JP2018515581A5

JP2018515581A5 -

Info

Publication number: JP2018515581A5
Application number: JP2017561259A
Authority: JP
Filing date: 2016-05-26
Publication date: 2019-05-09
Anticipated expiration: 2036-05-26

Description

本発明は、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得、等価物で置換され得ることを当業者は理解するべきである。さらに、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセス工程（単数または複数）を本発明の客観的な趣旨および範囲に適合させるために、多くの改変が行われ得る。そのような改変のすべてが、本明細書に添付の請求項の範囲内にあることが意図されている。さらに、上記の本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許文書が、個別に参照により援用されたかのように、参照により本明細書中に完全に援用される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ｒ ^１は、
（ａ）Ｃ _１−４アルキル（ここで、Ｃ _１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または
−ＣＮ、
−ＯＣ _１−３アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ _１−４アルキル、
フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）、
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）、
テトラヒドロピラニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ａＲ ^ｂ（式中、Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂは、独立して、水素またはＣ _１−３アルキルであるか、またはＲ ^ａは、水素であり、Ｒ ^ｂは、

である）および

から選択される基
から選択される置換基で必要に応じて置換される）、
（ｂ）

（式中、ｍは、１または２である）から選択される基；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６（式中、Ｒ ^６は、Ｃ _１−４アルキル（ここで、Ｃ _１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ _１−４アルキル、フェニルおよび−ＮＲ ^ｅＲ ^ｆ（式中、Ｒ ^ｅおよびＲ ^ｆは、独立して、水素またはＣ _１−３アルキルである）から選択される置換基で必要に応じて置換される）；
Ｃ _３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ _３−６シクロアルキルは、Ｃ _１−３アルキルで必要に応じて置換される）；
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；および

（式中、Ｒ ^７は、−ＣＮ、−ＣＦ _３または−ＯＣＨ _３である）
から選択される）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^８（式中、Ｒ ^８は、
Ｃ _１−４アルキル（ここで、Ｃ _１−４アルキルは、−ＣＮ、Ｃ _３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ＯＲ ^ｍ（式中、Ｒ ^ｍは、水素またはＣ _１−３アルキルである）で必要に応じて置換される）；および
Ｃ _１−４アルケニル
から選択される）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^９（式中、Ｒ ^９は、
Ｃ _１−４アルキル（ここで、Ｃ _１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ _１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ _３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）、
Ｃ _１−４アルケニル、
Ｃ _３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ _３−６シクロアルキルは、Ｃ _１−３アルキルで必要に応じて置換される）、
フェニル、
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）、
１つの窒素原子を含む４〜６個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、−ＣＮまたはＣ _１−３アルキル（ここで、Ｃ _１−３アルキルは、−ＣＮまたは−ＯＣ _１−３アルキルで必要に応じて置換される）で必要に応じて置換される）；および

から選択される）
から選択され；
Ｒ ^２は、水素、−ＯＣ _１−３アルキルおよび−ＣＨ _２ −Ｒ ^１０（式中、Ｒ ^１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、２つのフルオロで必要に応じて置換される）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される）から選択される）から選択され；
Ｒ ^３は、水素、Ｃ _１−３アルキル、−ＯＣ _１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ _１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ） _２Ｃ _１−３アルキルおよび−ＣＨ _２Ｓ（Ｏ） _２Ｃ _１−３アルキルから選択され；
Ｒ ^４は、水素または−ＯＣ _１−３アルキルであり；
Ｒ ^５は、水素またはフルオロであり；
ｎは、１または２であるが；
但し、
Ｒ ^３が、−ＯＣ _１−３アルキルであり、かつＲ ^２、Ｒ ^４およびＲ ^５が、それぞれ水素であるとき、Ｒ ^９は、フェニルではなく；
Ｒ ^５が、フルオロであり、ｎが、１であり、かつＲ ^２、Ｒ ^３およびＲ ^４が、それぞれ水素であるとき、Ｒ ^９は、フェニルではなく；
Ｒ ^５が、フルオロであり、Ｒ ^３が、メチルであり、かつＲ ^２およびＲ ^４が、それぞれ水素であるとき、Ｒ ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^８ではない）
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
（項目２）
Ｒ ^１が、
（ａ）Ｃ _１−４アルキル（ここで、Ｃ _１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ _１−３アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ _３；および

から選択される置換基で必要に応じて置換される）；
（ｂ）

（式中、ｍは、１である）から選択される基；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６（式中、Ｒ ^６は、Ｃ _１−４アルキル（ここで、Ｃ _１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される）；Ｃ _３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ _３−６シクロアルキルは、Ｃ _１−３アルキルで必要に応じて置換される）；および

（式中、Ｒ ^７は、−ＣＮまたは−ＣＦ _３である）から選択される）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^８（式中、Ｒ ^８は、Ｃ _１−４アルキル（ここで、Ｃ _１−４アルキルは、−ＣＮ、Ｃ _３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ＯＲ ^ｍ（式中、Ｒ ^ｍは、水素またはＣ _１−３アルキルである）で必要に応じて置換される）；およびＣ _１−４アルケニルから選択される）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^９（式中、Ｒ ^９は、Ｃ _１−４アルキル（ここで、Ｃ _１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ _１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ _３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）；Ｃ _１−４アルケニル；Ｃ _３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ _３−６シクロアルキルは、Ｃ _１−３アルキルで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）；１つの窒素原子を含む４または５個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−ＣＮまたは−ＣＨ _２ＯＣＨ _３で必要に応じて置換される）；および

から選択される）
から選択され；
Ｒ ^２が、水素、−ＯＣＨ _３および−ＣＨ _２ −Ｒ ^１０（式中、Ｒ ^１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、４位において２つのフルオロで置換されている）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、４位においてメチルで置換されている）から選択される）から選択され；
Ｒ ^３が、水素、−ＣＨ _３、−ＯＣＨ _３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ _３から選択され；
Ｒ ^４が、水素または−ＯＣＨ _３であり；
Ｒ ^５が、水素またはフルオロであり；
ｎが、１または２であるが、
但し、Ｒ ^５が、フルオロであるとき、Ｒ ^３は、水素である、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ^１が、Ｃ _１−４アルキル（ここで、Ｃ _１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ _１−３アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ _３および

から選択される置換基で必要に応じて置換される）である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ^１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６（式中、Ｒ ^６は、Ｃ _１−４アルキル（ここで、Ｃ _１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される）；Ｃ _３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ _３−６シクロアルキルは、Ｃ _１−３アルキルで必要に応じて置換される）；および

（式中、Ｒ ^７は、−ＣＮまたは−ＣＦ _３である）から選択される）である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^１が、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^９（式中、Ｒ ^９は、Ｃ _１−４アルキル（ここで、Ｃ _１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ _１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ _３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）；Ｃ _１−４アルケニル；Ｃ _３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ _３−６シクロアルキルは、Ｃ _１−３アルキルで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）；１つの窒素原子を含む４または５個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−ＣＮまたは−ＣＨ _２ＯＣＨ _３で必要に応じて置換される）；および

から選択される）である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^１が、
（ａ）Ｃ _１−４アルキル（ここで、Ｃ _１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロでまたは−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ _３で置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６（式中、Ｒ ^６は、Ｃ _１−４アルキル（ここで、Ｃ _１−４アルキルは、１、２または３つのフルオロで置換されている）である）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^９（式中、Ｒ ^９は、ピリジニルである）
から選択され；
Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^４およびＲ ^５は、それぞれ水素である、
項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^１が、−（ＣＨ _２） _２ＣＮ、−ＣＨ _２ＣＨ _２Ｆ、−ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ _３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ _２および−Ｓ（Ｏ） _２ −ピリジン−３−イルから選択される、項目６に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物が、
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル、
Ｎ ^５ −（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（２−フルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ ^７ −（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
Ｎ ^７ −（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ^５ −（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
２−（ジメチルアミノ）−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）エタン−１−オン、
２，２−ジフルオロ−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタン−１−オン、
Ｎ ^５ −（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ ^７ −（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
Ｎ ^７ −（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ^５ −（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（ピリジン−３−イルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
イソブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、
Ｎ−メチル−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目９）
式：

の３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルまたはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１０）
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル。
（項目１１）
式：

のＮ ^７ −（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ^５ −（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（ピリジン−３−イルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミンまたはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１２）
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶形態であって、ここで、該結晶形態は、７．８７±０．２０、１２．７８±０．２０、１５．７８±０．２０および２０．４１±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶形態。
（項目１３）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．８０±０．２０、１３．４７±０．２０、１３．６４±０．２０、１４．６６±０．２０、１５．１１±０．２０、１５．５４±０．２０、１７．７５±０．２０、２１．００±０．２０、２２．２２±０．２０、２２．９３±０．２０および２３．６５±０．２０から選択される２θ値において２つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目１２に記載の結晶形態。
（項目１４）
前記結晶形態が、ピーク位置が図１に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目１２に記載の結晶形態。
（項目１５）
前記結晶形態が、約２４３℃〜約２５３℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１２に記載の結晶形態。
（項目１６）
前記結晶形態が、図２に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１５に記載の結晶形態。
（項目１７）
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水を含む結晶性溶媒和物であって、ここで、該結晶性溶媒和物は、９．７６±０．２０、１５．０６±０．２０、１６．６１±０．２０、２０．４０±０．２０および２１．９９±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶性溶媒和物。
（項目１８）
前記溶媒和物が、約６％〜約７％のメタノール、約２％〜約２．５％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび約１〜約１．５％の水を含む、項目１７に記載の結晶性溶媒和物。
（項目１９）
前記結晶性溶媒和物が、ピーク位置が図５に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目１７に記載の結晶性溶媒和物。
（項目２０）
項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目２１）
胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、項目２０に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
項目１において定義されたような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^４、Ｒ ^５およびｎは、項目１におけるように定義される）の化合物を、
（ｉ）式Ｌ−Ｒ ^Ａの化合物（式中、Ｌは、脱離基であり、Ｒ ^Ａは、項目１においてＲ ^１の選択肢（ａ）について定義されたような必要に応じて置換されるアルキルであるか、またはＲ ^Ａは、選択肢（ｂ）の置換基である）；または
（ｉｉ）ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６；または
（ｉｉｉ）Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^８；または
（ｉｖ）Ｃｌ−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^９（式中、Ｒ ^６、Ｒ ^８およびＲ ^９は、項目１におけるように定義される）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、プロセス。
（項目２３）
式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^４、Ｒ ^５およびｎは、項目１におけるように定義される）の化合物。
（項目２４）
Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^４およびＲ ^５が、それぞれ水素である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
項目１２に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒において３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程；
（ｂ）該スラリーを約４０℃〜約１１０℃の温度で約４時間〜約３日間加熱する工程；および
（ｃ）該スラリーから該結晶形態を単離する工程
を含む、方法。
（項目２６）
哺乳動物の胃腸炎症性疾患の処置において使用するための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
前記胃腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
前記化合物が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤との併用において使用するためのものである、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目３０）
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、項目２９に記載の使用。
（項目３１）
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目３２）
前記方法が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤を投与する工程をさらに含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、項目３１に記載の方法。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ｒ^１は、
（ａ）Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｃ_１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または
−ＣＮ、
−ＯＣ_１−３アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル、
フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）、
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）、
テトラヒドロピラニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、水素またはＣ_１−３アルキルであるか、またはＲ^ａは、水素であり、Ｒ^ｂは、

である）および

から選択される基
から選択される置換基で必要に応じて置換される）、
（ｂ）

（式中、ｍは、１または２である）から選択される基；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６（式中、Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｃ_１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−４アルキル、フェニルおよび−ＮＲ^ｅＲ^ｆ（式中、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、水素またはＣ_１−３アルキルである）から選択される置換基で必要に応じて置換される）；
Ｃ_３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ_３−６シクロアルキルは、Ｃ_１−３アルキルで必要に応じて置換される）；
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；および

（式中、Ｒ^７は、−ＣＮ、−ＣＦ_３または−ＯＣＨ_３である）
から選択される）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は、
Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｃ_１−４アルキルは、−ＣＮ、Ｃ_３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ＯＲ^ｍ（式中、Ｒ^ｍは、水素またはＣ_１−３アルキルである）で必要に応じて置換される）；および
Ｃ_１−４アルケニル
から選択される）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９（式中、Ｒ^９は、
Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｃ_１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ_１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ_３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）、
Ｃ_１−４アルケニル、
Ｃ_３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ_３−６シクロアルキルは、Ｃ_１−３アルキルで必要に応じて置換される）、
フェニル、
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）、
１つの窒素原子を含む４〜６個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、−ＣＮまたはＣ_１−３アルキル（ここで、Ｃ_１−３アルキルは、−ＣＮまたは−ＯＣ_１−３アルキルで必要に応じて置換される）で必要に応じて置換される）；および

から選択される）
から選択され；
Ｒ^２は、水素、−ＯＣ_１−３アルキルおよび−ＣＨ_２−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、２つのフルオロで必要に応じて置換される）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される）から選択される）から選択され；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−３アルキルおよび−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−３アルキルから選択され；
Ｒ^４は、水素または−ＯＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^５は、水素またはフルオロであり；
ｎは、１または２であるが；
但し、
Ｒ^３が、−ＯＣ_１−３アルキルであり、かつＲ^２、Ｒ^４およびＲ^５が、それぞれ水素であるとき、Ｒ^９は、フェニルではなく；
Ｒ^５が、フルオロであり、ｎが、１であり、かつＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれ水素であるとき、Ｒ^９は、フェニルではなく；
Ｒ^５が、フルオロであり、Ｒ^３が、メチルであり、かつＲ^２およびＲ^４が、それぞれ水素であるとき、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８ではない）
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
Ｒ^１が、
（ａ）Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｃ_１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ_１−３アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３；および

から選択される置換基で必要に応じて置換される）；
（ｂ）

（式中、ｍは、１である）から選択される基；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６（式中、Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｃ_１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される）；Ｃ_３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ_３−６シクロアルキルは、Ｃ_１−３アルキルで必要に応じて置換される）；および

（式中、Ｒ^７は、−ＣＮまたは−ＣＦ_３である）から選択される）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は、Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｃ_１−４アルキルは、−ＣＮ、Ｃ_３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ＯＲ^ｍ（式中、Ｒ^ｍは、水素またはＣ_１−３アルキルである）で必要に応じて置換される）；およびＣ_１−４アルケニルから選択される）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９（式中、Ｒ^９は、Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｃ_１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ_１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ_３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）；Ｃ_１−４アルケニル；Ｃ_３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ_３−６シクロアルキルは、Ｃ_１−３アルキルで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）；１つの窒素原子を含む４または５個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−ＣＮまたは−ＣＨ_２ＯＣＨ_３で必要に応じて置換される）；および

から選択される）
から選択され；
Ｒ^２が、水素、−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_２−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、４位において２つのフルオロで置換されている）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、４位においてメチルで置換されている）から選択される）から選択され；
Ｒ^３が、水素、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３から選択され；
Ｒ^４が、水素または−ＯＣＨ_３であり；
Ｒ^５が、水素またはフルオロであり；
ｎが、１または２であるが、
但し、Ｒ^５が、フルオロであるとき、Ｒ^３は、水素である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
Ｒ^１が、Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｃ_１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ_１−３アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３および

から選択される置換基で必要に応じて置換される）である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
Ｒ^１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６（式中、Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｃ_１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される）；Ｃ_３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ_３−６シクロアルキルは、Ｃ_１−３アルキルで必要に応じて置換される）；および

（式中、Ｒ^７は、−ＣＮまたは−ＣＦ_３である）から選択される）である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
Ｒ^１が、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９（式中、Ｒ^９は、Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｃ_１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ_１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ_３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）；Ｃ_１−４アルケニル；Ｃ_３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ_３−６シクロアルキルは、Ｃ_１−３アルキルで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）；１つの窒素原子を含む４または５個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−ＣＮまたは−ＣＨ_２ＯＣＨ_３で必要に応じて置換される）；および

から選択される）である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
Ｒ^１が、
（ａ）Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｃ_１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロでまたは−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３で置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６（式中、Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｃ_１−４アルキルは、１、２または３つのフルオロで置換されている）である）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９（式中、Ｒ^９は、ピリジニルである）
から選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ水素である、
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
Ｒ^１が、−（ＣＨ_２）_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ_２および−Ｓ（Ｏ）_２−ピリジン−３−イルから選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
前記化合物が、
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル、
Ｎ^５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（２−フルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ^７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
Ｎ^７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
２−（ジメチルアミノ）−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）エタン−１−オン、
２，２−ジフルオロ−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタン−１−オン、
Ｎ^５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ^７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
Ｎ^７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（ピリジン−３−イルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
イソブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、
Ｎ−メチル−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される、請求項２に記載の化合物。
式：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
式：

の化合物。
式：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶形態であって、ここで、該結晶形態は、７．８７±０．２０、１２．７８±０．２０、１５．７８±０．２０および２０．４１±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶形態。
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．８０±０．２０、１３．４７±０．２０、１３．６４±０．２０、１４．６６±０．２０、１５．１１±０．２０、１５．５４±０．２０、１７．７５±０．２０、２１．００±０．２０、２２．２２±０．２０、２２．９３±０．２０および２３．６５±０．２０から選択される２θ値において２つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項１２に記載の結晶形態。
前記結晶形態が、ピーク位置が図１に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２に記載の結晶形態。
前記結晶形態が、２４３℃〜２５３℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１２に記載の結晶形態。
前記結晶形態が、図２に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形態。
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水を含む結晶性溶媒和物であって、ここで、該結晶性溶媒和物は、９．７６±０．２０、１５．０６±０．２０、１６．６１±０．２０、２０．４０±０．２０および２１．９９±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶性溶媒和物。
前記溶媒和物が、約６％〜約７％のメタノール、約２％〜約２．５％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび約１〜約１．５％の水を含む、請求項１７に記載の結晶性溶媒和物。
前記結晶性溶媒和物が、ピーク位置が図５に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１７に記載の結晶性溶媒和物。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の結晶性溶媒和物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
請求項１において定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびｎは、請求項１に定義される）の化合物を、
（ｉ）式Ｌ−Ｒ^Ａの化合物（式中、Ｌは、脱離基であり、Ｒ^Ａは、請求項１においてＲ^１の選択肢（ａ）について定義された必要に応じて置換されるアルキルであるか、またはＲ^Ａは、請求項１に定義されたＲ ^１の選択肢（ｂ）の置換基である）；または
（ｉｉ）ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６；または
（ｉｉｉ）Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８；または
（ｉｖ）Ｃｌ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９（式中、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^９は、請求項１に定義される）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、プロセス。
式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびｎは、請求項１に定義される）の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、それぞれ水素である、請求項２３に記載の化合物。
請求項１２に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒において３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程；
（ｂ）該スラリーを約４０℃〜約１１０℃の温度で約４時間〜約３日間加熱する工程；および
（ｃ）該スラリーから該結晶形態を単離する工程
を含む、方法。
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の結晶性溶媒和物を含む、組成物。
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項２６に記載の組成物。
前記潰瘍性大腸炎が、直腸Ｓ状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎から選択される、請求項２７に記載の組成物。
前記胃腸炎症性疾患が、クローン病である、請求項２６に記載の組成物。
前記胃腸炎症性疾患が、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、セリアック病、チェックポイントがん処置によって誘発される大腸炎、ＣＴＬＡ−４阻害剤によって誘発される大腸炎、回腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病関連大腸炎および感染性大腸炎からなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
前記組成物が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、請求項２６に記載の組成物。
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の結晶性溶媒和物の使用。
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項３２に記載の使用。
前記潰瘍性大腸炎が、直腸Ｓ状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎から選択される、請求項３３に記載の使用。
前記胃腸炎症性疾患が、クローン病である、請求項３２に記載の使用。
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬学的組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の結晶性溶媒和物、および薬学的に許容され得るキャリアを含み、該薬学的組成物は該哺乳動物に投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤がさらに投与されることを特徴とする、請求項３６に記載の薬学的組成物。
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項３６に記載の薬学的組成物。
前記潰瘍性大腸炎が、直腸Ｓ状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎から選択される、請求項３８に記載の薬学的組成物。
前記胃腸炎症性疾患が、クローン病である、請求項３６に記載の薬学的組成物。
前記胃腸炎症性疾患が、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、セリアック病、チェックポイントがん処置によって誘発される大腸炎、ＣＴＬＡ−４阻害剤によって誘発される大腸炎、回腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病関連大腸炎および感染性大腸炎からなる群から選択される、請求項３６に記載の薬学的組成物。