JP2018515581A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得、等価物で置換され得ることを当業者は理解するべきである。さらに、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセス工程(単数または複数)を本発明の客観的な趣旨および範囲に適合させるために、多くの改変が行われ得る。そのような改変のすべてが、本明細書に添付の請求項の範囲内にあることが意図されている。さらに、上記の本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許文書が、個別に参照により援用されたかのように、参照により本明細書中に完全に援用される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物:
(式中、
R 1 は、
(a)C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または
−CN、
−OC 1−3 アルキル、
−C(O)OC 1−4 アルキル、
フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される)、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される)、
テトラヒドロピラニル、
−C(O)NR a R b (式中、R a およびR b は、独立して、水素またはC 1−3 アルキルであるか、またはR a は、水素であり、R b は、
である)および
から選択される基
から選択される置換基で必要に応じて置換される)、
(b)
(式中、mは、1または2である)から選択される基;
(c)−C(O)R 6 (式中、R 6 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OH、−CN、−OC 1−4 アルキル、フェニルおよび−NR e R f (式中、R e およびR f は、独立して、水素またはC 1−3 アルキルである)から選択される置換基で必要に応じて置換される);
C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);および
(式中、R 7 は、−CN、−CF 3 または−OCH 3 である)
から選択される);
(d)−C(O)OR 8 (式中、R 8 は、
C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、C 3−6 シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−OR m (式中、R m は、水素またはC 1−3 アルキルである)で必要に応じて置換される);および
C 1−4 アルケニル
から選択される);および
(e)−S(O) 2 R 9 (式中、R 9 は、
C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、−OC 1−3 アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC 3−6 シクロアルキルで必要に応じて置換される)、
C 1−4 アルケニル、
C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される)、
フェニル、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される)、
1つの窒素原子を含む4〜6個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、−CNまたはC 1−3 アルキル(ここで、C 1−3 アルキルは、−CNまたは−OC 1−3 アルキルで必要に応じて置換される)で必要に応じて置換される);および
から選択される)
から選択され;
R 2 は、水素、−OC 1−3 アルキルおよび−CH 2 −R 10 (式中、R 10 は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、2つのフルオロで必要に応じて置換される)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される)から選択される)から選択され;
R 3 は、水素、C 1−3 アルキル、−OC 1−3 アルキル、−C(O)OC 1−3 アルキル、−S(O) 2 C 1−3 アルキルおよび−CH 2 S(O) 2 C 1−3 アルキルから選択され;
R 4 は、水素または−OC 1−3 アルキルであり;
R 5 は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが;
但し、
R 3 が、−OC 1−3 アルキルであり、かつR 2 、R 4 およびR 5 が、それぞれ水素であるとき、R 9 は、フェニルではなく;
R 5 が、フルオロであり、nが、1であり、かつR 2 、R 3 およびR 4 が、それぞれ水素であるとき、R 9 は、フェニルではなく;
R 5 が、フルオロであり、R 3 が、メチルであり、かつR 2 およびR 4 が、それぞれ水素であるとき、R 1 は、−C(O)OR 8 ではない)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
(項目2)
R 1 が、
(a)C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC 1−3 アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NHCH 3 ;および
から選択される置換基で必要に応じて置換される);
(b)
(式中、mは、1である)から選択される基;
(c)−C(O)R 6 (式中、R 6 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);および
(式中、R 7 は、−CNまたは−CF 3 である)から選択される);
(d)−C(O)OR 8 (式中、R 8 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、C 3−6 シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−OR m (式中、R m は、水素またはC 1−3 アルキルである)で必要に応じて置換される);およびC 1−4 アルケニルから選択される);および
(e)−S(O) 2 R 9 (式中、R 9 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、−OC 1−3 アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC 3−6 シクロアルキルで必要に応じて置換される);C 1−4 アルケニル;C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH 2 OCH 3 で必要に応じて置換される);および
から選択される)
から選択され;
R 2 が、水素、−OCH 3 および−CH 2 −R 10 (式中、R 10 は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、4位において2つのフルオロで置換されている)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、4位においてメチルで置換されている)から選択される)から選択され;
R 3 が、水素、−CH 3 、−OCH 3 および−C(O)OCH 3 から選択され;
R 4 が、水素または−OCH 3 であり;
R 5 が、水素またはフルオロであり;
nが、1または2であるが、
但し、R 5 が、フルオロであるとき、R 3 は、水素である、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC 1−3 アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル、−C(O)NHCH 3 および
から選択される置換基で必要に応じて置換される)である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、−C(O)R 6 (式中、R 6 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);および
(式中、R 7 は、−CNまたは−CF 3 である)から選択される)である、項目2に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、−S(O) 2 R 9 (式中、R 9 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、−OC 1−3 アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC 3−6 シクロアルキルで必要に応じて置換される);C 1−4 アルケニル;C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH 2 OCH 3 で必要に応じて置換される);および
から選択される)である、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が、
(a)C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロでまたは−CNもしくは−C(O)NHCH 3 で置換されている);
(c)−C(O)R 6 (式中、R 6 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2または3つのフルオロで置換されている)である);および
(e)−S(O) 2 R 9 (式中、R 9 は、ピリジニルである)
から選択され;
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ水素である、
項目2に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、−(CH 2 ) 2 CN、−CH 2 CH 2 F、−CH 2 C(O)NHCH 3 、−C(O)CHF 2 および−S(O) 2 −ピリジン−3−イルから選択される、項目6に記載の化合物。
(項目8)
前記化合物が、
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、
N 5 −((1R,3s,5S)−8−(2−フルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 5 −((1R,3s,5S)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
2−(ジメチルアミノ)−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)エタン−1−オン、
2,2−ジフルオロ−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン、
N 5 −((1R,3s,5S)−8−((2−メトキシエチル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 5 −((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
イソブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート、
N−メチル−2−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される、項目2に記載の化合物。
(項目9)
式:
の3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルまたはその薬学的に許容され得る塩。
(項目10)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル。
(項目11)
式:
のN 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 5 −((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミンまたはその薬学的に許容され得る塩。
(項目12)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態であって、ここで、該結晶形態は、7.87±0.20、12.78±0.20、15.78±0.20および20.41±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態。
(項目13)
前記粉末X線回折パターンが、10.80±0.20、13.47±0.20、13.64±0.20、14.66±0.20、15.11±0.20、15.54±0.20、17.75±0.20、21.00±0.20、22.22±0.20、22.93±0.20および23.65±0.20から選択される2θ値において2つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目12に記載の結晶形態。
(項目14)
前記結晶形態が、ピーク位置が図1に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、項目12に記載の結晶形態。
(項目15)
前記結晶形態が、約243℃〜約253℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目12に記載の結晶形態。
(項目16)
前記結晶形態が、図2に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目15に記載の結晶形態。
(項目17)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミドおよび水を含む結晶性溶媒和物であって、ここで、該結晶性溶媒和物は、9.76±0.20、15.06±0.20、16.61±0.20、20.40±0.20および21.99±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、結晶性溶媒和物。
(項目18)
前記溶媒和物が、約6%〜約7%のメタノール、約2%〜約2.5%のN,N−ジメチルホルムアミドおよび約1〜約1.5%の水を含む、項目17に記載の結晶性溶媒和物。
(項目19)
前記結晶性溶媒和物が、ピーク位置が図5に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、項目17に記載の結晶性溶媒和物。
(項目20)
項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目21)
胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、項目20に記載の薬学的組成物。
(項目22)
項目1において定義されたような式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式(IV):
(式中、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびnは、項目1におけるように定義される)の化合物を、
(i)式L−R A の化合物(式中、Lは、脱離基であり、R A は、項目1においてR 1 の選択肢(a)について定義されたような必要に応じて置換されるアルキルであるか、またはR A は、選択肢(b)の置換基である);または
(ii)HO−C(O)R 6 ;または
(iii)Cl−C(O)OR 8 ;または
(iv)Cl−S(O) 2 R 9 (式中、R 6 、R 8 およびR 9 は、項目1におけるように定義される)
と反応させて、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、プロセス。
(項目23)
式(IV):
(式中、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびnは、項目1におけるように定義される)の化合物。
(項目24)
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 が、それぞれ水素である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
項目12に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、
(a)ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒において3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程;
(b)該スラリーを約40℃〜約110℃の温度で約4時間〜約3日間加熱する工程;および
(c)該スラリーから該結晶形態を単離する工程
を含む、方法。
(項目26)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患の処置において使用するための、項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
前記胃腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
前記化合物が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤との併用において使用するためのものである、項目26に記載の化合物。
(項目29)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目30)
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、項目29に記載の使用。
(項目31)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
(項目32)
前記方法が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤を投与する工程をさらに含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、項目31に記載の方法。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物:
(式中、
R 1 は、
(a)C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または
−CN、
−OC 1−3 アルキル、
−C(O)OC 1−4 アルキル、
フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される)、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される)、
テトラヒドロピラニル、
−C(O)NR a R b (式中、R a およびR b は、独立して、水素またはC 1−3 アルキルであるか、またはR a は、水素であり、R b は、
である)および
から選択される基
から選択される置換基で必要に応じて置換される)、
(b)
(式中、mは、1または2である)から選択される基;
(c)−C(O)R 6 (式中、R 6 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OH、−CN、−OC 1−4 アルキル、フェニルおよび−NR e R f (式中、R e およびR f は、独立して、水素またはC 1−3 アルキルである)から選択される置換基で必要に応じて置換される);
C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);および
(式中、R 7 は、−CN、−CF 3 または−OCH 3 である)
から選択される);
(d)−C(O)OR 8 (式中、R 8 は、
C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、C 3−6 シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−OR m (式中、R m は、水素またはC 1−3 アルキルである)で必要に応じて置換される);および
C 1−4 アルケニル
から選択される);および
(e)−S(O) 2 R 9 (式中、R 9 は、
C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、−OC 1−3 アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC 3−6 シクロアルキルで必要に応じて置換される)、
C 1−4 アルケニル、
C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される)、
フェニル、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される)、
1つの窒素原子を含む4〜6個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、−CNまたはC 1−3 アルキル(ここで、C 1−3 アルキルは、−CNまたは−OC 1−3 アルキルで必要に応じて置換される)で必要に応じて置換される);および
から選択される)
から選択され;
R 2 は、水素、−OC 1−3 アルキルおよび−CH 2 −R 10 (式中、R 10 は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、2つのフルオロで必要に応じて置換される)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される)から選択される)から選択され;
R 3 は、水素、C 1−3 アルキル、−OC 1−3 アルキル、−C(O)OC 1−3 アルキル、−S(O) 2 C 1−3 アルキルおよび−CH 2 S(O) 2 C 1−3 アルキルから選択され;
R 4 は、水素または−OC 1−3 アルキルであり;
R 5 は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが;
但し、
R 3 が、−OC 1−3 アルキルであり、かつR 2 、R 4 およびR 5 が、それぞれ水素であるとき、R 9 は、フェニルではなく;
R 5 が、フルオロであり、nが、1であり、かつR 2 、R 3 およびR 4 が、それぞれ水素であるとき、R 9 は、フェニルではなく;
R 5 が、フルオロであり、R 3 が、メチルであり、かつR 2 およびR 4 が、それぞれ水素であるとき、R 1 は、−C(O)OR 8 ではない)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
(項目2)
R 1 が、
(a)C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC 1−3 アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NHCH 3 ;および
から選択される置換基で必要に応じて置換される);
(b)
(式中、mは、1である)から選択される基;
(c)−C(O)R 6 (式中、R 6 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);および
(式中、R 7 は、−CNまたは−CF 3 である)から選択される);
(d)−C(O)OR 8 (式中、R 8 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、C 3−6 シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−OR m (式中、R m は、水素またはC 1−3 アルキルである)で必要に応じて置換される);およびC 1−4 アルケニルから選択される);および
(e)−S(O) 2 R 9 (式中、R 9 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、−OC 1−3 アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC 3−6 シクロアルキルで必要に応じて置換される);C 1−4 アルケニル;C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH 2 OCH 3 で必要に応じて置換される);および
から選択される)
から選択され;
R 2 が、水素、−OCH 3 および−CH 2 −R 10 (式中、R 10 は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、4位において2つのフルオロで置換されている)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、4位においてメチルで置換されている)から選択される)から選択され;
R 3 が、水素、−CH 3 、−OCH 3 および−C(O)OCH 3 から選択され;
R 4 が、水素または−OCH 3 であり;
R 5 が、水素またはフルオロであり;
nが、1または2であるが、
但し、R 5 が、フルオロであるとき、R 3 は、水素である、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC 1−3 アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル、−C(O)NHCH 3 および
から選択される置換基で必要に応じて置換される)である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、−C(O)R 6 (式中、R 6 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);および
(式中、R 7 は、−CNまたは−CF 3 である)から選択される)である、項目2に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、−S(O) 2 R 9 (式中、R 9 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、−OC 1−3 アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC 3−6 シクロアルキルで必要に応じて置換される);C 1−4 アルケニル;C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH 2 OCH 3 で必要に応じて置換される);および
から選択される)である、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が、
(a)C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロでまたは−CNもしくは−C(O)NHCH 3 で置換されている);
(c)−C(O)R 6 (式中、R 6 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2または3つのフルオロで置換されている)である);および
(e)−S(O) 2 R 9 (式中、R 9 は、ピリジニルである)
から選択され;
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ水素である、
項目2に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、−(CH 2 ) 2 CN、−CH 2 CH 2 F、−CH 2 C(O)NHCH 3 、−C(O)CHF 2 および−S(O) 2 −ピリジン−3−イルから選択される、項目6に記載の化合物。
(項目8)
前記化合物が、
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、
N 5 −((1R,3s,5S)−8−(2−フルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 5 −((1R,3s,5S)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
2−(ジメチルアミノ)−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)エタン−1−オン、
2,2−ジフルオロ−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン、
N 5 −((1R,3s,5S)−8−((2−メトキシエチル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 5 −((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
イソブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート、
N−メチル−2−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される、項目2に記載の化合物。
(項目9)
式:
の3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルまたはその薬学的に許容され得る塩。
(項目10)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル。
(項目11)
式:
のN 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 5 −((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミンまたはその薬学的に許容され得る塩。
(項目12)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態であって、ここで、該結晶形態は、7.87±0.20、12.78±0.20、15.78±0.20および20.41±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態。
(項目13)
前記粉末X線回折パターンが、10.80±0.20、13.47±0.20、13.64±0.20、14.66±0.20、15.11±0.20、15.54±0.20、17.75±0.20、21.00±0.20、22.22±0.20、22.93±0.20および23.65±0.20から選択される2θ値において2つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目12に記載の結晶形態。
(項目14)
前記結晶形態が、ピーク位置が図1に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、項目12に記載の結晶形態。
(項目15)
前記結晶形態が、約243℃〜約253℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目12に記載の結晶形態。
(項目16)
前記結晶形態が、図2に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目15に記載の結晶形態。
(項目17)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミドおよび水を含む結晶性溶媒和物であって、ここで、該結晶性溶媒和物は、9.76±0.20、15.06±0.20、16.61±0.20、20.40±0.20および21.99±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、結晶性溶媒和物。
(項目18)
前記溶媒和物が、約6%〜約7%のメタノール、約2%〜約2.5%のN,N−ジメチルホルムアミドおよび約1〜約1.5%の水を含む、項目17に記載の結晶性溶媒和物。
(項目19)
前記結晶性溶媒和物が、ピーク位置が図5に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、項目17に記載の結晶性溶媒和物。
(項目20)
項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目21)
胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、項目20に記載の薬学的組成物。
(項目22)
項目1において定義されたような式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式(IV):
(式中、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびnは、項目1におけるように定義される)の化合物を、
(i)式L−R A の化合物(式中、Lは、脱離基であり、R A は、項目1においてR 1 の選択肢(a)について定義されたような必要に応じて置換されるアルキルであるか、またはR A は、選択肢(b)の置換基である);または
(ii)HO−C(O)R 6 ;または
(iii)Cl−C(O)OR 8 ;または
(iv)Cl−S(O) 2 R 9 (式中、R 6 、R 8 およびR 9 は、項目1におけるように定義される)
と反応させて、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、プロセス。
(項目23)
式(IV):
(式中、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびnは、項目1におけるように定義される)の化合物。
(項目24)
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 が、それぞれ水素である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
項目12に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、
(a)ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒において3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程;
(b)該スラリーを約40℃〜約110℃の温度で約4時間〜約3日間加熱する工程;および
(c)該スラリーから該結晶形態を単離する工程
を含む、方法。
(項目26)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患の処置において使用するための、項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
前記胃腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
前記化合物が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤との併用において使用するためのものである、項目26に記載の化合物。
(項目29)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目30)
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、項目29に記載の使用。
(項目31)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
(項目32)
前記方法が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤を投与する工程をさらに含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、項目31に記載の方法。
Claims (41)
- 式(I)の化合物:
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または
−CN、
−OC1−3アルキル、
−C(O)OC1−4アルキル、
フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される)、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される)、
テトラヒドロピラニル、
−C(O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−3アルキルであるか、またはRaは、水素であり、Rbは、
から選択される置換基で必要に応じて置換される)、
(b)
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OH、−CN、−OC1−4アルキル、フェニルおよび−NReRf(式中、ReおよびRfは、独立して、水素またはC1−3アルキルである)から選択される置換基で必要に応じて置換される);
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);および
から選択される);
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);および
C1−4アルケニル
から選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される)、
C1−4アルケニル、
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される)、
フェニル、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される)、
1つの窒素原子を含む4〜6個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、−CNまたはC1−3アルキル(ここで、C1−3アルキルは、−CNまたは−OC1−3アルキルで必要に応じて置換される)で必要に応じて置換される);および
から選択され;
R2は、水素、−OC1−3アルキルおよび−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、2つのフルオロで必要に応じて置換される)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される)から選択される)から選択され;
R3は、水素、C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−C(O)OC1−3アルキル、−S(O)2C1−3アルキルおよび−CH2S(O)2C1−3アルキルから選択され;
R4は、水素または−OC1−3アルキルであり;
R5は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが;
但し、
R3が、−OC1−3アルキルであり、かつR2、R4およびR5が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、nが、1であり、かつR2、R3およびR4が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、R3が、メチルであり、かつR2およびR4が、それぞれ水素であるとき、R1は、−C(O)OR8ではない)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。 - R1が、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NHCH3;および
(b)
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);および
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);およびC1−4アルケニルから選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH2OCH3で必要に応じて置換される);および
から選択され;
R2が、水素、−OCH3および−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、4位において2つのフルオロで置換されている)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、4位においてメチルで置換されている)から選択される)から選択され;
R3が、水素、−CH3、−OCH3および−C(O)OCH3から選択され;
R4が、水素または−OCH3であり;
R5が、水素またはフルオロであり;
nが、1または2であるが、
但し、R5が、フルオロであるとき、R3は、水素である、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。 - R1が、−S(O)2R9(式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH2OCH3で必要に応じて置換される);および
- R1が、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロでまたは−CNもしくは−C(O)NHCH3で置換されている);
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2または3つのフルオロで置換されている)である);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、ピリジニルである)
から選択され;
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ水素である、
請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。 - R1が、−(CH2)2CN、−CH2CH2F、−CH2C(O)NHCH3、−C(O)CHF2および−S(O)2−ピリジン−3−イルから選択される、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
- 前記化合物が、
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、
N5−((1R,3s,5S)−8−(2−フルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
2−(ジメチルアミノ)−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)エタン−1−オン、
2,2−ジフルオロ−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン、
N5−((1R,3s,5S)−8−((2−メトキシエチル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
イソブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート、
N−メチル−2−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される、請求項2に記載の化合物。 - 3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態であって、ここで、該結晶形態は、7.87±0.20、12.78±0.20、15.78±0.20および20.41±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態。
- 前記粉末X線回折パターンが、10.80±0.20、13.47±0.20、13.64±0.20、14.66±0.20、15.11±0.20、15.54±0.20、17.75±0.20、21.00±0.20、22.22±0.20、22.93±0.20および23.65±0.20から選択される2θ値において2つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項12に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、ピーク位置が図1に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項12に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、243℃〜253℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項12に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、図2に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項15に記載の結晶形態。
- 3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミドおよび水を含む結晶性溶媒和物であって、ここで、該結晶性溶媒和物は、9.76±0.20、15.06±0.20、16.61±0.20、20.40±0.20および21.99±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、結晶性溶媒和物。
- 前記溶媒和物が、約6%〜約7%のメタノール、約2%〜約2.5%のN,N−ジメチルホルムアミドおよび約1〜約1.5%の水を含む、請求項17に記載の結晶性溶媒和物。
- 前記結晶性溶媒和物が、ピーク位置が図5に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項17に記載の結晶性溶媒和物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物または請求項12〜16のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項17〜19のいずれか一項に記載の結晶性溶媒和物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
- 胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 請求項1において定義された式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式(IV):
(i)式L−RAの化合物(式中、Lは、脱離基であり、RAは、請求項1においてR1の選択肢(a)について定義された必要に応じて置換されるアルキルであるか、またはRAは、請求項1に定義されたR 1 の選択肢(b)の置換基である);または
(ii)HO−C(O)R6;または
(iii)Cl−C(O)OR8;または
(iv)Cl−S(O)2R9(式中、R6、R8およびR9は、請求項1に定義される)
と反応させて、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、プロセス。 - R2、R3、R4およびR5が、それぞれ水素である、請求項23に記載の化合物。
- 請求項12に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、
(a)ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒において3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程;
(b)該スラリーを約40℃〜約110℃の温度で約4時間〜約3日間加熱する工程;および
(c)該スラリーから該結晶形態を単離する工程
を含む、方法。 - 哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための組成物であって、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物または請求項12〜16のいずれか1項に記載の結晶形態または請求項17〜19のいずれか1項に記載の結晶性溶媒和物を含む、組成物。
- 前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項26に記載の組成物。
- 前記潰瘍性大腸炎が、直腸S状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎から選択される、請求項27に記載の組成物。
- 前記胃腸炎症性疾患が、クローン病である、請求項26に記載の組成物。
- 前記胃腸炎症性疾患が、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、セリアック病、チェックポイントがん処置によって誘発される大腸炎、CTLA−4阻害剤によって誘発される大腸炎、回腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病関連大腸炎および感染性大腸炎からなる群から選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記組成物が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、請求項26に記載の組成物。
- 哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物または請求項12〜16のいずれか1項に記載の結晶形態または請求項17〜19のいずれか1項に記載の結晶性溶媒和物の使用。
- 前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項32に記載の使用。
- 前記潰瘍性大腸炎が、直腸S状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎から選択される、請求項33に記載の使用。
- 前記胃腸炎症性疾患が、クローン病である、請求項32に記載の使用。
- 哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬学的組成物であって、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物または請求項12〜16のいずれか1項に記載の結晶形態または請求項17〜19のいずれか1項に記載の結晶性溶媒和物、および薬学的に許容され得るキャリアを含み、該薬学的組成物は該哺乳動物に投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
- 胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤がさらに投与されることを特徴とする、請求項36に記載の薬学的組成物。
- 前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項36に記載の薬学的組成物。
- 前記潰瘍性大腸炎が、直腸S状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎から選択される、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記胃腸炎症性疾患が、クローン病である、請求項36に記載の薬学的組成物。
- 前記胃腸炎症性疾患が、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、セリアック病、チェックポイントがん処置によって誘発される大腸炎、CTLA−4阻害剤によって誘発される大腸炎、回腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病関連大腸炎および感染性大腸炎からなる群から選択される、請求項36に記載の薬学的組成物。
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