lifecore Biomedicalから得た。カップリング試薬である4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)及びリンカーであるN−(2−アミノエチル)マレイミドトリフルオロ酢酸塩(AEM)との水性反応を使用して、HAをマレイミド基で修飾した。HAを、2.5mg/mLでpH5.5の100mMの2−(N−モルフォリノ)エタンスルホン酸中に溶解し、この溶液に、1.5モル過剰のDMTMM及び3.75モル過剰のAEMを攪拌しながら添加した(モル過剰は、HA中のカルボン酸のモルに基づいて計算した)。溶液を2時間、70℃に加熱した。
pH6.5の1Mのリン酸塩を使用して、Fab−Cの溶液を6.5にpH調整し、50mMの最終リン酸塩濃度にした。エチレンジアミン四酢酸(EDTA)をその溶液中にスパイクして、2.5mMの最終濃度にした。Fab−C溶液を攪拌し、それに、反応緩衝液(10mMのリン酸塩、150mMのNaCl、2.5mMのEDTA(pH6.5))中に希釈したHA−malを添加した。化学量論を最終反応において1モルのマレイミドあたり1.2モルのFab−Cに設定し、体積を1mg/mLの最終タンパク質濃度をもたらすように設定した。複合体化反応を、攪拌しながら室温で行った。3時間の時点で、メルカプトエタノールを1モルのマレイミドあたり2モルで添加して、未反応のマレイミド基をキャップした。メルカプトエタノール添加の30分後、反応を、精製のために10mMのリン酸塩(pH6.5)で50mM未満のNaClに希釈した。
Wyatt Optilab T−rEX RI検出装置及びWyatt HELEOS−II MALS検出装置を並んで有するAgilent1200高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)システムで、屈折率(RI)多角度光散乱(MALS)と合わせたサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)と、準弾性光散乱(QELS)との組み合わせ(SEC−RI−MALS−QELSとも称される)により、残留遊離Fab含有量、全複合体モル質量、及びタンパク質質量分率を査定した。実行緩衝液としてPBS(pH7.4)を用いた分析のためにTosoh G6000 PWxlカラムを使用した。MALS検出装置を正規化し、検出装置間のバンド広がりを訂正するためにBSA制御を使用した。Fab及びHA−Fab複合体と対応するUV A280ピークを合体させることにより、遊離Fab含有量を測定した。複合体モル質量を、複合体ピークの重量平均分子量(Mw)(重量平均分子質量とも称される)として取った。示差的RI(dRI)及びUV A280シグナルを使用するタンパク質複合体分析を使用してタンパク質質量分率を計算した。
rabFab、39kDaの重量平均分子質量(Mw)を有するHAに複合体化したrabFab(HA39K−rabFab)、100kDaのMwを有するHAに複合体化したrabFab(HA100K−rabFab)、及び300kDaのMwを有するHAに複合体化したrabFab(HA300K−rabFab)の溶液を、10mMのHisHCl(pH5.5)、150mMのNaCl中で0.5mg/mL(タンパク質に基づいた所与の濃度)で調製した。DSC研究をVP−DSCミコ熱量計(MicroCal,Inc.)で、1℃/分のランプ速度を用いて15〜105℃で行った。緩衝液のみの参照スキャンを各試料スキャンから控除した。付随するORIGINソフトウェアスイートを使用して、融解温度(Tm)及びTm開始を評価した。
KDRを過剰発現させるために操作されたCHO細胞(KDR−CHO細胞;Binetruy−Tournaire et al.EMBO J.19(7):1525−1533,2000及びBenzinger et al.BBA Biomembranes 1466:71−78,2000を参照されたく、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)を、平底の96ウェル組織培養物プレート中、80μlの細胞播種培地(50:50の高グルコースDMEM/HamのF−12、0.2%のBSA、0.25%の透析濾過したウシ胎児血清(FBS)、25mMのHEPES、及び2mMのL−グルタマックス)内に1×104個の細胞/ウェルで播種した。細胞を37℃で一晩インキュベートした。同時に、PBS中で希釈した25μlの抗gD抗体(Genentech)でNUNC(登録商標)MAXISORB(登録商標)384ウェルELISAプレート(Thermoカタログ番号439454)をコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。
最大10%のFab複合体化(HA上の入手可能な酸基に基づいて発現されるパーセント)がHA−Fab複合体のヒアルロニダーゼ感受性を改変しなかったことを確認するために、100kDaのMwを有するHA(HA100K)及びHA100Kに複合体化したrabFab(HA100K−rabFab)を、pH4.5の10mMの酢酸ナトリウム中の4μg/mLのヒアルロニダーゼ−2を用いて、200μg/mLのHA(HA100K−rabFab濃度をHA主鎖に対して200μg/mLの濃度を達成するように調整した)でインキュベートした。試料を37℃でインキュベートし、上述されるように、Mw分析のために30分間隔でSEC−RI−MALS上にすぐに注入した。
ウサギ硝子体内のHA100K−rabFabの眼の薬物動態プロファイルを以下に記載されるようにrabFabの履歴データと比較した。
Claims (317)
- 血管内皮成長因子(VEGF)に特異的に結合する単離抗体であって、以下の6つの超可変領域(HVR):
(a)DYWIH(配列番号1)のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、
(b)GX1TPX2GGX3X4X5YX6DSVX7X8(配列番号2)のアミノ酸配列を含むHVR−H2であって、式中、X1がIleまたはHisであり、X2がAlaまたはArgであり、X3がTyrまたはLysであり、X4がThrまたはGluであり、X5がArg、Tyr、Gln、またはGluであり、X6がAlaまたはGluであり、X7がLysまたはGluであり、X8がGlyまたはGluである、前記HVR−H2と、
(c)FVFFLPYAMDY(配列番号3)のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、
(d)RASQX1VSTAVA(配列番号4)のアミノ酸配列を含むHVR−L1であって、式中、X1がAspまたはArgである、前記HVR−L1と、
(e)X1ASFLYS(配列番号5)のアミノ酸配列を含むHVR−L2であって、式中、X1がSerまたはMetである、前記HVR−L2と、
(f)X1QGYGX2PFT(配列番号6)のアミノ酸配列を含むHVR−L3であって、式中、X1がGln、Asn、またはThrであり、X2がAla、Asn、Gln、またはArgである、前記HVR−L3と、を含む、前記抗体。 - 前記抗体が、以下の6つのHVR:
(a)DYWIH(配列番号1)のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、
(b)GITPAGGYTRYADSVKG(配列番号7)、GITPAGGYEYYADSVKG(配列番号21)、またはGITPAGGYEYYADSVEG(配列番号22)のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、
(c)FVFFLPYAMDY(配列番号3)のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、
(d)RASQDVSTAVA(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、
(e)SASFLYS(配列番号9)のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、
(f)QQGYGAPFT(配列番号10)またはQQGYGNPFT(配列番号23)のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む、請求項1に記載の抗体。 - 前記抗体が、以下の6つのHVR:
(a)DYWIH(配列番号1)のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、
(b)GITPAGGYTRYADSVKG(配列番号7)のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、
(c)FVFFLPYAMDY(配列番号3)のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、
(d)RASQDVSTAVA(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、
(e)SASFLYS(配列番号9)のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、
(f)QQGYGAPFT(配列番号10)のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む、請求項1または2に記載の抗体。 - 前記抗体が、以下の重鎖可変(VH)ドメインフレームワーク領域(FR):
(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTIS(配列番号13)のアミノ酸配列を含むFR−H1と、
(b)WVRQAPGKGLEWVA(配列番号14)のアミノ酸配列を含むFR−H2と、
(c)RFTISADTSKNTAYLQMRSLRAEDTAVYYCAR(配列番号15)のアミノ酸配列を含むFR−H3と、
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号16)のアミノ酸配列を含むFR−H4と、をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記抗体が、以下の軽鎖可変(VL)ドメインFR:
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR−L1と、
(b)WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号18)のアミノ酸配列を含むFR−L2と、
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYC(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR−L3と、
(d)FGQGTKVEIK(配列番号20)のアミノ酸配列を含むFR−L4と、をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記抗体が、以下の6つのHVR:
(a)DYWIH(配列番号1)のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、
(b)GITPAGGYEYYADSVEG(配列番号22)のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、
(c)FVFFLPYAMDY(配列番号3)のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、
(d)RASQDVSTAVA(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、
(e)SASFLYS(配列番号9)のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、
(f)QQGYGNPFT(配列番号23)のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む、請求項1または2に記載の抗体。 - 前記抗体が、以下のVLドメインFR:
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR−L1と、
(b)WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号18)のアミノ酸配列を含むFR−L2と、
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR−L3と、
(d)FGQGTKVEIK(配列番号20)のアミノ酸配列を含むFR−L4と、をさらに含む、請求項6に記載の抗体。 - 前記抗体が、以下の6つのHVR:
(a)DYWIH(配列番号1)のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、
(b)GITPAGGYEYYADSVEG(配列番号22)のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、
(c)FVFFLPYAMDY(配列番号3)のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、
(d)RASQDVSTAVA(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、
(e)SASFLYS(配列番号9)のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、
(f)QQGYGAPFT(配列番号10)のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む、請求項1または2に記載の抗体。 - 前記抗体が、以下のVLドメインFR:
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号17)、DIQMTQSPESLSASVGDEVTITC(配列番号25)、またはDIQMTQSPSSLSASVGDEVTITC(配列番号26)のアミノ酸配列を含むFR−L1と、
(b)WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号18)またはWYQQKPGEAPKLLIY(配列番号27)のアミノ酸配列を含むFR−L2と、
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYC(配列番号19)またはGVPSRFSGSGSGTDFTLTIESLQPEDAATYYC(配列番号28)のアミノ酸配列を含むFR−L3と、
(d)FGQGTKVEIK(配列番号20)のアミノ酸配列を含むFR−L4と、をさらに含む、請求項8に記載の抗体。 - 前記抗体が、以下のVHドメインFR:
(a)EEQLVEEGGGLVQPGESLELSCAASGFEIS(配列番号29)またはEEQLVEEGGGLVQPGESLRLSCAASGFEIS(配列番号51)のアミノ酸配列を含むFR−H1と、
(b)WVRQEPGEGLEWVA(配列番号30)のアミノ酸配列を含むFR−H2と、
(c)RFTISADTSENTAYLQMNELRAEDTAVYYCAR(配列番号31)のアミノ酸配列を含むFR−H3と、
(d)WGQGELVTVSS(配列番号32)のアミノ酸配列を含むFR−H4と、をさらに含む、請求項6〜9のいずれか一項に記載の抗体。 - VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号11、40、もしくは42のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号12、41、もしくは46のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、前記抗体。
- 前記VHドメインが、以下のFR:
(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTIS(配列番号13)のアミノ酸配列を含むFR−H1と、
(b)WVRQAPGKGLEWVA(配列番号14)またはWVRQEPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR−H2と、
(c)RFTISADTSKNTAYLQMRSLRAEDTAVYYCAR(配列番号15)のアミノ酸配列を含むFR−H3と、
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号16)のアミノ酸配列を含むFR−H4と、をさらに含む、請求項11に記載の抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号11のアミノ酸配列を含む、請求項12に記載の抗体。
- 前記VLドメインが、以下のFR:
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号17)またはDIQMTQSPSSLSASVGDRVTIDC(配列番号45)のアミノ酸配列を含むFR−L1と、
(b)WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号18)のアミノ酸配列を含むFR−L2と、
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYC(配列番号19)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDSATYYC(配列番号44)、またはGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC(配列番号54)のアミノ酸配列を含むFR−L3と、
(d)FGQGTKVEIK(配列番号20)またはFGQGTKVEVK(配列番号55)のアミノ酸配列を含むFR−L4と、をさらに含む、請求項11〜13のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号12のアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号11のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号12のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号40のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号12のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号42のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号12のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号42のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号41のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号33もしくは51のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号12、34、35、36、37、もしくは38のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、前記抗体。
- 前記抗体が、以下のFR:
(a)EEQLVEEGGGLVQPGESLELSCAASGFEIS(配列番号29)またはEEQLVEEGGGLVQPGESLRLSCAASGFEIS(配列番号52)のアミノ酸配列を含むFR−H1と、
(b)WVRQEPGEGLEWVA(配列番号30)のアミノ酸配列を含むFR−H2と、
(c)RFTISADTSENTAYLQMNELRAEDTAVYYCAR(配列番号31)のアミノ酸配列を含むFR−H3と、
(d)WGQGELVTVSS(配列番号32)のアミノ酸配列を含むFR−H4と、をさらに含む、請求項20に記載の抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号33のアミノ酸配列を含む、請求項21に記載の抗体。
- 前記VHドメインが、配列番号51のアミノ酸配列を含む、請求項21に記載の抗体。
- 前記抗体が、以下のFR:
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号17)、DIQMTQSPESLSASVGDEVTITC(配列番号25)、またはDIQMTQSPSSLSASVGDEVTITC(配列番号26)のアミノ酸配列を含むFR−L1と、
(b)WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号18)またはWYQQKPGEAPKLLIY(配列番号27)のアミノ酸配列を含むFR−L2と、
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYC(配列番号19)、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号24)、またはGVPSRFSGSGSGTDFTLTIESLQPEDAATYYC(配列番号28)のアミノ酸配列を含むFR−L3と、
(d)FGQGTKVEIK(配列番号20)のアミノ酸配列を含むFR−L4と、をさらに含む、請求項20〜23のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号34のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載の抗体。
- 前記VLドメインが、配列番号35のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載の抗体。
- 前記VLドメインが、配列番号36のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載の抗体。
- 前記VLドメインが、配列番号37のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載の抗体。
- 前記VLドメインが、配列番号12のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載の抗体。
- 前記VLドメインが、配列番号38のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載の抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号33のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号38のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号33のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号34のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号33のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号35のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号33のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号36のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号33のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号37のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号33のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号12のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号51のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号38のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号51のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号35のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号51のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号37のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号51のアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号12のアミノ酸配列を含むVLドメインと、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号48のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、前記抗体。
- VEGFに特異的に結合する単離抗体であって、(a)配列番号49のアミノ酸配列を含む重鎖と、(b)配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、前記抗体。
- 前記抗体が、VEGFがVEGF受容体に結合することを阻害することができる、請求項1〜42のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記VEGF受容体が、VEGF受容体1(Flt−1)である、請求項43に記載の抗体。
- 前記VEGF受容体が、VEGF受容体2(KDR)である、請求項43に記載の抗体。
- 前記抗体が、約2nM以下のKdでヒトVEGF(hVEGF)に結合する、請求項1〜の45いずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、約75pM〜約2nMのKdでhVEGFに結合する、請求項46に記載の抗体。
- 前記抗体が、約75pM〜約600pMのKdでhVEGFに結合する、請求項47に記載の抗体。
- 前記抗体が、約75pM〜約500pMのKdでhVEGFに結合する、請求項48に記載の抗体。
- 前記抗体が、約60pMのKdでhVEGFに結合する、請求項49に記載の抗体。
- 前記抗体が、約83.5℃超の融解温度(Tm)を有する、請求項1〜5、11〜19、及び41〜50のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、約85℃〜約91℃のTmを有する、請求項51に記載の抗体。
- 前記抗体が、約89℃のTmを有する、請求項52に記載の抗体。
- 前記抗体が、8未満の等電点(pI)を有する、請求項1、2、6〜10、20〜40、及び43〜50のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、約5〜約7のpIを有する、請求項54に記載の抗体。
- 前記抗体が、約5〜約6のpIを有する、請求項55に記載の抗体。
- 前記抗体が、モノクローナル、ヒト、ヒト化、またはキメラである、請求項1〜56のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、VEGFに結合する抗体フラグメントである、請求項1〜57のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体フラグメントが、Fab、Fab−C、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、請求項58に記載の抗体。
- 前記抗体フラグメントが、Fabである、請求項59に記載の抗体。
- 前記抗体が、単一特異性抗体である、請求項1〜60のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、多重特異性抗体である、請求項1〜60のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である、請求項62に記載の抗体。
- 前記二重特異性抗体が、VEGFと、IL−1β;インターロイキン−6(IL−6);インターロイキン−6受容体(IL−6R);インターロイキン−13(IL−13);IL−13受容体(IL−13R);PDGF;アンジオポエチン;アンジオポエチン2;Tie2;S1P;インテグリンαvβ3、αvβ5、及びα5β1;ベータセルリン;アペリン/APJ;エリスロポエチン;補体D因子;TNFα;HtrA1;VEGF受容体;ST−2受容体;ならびに加齢黄斑変性症(AMD)リスクと遺伝的に関係付けられるタンパク質からなる群から選択される第2の生体分子とに結合する、請求項62に記載の抗体。
- 前記VEGF受容体が、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、膜結合型VEGF受容体(mbVEGFR)、または可溶性VEGF受容体(sVEGFR)である、請求項64に記載の抗体。
- AMDリスクと遺伝的に関係付けられる前記タンパク質が、補体経路構成成分C2、B因子、H因子、CFHR3、C3b、C5、C5a、及びC3a;HtrA1;ARMS2;TIMP3;HLA;インターロイキン−8(IL−8);CX3CR1;TLR3;TLR4;CETP;LIPC、COL10A1;ならびにTNFRSF10Aからなる群から選択される、請求項64に記載の抗体。
- 請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項67に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項68に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1〜の66いずれか一項に記載の抗体を産生する方法であって、請求項65に記載のベクターを含む宿主細胞を培養することと、前記抗体を回収することと、を含む、前記方法。
- 前記宿主細胞が、原核性である、請求項70に記載の方法。
- 前記宿主細胞が、Escherichia coliである、請求項71に記載の方法。
- 前記宿主細胞が、真核性である、請求項72に記載の方法。
- 前記宿主細胞が、293細胞、CHO細胞、酵母細胞、または植物細胞である、請求項73に記載の方法。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を有する対象における血管形成を低減または阻害する方法であって、前記対象に有効量の請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体を投与し、それにより前記対象における血管形成を低減または阻害することを含む、前記方法。
- 病理学的血管形成に関連付けられる前記障害が、眼の障害または細胞増殖性障害である、請求項75に記載の方法。
- 病理学的血管形成に関連付けられる前記障害が、眼の障害である、請求項76に記載の方法。
- 前記眼の障害が、加齢黄斑変性症(AMD)、黄斑変性症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫(DME)(局所非中心部DME及びびまん性中心部関与DMEを含む)、網膜症、糖尿病性網膜症(DR)(増殖性DR(PDR)、非増殖性DR(NPDR)、及び高地DRを含む)、他の虚血関連網膜症、未熟児網膜症(ROP)、網膜静脈閉塞症(RVO)(網膜中心静脈閉塞症(CRVO)及び網膜分枝静脈閉塞症(BRVO)形態を含む)、CNV(近視性CNVを含む)、角膜血管新生、角膜血管新生に関連付けられる疾患、網膜血管新生、網膜/脈絡膜血管新生に関連付けられる疾患、病理学的近視、フォン・ヒッペル・リンドウ病、目のヒストプラズマ症、家族性滲出性硝子体網膜症(FEVR)、コーツ病、ノリエ病、骨粗鬆症−偽性神経膠腫症候群(OPPG)、結膜下出血、皮膚潮紅、眼の血管新生疾患、血管新生緑内障、網膜色素変性症(RP)、高血圧性網膜症、網膜血管腫状増殖、黄斑部毛細血管拡張症、虹彩血管新生、眼内血管新生、網膜変性症、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、脈管炎、視神経乳頭浮腫、網膜炎、結膜炎(感染性結膜炎及び非感染性(例えば、アレルギー性)結膜炎を含む)、レーバー先天黒内障、ブドウ膜炎(感染性及び非感染性ブドウ膜炎を含む)、脈絡膜炎、眼ヒストプラズマ症、眼瞼炎、目の乾燥、外傷性目の損傷、及びシェーグレン病からなる群から選択される、請求項77に記載の方法。
- 前記眼の障害が、AMD、DME、DR、またはRVOである、請求項78に記載の方法。
- 前記眼の障害が、AMDである、請求項78または79に記載の方法。
- 前記AMDが、滲出性AMDである、請求項78〜の80いずれか一項に記載の方法。
- 病理学的血管形成に関連付けられる前記障害が、細胞増殖性障害である、請求項76に記載の方法。
- 前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項82に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンスリンパ腫(NHL)、腎癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項83に記載の方法。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を治療するための方法であって、有効量の請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- 病理学的血管形成に関連付けられる前記障害が、眼の障害または細胞増殖性障害である、請求項85に記載の方法。
- 病理学的血管形成に関連付けられる前記障害が、眼の障害である、請求項86に記載の方法。
- 前記眼の障害が、AMD、黄斑変性症、黄斑浮腫、DME(局所非中心部DME及びびまん性中心部関与DMEを含む)、網膜症、DR(PDR、NPDR、及び高地DRを含む)、他の虚血関連網膜症、ROP、RVO(CRVO及びBRVO形態を含む)、CNV(近視性CNVを含む)、角膜血管新生、角膜血管新生に関連付けられる疾患、網膜血管新生、網膜/脈絡膜血管新生に関連付けられる疾患、病理学的近視、フォン・ヒッペル・リンドウ病、目のヒストプラズマ症、FEVR、コーツ病、ノリエ病、OPPG、結膜下出血、皮膚潮紅、眼の血管新生疾患、血管新生緑内障、RP、高血圧性網膜症、網膜血管腫状増殖、黄斑部毛細血管拡張症、虹彩血管新生、眼内血管新生、網膜変性症、CME、脈管炎、視神経乳頭浮腫、網膜炎、結膜炎(感染性結膜炎及び非感染性(例えば、アレルギー性)結膜炎を含む)、レーバー先天黒内障、ブドウ膜炎(感染性及び非感染性ブドウ膜炎を含む)、脈絡膜炎、眼ヒストプラズマ症、眼瞼炎、目の乾燥、外傷性目の損傷、及びシェーグレン病からなる群から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記眼の障害が、AMD、DME、DR、またはRVOである、請求項88に記載の方法。
- 前記眼の障害が、AMDである、請求項88または89に記載の方法。
- 前記AMDが、滲出性AMDである、請求項88〜90のいずれか一項に記載の方法。
- 病理学的血管形成に関連付けられる前記障害が、細胞増殖性障害である、請求項86に記載の方法。
- 前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項92に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンスリンパ腫(NHL)、腎癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項93に記載の方法。
- 望ましくない血管透過性に関連付けられる障害を患う対象における血管透過性を阻害する方法であって、前記対象に有効量の請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体を投与し、それにより前記対象における血管透過性を阻害することを含む、前記方法。
- 望ましくない血管透過性に関連付けられる障害を治療する方法であって、有効量の請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- 望ましくない血管透過性に関連付けられる前記障害が、脳腫瘍に関連付けられる浮腫、悪性病変に関連付けられる腹水、メーグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留、胸水貯留、及び循環器疾患に関連付けられる透過性からなる群から選択される、請求項95または96に記載の方法。
- 前記対象に有効量の第2の薬剤を投与することをさらに含み、前記第2の薬剤が、別の抗体、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、抗血管形成剤、免疫抑制剤、前駆薬物、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、細胞傷害性放射線療法、コルチコステロイド、制吐剤、癌ワクチン、鎮痛剤、成長阻害剤、及び第2の生体分子に結合する化合物からなる群から選択される、請求項75〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗血管形成剤が、VEGFアンタゴニストである、請求項98に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストが、抗VEGF抗体、抗VEGF受容体抗体、可溶性VEGF受容体融合タンパク質、アプタマー、抗VEGF DARPin(登録商標)、またはVEGFRチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項99に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、ラニビズマブ(LUCENTIS(登録商標))、RTH−258、または二重特異性抗VEGF抗体である、請求項100に記載の方法。
- 前記二重特異性抗VEGF抗体が、抗VEGF/抗Ang2抗体である、請求項101に記載の方法。
- 前記抗VEGF/抗Ang2抗体が、RG−7716である、請求項102に記載の方法。
- 前記可溶性VEGF受容体融合タンパク質が、アフリベルセプト(EYLEA(登録商標))である、請求項100に記載の方法。
- 前記アプタマーが、ペガプタニブ(MACUGEN(登録商標))である、請求項100に記載の方法。
- 前記抗VEGF DARPin(登録商標)が、アビシパルペゴールである、請求項100に記載の方法。
- 前記VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン(pyrrolidin)−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171)、バタラニブ(PTK787)、セマクサミニブ(semaxaminib)(SU5416)、及びSUTENT(登録商標)(スニチニブ)からなる群から選択される、請求項100に記載の方法。
- 前記第2の生体分子が、IL−1β;IL−6;IL−6R;IL−13;IL−13R;PDGF;アンジオポエチン;アンジオポエチン2;Tie2;S1P;インテグリンαvβ3、αvβ5、及びα5β1;ベータセルリン;アペリン/APJ;エリスロポエチン;補体D因子;TNFα;HtrA1;VEGF受容体;ST−2受容体;ならびにAMDリスクと遺伝的に関係付けられるタンパク質からなる群から選択される、請求項98に記載の方法。
- 前記VEGF受容体が、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、mbVEGFR、またはsVEGFRである、請求項108に記載の方法。
- AMDリスクと遺伝的に関係付けられる前記タンパク質が、補体経路構成成分C2、B因子、H因子、CFHR3、C3b、C5、C5a、及びC3a;HtrA1;ARMS2;TIMP3;HLA;IL−8;CX3CR1;TLR3;TLR4;CETP;LIPC、COL10A1;ならびにTNFRSF10Aからなる群から選択される、請求項108に記載の方法。
- 第2の生体分子に結合する前記化合物が、抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項98及び108〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原結合抗体フラグメントが、Fab、Fab−C、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、請求項111に記載の方法。
- 前記抗体が、硝子体内に、経眼的に、眼内に、強膜近傍に、テノン嚢下に、脈絡膜上に、局所的に、静脈内に、筋肉内に、皮内に、経皮的に(percutaneously)、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、くも膜下腔内に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹腔内に、腹膜内に、脳室内に、皮下に、結膜下に、肺胞内に、粘膜内に、心膜内に、臍帯内に(intraumbilically)、眼窩内に、口腔内に、経皮的に(transdermally)、吸入により、注入により、目薬により、インプラントにより、点滴により、連続点滴により、標的細胞に直接的に流す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリームで、または脂質組成物で投与される、請求項75〜112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、硝子体内に、経眼的に、眼内に、強膜近傍に、テノン嚢下に、脈絡膜上に、または局所的に投与される、請求項113に記載の方法。
- 前記抗体が、注入により硝子体内投与される、請求項114に記載の方法。
- 前記抗体が、目薬または軟膏により局所的に投与される、請求項114に記載の方法。
- 前記抗体が、ポート送達デバイスにより投与される、請求項113または114に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項75〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体を含む、薬学的組成物。
- ポリマーをさらに含む、請求項119に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリマーが、生分解性ポリマーである、請求項120に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、ポリマー溶媒デポ、ポリマーインプラント、またはポリマーミセルとして製剤化される、請求項120に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリマーが、ポリ乳酸ポリグリコール酸(PLGA)コポリマーである、請求項120〜122のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、PLGAロッドとして製剤化される、請求項123に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、哺乳動物における病理学的血管形成に関連付けられる障害または望ましくない血管透過性に関連付けられる障害を治療するために使用される、請求項119〜124のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 病理学的血管形成に関連付けられる前記障害が、眼の障害または細胞増殖性障害である、請求項125に記載の薬学的組成物。
- 病理学的血管形成に関連付けられる前記障害が、眼の障害である、請求項126に記載の薬学的組成物。
- 前記眼の障害が、AMD、黄斑変性症、黄斑浮腫、DME(局所非中心部DME及びびまん性中心部関与DMEを含む)、網膜症、DR(PDR、NPDR、及び高地DRを含む)、他の虚血関連網膜症、ROP、RVO(CRVO及びBRVO形態を含む)、CNV(近視性CNVを含む)、角膜血管新生、角膜血管新生に関連付けられる疾患、網膜血管新生、網膜/脈絡膜血管新生に関連付けられる疾患、病理学的近視、フォン・ヒッペル・リンドウ病、目のヒストプラズマ症、FEVR、コーツ病、ノリエ病、OPPG、結膜下出血、皮膚潮紅、眼の血管新生疾患、血管新生緑内障、RP、高血圧性網膜症、網膜血管腫状増殖、黄斑部毛細血管拡張症、虹彩血管新生、眼内血管新生、網膜変性症、CME、脈管炎、視神経乳頭浮腫、網膜炎、結膜炎(感染性結膜炎及び非感染性(例えば、アレルギー性)結膜炎を含む)、レーバー先天黒内障、ブドウ膜炎(感染性及び非感染性ブドウ膜炎を含む)、脈絡膜炎、眼ヒストプラズマ症、眼瞼炎、目の乾燥、外傷性目の損傷、及びシェーグレン病からなる群から選択される、請求項127に記載の薬学的組成物。
- 前記眼の障害が、AMD、DME、DR、またはRVOである、請求項128に記載の薬学的組成物。
- 前記眼の障害が、AMDである、請求項128または129に記載の薬学的組成物。
- 前記AMDが、滲出性AMDである、請求項128〜130のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 病理学的血管形成に関連付けられる前記障害が、細胞増殖性障害である、請求項126に記載の薬学的組成物。
- 前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項132に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンスリンパ腫(NHL)、腎癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項133に記載の薬学的組成物。
- 望ましくない血管透過性に関連付けられる前記障害が、脳腫瘍に関連付けられる浮腫、悪性病変に関連付けられる腹水、メーグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留、胸水貯留、及び循環器疾患に関連付けられる透過性からなる群から選択される、請求項125に記載の薬学的組成物。
- 第2の薬剤をさらに含み、前記第2の薬剤が、別の抗体、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、抗血管形成剤、免疫抑制剤、前駆薬物、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、細胞傷害性放射線療法、コルチコステロイド、制吐剤、癌ワクチン、鎮痛剤、成長阻害剤、及び第2の生体分子に結合する化合物からなる群から選択される、請求項119〜135のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記抗血管形成剤が、VEGFアンタゴニストである、請求項136に記載の薬学的組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストが、抗VEGF抗体、抗VEGF受容体抗体、可溶性VEGF受容体融合タンパク質、アプタマー、抗VEGF DARPin(登録商標)、またはVEGFRチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項137に記載の薬学的組成物。
- 前記抗VEGF抗体が、ラニビズマブ(LUCENTIS(登録商標))、RTH−258、または二重特異性抗VEGF抗体である、請求項138に記載の薬学的組成物。
- 前記二重特異性抗VEGF抗体が、抗VEGF/抗Ang2抗体である、請求項139に記載の薬学的組成物。
- 前記抗VEGF/抗Ang2抗体が、RG−7716である、請求項140に記載の薬学的組成物。
- 前記可溶性VEGF受容体融合タンパク質が、アフリベルセプト(EYLEA(登録商標))である、請求項138に記載の薬学的組成物。
- 前記アプタマーが、ペガプタニブ(MACUGEN(登録商標))である、請求項138に記載の薬学的組成物。
- 前記抗VEGF DARPin(登録商標)が、アビシパルペゴールである、請求項138に記載の薬学的組成物。
- 前記VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン(pyrrolidin)−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171)、バタラニブ(PTK787)、セマクサミニブ(semaxaminib)(SU5416)、及びSUTENT(登録商標)(スニチニブ)からなる群から選択される、請求項138に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の生体分子が、IL−1β;IL−6;IL−6R;IL−13;IL−13R;PDGF;アンジオポエチン;アンジオポエチン2;Tie2;S1P;インテグリンαvβ3、αvβ5、及びα5β1;ベータセルリン;アペリン/APJ;エリスロポエチン;補体D因子;TNFα;HtrA1;VEGF受容体;ST−2受容体;ならびにAMDリスクと遺伝的に関係付けられるタンパク質からなる群から選択される、請求項136に記載の薬学的組成物。
- 前記VEGF受容体が、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、mbVEGFR、またはsVEGFRである、請求項146に記載の薬学的組成物。
- AMDリスクと遺伝的に関係付けられる前記タンパク質が、補体経路構成成分C2、B因子、H因子、CFHR3、C3b、C5、C5a、及びC3a;HtrA1;ARMS2;TIMP3;HLA;IL−8;CX3CR1;TLR3;TLR4;CETP;LIPC、COL10A1;ならびにTNFRSF10Aからなる群から選択される、請求項146に記載の薬学的組成物。
- 第2の生体分子に結合する前記化合物が、抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項136及び146〜148のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記抗原結合抗体フラグメントが、Fab、Fab−C、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、請求項149に記載の薬学的組成物。
- (i)請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体と、(ii)前記抗体に共有結合される親水性ポリマーと、を含む、抗体複合体。
- 前記親水性ポリマーが、ヒアルロン酸(HA)ポリマーまたはポリエチレングリコール(PEG)ポリマーである、請求項151に記載の抗体複合体。
- 前記親水性ポリマーが、HAポリマーである、請求項152に記載の抗体複合体。
- 前記HAポリマーが、約1メガダルトン(MDa)以下の分子量を有する、請求項153に記載の抗体複合体。
- (i)VEGFに特異的に結合する抗体と、(ii)前記抗体に共有結合されるHAポリマーとを含む、抗体複合体であって、前記HAポリマーが、1MDa以下の分子量を有する、前記抗体複合体。
- 前記HAポリマーが、約25kDa〜約500kDaの分子量を有する、請求項154または155に記載の抗体複合体。
- 前記HAポリマーが、約100kDa〜約250kDaの分子量を有する、請求項156に記載の抗体複合体。
- 前記HAポリマーが、約200kDaの分子量を有する、請求項157に記載の抗体複合体。
- 前記HAポリマーが、架橋されていない、請求項151〜158のいずれか一項に記載の抗体複合体。
- 前記抗体が、VEGFに結合する抗体フラグメントである、請求項151〜159のいずれか一項に記載の抗体複合体。
- 前記抗体フラグメントが、Fab、Fab−C、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、請求項160に記載の抗体複合体。
- 前記抗体フラグメントが、Fab、Fab−C、またはFab’である、請求項161に記載の抗体複合体。
- 前記抗体複合体が、約10nm〜約60nmの流体力学半径を有する、請求項151〜162のいずれか一項に記載の抗体複合体。
- 前記抗体複合体が、約25nm〜約35nmの流体力学半径を有する、請求項163に記載の抗体複合体。
- 前記流体力学半径が、約28nmである、請求項164に記載の抗体複合体。
- 前記抗体複合体が、前記親水性ポリマーに共有結合されない参照抗体に対して増加された眼半減期を有する、請求項151〜165のいずれか一項に記載の抗体複合体。
- 前記眼半減期が、前記参照抗体に対して少なくとも約2倍増加される、請求項166に記載の抗体複合体。
- 前記眼半減期が、前記参照抗体に対して少なくとも約4倍増加される、請求項167に記載の抗体複合体。
- 前記眼半減期が、硝子体半減期である、請求項166〜168のいずれか一項に記載の抗体複合体。
- 前記参照抗体が、前記抗体複合体の前記抗体と同一である、請求項166〜169のいずれか一項に記載の抗体複合体。
- 前記抗体が、可逆的前駆薬物リンカーにより前記ポリマーに共有結合される、請求項151に記載の抗体複合体。
- 前記ポリマーが、ヒドロゲルである、請求項171に記載の抗体複合体。
- 前記ヒドロゲルが、PEG系ヒドロゲルである、請求項172に記載の抗体複合体。
- 前記ヒドロゲルが、微粒子ビーズの形状である、請求項172または173に記載の抗体複合体。
- HA結合ドメインに共有結合される請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体を含む、融合タンパク質。
- 前記HA結合ドメインが、前記抗体の前記重鎖または前記軽鎖に共有結合される、請求項175に記載の融合タンパク質。
- 前記HA結合ドメインが、前記重鎖の前記C末端または前記軽鎖の前記C末端に共有結合される、請求項176に記載の融合タンパク質。
- 前記HA結合ドメインが、前記重鎖の前記C末端に共有結合される、請求項177に記載の融合タンパク質。
- 前記HA結合ドメインが、前記軽鎖の前記C末端に共有結合される、請求項177に記載の融合タンパク質。
- リンカーをさらに含み、前記リンカーが、前記抗体と前記HA結合ドメインとの間に位置付けられている、請求項175〜179のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記リンカーが、GGGGS(配列番号61)のアミノ酸配列を含む、請求項180に記載の融合タンパク質。
- 前記リンカーが、GGGGS(配列番号61)のアミノ酸配列からなる、請求項181に記載の融合タンパク質。
- 前記抗体が、VEGFに結合する抗体フラグメントである、請求項175〜182のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記抗体フラグメントが、Fab、Fab−C、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、請求項183に記載の融合タンパク質。
- 前記抗体フラグメントが、Fabである、請求項184に記載の融合タンパク質。
- 前記HA結合ドメインが、前記Fabの前記CH1ドメインの前記C末端に共有結合される、請求項185に記載の融合タンパク質。
- 前記HA結合タンパク質が、前記Fabの前記CLドメインの前記C末端に共有結合される、請求項185に記載の融合タンパク質。
- 前記HA結合ドメインが、リンクモジュール、G1ドメイン、及びリジンに富んだオリゴペプチドからなる群から選択される、請求項175〜187のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記HA結合ドメインが、リンクモジュールである、請求項188に記載の融合タンパク質。
- 前記リンクモジュールが、腫瘍壊死因子刺激遺伝子6(TSG6)、CD44、リンパ管内皮ヒアルロナン受容体1(LYVE−1)、ヒアルロナン及びプロテオグリカンリンクタンパク質(HAPLN)1、HAPLN2、HAPLN3、HAPLN4、アグリカン、ブレビカン、ニューロカン、ホスファカン、バーシカン、CAB61358、KIA0527、スタビリン−1、ならびにスタビリン−2リンクモジュールからなる群から選択される、請求項189に記載の融合タンパク質。
- 前記リンクモジュールが、TSG6リンクモジュールである、請求項190に記載の融合タンパク質。
- 前記TSG6リンクモジュールが、ヒトTSG6リンクモジュールまたはウサギTSG6リンクモジュールである、請求項191に記載の融合タンパク質。
- 前記TSGリンクモジュールが、ヒトTSG6リンクモジュールである、請求項192に記載の融合タンパク質。
- 前記ヒトTSG6リンクモジュールが、ヒトTSG6のアミノ酸残基36〜128を含む、請求項193に記載の融合タンパク質。
- 少なくとも1つの追加のHA結合ドメインをさらに含む、請求項175〜194のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記少なくとも1つの追加のHA結合ドメインが、前記抗体の前記重鎖または前記軽鎖に共有結合される、請求項195に記載の融合タンパク質。
- 前記少なくとも1つの追加のHA結合タンパク質が、リンカーにより前記抗体に連鎖される、請求項195または196に記載の融合タンパク質。
- 前記リンカーが、GGGGS(配列番号61)のアミノ酸配列を含む、請求項197に記載の融合タンパク質。
- 前記リンカーが、GGGGS(配列番号61)のアミノ酸配列からなる、請求項198に記載の融合タンパク質。
- 第1のHA結合ドメインが、前記重鎖に共有結合され、第2のHA結合ドメインが、前記軽鎖に共有結合される、請求項195〜199のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記第1のHA結合ドメインが、前記重鎖の前記C末端に連鎖され、前記第2のHA結合ドメインが、前記軽鎖の前記C末端に連鎖される、請求項200に記載の融合タンパク質。
- 前記少なくとも1つの追加のHA結合タンパク質が、リンクモジュール、G1ドメイン、及びリジンに富んだオリゴペプチドからなる群から選択される、請求項195〜201のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記少なくとも1つの追加のHA結合タンパク質が、リンクモジュールである、請求項202に記載の融合タンパク質。
- 前記リンクモジュールが、TSG6リンクモジュールである、請求項203記載の融合タンパク質。
- 前記TSG6リンクモジュールが、ヒトTSG6リンクモジュールまたはウサギTSG6リンクモジュールである、請求項204に記載の融合タンパク質。
- 前記TSG6リンクモジュールが、ヒトTSG6リンクモジュールである、請求項205に記載の融合タンパク質。
- 前記ヒトTSG6リンクモジュールが、ヒトTSG6のアミノ酸残基36〜128を含む、請求項205または206に記載の融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、VEGF及びHAに特異的に結合する、請求項175〜207のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、約2μM以下のKdでHAに結合する、請求項208に記載の融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、約1nM〜約500nMのKdでHAに結合する、請求項209に記載の融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、約1nM〜約50nMのKdでHAに結合する、請求項210に記載の融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、約10nMのKdでHAに結合する、請求項211に記載の融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、HA結合ドメインに共有結合されない参照抗体に対して増加された眼半減期を有する、請求項175〜212のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記眼半減期が、前記参照抗体に対して少なくとも約2倍増加される、請求項213に記載の融合タンパク質。
- 前記眼半減期が、前記参照抗体に対して少なくとも約4倍増加される、請求項214に記載の融合タンパク質。
- 前記眼半減期が、硝子体半減期である、請求項213〜215のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記参照抗体が、前記融合タンパク質の前記抗体と同一である、請求項213〜216のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を有する対象における血管形成を低減または阻害する方法であって、前記対象に有効量の請求項151〜174のいずれか一項に記載の抗体複合体を投与し、それにより前記対象における血管形成を低減または阻害することを含む、前記方法。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を治療するための方法であって、有効量の請求項151〜174のいずれか一項に記載の抗体複合体を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を有する対象における血管形成を低減または阻害する方法であって、前記対象に有効量の請求項175〜217のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与し、それにより前記対象における血管形成を低減または阻害することを含む、前記方法。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を治療するための方法であって、有効量の請求項175〜217のいずれか一項に記載の融合タンパク質を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- 病理学的血管形成に関連付けられる前記障害が、眼の障害である、請求項218〜221のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼の障害が、AMD、黄斑変性症、黄斑浮腫、DME(局所非中心部DME及びびまん性中心部関与DMEを含む)、網膜症、DR(PDR、NPDR、及び高地DRを含む)、他の虚血関連網膜症、ROP、RVO(CRVO及びBRVO形態を含む)、CNV(近視性CNVを含む)、角膜血管新生、角膜血管新生に関連付けられる疾患、網膜血管新生、網膜/脈絡膜血管新生に関連付けられる疾患、病理学的近視、フォン・ヒッペル・リンドウ病、目のヒストプラズマ症、FEVR、コーツ病、ノリエ病、OPPG、結膜下出血、皮膚潮紅、眼の血管新生疾患、血管新生緑内障、RP、高血圧性網膜症、網膜血管腫状増殖、黄斑部毛細血管拡張症、虹彩血管新生、眼内血管新生、網膜変性症、CME、脈管炎、視神経乳頭浮腫、網膜炎、結膜炎(感染性結膜炎及び非感染性(例えば、アレルギー性)結膜炎を含む)、レーバー先天黒内障、ブドウ膜炎(感染性及び非感染性ブドウ膜炎を含む)、脈絡膜炎、眼ヒストプラズマ症、眼瞼炎、目の乾燥、外傷性目の損傷、及びシェーグレン病からなる群から選択される、請求項222に記載の方法。
- 前記眼の障害が、AMD、DME、DR、またはRVOである、請求項223に記載の方法。
- 前記眼の障害が、AMDである、請求項224に記載の方法。
- 前記AMDが、滲出性AMDである、請求項223〜の225いずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に有効量の第2の薬剤を投与することをさらに含み、前記第2の薬剤が、別の抗体、抗血管形成剤、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、コルチコステロイド、鎮痛剤、及び第2の生体分子に結合する化合物からなる群から選択される、請求項218〜226のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗血管形成剤が、VEGFアンタゴニストである、請求項227に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストが、抗VEGF抗体、抗VEGF受容体抗体、可溶性VEGF受容体融合タンパク質、アプタマー、抗VEGF DARPin(登録商標)、またはVEGFRチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項228に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、ラニビズマブ(LUCENTIS(登録商標))、RTH−258、または二重特異性抗VEGF抗体である、請求項229に記載の方法。
- 前記二重特異性抗VEGF抗体が、抗VEGF/抗Ang2抗体である、請求項230に記載の方法。
- 前記抗VEGF/抗Ang2抗体が、RG−7716である、請求項231に記載の方法。
- 前記可溶性VEGF受容体融合タンパク質が、アフリベルセプト(EYLEA(登録商標))である、請求項229に記載の方法。
- 前記アプタマーが、ペガプタニブ(MACUGEN(登録商標))である、請求項229に記載の方法。
- 前記抗VEGF DARPin(登録商標)が、アビシパルペゴールである、請求項229に記載の方法。
- 前記VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン(pyrrolidin)−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171)、バタラニブ(PTK787)、セマクサミニブ(semaxaminib)(SU5416)、及びSUTENT(登録商標)(スニチニブ)からなる群から選択される、請求項229に記載の方法。
- 前記第2の生体分子が、IL−1β;IL−6;IL−6R;IL−13;IL−13R;PDGF;アンジオポエチン;アンジオポエチン2;Tie2;S1P;インテグリンαvβ3、αvβ5、及びα5β1;ベータセルリン;アペリン/APJ;エリスロポエチン;補体D因子;TNFα;HtrA1;VEGF受容体;ST−2受容体;ならびにAMDリスクと遺伝的に関係付けられるタンパク質からなる群から選択される、請求項227に記載の方法。
- 前記VEGF受容体が、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、mbVEGFR、またはsVEGFRである、請求項237に記載の方法。
- AMDリスクと遺伝的に関係付けられる前記タンパク質が、補体経路構成成分C2、B因子、H因子、CFHR3、C3b、C5、C5a、及びC3a;HtrA1;ARMS2;TIMP3;HLA;IL−8;CX3CR1;TLR3;TLR4;CETP;LIPC、COL10A1;ならびにTNFRSF10Aからなる群から選択される、請求項237に記載の方法。
- 第2の生体分子に結合する前記化合物が、抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項227及び237〜239のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原結合抗体フラグメントが、Fab、Fab−C、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、請求項240に記載の方法。
- 前記抗体複合体が、硝子体内に、経眼的に、眼内に、強膜近傍に、テノン嚢下に、脈絡膜上に、局所的に、静脈内に、筋肉内に、皮内に、経皮的に(percutaneously)、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、くも膜下腔内に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹腔内に、腹膜内に、脳室内に、皮下に、結膜下に、肺胞内に、粘膜内に、心膜内に、臍帯内に(intraumbilically)、眼窩内に、口腔内に、経皮的に(transdermally)、吸入により、注入により、目薬により、インプラントにより、点滴により、連続点滴により、標的細胞に直接的に流す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリームで、または脂質組成物で.投与される、請求項218、219、及び222〜241のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体複合体が、硝子体内に、経眼的に、眼内に、強膜近傍に、テノン嚢下に、脈絡膜上に、または局所的に投与される、請求項242に記載の方法。
- 前記抗体複合体が、注入により硝子体内投与される、請求項243に記載の方法。
- 前記抗体複合体が、目薬または軟膏により局所的に投与される、請求項243に記載の方法。
- 前記抗体複合体が、ポート送達デバイスにより投与される、請求項242または243に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、硝子体内に、経眼的に、眼内に、強膜近傍に、テノン嚢下に、脈絡膜上に、局所的に、静脈内に、筋肉内に、皮内に、経皮的に(percutaneously)、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、くも膜下腔内に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹腔内に、腹膜内に、脳室内に、皮下に、結膜下に、肺胞内に、粘膜内に、心膜内に、臍帯内に(intraumbilically)、眼窩内に、口腔内に、経皮的に(transdermally)、吸入により、注入により、目薬により、インプラントにより、点滴により、連続点滴により、標的細胞に直接的に流す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリームで、または脂質組成物で投与される、請求項220〜246のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、硝子体内に、経眼的に、眼内に、強膜近傍に、テノン嚢下に、脈絡膜上に、または局所的に投与される、請求項247に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、注入により硝子体内投与される、請求項248に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、目薬または軟膏により局所的に投与される、請求項248に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、ポート送達デバイスにより投与される、請求項247または248に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項218〜251のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項151〜174のいずれか一項に記載の抗体複合体を含む、薬学的組成物。
- 請求項175〜217のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含む、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、哺乳動物における病理学的血管形成に関連付けられる障害を治療するために使用される、請求項253または254に記載の薬学的組成物。
- 病理学的血管形成に関連付けられる前記障害が、眼の障害である、請求項255に記載の薬学的組成物。
- 前記眼の障害が、AMD、黄斑変性症、黄斑浮腫、DME(局所非中心部DME及びびまん性中心部関与DMEを含む)、網膜症、DR(PDR、NPDR、及び高地DRを含む)、他の虚血関連網膜症、ROP、RVO(CRVO及びBRVO形態を含む)、CNV(近視性CNVを含む)、角膜血管新生、角膜血管新生に関連付けられる疾患、網膜血管新生、網膜/脈絡膜血管新生に関連付けられる疾患、病理学的近視、フォン・ヒッペル・リンドウ病、目のヒストプラズマ症、FEVR、コーツ病、ノリエ病、OPPG、結膜下出血、皮膚潮紅、眼の血管新生疾患、血管新生緑内障、RP、高血圧性網膜症、網膜血管腫状増殖、黄斑部毛細血管拡張症、虹彩血管新生、眼内血管新生、網膜変性症、CME、脈管炎、視神経乳頭浮腫、網膜炎、結膜炎(感染性結膜炎及び非感染性(例えば、アレルギー性)結膜炎を含む)、レーバー先天黒内障、ブドウ膜炎(感染性及び非感染性ブドウ膜炎を含む)、脈絡膜炎、眼ヒストプラズマ症、眼瞼炎、目の乾燥、外傷性目の損傷、及びシェーグレン病からなる群から選択される、請求項256に記載の薬学的組成物。
- 前記眼の障害が、AMD、DME、DR、またはRVOである、請求項257に記載の薬学的組成物。
- 前記眼の障害が、AMDである、請求項257または258に記載の薬学的組成物。
- 前記AMDが、滲出性AMDである、請求項257〜259のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 第2の薬剤をさらに含み、前記第2の薬剤が、別の抗体、抗血管形成剤、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、コルチコステロイド、鎮痛剤、及び第2の生体分子に結合する化合物からなる群から選択される、請求項253〜260のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記抗血管形成剤が、VEGFアンタゴニストである、請求項261に記載の薬学的組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストが、抗VEGF抗体、抗VEGF受容体抗体、可溶性VEGF受容体融合タンパク質、アプタマー、抗VEGF DARPin(登録商標)、またはVEGFRチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項262に記載の薬学的組成物。
- 前記抗VEGF抗体が、ラニビズマブ(LUCENTIS(登録商標))、RTH−258、または二重特異性抗VEGF抗体である、請求項263に記載の薬学的組成物。
- 前記二重特異性抗VEGF抗体が、抗VEGF/抗Ang2抗体である、請求項264に記載の薬学的組成物。
- 前記抗VEGF/抗Ang2抗体が、RG−7716である、請求項265に記載の薬学的組成物。
- 前記可溶性VEGF受容体融合タンパク質が、アフリベルセプト(EYLEA(登録商標))である、請求項263に記載の薬学的組成物。
- 前記アプタマーが、ペガプタニブ(MACUGEN(登録商標))である、請求項263に記載の薬学的組成物。
- 前記抗VEGF DARPin(登録商標)が、アビシパルペゴールである、請求項263に記載の薬学的組成物。
- 前記VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン(pyrrolidin)−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171)、バタラニブ(PTK787)、セマクサミニブ(semaxaminib)(SU5416)、及びSUTENT(登録商標)(スニチニブ)からなる群から選択される、請求項263に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の生体分子が、IL−1β;IL−6;IL−6R;IL−13;IL−13R;PDGF;アンジオポエチン;アンジオポエチン2;Tie2;S1P;インテグリンαvβ3、αvβ5、及びα5β1;ベータセルリン;アペリン/APJ;エリスロポエチン;補体D因子;TNFα;HtrA1;VEGF受容体;ST−2受容体;ならびにAMDリスクと遺伝的に関係付けられるタンパク質からなる群から選択される、請求項261に記載の薬学的組成物。
- 前記VEGF受容体が、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、mbVEGFR、またはsVEGFRである、請求項271に記載の薬学的組成物。
- AMDリスクと遺伝的に関係付けられる前記タンパク質が、補体経路構成成分C2、B因子、H因子、CFHR3、C3b、C5、C5a、及びC3a;HtrA1;ARMS2;TIMP3;HLA;IL−8;CX3CR1;TLR3;TLR4;CETP;LIPC、COL10A1;ならびにTNFRSF10Aからなる群から選択される、請求項271に記載の薬学的組成物。
- 第2の生体分子に結合する前記化合物が、抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項261及び272〜273のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記抗原結合抗体フラグメントが、Fab、Fab−C、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、請求項274に記載の薬学的組成物。
- 抗体の標的分子への増強された結合を付与するアミノ酸残基改変を特定する方法であって、
(a)候補抗体変異体をコードする核酸を含むディスプレイライブラリーであって、各候補抗体変異体が、参照抗体と比較してVHまたはVL内にアミノ酸残基改変を含み、前記VHまたはVLの全ての位置のアミノ酸残基改変が、前記ディスプレイライブラリー中に存在する、ディスプレイライブラリーを提供することと、
(b)前記候補抗体変異体の前記標的分子への結合に基づいて前記ディスプレイライブラリーを分類して、前記参照抗体と比較して前記標的分子への増強された結合を有する候補抗体変異体を含む分類されたライブラリーを形成することと、
(c)超並列配列決定法により決定される、各アミノ酸残基改変が前記ディスプレイライブラリー中に存在する頻度と前記分類されたライブラリー中に存在する頻度とを比較し、それにより各アミノ酸残基改変が、前記ディスプレイライブラリーと比較して前記分類されたライブラリー中で濃縮されているかどうかを決定することと、を含み、
それにより、前記アミノ酸残基改変が、前記ディスプレイライブラリーと比較して前記分類されたライブラリー中で濃縮されている場合、前記標的分子への増強された結合を付与するものとして特定される、前記方法。 - 抗体に増強された安定性を付与するアミノ酸残基改変を特定する方法であって、
(a)候補抗体変異体をコードする核酸を含むディスプレイライブラリーであって、各候補抗体変異体が、参照抗体と比較してVHまたはVL内にアミノ酸残基改変を含み、前記VHまたはVLの全ての位置のアミノ酸残基改変が、前記ディスプレイライブラリー中に存在する、ディスプレイライブラリーを提供することと、
(b)前記候補抗体変異体の前記標的分子への結合に基づいて前記ディスプレイライブラリーを分類して、前記参照抗体と比較して増強された安定性を有する候補抗体変異体を含む分類されたライブラリーを形成することと、
(c)超並列配列決定法により決定される、各アミノ酸残基改変が前記ディスプレイライブラリー中に存在する頻度と前記分類されたライブラリー中に存在する頻度とを比較し、それにより各アミノ酸残基改変が、前記ディスプレイライブラリーと比較して前記分類されたライブラリー中で濃縮されているかどうかを決定することと、を含み、
それにより、前記アミノ酸残基改変が、前記ディスプレイライブラリーと比較して前記分類されたライブラリー中で濃縮されている場合、前記抗体に増強された安定性を付与するものとして特定される、前記方法。 - ステップ(b)後、超並列配列決定法により、各アミノ酸改変が、前記ディスプレイライブラリー及び前記分類されたライブラリー中に存在する頻度を決定することをさらに含む、請求項276または277に記載の方法。
- 前記アミノ酸残基改変が、前記ディスプレイライブラリーと比較して前記分類されたライブラリー中で少なくとも2倍濃縮される、請求項276〜278のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ディスプレイライブラリーが、ファージディスプレイライブラリー、細菌ディスプレイライブラリー、酵母ディスプレイライブラリー、哺乳動物ディスプレイライブラリー、リボソームディスプレイライブラリー、及びmRNAディスプレイライブラリーからなる群から選択される、請求項276〜279のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ディスプレイライブラリーが、ファージディスプレイライブラリーである、請求項280に記載の方法。
- 前記アミノ酸残基改変が、縮重コドンセットによりコードされる、請求項276〜281のいずれか一項に記載の方法。
- 前記縮重コドンセットが、NNKまたはNNSコドンセットであり、Nが、A、C、G、またはTであり、Kが、GまたはTであり、Sが、CまたはGである、請求項282に記載の方法。
- 前記縮重コドンセットが、NNKコドンセットである、請求項283に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の分類することが、前記ディスプレイライブラリーを固定化標的分子またはエピトープと接触させることを含む、請求項276〜284のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の分類することが、前記ディスプレイライブラリーを可溶性標的分子またはエピトープと接触させることを含む、請求項276〜285のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ディスプレイライブラリーが、少なくとも1×106個の候補抗体変異体を含む、請求項276〜286のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ディスプレイライブラリーが、少なくとも1×108個の抗体変異体を含む、請求項287に記載の方法。
- 前記ディスプレイライブラリーが、少なくとも1×109個の抗体変異体を含む、請求項288に記載の方法。
- 前記超並列配列決定法が、ディープ配列決定法、超ディープ配列決定法、及び/または次世代配列決定法を含む、請求項276〜289のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項276〜290のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、IgG抗体である、請求項276〜291のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、抗体フラグメントである、請求項276〜291のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体フラグメントが、Fab、scFv、Fv、Fab’、Fab−C、Fab’−SH、F(ab’)2、及びダイアボディからなる群から選択される、請求項293に記載の方法。
- 前記抗体フラグメントが、Fabである、請求項294に記載の方法。
- 前記方法が、前記方法の前記ステップにより特定されたアミノ酸残基改変を含む抗体を生成することをさらに含む、請求項276〜295のいずれか一項に記載の方法。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を有する対象における血管形成を低減または阻害するための薬品の製造における、請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害の治療を、かかる治療を必要とする対象において行うための薬品の製造における、請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 望ましくない血管透過性に関連付けられる障害を患う対象における血管透過性を阻害するための薬品の製造における、請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を有する対象における血管形成を低減または阻害する方法で使用するための、請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を治療する方法を、かかる治療を必要とする対象で行うために使用する、請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体。
- 望ましくない血管透過性に関連付けられる障害を患う対象における血管透過性を阻害する方法で使用するための、請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を有する対象における血管形成を低減または阻害する方法で使用するための、請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体を含む組成物。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を治療する方法を、かかる治療を必要とする対象で行うために使用する、請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体を含む組成物。
- 望ましくない血管透過性に関連付けられる障害を患う対象における血管透過性を阻害する方法で使用するための、請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体を含む組成物。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を有する対象における血管形成を低減または阻害するための薬品の製造における、請求項151〜174のいずれか一項に記載の抗体複合体の使用。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害の治療を、かかる治療を必要とする対象において行うための薬品の製造における、請求項151〜174のいずれか一項に記載の抗体複合体の使用。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を有する対象における血管形成を低減または阻害する方法で使用するための、請求項151〜174のいずれか一項に記載の抗体複合体。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を治療する方法を、かかる治療を必要とする対象で行うために使用する、請求項151〜174のいずれか一項に記載の抗体複合体。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を有する対象における血管形成を低減または阻害する方法で使用するための、請求項151〜174のいずれか一項に記載の抗体複合体を含む組成物。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を治療する方法を、かかる治療を必要とする対象で行うために使用する、請求項151〜174のいずれか一項に記載の抗体複合体を含む組成物。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を有する対象における血管形成を低減または阻害するための薬品の製造における、請求項175〜217のいずれか一項に記載の融合タンパク質の使用。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害の治療を、かかる治療を必要とする対象において行うための薬品の製造における、請求項175〜217のいずれか一項に記載の融合タンパク質の使用。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を有する対象における血管形成を低減または阻害する方法で使用するための、請求項175〜217のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を治療する方法を、かかる治療を必要とする対象で行うために使用する、請求項175〜217のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を有する対象における血管形成を低減または阻害する方法で使用するための、請求項175〜217のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含む組成物。
- 病理学的血管形成に関連付けられる障害を治療する方法を、かかる治療を必要とする対象で行うために使用する、請求項175〜217のいずれか一項に記載の融合タンパク質体を含む組成物。
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