EA022964B1 - Соединения, ингибирующие ферменты гистондеацетилазы, и фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения - Google Patents

Соединения, ингибирующие ферменты гистондеацетилазы, и фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения Download PDF

Info

Publication number
EA022964B1
EA022964B1 EA201290638A EA201290638A EA022964B1 EA 022964 B1 EA022964 B1 EA 022964B1 EA 201290638 A EA201290638 A EA 201290638A EA 201290638 A EA201290638 A EA 201290638A EA 022964 B1 EA022964 B1 EA 022964B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trifluoromethyl
oxadiazol
methyl
benzamide
thiazol
Prior art date
Application number
EA201290638A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290638A1 (ru
Inventor
Эркан Балоглу
Шомир Гхош
Мерседес Лобера
Дарби Шмидт
Original Assignee
Темперо Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Темперо Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Темперо Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201290638A1 publication Critical patent/EA201290638A1/ru
Publication of EA022964B1 publication Critical patent/EA022964B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Раскрыты соединения формулыв которой R, R, R, R, A, Z, L и n определены в настоящем описании, способы получения данных соединений и их применение в фармацевтических композициях для лечения опосредованных HDAC заболеваний или расстройств.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют ферменты гистондеацетилазы (НИАС), и фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения.
Предпосылки к созданию изобретения
Организация хроматина включает ДНК, закрученную вокруг октамеров гистона, образующих нуклеосомы. Коровые гистоны с Ν-терминальными хвостами, вытянутыми из компактных нуклеосомных коровых частиц, можно ацетилировать или деацетилировать по эпсилон-лизиновым остаткам, влияя на белковые взаимодействия гистон-ДНК и гистон-не гистон. Гистондеацетилазы (НОАС) катализируют деацетилирование гистоновых и негистоновых белков и играют важную роль в эпигенетической регуляции. В настоящее время известно 18 НОАС, которые организованы в три класса: НОАС I класса (НИАС1, НЭАС2. НЭЛСЗ. НЭАС8 и НЭАС11). которые, главным образом, локализованы в ядре, НОАС II класса (НИАС4, НИАС5, НИАСб, НИАС7, НЭАС9 и НИАС10), которые перемещаются между ядром и цитоплазмой, и НОАС III класса (8ΙΚΤ1-7), клеточная организация которых включает различные органеллы.
НИАС II класса дополнительно характеризуются как НОАС Па класса и НОАС ПЬ класса.
НИАС9 представляют собой гистондеацетилазы Па класса, высокоэкспрессируемые в Трегуляторных клетках (Тгед) человека. Дефицит НИАС9: 1) увеличивает экспрессию РохрЗ (и других маркеров Т-регуляторных клеток), 2) повышает ацетилирование РохрЗ и гистона 3, 3) усиливает связывание РохрЗ ДНК, 4) увеличивает число Т-регуляторных клеток, 5) повышает супрессорную активность ίη νίίτο и ίη νίνο и б) облегчает колит у крыс. Т-регуляторные клетки, которые являются дефицитными в НОАС9, вызывают постоянную переносимость полностью несовместимых сердечных аллотрансплантатов. Кроме того, ингибиторы НИАС9 могут быть применимы для лечения заболеваний и нарушений, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, дифференциацией и выживанием, например опухолей молочной железы и предстательной железы.
Из предварительных данных видно, что направленное воздействие на НОАС7, гистондеацетилазу Па класса, повышает супрессию Т-регуляторных клеток ίη νίίτο и ίη νίνο. НИАС7 усиливает функцию Рохр3+ Т-регуляторных клеток и приводит к долговременному существованию аллотрансплантата.
Было показано, что ингибирование НИАСб, НИАС ПЬ класса повышает супрессорную функцию Трегуляторных клеток ίη уПго наряду с повышенной экспрессией генов, ассоциированных с белком РохрЗ и Т-регуляторными клетками, включая СТЬА, ГБ-Ю, ΤΝΚ18. Ингибирование НИАСб ίη νί\Ό уменьшало тяжесть колита в модели колита, вызванного декстраном сульфата натрия, и модели адаптивного переноса колита СО4.СОб2Б|||р||. Кроме того, ингибирование НИАСб субтерапевтической дозой рапамицина приводило к продолжительному существованию сердечного аллотрансплантата.
Исходя из упомянутых выше данных, ожидается, что перорально доступный селективный низкомолекулярный ингибитор активности НИАС II класса (более конкретно, НИАС9, или НИАС7, или НИАСб) будет модулировать аутоиммунные заболевания за счет расширения и повышения активности Трегуляторных клеток.
Ингибирование других НИАС II класса, например НЭАС4 и 5, уменьшает миогенез за счет модулирования стабильности и активности комплексов НОАС-МеР2, и потенциально может оказаться применимым для лечения заболеваний мышц и сердца, включая гипертрофию сердца и сердечную недостаточность. Кроме того, ингибирование активности НИАС II класса представляет собой новый подход к прерыванию клеточного цикла или вмешательству в его регуляцию.
Ингибиторы НИАС II класса имеют терапевтический потенциал для изучения и/или лечения заболеваний или состояний, улучшаемых посредством модулирования активности НИАС (в частности, клеточно-пролиферативных заболеваний (таких как рак), диабета (диабет I и/или II типа), воспаления, сердечных заболеваний, ожирения, инсульта, эпилепсии, депрессии, иммунологического заболевания или вирусной или грибковой инфекции.
Однако многие ингибиторы НИАС ингибируют все изоформы НИАС. Было бы предпочтительно идентифицировать ингибиторы НИАС, которые ингибируют одну или более, но не все изоформы НИАС.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы Па
где
К1 представляет собой галоген(С1-С2)алкил, где указанный галоген(С1-С2)алкил содержит по меньшей мере 2 атома фтора;
А представляет собой необязательно замещенный (СЗ-Сб)циклоалкил, фенил или 5-б-членный гетероарил,
- 1 022964 где необязательно замещенный циклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, галогена, циано и (С1-С4)алкокси;
Ζ представляет собой -С( О)\Кх-. -\КхС(=0)-, -8О;\Кх-. -ΝΒΧ8Ο2-, -ИНСН(СР3)-, -СН(СР3)ИН-, -(С1-С4)алкил, -ΝΚΧ- или -(С1-С3)алкил-МКх-, где Кх представляет собой водород или необязательно замещенный (С2-С6)алкил, где указанный необязательно замещенный (С2-С6)алкил необязательно замещен цианогруппой;
η равно 0-3;
когда η равно 0, оба К2 и К3 представляют собой Н, когда η равно 1-3, К2 и К3 независимо выбраны из Н и (С1-С4)алкила, или К2 представляет собой -(С1-С4)алкил-МКАКв, гидроксил, или (С1-С3)алкокси, и К3 представляет собой Н или (С1-С4)алкил, где КА и Кв независимо выбирают из (С1 -С4) алкила;
или К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную 4-, 5-, 6- или 7-членную циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из Ν, О и 8, и указанная необязательно замещенная циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила; и
Ь представляет собой 5-6-членный гетероарил или фенил, который замещен К4 и необязательно дополнительно замещен, где, когда Ь дополнительно замещен, Ь замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила;
К4 представляет собой Н, галоген, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)М(С1-С4)алкокси, необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5-6членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный циклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, циано, галоген(С1-С4)алкила и (С1С4)алкокси;
или Ь-К4, взятые вместе, образуют тетрагидроизохинолильную группу, где указанный 5-6-членный гетероарил представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую один кольцевой гетероатом азота, кислорода или серы, и необязательно содержит 1, 2 или 3 дополнительных кольцевых атомов азота, или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов азота;
при условии, что соединение не представляет собой М-(фенилметил)-4-[5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил] -1,2,5 -оксадиазол-3 -амин;
или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли, и дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы Ι-а или его соль.
Подробное описание изобретения
Подразумевается, что альтернативные определения различных групп и замещающих групп формулы Ι-а, приведенных в данном описании, предназначены, в частности, для описания каждого варианта соединений, раскрытых в настоящем изобретении, отдельно, а также группы одного или более вариантов соединений.
Объем настоящего изобретения включает любую комбинацию определений данных групп и замещающих групп.
В одном из вариантов осуществления К1 собой галоген(С1-С2)алкильную группу, содержащую по меньшей мере 2 фторидные группы. В конкретном варианте осуществления К1 представляет собой СР3.
В другом варианте осуществления А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-2 группами, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, галогена, циано и (С1-С4)алкокси. В следующих вариантах осуществления А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1 группой, выбранной из метила, этила, фтора, хлора, метокси, этокси и циано. В конкретных вариантах осуществления А представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную этильной, фторной, циано- или метоксигруппой.
В еще одном варианте осуществления А представляет собой циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу, необязательно замещенную 1-2 группами, независимо выбранными из (С1С4)алкила и (С1-С4)алкокси. В следующих вариантах осуществления А представляет собой циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу, необязательно замещенную 1-2 группами, независимо выбранными из метила, этила, трет-бутила, метокси и этокси. В выбранных вариантах осуществления А представляет собой циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу.
В следующих вариантах осуществления А представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, галогена, циано и (С1С4)алкокси. В других вариантах осуществления А представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1 группой, выбранной из метила, этила и фтора, и 5-6-членный гетероарил содержит 1 гетероатом в цикле, выбранный из Ν, О и 8, и необязательно содержит 1 дополнительный циклический атом азота. В выбранных вариантах осуществления А представляет собой оксазолил, пиразолил или тие- 2 022964 нил, необязательно замещенный метильной группой. В других выбранных вариантах осуществления А представляет собой пиразолил или тиенил, необязательно замещенный метильной группой. В конкретных вариантах осуществления А представляет собой тиенил. В других конкретных вариантах осуществления А представляет собой оксазолил.
В других вариантах осуществления А представляет собой пиридильную или пиридил-Ы-оксидную группу, необязательно замещенную 1-2 группами, независимо выбранными из (С^С^алкила, галогена, циано и (С1 -С4)алкокси. В следующих вариантах осуществления А представляет собой пиридильную или пиридил-Ы-оксидную группу, необязательно замещенную 1 группой, выбранной из метила, этила, фтора, хлора, метокси, этокси, циано. В выбранных вариантах осуществления А представляет собой пиридил или пиридил-Ы-оксид. В конкретных вариантах осуществления А представляет собой пиридил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения Ζ представляет собой -С(=О)ЫКХ- или -ЫКХС(=О)-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения Ζ представляет собой 8О2ЫКХили -ЫКХ8О2-. В другом варианте осуществления Ζ представляет собой -ЫНСН(СР3)- или -СН(СР3)ЫН-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения Ζ представляет собой -(С1-С4)алкил-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения Ζ представляет собой -ΝΚχ- или -(С1-С3)алкилЫКХ- .
Для каждого из упомянутых выше вариантов осуществления Ζ каждый КХ может быть независимо выбран из Н, (С1-С4)алкила и необязательно замещенного (С2-С4)алкила, где указанный необязательно замещенный (С2-С4)алкил необязательно замещен цианогруппой. Для каждого из упомянутых выше вариантов осуществления Ζ, КХ каждый КХ может быть независимо выбран из Н, метила, этила, третбутила и цианоэтила-. В конкретных вариантах осуществления каждый КХ независимо представляет собой Н, метил или цианоэтил, более конкретно, КХ представляет собой Н или метил.
В конкретных вариантах осуществления Ζ представляет собой -С(=О)ЫКХ-, -8О2ЫКХ-,
-СН(СР3)ЫН-, метил (метиленил), этил (этиленил), -ЫКХ- или (С1-С3)алкил-ЫКХ-, где каждый КХ независимо представляет собой Н, метил или этил. В конкретных вариантах осуществления каждый КХ независимо представляет собой Н. В выбранных вариантах осуществления Ζ представляет собой -С(=О)ЫН-, -8О2ЫН-, -СН(СР3)ЫН-, этил (этиленил), -СН2ЫН-, -СН2Ы(СН2СН3)-, -СН(СН3)Ы(СН2СН3)- или -СН(СН3)ЫН-. В конкретных вариантах осуществления Ζ представляет собой -С(=О)ЫН- или -СН2ЫН-.
В другом варианте осуществления η равно 0-3. В конкретных вариантах осуществления η равно 1 или η равно 0.
В другом варианте осуществления один из К2 и К3 отличается от водорода. В еще одном варианте осуществления оба К2 и К3 представляют собой (С1-С4)алкил (например, метил). В еще одном варианте осуществления один из К2 и К3 представляет собой Н, и другой из К2 и К3 представляет собой С1-4алкил (например, метил). В следующем варианте осуществления К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную 4-, 5- или 6-членную циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа содержит 1 гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, и указанная необязательно замещенная циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена заместителем, выбранным из (С1-С4)алкила.
В другом варианте осуществления, когда η равно 2-3, К2 и К3 независимо выбраны из Н и (С1С4)алкила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда η равно 1-3, К2 выбирают из (С1С3)алкиламино(С1-С4)алкила, гидроксила и (С1-С4)алкокси, и К3 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда η равно 1-3, К2 выбирают из гидроксила и (С1-С4)алкокси, и К3 выбирают из Н. В другом варианте осуществления настоящего изобретения (для любого значения η) К2 и К3 независимо выбраны из Н и необязательно замещенного (С1С4)алкила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения (для любого значения η) К2 выбирают из Н и необязательно замещенного (С1-С4)алкила, и К3 выбирают из Н и метила.
В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения (для любого значения η) К2 и К3 независимо выбраны из Н и метила. В более конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения оба К2 и К3 представляют собой Н, или оба К2 и К3 представляют собой метил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную 4-, 5- или 6-членную циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа содержит 1 гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, и указанная необязательно замещенная циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена заместителем, выбранным из (С1-С4)алкила.
В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную 4-, 5- или 6-членную циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа содержит 1 гетероатом, выбранный из Ν и О, и указанная необязательно замещенная циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена заместителем, выбранным из (С1-С4)алкила,
В выбранных вариантах осуществления настоящего изобретения К2 и К3, взятые вместе с атомом, с
- 3 022964 которым они связаны, образуют тетрагидропиранильную, 2,2-диметилтетрагидропиранильную, циклопентильную, 1-метилпиперидинильную, циклопропильную, циклогексильную, 1-этилпиперидинильную, тетрагидрофуранильную, пиперидинильную, 1-метилпирролидинильную, 1-бензилпирролидинильную,
1-циклопропилметилпирролидинильную, оксетанильную, азетидинильную, 1-метилазетидинильную, 1бензилазетидинильную или 1-циклопропилметилазетидинильную группу.
В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют тетрагидропиранильную, 2,2-диметилтетрагидропиранильную, циклопентильную, 1-метилпиперидинильную группу.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения Ь представляет собой 5-6-членный гетероарил или фенил, который замещен К4 и необязательно дополнительно замещен, где в случае, когда Ь дополнительно замещен, Ь замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения Ь представляет собой 5-членный гетероарил, пиридил или фенил, который замещен К4 и необязательно дополнительно замещен, где в случае, когда Ь дополнительно замещен, Ь замещен 1 заместителем, выбранным из метила.
В выбранных вариантах осуществления Ь представляет собой пиразолил, оксадиазолил, 1метилимидазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, пиридил, фенил, оксазолил или изоксазолил, любой из которых дополнительно замещен метильной группой.
В конкретных вариантах осуществления Ь представляет собой тиазолил, тиенил, триазолил, пиридил, фенил или оксазолил, который замещен метильной группой.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К4 представляет собой Н, галоген, ((Οι С2)алкил)((С1-С2)алкил)Ы(С1-С3)алкокси-, необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный циклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, циано, галоген(С1-С2)алкила и (С1-С2)алкокси.
В выбранных вариантах осуществления К4 представляет собой Н, бром, диметиламиноэтокси- и необязательно замещенный пиридил, циклогексил, имидазолил, тиенил или фенил, где пиридил, циклогексил, имидазолил, тиенил или фенил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, фтора, трифторметила, метокси и циано.
В выбранных вариантах осуществления К4 представляет собой Н, бром, трифторметил, диметиламиноэтокси-, фенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил, 4-фторфенил, 4-цианофенил, 3-трифторметилфенил, 4метоксифенил, циклогексил, имидазолил, тиенил, пирид-2-ил, пирид-3-ил или пирид-4-ил.
В выбранных вариантах осуществления настоящего изобретения Ь-К4, взятые вместе, образуют тетрагидроизохинолильную группу.
Использованный в настоящем описании термин алкил представляет собой насыщенную, линейную или разветвленную углеводородную группу, которая может быть не замещена или замещена одним или более заместителями, определенными в настоящем описании. Примеры алкилов включают без ограничения метил (Ме), этил (Εΐ), н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, изопентил (3-метилбутил), неопентил (2,2-диметилпропил) и т.п. Термин С1-С4 относится к алкилу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода.
Когда используется термин алкил в комбинации с другими замещающими группами, такой как галогеналкил, или циклоалкилалкил, или арилалкил, подразумевается, что термин алкил включает двухвалентный линейный или разветвленный углеводородный радикал. Например, подразумевается, что арилалкил обозначает радикал-арилалкил, в котором алкильная группа представляет собой двухвалентный линейный или разветвленный углеродный радикал, и арильная группа определена в настоящем описании и представлена структурой связывания, имеющей место в бензильной группе (-СН2-фенил).
Кроме того, термин алкил можно использовать для определения двухвалетного заместителя, такого как группа, связанная с двумя другими группами. В этом случае подразумевается, что термин алкил включает двухвалентный линейный или разветвленный углеродный радикал. Например, подразумевается, что пентил представляет собой пентиленовый дирадикал, в котором пентильная группа представляет собой любой двухвалентный линейный (-СН2СН2СН2СН2СН2-) или разветвленный (-СН2СН(СН3)СН2СН2-, СН2СН2СН(СН2СН3)-, -СН2СН2С(СН3)2-) радикал из 5 атомов углерода.
Использованный в настоящем описании термин циклоалкил представляет собой неароматический, насыщенный, циклический углеводородный цикл. Термин (С3-С8)циклоалкил относится к неароматическому циклическому углеводородному циклу, содержащему от трех до восьми атомов углерода в цикле. Примеры (С3-С8)циклоалкильных групп, используемых в настоящем изобретении, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Алкокси относится к группе, содержащей алкильный радикал, присоединенный через связывающий атом кислорода. Термин (С3-С4)алкокси относится к линейному или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере от 1 до 4 атомов углерода, присоединенных через связывающий атом кислорода. Примеры (С3-С4)алкокси групп, используемых в настоящем изобретении, включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси и третбутокси.
- 4 022964
Арил представляет собой группу или фрагмент, содержащий ароматический, одновалентный моноциклический или бициклический углеводородный радикал, содержащий от 6 от 10 атомов углерода цикла, которые могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями, определенными в настоящем описании, и с которым может быть конденсировано одно или более циклоалкильных колец, которые могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями, определенными в настоящем описании.
Как правило, в соединениях настоящего изобретения арил представляет собой фенил.
Гетероциклические группы могут представлять собой гетероарильные или гетероциклоалкильные группы.
Гетероциклоалкил представляет собой группу или фрагмент, включающий стабильный, неароматический моновалентный моноциклический или бициклический радикал, который является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащий от 3 до 10 атомов в цикле, которые включают от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, определенными в настоящем описании. Гетероциклоалкил может быть связан через любой атом моноциклического или бициклического радикала, что приводит к образованию устойчивой структуры. Данный термин включает бициклические гетероциклоалкильные группы, в которых циклы соединены через два атома каждого цикла, примером чего является структура связывания в 2,5диазабицикло[2.2.1]гептильной, 2-азабицикло[2.2.1]гептильной, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептильной, 7-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептильной, 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептильной, 7-азабицикло[2.2.1]гептильной, 2,6-диазатрицикло[3.3.1.13,7]децильной, 2-азатрицикло[3.3.1.13,7]децильной, 2,4,9-триазатрицикло[3.3.1.13,7]децильной, 8-азабицикло[3.2.1]октильной, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октильной, 2-азабицикло[2.2.2]октильной, 3-азабицикло[3.2.1]октильной, 8-азабицикло[3.2.1]октильной, октагидро-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридильной группе. Более точно, данный термин исключает бициклические гетероциклоалкильные группы, в которых циклы объединены через один атом каждого цикла (спиро), примером чего является структура связывания в 1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ильной группе. Иллюстративные примеры гетероциклоалкилов включают без ограничения азетидинил, пирролидил (или пирролидинил), пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-1,4-тиазинил, тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил), дигидрофурил, оксазолинил, тиазолинил, пиразолинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[3.3.1]нонил, азабицикло[4.3.0]нонил, оксабицикло[2.2.1]гептил и 1,5,9триазациклододецил.
Как правило, в соединениях настоящего изобретения гетероциклоалкильные группы представляют собой 5-членные и/или 6-членные гетероциклоалкильные группы, такие как пирролидил (или пирролидинил), тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил), тетрагидротиенил, дигидрофурил, оксазолинил, тиазолинил или пиразолинил, пиперидил (или пиперидинил), пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, 1,3-диоксанил, тетрагидро-2Н-1,4-тиазинил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатианил и 1,3дитианил.
Гетероарил представляет собой группу или фрагмент, включающий ароматический моновалентный моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 10 атомов в цикле, включающих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, определенными в настоящем описании. Данный термин также включает бициклические гетероциклические арильные соединения, содержащие арильный циклический фрагмент, конденсированный с гетероциклоалкильным циклическим фрагментом, содержащим от 5 до 10 атомов в цикле, включая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, которые могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями, определенными в настоящем описании. Кроме того, данный термин включает гетероциклические группы, содержащие азот и/или серу, где гетероатомы азота или серы необязательно окислены. Иллюстративные примеры гетероарилов включают без ограничения тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил (или фуранил), изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридил (или пиридинил), пиридил-Νоксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетразинил, триазолил, тетразолил, бензо[Ь]тиенил, изобензофурил, 2,3-дигидробензофурил, хроменил, хроманил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтридинил, хиназолинил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, индолинил, циннолинил, птеридинил, изотиазолил.
Некоторые из гетероарильных групп, присутствующих в соединениях настоящего изобретения, представляют собой 5-6-членные моноциклические гетероарильные группы. Выбранные 5-членные гетероарильные группы содержат один циклический гетероатом азота, кислорода или серы и необязательно содержат 1, 2 или 3 дополнительных циклических атома азота. Выбранные 6-членные гетероарильные группы содержат 1, 2, 3 или 4 циклических гетероатома азота. Выбранные 5- или 6-членные гетероарильные группы включают тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, триазолил и тетразолил или пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и тиадиазолил.
- 5 022964
Некоторые из гетероарильных групп, присутствующих в соединениях настоящего изобретения, представляют собой 9-10-членные бициклические гетероарильные группы. Выбранные 9-членные гетероарильные группы содержат один циклический гетероатом азота, кислорода или серы и необязательно содержат 1, 2 или 3 дополнительных циклических атома азота. Выбранные 10-членные гетероарильные группы содержат один циклический гетероатом азота, кислорода или серы и необязательно содержат 1, 2, 3 или 4 дополнительных циклических атома азота. Выбранные 9-10-членные гетероарильные группы включают бензо[Ь]тиенил, изобензофурил, 2,3-дигидробензофурил, хроменил, хроманил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил.
Термины галоген и гало представляют собой хлор, фтор, бром или йод-заместители. Подразумевается, что гидрокси или гидроксил обозначает радикал -ОН. Подразумевается, что термин оксо обозначает кето-дирадикал (=0), такой, как присутствующий в пирролидин-2-оновом цикле.
Как будет понятно специалистам в данной области, соединениями настоящего изобретения являются только те соединения, для которых предполагается химическая стабильность.
Конкретно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι-а)
где
К1 представляет собой -СР3;
А представляет собой необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил, где любой необязательно замещенный циклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, галогена, циано и (С1-С4)алкокси;
Ζ представляет собой -С( 0)\К\ -\КТ(=0)-, -δθ2ΝΚχ-, -ΝΒχ802-, -МНСН(СР3)-, -СН(СТ;)\Н-. -(С1-С4)алкил-, -ΝΚχ- или -(С1-С3)алкил-МКх-, где Кх представляет собой водород или необязательно замещенный (С2-С6)алкил, где указанный необязательно замещенный (С2-С6)алкил необязательно замещен цианогруппой;
η равно 0-3;
когда η равно 0, оба К2 и К3 представляют собой Н, когда η равно 1-3, К2 и К3 независимо выбраны из Н и (С1-С4)алкила, или К2 выбирают из гидроксила и (С1-С4)алкокси, и К3 представляет собой Н или (С1-С4)алкил, или К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную 4-, 5-, 6- или 7-членную циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и указанная необязательно замещенная циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила; и
Ь представляет собой 5-6-членный гетероарил или фенил, который замещен К4 и необязательно дополнительно замещен, где, когда Ь дополнительно замещен, Ь замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила;
К4 представляет собой Н, галоген, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)М(С1-С4)алкокси, необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5-6членный гетероарил, где указанные необязательно замещенные циклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, циано, галоген(С1-С4)алкила и (С1С4)алкокси;
или Ь-К4, взятые вместе, образуют тетрагидроизохинолильную группу, где любой указанный 5-6членный гетероарил представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую один кольцевой гетероатом азота, кислорода или серы, и необязательно содержит 1, 2 или 3 дополнительных кольцевых атомов азота или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов азота; и при условии, что данное соединение не представляет собой М-(фенилметил)-4-[5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил]-1,2,5-оксадиазол-3-амин;
или к его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
Соответственно, изобретение также относится к соединению формулы Ι-а, где
К1 представляет собой СНР2 или СР3;
А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1 группой, выбранной из метила, этила, фтора, хлора, метокси, этокси и циано; или
А представляет собой циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу, необяза- 6 022964 тельно замещенную 1-2 группами, независимо выбранными из метила, этила, трет-бутила, метокси или этокси; или
А представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1 группой, выбранной из метила, этила и фтора, где 5-6-членный гетероарил содержит 1 гетероатом в цикле, выбранный из Ν, О и 8, и необязательно содержит 1 дополнительный атом азота в цикле,
Ζ представляет собой -Ο(=Θ)ΝΚΧ-, -ΝΚΧΟ(=Θ)-, -№НСН(СР3)-, -СН(СР3)ИН-, -(С1-С4)алкил- или (С1-С3)алкил-ИКх-, где Кх представляет собой Н, (С^СДалкил- или необязательно замещенный (С2С4)алкил, где указанный необязательно замещенный (С2-С4)алкил необязательно замещен цианогруппой;
η равно 0-3, и К2 и К3 независимо выбраны из Н и необязательно замещенного (С1-С4)алкила, или η равно 1-3, и К2 представляет собой гидроксил, и К3 представляет собой Н, или η равно 0-3, и К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную 4-, 5- или 6-членную циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа содержит 1 гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, и указанная необязательно замещенная циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена заместителем, выбранным из (С1-С4)алкила;
Ь представляет собой 5-6-членный гетероарил или фенил, который замещен К4 и необязательно дополнительно замещен, где, когда Ь дополнительно замещен, Ь замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из метила; и
К4 представляет собой Н, галоген, ((С1-С2)алкил)((С1-С2)алкил)^С1-С3)алкокси, необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5-6членный гетероарил, где указанные необязательно замещенные циклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещены 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, циано, галоген (С1-С2)алкила, (С1-С2)алкокси;
или к его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, изобретение также относится к соединению, которое определено в настоящем описании, где η равно 0-3, и К2 и К3 независимо выбраны из Н и необязательно замещенного (С1-С4)алкила, или η равно 1-3, К2 представляет собой гидроксил, и К3 представляет собой Н, или η равно 0-3, и К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную 4-, 5- или 6-членную циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа содержит 1 гетероатом, выбранный из Ν и О, и указанная необязательно замещенная циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена заместителем, независимо выбранным из (С1-С4)алкила;
Ь представляет собой 5-членный гетероарил, пиридил или фенил, который замещен К4 и необязательно дополнительно замещен, где, когда Ь дополнительно замещен, Ь замещен 1 заместителем, выбранным из метила; и
К4 представляет собой Н, бром, диметиламиноэтокси- и необязательно замещенный пиридил, циклогексил, имидазолил, тиенил или фенил, где пиридил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, тиенил или фенил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, фтора, трифторметила, метокси и циано;
или к его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению согласно формуле Ι-а, где
К1 представляет собой СНР2 или СР3;
А представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную этильной, фторидной, циано или метоксигруппой, или тиенильную, пиридильную, циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу;
Ζ представляет собой -С(=Ο)NН- или -Θ^ΝΉ-;
η равно 0 или 1, и оба К2 и К3 представляют собой Н, или оба К2 и К3 представляют собой метил, или η равно 1, и К2 представляет собой гидроксил, и К3 представляет собой Н или метил, или η равно 0 или 1, и К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют тетрагидропиранильную группу;
Ь представляет собой тиазолил, тиенил, триазолил, пиридил, фенил или оксазолил, любой из которых необязательно замещен метильной группой;
К4 представляет собой Н, бром, диметиламиноэтокси-, фенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил-, 4-фторфенил, 4-цианофенил, 3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, циклогексил, имидазолил, тиенил, пирид2-ил, пирид-3-ил или пирид-4-ил; или
Ь-К4, взятые вместе, образуют тетрагидроизохинолильную группу; или к его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению согласно формуле Ι-а, где
К1 представляет собой СНР2 или СР3;
А представляет собой незамещенную фенильную или пиридильную группу;
- 7 022964
Ζ представляет собой -0(=Θ)ΝΗ- или -0Η2ΝΗ-; η равно 1;
оба К2 и К3 представляют собой метил, или
К2 представляет собой гидроксил, и К3 представляет собой метил, или оба К2 и К3 представляют собой водород, или
К2 представляет собой метил, и К3 представляет собой водород, или
К2 представляет собой гидроксил, и К3 представляет собой водород, или
К2 представляет собой диметиламино, и К3 представляет собой Н, или
К2 представляет собой Ν,Ν-диметиламиноэтил, и К3 представляет собой Н, или
К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют тетрагидропиранильную группу;
Ь представляет собой тиазолил, тиенил, триазолил, пиридил, фенил или оксазолил, любой из которых необязательно замещен метильной группой;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном (хлором или фтором), циано, галоген(С1-С2)алкилом или (С1-С2)алкокси;
или к его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
Использованный в настоящем описании термин соединение(ия) настоящего изобретения обозначает соединение формулы (Ι-а) (определенное выше) в любой форме, то есть любую солевую или несолевую форму (например, форму свободной кислоты или основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли) и любую его физическую форму (например, включая нетвердые формы (например, жидкие или полужидкие формы) и твердые формы (например, аморфные или кристаллические формы, конкретные полиморфные формы, сольваты, включая гидраты (например, моно-, ди- и полугидраты)), и смеси различных форм.
Использованный в настоящем описании термин необязательно замещенный обозначает незамещенные группы или циклы (например, циклоалкильный, гетероциклический и гетероарильный циклы) и группы или циклы, замещенные одним или более конкретными заместителями.
Соединения формулы Ι-а могут иметь один или более асимметрических центров (называемых также хиральными центрами) и могут, следовательно, существовать в виде индивидуальных энантиомеров, диастереомеров или других стереоизомерных форм, или их смесей. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, могут также находиться в заместителе, таком как алкильная группа. Когда стереохимия хирального центра, присутствующего в формуле Ι-а или в любой приведенной в настоящем описании химической структуре, не определена, подразумевается, что данная структура включает все индивидуальные стереоизомеры и все смеси. Таким образом, соединения формулы Ι-а, содержащие один или более хиральных центров, можно использовать в виде рацемических смесей, скалемических смесей или в виде диастереомерно или энантиомерно чистых веществ.
Индивидуальные стереоизомеры соединения формулы Ι-а, содержащие один или более асимметрических центров, можно разделить способами, которые известны специалистам в данной области. Например, такое разделение можно осуществить (1) путем образования диастереомерных солей, комплексов или других производных; (2) путем селективной реакции со стереоизомер-специфическим реагентом, например, при помощи ферментативного окисления или восстановления; или (3) при помощи газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральном окружении, например на хиральном носителе, таком как силикагель со связанным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Опытному специалисту будет понятно, что, когда требуемый стереоизомер превращают в другой химический объект при помощи одной из описанных выше методик разделения, необходима дополнительная стадия для высвобождения требуемой формы. Альтернативным образом, можно синтезировать конкретные стереоизомеры при помощи асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, веществ, катализаторов или растворителей или превращением одного энантиомера в другой путем асимметрического превращения.
Когда раскрытое соединение или его соль названо или изображено при помощи структуры, понятно, что данное соединение или его соль, включая сольваты (в частности, гидраты), может существовать в виде кристаллических форм, некристаллических форм или их смесей. Соединение, или его соль, или сольваты (в частности, гидраты), может также проявлять полиморфизм (то есть способность существовать в виде различных кристаллических форм). Такие различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Следует понимать, что описанное соединение или его сольваты (в частности, гидраты), будучи названным или изображенным при помощи структуры, включает также все полиморфы. Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но различаются упаковкой, геометрическим окружением и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Следовательно, полиморфы могут иметь разные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, устойчивость и растворимость. Как правило, полиморфы имеют разные температуры плавления, ИК-спектры и порошковые рентгенограммы, которые можно использовать для идентификации. Специалист в данной области поймет, что можно получить различные полиморфы, например, изменяя или регулируя условия, используемые при кристаллизации/перекристаллизации соединения.
Вследствие своего потенциального применения в медицине соли соединений формулы Ι-а предпоч- 8 022964 тительно являются фармацевтически приемлемыми солями. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли, описанные Вегде, В1дЬ1еу и МоикЬоике, I. РЬагт. δοί (1977) 66, р. 1-19. Соли, подпадающие под термин фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксичным солям соединений настоящего изобретения.
Обычно соль можно легко получить при использовании требуемой кислоты или основания, при необходимости. Соль может быть выделена осаждением из раствора и собрана фильтрованием или может быть получена выпариванием растворителя.
Когда соединение настоящего изобретения представляет собой основание (содержит основную группу), требуемую солевую форму можно получить любым подходящим способом, известным в данной области, включая обработку данного свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота и т.п., или пиранозидильной кислотой, такой как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, или альфа-гидроксикислотой, такой как лимонная кислота или винная кислота, или аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, или ароматической кислотой, такой как бензойная кислота или коричная кислота, или сульфоновой кислотой, такой как п-толуосульфокислота, метансульфокислота, этансульфокислота или т.п.
Подходящие аддитивные соли получаются из кислот, образующих нетоксичные соли, и примеры включают ацетат, п-аминобензоат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисметиленсалицилат, бисульфат, битартрат, борат, эдетат кальция, камсилат, карбонат, клавуланат, цитрат, циклогексилсульфамат, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, этандисульфонат, этансульфонат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолят, гликолиларсанилат, гексилсорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, дигидрохлорид, гидрофумарат, гидрофосфат, гидройодид, гидромалеат, гидросукцинат, гидроксинафтоат, изетионат, итаконат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, малеат монокальция, мукат, напсилат, нитрат, Νметилглюкамин, оксалат, оксалоацетат, памоат (эмбонат), палмат, пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, пируват, полигалактуронат, пропионат, сахарат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтийодид, трифторацетат и валерат.
Другие примеры кислотно-аддитивных солей включают пиросульфат, сульфит, бисульфит, деканоат, каприлат, акрилат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, суберат, себацат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, лактат, γ-гидроксибутират, манделат и сульфонаты, такие как ксилолсульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат и нафталин-2-сульфонат.
Если основное соединение изобретения выделяют в виде соли, соответствующую форму свободного основания данного соединения можно получить любым подходящим способом, известным в данной области, включая обработку соли неорганическим или органическим основанием, подходящим неорганическим или органическим основанием, рКа которого выше, чем у формы свободного основания данного соединения.
Если соединение изобретения представляет собой кислоту (содержит кислотную группу), требуемую соль можно получить любым подходящим способом, известным в данной области, включая обработку свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла или т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как Ν-метил-Б-глюкамин, диэтиламин, изопропиламин, триметиламин, этилендиамин, дициклогексиламин, этаноламин, пиперидин, морфолин и пиперазин, и также неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Некоторые из соединений настоящего изобретения могут образовывать соли с одним или более эквивалентами кислоты (если соединение содержит основную группу) или основания (если соединение содержит кислотную группу). В объем настоящего изобретения включены все возможные стехиометрические и нестехиометрические солевые формы.
Соединения настоящего изобретения, содержащие и основную, и кислотную группу, могут быть в виде цвиттерионов, кислотно-аддитивной соли основной группы или основных солей кислотной группы.
В изобретении также предоставлено превращение одной фармацевтически приемлемой соли соединения настоящего изобретения, например гидрохлоридной соли, в другую фармацевтически приемлемую соль соединения настоящего изобретения, например соль натрия.
В отношении сольватов соединений формулы Ι-а или их солей, находящихся в кристаллической форме, квалифицированному специалисту будет понятно, что можно получить фармацевтически приемлемые сольваты, в которых молекулы растворителя внедряются в кристаллическую решетку в процессе
- 9 022964 кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, ДМСО, уксусную кислоту, этаноламин и этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, который включается в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых растворителем, включенным в кристаллическую решетку, является вода, обычно называют гидратами. Гидраты включают стехиометрические гидраты, и также составы, содержащие переменные количества воды. Настоящее изобретение включает все подобные сольваты.
Представленное изобретение включает также меченные радиоактивными изотопами соединения, идентичные соединениям, перечисленным в формуле (Ί-а), за исключением того факта, что один или более атомов замещены атомом, атомная масса или массовое число которого отличается от атомной массы или массового числа, наиболее распространенного в природе. Примеры изотопов, которые можно ввести в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, йода и хлора, такие как 3Н, С. 14С, 18Р, 1231 или 1251.
Соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, содержащие упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Меченные радиоактивными изотопами соединения настоящего изобретения, например соединения, в которые ввели радиоактивные изотопы, такие как 3Н или 14С, применимы в анализе распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Меченные тритием, то есть 3Н, и углеродом-14, то есть 14С, изотопы, особенно предпочтительны вследствие простоты их получения и детектируемости. Изотопы 11С и 18Р особенно применимы для ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии).
Поскольку соединения формулы (Ι-а) предназначены для применения в фармацевтических композициях, легко понять, что каждое из них предпочтительно предоставлено, по существу, в чистом виде, например, с чистотой по меньшей мере 60%, более подходящим образом с чистотой по меньшей мере 75% и предпочтительно по меньшей мере 85%, в особенности с чистотой по меньшей мере 98% (% приведены по массе исходя из массы основного вещества). Препараты соединений с примесями можно использовать для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях.
Соединения формулы Ι-а можно получить с использованием методик синтеза, показанных на приведенных далее схемах, или пользуясь знаниями квалифицированного химика-органика. Способы синтеза, представленные на данных схемах, применимы для получения соединений изобретения, имеющих множество различных групп К1 и К2, с использованием соответствующих предшественников, которые защищены подходящим образом в случае необходимости для достижения совместимости с описанными здесь реакциями. В результате последующего снятия защиты, где это необходимо, получают соединения описанной в общем виде природы. Несмотря на то что приведены схемы только с соединениями формулы Ι-а, они являются иллюстрацией способов, которые можно применять для получения соединений согласно изобретению.
Промежуточные соединения (соединения, применяемые для получения соединений настоящего изобретения) могут также присутствовать в виде солей. Так, в отношении промежуточных соединений фраза соединение(ия) формулы (номер) обозначает соединение, имеющее данную структурную формулу или его фармацевтически приемлемую соль.
Конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения примеров 1-138.
Репрезентативные соединения настоящего изобретения включают
И-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
И-(4-(2-диметиламино)этокси)бензил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
И-(2-(2-диметиламино)этокси)бензил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
И-(4-(1Н-имидазол-1-ил)бензил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
И-(2-цианоэтил)-И-(пиридин-3-илметил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-И-((4-(4-(трифторметил)фенил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)бензамид
1-(4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-И-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)метанамин,
И-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид,
И-((4-(4-фенилтиофен-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ν-(( 1 -(4-фенилтиазол-2-ил)циклопентил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид, ^((4-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид, ^((4-(2-фенилтиазол-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид, ^((4-(4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4- 10 022964 оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-((4-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-(2-метил-2-(4-фенилтиазол-2-ил)пропил)-3 -(5 -(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид, Ы-((1-метил-4-(4-фенилтиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид,
Ы-((4-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-((4-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
М-((4-(4-циклогексилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-((4-(4-пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-((4-(4-пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
М-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)тиофен-2 -карбоксамид,
Ы-((4-(4-тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-(2-(4-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
3-фтор-Ы-(2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
3-циано-Ы-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
3-метокси-Ы-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-(2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-((4-(4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-((4-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензолсульфонамид,
3-этил-Н-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-((4-(3-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-Ы-((4-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензамид,
Ы-(2-метил-2-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
М-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)циклопропанкарбоксамид,
Ы-((1-метил-4-(2-фенилтиазол-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)никотинамид,
Ы-(2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
Ы-((4-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид,
Ы-(2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
Ы-(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-2-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
М-(2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
М-(2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
- 11 022964
М-(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-6-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиколинамид,
Ы-(2-(диметиламино)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, Ν-(( 1 -(4-фенилтиазол-2-ил)циклопропил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
3-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)^-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пропанамид,
Ы-(2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-((4-фенилтиазол-2-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
Ы-(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
Ы-((4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-метил-Н-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
2,2,2-трифтор-Ы-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)фенил)этанамин,
Ы-(2-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(3-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-метил-2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
Ы-(2-метил-2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)никотинамид,
Ы-(2-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-(2-(3-(4-фторфенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид,
Ы-(2-(3-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-6-метил-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)никотинамид,
Ы-(3-(4-фенилтиазол-2-ил)пропил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
Ы-(2-(5-фенилтиазол-2-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, Ν-(2-(2-(3 -фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-5 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид, Ы-(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-2-метил-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)никотинамид, ^(2-метил-2-(5-фенилтиазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, Ν-((4-([1,1 '-бифенил] -3 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид,
Ν-((4-([1,1 '-бифенил] -3 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3 -ил)никотинамид, ^((2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^((4-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид, ^(2-метил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
2- (2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метил-^(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)пропан-1-амин,
3- (3-(4-(4-фенилтиазол-2-ил)бутил)фенил)-5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол, ^(2-метил-2-(5-фенилоксазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(2-(2-фенилтиазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(2-метил-2-(2-фенилтиазол-5-ил)пропил)-3 -(5 -(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид, ^((4-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-окса- 12 022964 диазол-3 -ил)бензамид,
2-фтор-Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-2-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)оксазол-4-карбоксамид,
Ы-(2-( 1 -метил-2-фенил-1Н-имидазол-5-ил)пропил)-5 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксиэтил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
5-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)никотинамид, гидрохлорид Ы-(2-(диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамида,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-2-метокси-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-5-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(4-(диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)бутил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-(4-(диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)бутил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксиэтил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)никотинамид,
Ы-((4-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метил-Ы-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)пропан-1-амин,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, Ы-((4-([1,1 '-бифенил] -3 -ил)-1 -метилпиперидин-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-метоксифенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
2-хлор-Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(3-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-3-гидроксипропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
М-(2-(2-(4-цианофенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
Ы-(2-(2-(2-фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид, Ы-(2-( 1 -метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пропил)-5 -(5 -(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метоксиэтил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
Ы-(2-([1,1'-бифенил] -3 -ил)-2-метилпропил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид, Ы-(2-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-((4-(4-(3,5-дифторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-(2-(4-(3,5-дифторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
Ы-(2-(2-фенилоксазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(2-фенилоксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
Ы-(2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
Ы-(2-метил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)пропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
- 13 022964
М-(2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-метил-2-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)пропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
Ы-(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
Ν-((4-([1,1 '-бифенил] -3 -ил)-1 -метилпиперидин-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)никотинамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксипропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид, и их соли, в частности фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные соединения настоящего изобретения включают
Ы-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-(2-метил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
М-(2-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
Ы-(2-(диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксиэтил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
Ы-(4-(диметиламино)-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)бутил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксипропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
3-(5-(4-фторфенил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метанон, и их соли, в частности фармацевтически приемлемые соли.
Названия соединений получали при помощи компьютерной программы СкетОццу 11.0, доступной от СатЪпйдеЗоП Согрогайоп, 100 СатЪпйдеРагк Опус. СатЪпйде. МА 02140, США (Ьйр://сатЬг1Йде8ой.сот).
Соединения формулы Ι-а можно получить способами, описанными в общих чертах далее.
Схема 2
Схема 3
Настоящее изобретение включает также различные дейтерированные формы соединений формулы Ι-а. Каждый подходящий атом водорода, связанный с атомом углерода, можно независимо заменить на атом дейтерия. Специалисту стандартной квалификации известно, как синтезировать дейтерированные формы соединений формулы Ι-а. Например, дейтерированные алкильные группы (например, Ν(дейтерометил)амины) можно получить согласно стандартным методикам (см., например, метил-й3-амин, доступный от АИпск Скеппса! Со., Мй^аикее, ^1, Са1. №. 489, 689-2). Использование таких соедине- 14 022964 ний позволяет получать соединения формулы Ьа, в которых различные атомы водорода в Ν-метильных группах замещены атомом дейтерия.
Подразумевается, что терапевтически эффективное количество означает такое количество соединения, которое при введении пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, является достаточным для оказания лечебного эффекта, определенного в настоящем описании. Так, например, терапевтически эффективное количество соединения формулы Ьа или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой такое количество агента изобретения, которое при введении нуждающемуся в этом человеку является достаточным для ингибирования активности НОАС таким образом, что болезненное состояние, которое опосредуется этой активностью, уменьшается, облегчается или предупреждается. Количество данного соединения, которое будет соответствовать данному количеству, будет изменяться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение (например, активность (рХС50), эффективность (ЕС50) и биологический период полураспада конкретного соединения), болезненное состояние и его тяжесть, индивидуальные особенности (например, возраст, размер и вес тела) пациента, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть просто определено специалистом в данной области. Аналогичным образом, продолжительность лечения и период времени введения (промежуток времени между дозами и выбор времени введения, например, до/во время/после приема пищи) соединения будет изменяться в соответствии с индивидуальными особенностями нуждающегося в лечении млекопитающего (например, весом), конкретным соединением и его свойствами (например, фармацевтическими характеристиками), заболеванием или состоянием и его тяжестью, и конкретной композицией и используемым способом, но, тем не менее, может быть просто определена специалистом в данной области.
Подразумевается, что лечить или лечение обозначает, по меньшей мере, ослабление болезненного состояния у пациента, где болезненное состояние вызвано или опосредовано НОАС. Способ лечения для ослабления болезненного состояния включает использование соединений настоящего изобретения любым общепринятым приемлемым способом, например, для предупреждения, замедления, профилактики, терапии или лечения заболевания.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения или предупреждения аутоиммунного нарушения, иммунологического заболевания, воспалительного нарушения, реакции отторжения трансплантата/аллотрансплантата, лимфопении или заболевания трансплантат-против-хозяина (СуНЬ) у пациента, в особенности у человека, включающему введение пациенту соединения настоящего изобретения, в количестве, достаточном для повышения концентрации и/или активности Т-регуляторных клеток или популяции Т-регуляторных клеток у пациента, таким образом, проводя лечение, облегчая или предупреждая аутоиммунное нарушение, воспалительное нарушение, реакцию отторжения трансплантата/аллотрансплантата, лимфопению или СуНЬ у пациента.
Дополнительные примеры заболеваний и состояний, которые можно лечить при помощи соединений настоящего изобретения, включают без ограничения сахарный диабет II типа, ишемическую болезнь сердца, аллергии и аллергические реакции и септический/токсический шок.
Примеры аутоиммунных заболеваний включают без ограничения рассеянный склероз, юношеский идиопатический артрит, псориатический артрит, смешанную криоглобулинемию, связанную с вирусом гепатита С, полимиозит, дерматомиозит, плюригландулярный синдром II типа, аутоиммунное заболевание печени, болезнь Кавасаки, миастению гравис, Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (ШЕХ (синдром)), диабет I типа, псориаз, гипотиреоз, гемолитическую анемию, аутоиммунную полиэндокринопатию-кандидоз-эктодермальную дистрофию (АРЕСЕО), тромбоцитопению, спондилоартрит, синдром Съегрена, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника (ΣΒΌ), болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, экзему, гастрит или тиреоидит. Как часть неограничивающего перечня, воспалительное нарушение может представлять собой контактную гиперчувствительность, атопический дерматит или болезнь Стилла.
Дополнительные примеры аутоиммунных заболеваний включают без ограничения аутоиммунные заболевания, включая остеоартрит, системный склероз, саркоидоз, инсулинозависимый сахарный диабет (ΣΟΌΜ, диабет I типа), реактивный артрит, склеродермию, васкулит, гранулематоз Вегенера, болезнь Хашимото, оофорит, системную красную волчанку (8ЬЕ), болезнь Грейвса, астму, криоглобулинемию, первичный билиарный склероз, вульгарную пузырчатку, гемолитическую анемию и злокачественную анемию.
Примерами реакций отторжения трансплантата/имплантата (например, аллотрансплантата), лимфопении или заболевания трансплантат-против-хозяина (СуНЬ) являются реакции отторжения, происходящие в результате процедур трансплантации клеток, тканей и органов, такие как трансплантаты терапевтических клеток, например стволовых клеток, мышечных клеток, таких как клетки сердца, островковые клетки, клетки печени, трансплантаты костного мозга, трансплантаты кожи, костные трансплантаты, легочные трансплантаты, трансплантаты почек, трансплантаты печени и трансплантаты сердца.
Другие примеры заболеваний и состояний, которые можно лечить при помощи соединений настоящего изобретения, включают без ограничения муковисцидоз, остеопороз, ожирение, эпилепсию, депрессию, талассемию, серповидно-клеточную анемию, боковой амиотрофический склероз (АЬ8) и гиперальгезию, заболевание сердца (например, инсульт, гипертензию, атеротромботические заболевания, атеро- 15 022964 склероз или ограничение области инфаркта при остром коронарном синдроме), заболевания или нарушения, включающие мышечную атрофию, вызванную гентамицином потерю слуха, резистентность к лекарственному средству (например, резистентность к лекарственному средству у клеток остеосаркомы и рака ободочной кишки), инфекционные заболевания и иммунодефицит/ослабленный иммунодефицит у пациентов. Примеры инфекционных заболеваний относятся к различным патогенным инфекциям, таким как вирусные, грибковые, бактериальные, микоплазматические, и инфекциям моноклеточных и многоклеточных эукариотических организмов. Обычные патогены человека включают, но не ограничиваются ими, вирусы Ηΐν, Н8У, ΗΡν, гепатита А, В и С, вирус гриппа, вирус денге, /оЛгсПа, вирус краснухи, К8У, ротавирус, грамположительные, грамотрицательные бактерии, стрептококки, стафилококки и патогены, вызывающие столбняк, туберкулез, листерию и малярию.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ингибиторам НОЛС и к их применению для прекращения или снижения роста неопластических клеток, например раковых клеток и опухолевых клеток.
Посредством лечения при помощи соединения настоящего изобретения может быть снижен рост раковых клеток и/или опухолевых клеток, обнаруженный при следующих видах рака: карциноме (например, аденокарциноме), гепатоклеточной карциноме, саркоме, миеломе (например, множественной миеломе), лечения костных заболеваний при множественной миеломе, лейкозе, остром детском лимфобластическом лейкозе и лимфоме (например, лимфоме клеток кожи), и смешанных видах рака, таких как аденосквамозная карцинома, смешанная мезодермальная опухоль, карциносаркома и тератокарцинома.
В одном из аспектов изобретения рак или опухоль молочной железы или предстательной железы лечат при помощи ингибиторов НОЛС по настоящему изобретению.
Другие виды рака, которые можно лечить, используя соединения настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь этим, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак желудка, рак легких, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, рак печени, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак яичника, рак головы и шеи и меланому.
Ингибиторы по настоящему изобретению можно применять отдельно или в комбинации со стандартными противораковыми режимами для лечения неопластических клеток, например опухоли и рака.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим способом введения, включая как системное введение, так и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, чрескожное введение, ректальное введение и введение при помощи ингаляции. Парентеральное введение относится к способам введения, отличающимся от энтерального, чрескожного, или путем ингаляции и обычно представляет собой инъекцию или инфузию. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или инфузию. Ингаляция относится к введению в легкие пациента при вдыхании либо через рот или через носовые ходы. Местное введение включает нанесение на кожу.
Соединения настоящего изобретения можно вводить однократно или в соответствии с режимом дозировки, при котором ряд доз вводят при переменных промежутках времени в течение заданного периода времени. Например, дозы можно вводить один, два, три или четыре раза в день. Дозы можно вводить до достижения желаемого терапевтического эффекта или в течение неопределенного времени для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы дозирования для соединения настоящего изобретения зависят от фармакокинетических свойств данного соединения, таких как абсорбция, распределение и период полувыведения, которые может определить опытный специалист. Кроме того, подходящие режимы дозирования, включая продолжительность введения таких режимов, для соединения настоящего изобретения зависят от подлежащего лечению состояния, тяжести подлежащего лечению состояния, возраста и физического состояния проходящего лечение пациента, истории болезни подлежащего лечению пациента, природы сопутствующей терапии, ожидаемого терапевтического эффекта и подобных факторов, находящихся в пределах знаний и компетенции опытного специалиста. Кроме того, опытным специалистам будет ясно, что для подходящих режимов дозирования может потребоваться корректировка в зависимости от для индивидуальной реакции пациента на режим дозирования, или по прошествии времени, когда отдельному пациенту потребуется изменение.
Лечение опосредуемых НОЛС болезненных состояний можно проводить при использовании соединений настоящего изобретения в виде монотерапии или двойной или множественной комбинированной терапии, такой как комбинация с другими агентами, например, в комбинации с одним или более из числа следующих агентов: ингибиторов ДНК-метилтрансфераз, усилителей ацетилтрансферазы, ингибиторов протеасом или Н8Р90 и одного или более иммуносупрессантов, которые не активируют Т-супрессорные клетки, включая, но не ограничиваясь ими, кортикостероиды, рапамицин, азатиоприн, микофенолят, циклоспорин, меркаптопурин (6-МР), базиликсимаб, даклизумаб, сиролимус, такролимус, муромонабСЭ3 циклофосфамид и метотрексат, которые вводят в эффективных количествах, известных в данной области.
Перед введением пациенту из соединений настоящего изобретения обычно, но не обязательно, составляют фармацевтические композиции. Соответственно, в следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение настоящего изобретения и фар- 16 022964 мацевтически приемлемый эксципиент.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены и расфасованы в насыпную форму, из которой можно выделить эффективное количество соединения настоящего изобретения и затем дать пациенту, например, с порошками, сиропами и растворами для инъекции. Альтернативным образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить и упаковать в виде стандартной дозированной формы. В случае перорального применения, например, можно вводить одну или более таблеток или капсул. Доза фармацевтической композиции включает, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения (то есть соединения формулы Ι или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли). При получении в виде стандартной дозированной формы фармацевтическая композиция может содержать от 1 до 1000 мг соединения настоящего изобретения.
Обычно фармацевтические композиции настоящего изобретения включают одно соединение настоящего изобретения. Однако в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции настоящего изобретения включают более одного соединения настоящего изобретения. Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут необязательно включать одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений.
Как использовано в настоящем описании, фармацевтически приемлемый эксципиент означает вещество, композицию или носитель, принимающий участие в придании формы или консистенции данной композиции. Каждый эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешивании, чтобы избежать взаимодействий, которые бы существенно снизили эффективность соединения настоящего изобретения при введении пациенту, и взаимодействий, которые привели бы к фармацевтическим композициям, которые не являются фармацевтически приемлемыми. Помимо этого, каждый эксципиент, безусловно, должен иметь достаточно высокую чистоту, придающую ему фармацевтическую приемлемость.
Соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый эксципиент или эксципиенты обычно составляют в дозированную форму, адаптированную для введения пациенту путем желательного способа введения. Традиционные дозированные формы включают дозированные формы, адаптированные для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, пакетики и облатки, (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для восстановления, (3) чрескожного введения, такие как чрескожные пластыри, (4) ректального введения, такие как суппозитории, (5) ингаляции, такие как аэрозоли и растворы, и (6) местного введения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты будут изменяться в зависимости от конкретно выбранной дозированной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать для конкретной функции, которую они должны выполнять в данной композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать по причине их способности облегчать получение однородных дозированных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать по причине облегчать получение устойчивых дозированных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать по причине облегчать перенос или транспортировку соединения или соединений настоящего изобретения при введении пациенту, от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать по причине их способности улучшать соблюдение больным режима и схемы лечения.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связывающие вещества, разрыхлители смазывающие вещества, глиданты, гранулирующие агенты, агенты для нанесения покрытия, смачивающие средства, растворители, вспомогательные растворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, вкусо-ароматические агенты, агенты для маскировки вкуса, красители, агенты против спекания, увлажняющие агенты, хелатирующие агенты, пластификаторы, агенты для повышения вязкости, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностноактивные вещества и буферные вещества. Опытный специалист поймет, что некоторые фармацевтические эксципиенты могут выполнять более одной функции и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, в каком количестве данный эксципиент присутствует в препарате и какой другой ингредиент присутствует в препарате.
Опытные специалисты, обладающие знаниями и умениями в данной области, способны выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в соответствующем количестве для использования в данном изобретении. Кроме того, имеется ряд источников, доступных опытным специалистам, в которых описаны фармацевтически приемлемые эксципиенты и которые могут быть полезны при выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают КеттдФп'к Ркагтасеикса1 8аепсе5 (Маек РиЬНкктд Сотрапу), Тке НапбЬоок о£ Ркагтасеикса1 АбФкуез (Сомег РиЬНзктд Пткеф и Тке НапбЬоок о£ Ркагтасеикса1 Ехартейз (Тке Атепсап Ркагтасеикса1 Аззоаакоп апб 1ке Ркагтасеикса1 Ргезз).
Фармацевтические композиции настоящего изобретения получают с использованием методик и способов, которые известны специалистам в данной области. Некоторые способы, обычно используемые в данной области, описаны в КеттфогА Ркагтасеикса1 8аепсе8 (Маск РиЬкзктд Сотрапу).
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к твердой пероральной дозированной форме, та- 17 022964 кой как таблетка или капсула, содержащая эффективное количество соединения изобретения и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители или наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Кроме того, пероральная твердая дозированная форма может содержать связывающее вещество. Подходящие связывающие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, аравийскую камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую смолу, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Пероральная твердая дозированная форма может также содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, натрий гликолят крахмал, кроскармеллозу, альгиновую кислоту и карбоксиметилцеллюлозу натрия. Пероральная твердая дозированная форма может также содержать смазывающее средство. Подходящие смазывающие средства включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
Примеры
Изобретение проиллюстрировано следующими примерами. Данные примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а предназначены для предоставления руководства специалисту в получении и применении данных соединений, композиций и способов настоящего изобретения. Несмотря на то что описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, опытному специалисту будет понятно, что можно осуществить различные изменения и модификации, не выходя за рамки объема и сущности настоящего изобретения.
В следующих экспериментальных описаниях могут быть использованы следующие сокращения:
- 18 022964
Пример 1
Стадия 1. 2-(4-Фенилтиазол-2-ил)ацетонитрил
Смесь 2-бромацетофенона (2 г, 10 ммоль) и 2-цианотиоацетамида (1 г, 10 ммоль) в ΕΐΘΗ (25 мл) нагревали до 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в водный раствор аммиака (конечный рН составлял >7). Затем смесь экстрагировали ЕЮЛс и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель 230-400 меш, элюент 8% ЕЮЛс в петролейном эфире), получая 2-(4-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрил (1,5 г, выход 75%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 7,88-7,91 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,27-7,48 (м, 3Н), 4,19 (с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^ιΗ8Ν2δ: 200,04, найдено: 201,2 (М+Н)+.
Стадия 2. 4-(4-Фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Раствор 2-(4-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрила (0,84 г, 4,19 ммоль) в ТГФ (25 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли ΝαΗ (0,5 г, 60% суспензия в масле) порциями в течение 10 мин. Полученную смесь оставляли нагреваться для комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли по каплям 2бромэтиловый эфир (1,58 мл, 12,5 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем гасили насыщенным раствором МН4С1. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 4-8% ЕЮЛс в петролейном эфире), получая 4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил (0,97 г, выход 85%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 7,91-7,94 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,37-7,48 (м, 3Н), 4,07-4,14 (м, 2Н), 3,873,96 (м, 2Н), 2,32-2, 43 (м, 4Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^5Ηι4Ν2Θδ: 270,08, найдено: 271,2 (М+Н)+.
Стадия 3. (4-(4-Фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
К суспензии ЫЛ1Н4 (220 мг, 5,9 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли раствор 4-(4-фенилтиазол2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила (400 мг, 1,47 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем осторожно гасили водой и разбавляли ЕЮЛс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (нейтральная окись алюминия, элюент 5% МеОН в СНС13), получая (4-(4-фенилтиазол-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин (150 мг, выход 37%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,89-7,91 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,33-7,46 (м, 3Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 3,633,69 (м, 2Н), 3,03 (с, 2Н), 2,30-2,33 (м, 2Н), 1,90-1,97 (м, 2Н).
МС (εδΙ) т/ζ: вычислено для ^5Ηι8Ν2Θδ: 274,11, найдено: 275,2 (М+Н)+.
Стадия 4. 3-(№-Гидроксикарбамимидоил)бензойная кислота
К раствору 3-цианобензойной кислоты (1 г, 6,8 ммоль) в 50 мл этанола добавляли 8-гидроксихинолин (5 мг, 0,03 ммоль). К реакционной смеси добавляли сначала гидрохлорид гидроксиламина (950 мг, 13,6 ммоль) в воде (8 мл), затем карбонат натрия (1,2 г, 10,9 ммоль) в воде (12 мл). Смесь кипя- 19 022964 тили с обратным холодильником в течение 4 ч. После удаления этанола при пониженном давлении остаток разбавляли водой и подкисляли водный раствор 10%-ной НС1 до рН ~3. Белый осадок отфильтровывали, промывали водой и ацетоном и затем сушили при пониженном давлении, получая соединение 3(№-гидроксикарбамимидоил)бензойной кислоты (1 г, выход 82%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 13,03 (ушир.с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,27-8,26 (м, 1Н), 7,95-7,89 (м, 2Н), 7,53 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,94 (ушир.с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С8Н^2О3: 180,05, найдено: 180,9 (М+Н)+.
Стадия 5. 3-(5-(Трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойная кислота
Раствор соединения 3-(№-гидроксикарбамимидоил)бензойной кислоты (1 г, 5,6 ммоль) в безводном пиридине (15 мл) охлаждали до 0°С и добавляли по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (2,3 мл, 16,7 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и затем нагревали до 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и доводили до рН ~4 добавлением 1,5 N НС1. Продукт экстрагировали ЕЮАс и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10% ЕЮАс в петролейном эфире), получая 3-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойную кислоту (400 мг, выход 28%).
'Н ЯМР (400 МГц, С1ХЪ) δ 13,44 (ушир.с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,78 (т, 1=1,8 Гц, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СюН5Е^2О3: 258,03, найдено: 257 (М+Н)+.
Стадия 6. ^((4-(4-Фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Смесь 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойную кислоты (52 мг, 0,202 ммоль), (4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина (50 мг, 0,184 ммоль) и ЕЭСТ (38,5 мг, 0,202 ммоль) в СН2С12 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (10 мл), промывали водой (5 мл), сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали КСО (силикагель, элюент 2% метанола в СН2С12), получая ^((4-(4-фенилтиазол2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид в виде твердого продукта белого цвета (59 мг, выход 62%).
'И ЯМР (СОС13, 500 МГц): 8,49 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,56-7,53 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,369-7,31 (м, 3Н), 3,97-3,93 (м, 2Н), 3,91 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,77-3,74 (м, 2Н), 2,36-2,28 (м, 2Н), 2,06-2,04 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С^Н^Е^^^: 514,13, найдено: 515,1 (М+Н)+.
Примеры 2-6 получали из 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты и легкодоступных аминов аналогичным образом как часть скрининговой коллекции и охарактеризовывали посредством ЖХМС и Ίί ЯМР.
Структура соединения
Название соединения
2 Ν- (4- (2- (диметиламино)этокси) бензил)-3-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3- ил)бензамид
3 —г/ р Р Ν- (2-(2- (диметиламино)этокси)бензил)-3-{5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3- ил)бензамид
4 о Ν- (4-(1Н-имидазол-1ил)бензил)-3- (5(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бензамид
5 » Ν-6 р о Ν- (2-цианоэтил)-Ν-(пиридин3-илметил)-3-(5(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бензамид
б рр 3 - (5 - (трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)-Ν-{{4-(4(трифторметил)фенил)тетрагид ро-2Н-пиран-4- ил)метил)бензамид
- 20 022964
Пример 7 (3-(5-(Трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метанол
К перемешиваемому раствору 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты (0,5 г, 1,9 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли при 0°С комплекс борана с диметилсульфидом (0,3 мл, 2,9 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и дополнительно нагревали при 50°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь осторожно гасили сухим МеОН и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10-15% ЕЮАс в петролейном эфире), получая соединение чистого спирта (3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метанол (190 мг, выход 41%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,14 (м, 1Н), 8,06 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,61-7,51 (м, 2Н), 4,81 (с, 2Н).
(3 -(5-(Трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензальдегид о
ПерйодинанДесс-Мартина Р3С-Ч СН2С1г, 0 °С-кт, 5ч
Раствор соединения (3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метанола (150 мг, 0,6 ммоль) в сухом СН2С12 (10 мл) продували аргоном в течение 10 мин и добавляли к данному раствору перйодинан Десс-Мартина (0,39 г, 0,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Затем реакционную смесь осторожно гасили насыщенным раствором тиосульфата натрия и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, получая (3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид (140 мг, сырой), который использовали без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,13 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,41-8,39 (дт, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,13-8,11 (дт, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,76 (т, 1=7,7 Гц, 1Н).
1-(4-(4-Фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Н-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)метанамин
К раствору 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегида (140 мг, 0,6 ммоль) и (4-(4фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина (170 мг, 0,6 ммоль) в сухом дихлорэтане (20 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (200 мг, 0,9 ммоль) при 0°С в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь осторожно гасили 10% раствором ЫаНСОз и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 20-25% ЕЮАс в петролейном эфире), получая 1-(4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-М-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)метанамин (65 мг, выход 22%).
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,98 (м, 2Н), 7,89 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,46-7,27 (м, 5Н), 3,863,81 (м, 4Н), 3,69-3,64 (м, 2Н), 2,91 (с, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 2,03-1,97 (ддд, 1=13,7, 9,7, 4 Гц, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С25Н23Р3Ы4О^: 500,15, найдено: 501,0 (М-Н)+.
Пример 8
Метил-5 -бромникотинат
МеОН
Βπ,...=<·.Αο:-Η Η2δ°4 И > Вг^лЮО2Ме
N N
Раствор 5-бромникотиновой кислоты (10 г, 49,5 ммоль) в МеОН (2 00 мл) охлаждали до 0°С и добавляли по каплям конц. Н^О4 (5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. По завершении реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и водный слой промывали ЕЮАс. Полученную смесь выливали в насыщенный водный раствор ЫаНСО3 для доведения рН до 7-8, затем экстрагировали ЕЮАс и органический слой сушили над безводным Ыа^О4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая твердый продукт метил 5- 21 022964 бромникотинат в виде твердого вещества не совсем белого цвета (7 г, выход 66%). 'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 9,14 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н).
Метил 5-цианоникотинат
К раствору метил 5-бромникотината (6 г, 27,8 ммоль) в сухом ДМФА (150 мл) добавляли СиСN (5,22 г, 58,3 ммоль). Раствор продували аргоном и нагревали при 160°С в течение 12 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем гасили насыщенным раствором ΝΉ^Ι. Добавляли дополнительно ΕίΘΛο и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным Να28Ο4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая метил 5-цианоникотинат в виде твердого вещества зеленовато-белого цвета (2,7 г, выход 60%).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,29-9,27 (м, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
3-Цианоникотиновая кислота
К раствору метил 5-цианоникотината (1 г, 6,17 ммоль) в смеси ТГФ-Н2О (7:3 об./об., 50 мл) добавляли ЫОН (150 мг, 6,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем ТГФ удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли водой и промывали ЕЮЛс. Полученную реакционную смесь подкисляли 1,5 Ν НС1 до рН 3-4. Смесь экстрагировали Е1ОАс и органический слой сушили над безводным Να28Ο.4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 3-цианоникотиновую кислоту в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,7 г, выход 78%).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 13,9 (ушир.с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 9,23 (с, 2Н), 8,71 (с, 1Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: Вычислено для С7НфЛ2О2: 148,03, найдено: 147,0 (М-Н)-.
5-(№-Г идроксикарбамимидоил)никотиновая кислота
Данное соединение синтезировали из 5-цианоникотиновой кислоты, как описано на стадии 4 примера 1 (330 мг, выход 54%).
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,54 (ушир.с, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 9,16 (м, 2Н), 8,49 (с, 1Н), 6,11 (ушир.с, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С7Н^3О3: 181,05, найдено: 182,2 (М+Н)+. 5-(5-(Трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновая кислота
Данное соединение синтезировали из 5-(№-гидроксикарбамимидоил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 5 примера 1 (260 мг, выход 63%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,93 (ушир.с, 1Н), 9,43 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,31 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,77 (т, 1=2,1 Гц, 1Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С9Н4Р^3О3: 259,02, найдено: 258,0 (М-Н)-.
Стадия 6. ^((4-(4-Фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)никотинамид
К перемешиваемому раствору соединения 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты (100 мг, 0,4 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли НАТИ (180 мг, 0,46 ммоль), затем гидрохлоридную соль (4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина (120 мг, 0,4 ммоль) и ΝΜΜ (0,12 мл, 1,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (сили- 22 022964 кагель 60-120 меш, элюент 50-60% ЕЮАс в петролейном эфире), получая чистый продукт Ν-((4-(4фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамида (70 мг, выход 37%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 9,43 (д, 1=2 Гц, 1Н), 9,21 (ушир.с, 1Н), 8,76 (ушир.с, 1Н), 7,87 (д, 1=7 Гц, 2Н), 7,75 (ушир.с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,41-7,32 (м, 3Н), 3,99-3,95 (м, 2Н), 3,79-3,74 (м, 2Н), 2,35-2,32 (м, 2Н), 2,07-2,03 (м, 2Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для Ο24Η20Ρ3Ν5Θ3§: 515,12, найдено: 516,0 (М+Н)+.
Пример 9
5-((4-Фенилтиофен-2-ил)метилен)-2-тиоксотиазолидин-4-он
Раствор 4-фенилтиофен-2-карбоксальдегида (1 г, 5,3 ммоль) и роданина (700 мг, 5,3 ммоль) в 10 мл ледяной уксусной кислоты нагревали с безводным ацетатом натрия (1,22 г, 14,8 ммоль) в течение 2 ч. После этого реакционную смесь выливали в холодную воду. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая 5-((4-фенилтиофен-2-ил)метилен)-2-тиоксотиазолидин-4-он (1,4 г, выход 87%).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для Οι4Η9ΝΘ§3: 302,98, найдено: 302,0 (М-Н)-. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
3-(4-Фенилтиофен-2-ил)-2-тиоксопропановая кислота
Суспензию продукта 5-((4-фенилтиофен-2-ил)метилен)-2-тиоксотиазолидин-4-она (1,4 г, 4,6 ммоль) в 12 мл 10% водного ΝαΟΗ нагревали при 95°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водную фазу промывали ЕЮАс и подкисляли 10% НС1. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая продукт 3-(4фенилтиофен-2-ил)-2-тиоксопропановой кислоты (0,9 г, выход 74%).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для ^3Ηι0Ο2δ2: 262,01, найдено: 261,0 (М-Н)-. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
2-(Гидроксиимино)-3-(4-фенилтиофен-2-ил)пропановая кислота
3-(4-Фенилтиофен-2-ил)-2-тиоксопропановую кислоту (0,9 г, 3,4 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (740 мг, 10,6 ммоль) и раствор этилата натрия в этаноле (полученный из 0,4 г натрия и 30 мл абсолютного этанола) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и подкисляли 1,5 N НС1 для доведения рН до ~3. Твердый продукт экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над безводным №-ь8О+ затем в результате удаления растворителя при пониженном давлении получали 2-(гидроксиимино)-3-(4-фенилтиофен-2ил)пропанкарбоновую кислоту (0,8 г, выход 89%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ 7,59-7,57 (м, 2Н), 7,37-7,33 (м, 3Н), 7,24-7,23 (м, 2Н), 3,31 (с, 2Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для ^3ΗϋΝΟ3δ: 262,05, найдено: 262,0 (М+Н)+.
2-(4-Фенилтиофен-2-ил)ацетонитрил
2-(Гидроксиимино)-3-(4-фенилтиофен-2-ил)пропановую кислоту (0,8 г, 3,1 ммоль) нагревали в уксусном ангидриде (5 мл) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали водой. Продукт экстрагировали ЕЮАс и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10-15% ЕЮАс в петролейном эфире), получая 2-(4-фенилтиофен-2-ил)ацетонитрил (0,45 мг, выход 73%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 7,57-7,53 (м, 2Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,37-7,36 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н).
- 23 022964
4-(4 -Фенилатио фен-2 -ил)тетрагидро -2Н-пиран-4 -карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-фенилтиофен-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (0,32 г, выход 68%), в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,59-7,57 (дд, 1=8,2, 1,1 Гц, 2Н), 7,45-7,40 (м, 4Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 4,11-4,07 (м, 2Н), 3,93-3,86 (тд, 1=12, 2,4 Гц, 2Н), 2,29-2,15 (м, 4Н).
(4-(4-Фенилтиофен-2 -ил)тетрагидро -2Н-пиран-4 -ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(4-фенилтиофен-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (210 мг, выход 65%), в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,61-7,59 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,43-7,30 (м, 4Н), 7,19-7,18 (д, 1=1 Гц, 1Н), 3,86-3,82 (м, 2Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 2,69 (ушир.с, 2Н), 2,11-1,96 (м, 2Н), 1,81-1,74 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С16Н^О8: 273,12, найдено: 274,2 (М+Н)+.
^((4-(4-Фенилтиофен-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-фенилтиофен-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (80 мг, выход 20%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,43 (м, 1Н), 8,25 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,62-7,58 (м, 3Н), 7,45 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,15 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,96-3,91 (дт, 1=11,9, 4,2 Гц, 2Н), 3,74 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,71-3,66 (м, 2Н), 2,18-2,14 (м, 2Н), 2,08-2,03 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С26Н22Р3^О38: 513,13, найдено: 514,2 (М+Н)+.
Пример 10
1-(4-Фенилтиазол-2-ил)циклопентанкарбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1, с использованием 1,4-дибромбутана (580 мг, выход 91%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,93-7,92 (м, 2Н), 7,90-7,33 (м, 4Н), 2,58-2,49 (м, 4Н), 2,06-2,00 (м, 4Н). МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для ^5Η14Ν28: 254,09, найдено: 255,2 (М+Н)+.
(1 -(4-Фенилтиазол-2-ил)циклопентил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 1-(4-фенилтиазол-2-ил)циклопентанкарбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (250 мг, выход 42%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,96-7,93 (м, 3Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 2,85 (с, 2Н), 2,06-3,01 (м, 2Н), 1,94-1,87 (м, 2Н), 1,73-1,66 (м, 6Н).
- 24 022964
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С15Н18Ы28: 258,12, найдено: 259,2 (М+Н)+.
Ν-(( 1 -(4-Фенилтиазол-2-ил)циклопентил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (1-(4-фенилтиазол-2-ил)циклопентил)метанамина и 3-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (65 мг, выход 34%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,78 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,71 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 3,69 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С25Н21Р3Ы4О28: 498,13, найдено: 499,2 (М+Н)+.
Пример 11
4-(3-Фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из (5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (0,22 г, выход 16%).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,96-7,92 (дд, 1=6,6, 3,1 Гц, 2Н), 7,54-7,49 (м, 3Н), 4,09-4,03 (дт, 1=12,1, 3,7 Гц, 2Н), 3,95-3,87 (м, 2Н), 2,44-2,38 (м, 2Н), 2,29-2,25 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С14Н14Ы4О: 254,12, найдено: 255,2 (М+Н)+.
4-(3-Фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)театрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (170 мг, сырой).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,05-8,02 (дд, 1=8,0, 1,4 Гц, 2Н), 7,51-7,40 (м, 3Н), 3,76-3,72 (м, 2Н), 3,42-3,38 (м, 2Н), 2,97 (ушир.с, 2Н), 2,23-2,18 (д, 1=11,8 Гц, 2Н), 1,76-1,68 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С14Н,8Ы4О: 258,15, найдено: 259,2 (М+Н)+.
Ы-((4-(3-Фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (80 мг, выход 24%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,56 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,3, 1,8 Гц, 2Н), 7,89 (ушир.с, 1Н), 7,62 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 3,97-3,92 (дт, 1=11,9, 4,5 Гц, 2Н), 3,83 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,71-3,66 (м, 2Н), 2,44-2,42 (д, 1=13,6 Гц, 2Н), 1,96-1,89 (ддд, 1=13,4, 9,2, 3,5 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С24Н21?3Ы6О3: 498,16, найдено: 499,2 (М+Н)+.
- 25 022964
Пример 12
4-(2-Фенилтиазол-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из (2-фенилтиазол-4-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (0,5З г, выход 7 9%), в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (З00 МГц, СЭС1З) δ 7,98-7,94 (дд, 1=б,5, З,2 Гц, 2Н), 7,47-7,4З (м, ЗН), 7,ЗЗ (с, 1Н), 4,12-4,08 (ддд, 1=12,З, З,9, 1,5 Гц, 2Н), З,9З-З,85 (тд, 1=12,З, 2,1 Гц, 2Н), 2,49-2,З8 (ддд, 1=1З,7, 12,З, 4,5 Гц, 2Н), 2,18-2,1З (дд, 1=1З,б, 2,0 Гц, 2Н).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С15Н1.Х2О8: 270,08, найдено: 271,2 (М+Н)+.
4-(2-Фенилтиазол-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(2-фенилтиазол-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила, как описано на стадии З примера 1 (З80 мг, выход 72%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ 7,9б-7,94 (дд, 1=7,5, 2,0 Гц, 2Н), 7,47-7,41 (м, ЗН), б,99 (с, 1Н), З,89-З,84 (дт, 1=11,7, 4,0 Гц, 2Н), З,58-З,52 (м, 2Н), 2,91 (с, 2Н), 2,З1-2,28 (д, 1=1З,8 Гц, 2Н), 1,87-1,80 (ддд, 1=1З,9, 10,2, 4,З Гц, 2Н).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С15Н18ЮО8: 274,11, найдено: 275,2 (М+Н)+.
Ю((4-(2-Фенилтиазол-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-З-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(2-фенилтиазол-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина и З-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии б примера 8 (85 мг, выход 4 5%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 8,5б (т, 1=б,2 Гц, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 8,18 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=7,б Гц, 1Н), 7,91-7,89 (м, 2Н), 7,б9-7,б5 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,5З (с, 1Н), 7,4б-7,4З (дд, 1=4,8, 1,9 Гц, ЗН), З,79-З,7б (м, 2Н), З,54-З,52 (д, 1=б,2 Гц, 2Н), З,З7 (м, 2Н), 2,2б-2,22 (д, 1=1З,8 Гц, 2Н), 1,89-1,84 (м, 2Н).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С24Н21РЗЮОЗ8: 514,1З, найдено: 515,0 (М+Н)+.
Пример1З
2-(4-(4-Метоксифенил)тиазол-2-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-бром-(1-(4-метоксифенил)этанона и 2-цианотиоацетамида, как описано на стадии 1 примера 1 (1,5 г, выход 75%).
Ή ЯМР (З00 МГц, СЭС1З) δ 7,8З (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,З5 (с, 1Н), б,98 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,17 (с, 2Н), З,8б (с, ЗН).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С12Н10ЮО8: 2З0,05, найдено: 2З1,2 (М+Н)+. 4-(4-(4-Метоксифенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано
- 2б 022964 на стадии 2 примера 1 (1,6 г, выход 82%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,11-4,07 (м, 2Н), 3,96-3,87 (дд, 1=11,3, 2,5 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,41-2,31 (м, 4Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^6Ηι6Ν2Ο2δ: 300,09, найдено: 301,2 (М+Н)+. (4-(4-(4-Метоксифенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (200 мг, выход 40%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,93-3,88 (м, 5Н), 3,68-3,59 (м, 2Н), 2,97 (с, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 1,94-1,86 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^6Η20Ν2Θ2δ: 304,12, найдено: 305,2 (М+Н)+. ^((4-(4-(4-Метоксифенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (80 мг, выход 38%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 8,78 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,71 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,86 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,58 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,43 (т, 1=10,5 Гц, 2Н), 3,33 (с, 2Н), 2,25 (д, 1=14 Гц, 2Н), 2,02 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^6Η23Ρ3Ν4Ο4δ: 544,14, найдено: 545,0 (М+Н)+.
Пример 14
2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-бром-(1-(4-хлорфенил)этанона и 2-цианотиоацетамида, как описано на стадии 1 примера 1 (1,51 г, выход 75%).
Ή ЯМР (300 МГц, ССС1;) δ 7,84 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,18 (с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СцН7СШ^: 234,00, найдено: 235,0 (М+Н)+. 4-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (1,15 г, выход 86%).
Ή ЯМР (300 МГц, СССЪ) δ 7,88 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,14-4,07 (дт, 1=12,3, 3,4 Гц, 2Н), 3,95-3,86 (м, 2Н), 2,45-2,30 (м, 4Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^5Η13ΟΝ2Οδ: 304,04, найдено: 305,0 (М+Н)+. (4-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбо- 27 022964 нитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (250 мг, выход 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,14 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,79-3,75 (м, 2Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 2,81 (с, 2Н), 2,13 (д, 1=13,7 Гц, 2Н), 1,91-1,83 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С^НпСГ^ОЗ: 308,08, найдено: 309,2 (М+Н)+. М-((4-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (75 мг, выход 42%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,47 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,59 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,42 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,99-3,94 (м, 2Н), 3,58 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,77-3,71 (м, 2Н), 2,35-2,29 (м, 2Н), 2,08-2,05 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С25Н20С1Р3М4О38: 548,09, найдено: 549,0 (М+Н)+.
Пример 15
2-Метил-2-(4-фенилтиазол-2-ил)пропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1, при использовании йодметана (250 мг, сырой).
Ή ЯМР (300 МГц, δ 7,94-7,91 (м, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,46-7,36 (м, 3Н), 1,93 (с, 6Н).
2-Метил-2-(4-фенилтиазол-2-ил)пропан-1 -амин
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(4-фенилтиазол-2-ил)пропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (100 мг, выход 45%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,95-7,93 (м, 3Н), 7,44-7,40 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 2,81 (с, 2Н), 1,35 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С13Н16М28: 232,10, найдено: 233,2 (М+Н)+.
М-(2-Метил-2-(4-фенилтиазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(4-фенилтиазол-2-ил)пропан-1-амина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (75 мг, выход 38%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ 8,52 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,927,90 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,67-7,63 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 3,79 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 1,58 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С23Н19Р3М4О28: 472,12, найдено: 473,0 (М+Н)+.
Пример 16
1-Метил-4-(4-фенилтиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2
- 28 022964 примера 1, при использовании гидрохлорида 2-хлор-Ш(2-хлорэтил)-Шметилэтанамина и нагревании реакционной смеси при 60°С в течение ночи (200 мг, выход 40%).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для ί^Ήπ^δ: 283,11, найдено: 284,1 (М+Н)+.
Стадия 1Ь. Альтернативный синтез 1-метил-4-(4-фенилтиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонитрила
Амид натрия (878 мг, 22,4 ммоль) суспендировали в толуоле (15 мл) и охлаждали до 0°С. К данной суспензии добавляли по каплям раствор (4-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрила (1,5 г, 7,4 ммоль) в толуоле (10 мл), поддерживая температуру при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Отдельно, гидрохлорид бис-(2-хлорэтил)метиламина (1,45 г, 7,4 ммоль) растворяли в воде (8 мл), охлаждали до 0°С и подщелачивали водным раствором аммиака (доводили рН раствора до ~8). Маслянистый слой отделяли от водного слоя и органический продукт экстрагировали толуолом. Слой толуола сушили над гранулами гидроксида натрия. Сухой толуольный раствор бис-(2-хлорэтил)метиламина добавляли к реакционной смеси при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и дополнительно нагревали при 110°С в течение 3 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮЛс и экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5% МеОН в СН2С12), получая 1-метил-4-(4-фенилтиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонитрил (350 мг, выход 17%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 8,22 (с, 1Н), 7,99-7,97 (м, 2Н), 7,49-7,44 (м, 2Н), 7,40-7,36 (м, 1Н), 2,92-2,90 (м, 2Н), 2,40-2,37 (м, 2Н), 2,31-2,16 (м, 7Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для ^Ήπ^δ: 283,11, найдено: 284,2 (М+Н)+.
(1 -Метил-4-(4-фенилтиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 1-метил-4-(4-фенилтиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (200 мг, сырое).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для Ο16Η21Ν3δ: 287,15, найдено: 288,1 (М+Н)+.
Ш((1-Метил-4-(4-фенилтиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (1-метил-4-(4-фенилтиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (9 мг, выход 23%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,51 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,54 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,34-7,25 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,69 (м, 2Н), 2,57 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 2,13 (м, 2Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для СаЦ^Р^О^: 527,16, найдено: 528,1 (М+Н)+.
Пример 17
2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-бром-1-(4-фторфенил)этанона и 2-цианотиоацетамида, как описано на стадии 1 примера 1 (3,2 г, выход 72%).
- 29 022964
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СцН7Р№§: 218,03, найдено: 219,0 (М+Н)+.
4-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (3,0 г, выход 66%).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ίγΗρ,ΡΝ^ϋδ: 288,07, найдено: 289,0 (М+Н)+. (4-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (600 мг, сырой), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для γ5Η17ΡΝ2Θδ: 292,10, найдено: 293,1 (М+Н)+.
№((4-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (11 мг, выход 27%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,45 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 7,55 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,04 (т, 1=7,7 Гц, 2Н) 3,94 (м, 2Н), 3,87 (м, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 2,28 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для Υ5Η20Ρ4Ν4Θ3δ: 532,12, найдено: 533,2 (М+Н)+.
Пример 18
2-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-бром-1-фенилпропан-1-она и 2-цианотиоацетамида, как описано на стадии 1 примера 1 (1,7 г, выход 56%).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для Ο12Η10Ν2δ: 214,06, найдено: 215,0 (М+Н)+. 4-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (3,0 г, выход 66%).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для Υ<5Η16Ν2Θδ: 284,10, найдено: 258,1 (М+Н)+.
- 30 022964 (4-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (600 мг, сырой), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С16Нго^О8: 28 8,13, найдено: 289,1 (М+Н)+.
^((4-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (55 мг, выход 8 9%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,48 (т, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,23 (дт, 1=6,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,98 (дт, 1=7,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.с, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,49 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,39-7,29 (м, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 3,85 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,24 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С26Н23Р^4О38: 528,14, найдено: 529,1 (М+Н)+.
Пример 19
2-(4-Циклогексилтиазол-2-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-бром-1-циклогексилэтанона и 2-цианотиоацетамида, как описано на стадии 1 примера 1 (0,4 г, выход 80%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 6,88 (с, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 2,74 (м, 1Н), 2,06-2,04 (м, 2Н), 1,84-1,72 (м, 4Н), 1,44-1,31 (м, 4Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СцН14^8: 206,09, найдено: 207,2 (М+Н)+. 4-(4-Циклогексилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-циклогексилтиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (0,3 г, выход 60%), в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 6,87 (с, 1Н), 4,07-4,03 (дт, 1=12,2, 3,3 Гц, 2Н), 3,90-3,83 (м, 2Н), 2,77 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 4Н), 2,08-2,06 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,83-1,72 (м, 4Н), 1,43-1,33 (м, 4Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С15Н20^О8: 276,13, найдено: 277,2 (М+Н)+. (4-(4-Циклогексилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(4-циклогексилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (120 мг, выход 40%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,14 (с, 1Н), 3,75-3,69 (м, 2Н), 3,39-3,34 (м, 4Н), 2,69 (м, 1Н), 2,03 (м, 4Н), 1,83-1,67 (м, 6Н), 1,43 (м, 4Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С15Н24^О8: 280,16, найдено: 281,2 (М+Н)+.
^((4-(4-Циклогексилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-ок- 31 022964 садиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-циклогексилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (70 мг, выход 32%).
'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,50 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,29 (дт, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,67 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 3,90-3,86 (дт, 1=11,8, 3,9 Гц, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,55-3,49 (м, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 2,35 (д, 1=13,8 Гц, 2Н), 2,04-1,96 (м, 4Н), 1,76-1,73 (м, 2Н), 1,39 (м, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С25Н27Рз^Оз8: 520,18, найдено: 521,2 (М+Н)+.
Пример 20
2-(4-Пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-бром-1-(пиридин-2-ил)этанона и 2-цианотиоацетамида, как описано на стадии 1 примера 1 (0,37 г, выход 73%).
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,65 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,15 (м, 2Н), 7,84 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 4,21 (с, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С10Н7К38: 201,04, найдено: 202,2 (М+Н)+.
4-(4 -Пиридин-2 -ил)тиазол-2 -ил)тетрагидро -2Н -пиран-4 -карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (0,37 г, выход 74%).
'Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 8,64 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,18 (м, 2Н), 7,83 (тд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 4,14-4,08 (м, 2Н), 3,96-3,87 (м, 2Н), 2,46-2,32 (м, 4Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С14Н13Ы3О8: 271,08, найдено: 272,2 (М+Н)+.
(4-(4 -Пиридин-2 -ил)тиазол-2 -ил)тетрагидро -2Н-пиран-4 -ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(4-пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (150 мг, сырой), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СЩДОБ: 275,11, найдено: 276,2 (М+Н)+.
^((4-(4-Пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (35 мг, выход 13%).
'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,54 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,44 (м, 1Н), 8,25 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,79 (тд, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,62 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н),
- 32 022964
3,97-3,93 (дт, 1=11,8, 3,8 Гц, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 2,47-2,44 (м, 2Н), 2,12-2,08 (ддд, 1=14,1, 10,5, 4,3 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С24Н20Р3М5О38: 515,12, найдено: 516,0 (М+Н)+.
Пример 21
2-(4-Пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-бром-1-(пиридин-4-ил)этанона и 2-цианотиоацетамида, как описано на стадии 1 примера 1 (0,23 г, выход 46%).
Ή ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ 8,59 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 4,44 (с, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С!0Н7М38: 201,01, найдено: 202,2 (М+Н)+.
4-(4 -Пиридин-4 -ил)тиазол-2 -ил)тетрагидро -2Н -пиран-4 -карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (0,18 г, выход 58%).
Ή ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ 8,60 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 4,10-4,04 (дт, 1=12,2, 3,1 Гц, 2Н), 3,88-3,79 (м, 2Н), 2,37-2,33 (м, 4Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С!4Н13М3О8: 271,08, найдено: 272,2 (М+Н)+.
(4-(4 -Пиридин-4 -ил)тиазол-2 -ил)тетрагидро -2Н-пиран-4 -ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(4-пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (90 мг, сырой), и использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,63 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 3,79-3,74 (м, 2Н), 3,51-3,42 (м, 2Н), 2,79 (с, 2Н), 2,14-2,10 (м, 2Н), 1,89-1,82 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С14Н17М3О8: 275,11, найдено: 276,2 (М+Н)+.
М-((4-(4-Пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (60 мг, выход 38%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,82 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,70 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,87-3,84 (дт, 1=12,1 Гц, 3,4 Гц, 2Н), 3,59-3,58 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 2,28-2,24 (д, 1=13,4 Гц, 2Н), 2,04-1,96 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С24Н20Р3М5О38: 515,12, найдено: 516,0 (М+Н)+. Пример 22
Метил 5-((гидроксиимино)метил)тиофен-2-карбоксилат
К раствору метил 5-формилтиофен-2-карбоксилата (690 мг, 4.1 ммоль) в ΕΐΟН (25 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (420 мг, 6,1 ммоль) и пиридин (0,5 мл). Реакционную смесь кипятили с
- 33 022964 обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая продукт метил 5-((гидроксиимино)метил)тиофен-2-карбоксилат (440 мг, выход 60%), который использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,5 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С7Н7ЫО38: 185,01, найдено: 186,0 (М+Н)+.
Метил 5 -цианотиофен-2 -карбоксилат
ГЛ АС2° кРк
МеО2С МеО2С'-р/ СМ ‘ ь и кипячение, 16ч ° νΌΗ
Раствор метил 5-((гидроксиимино)метил)тиофен-2-карбоксилата (440 мг, 2,4 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. По окончании реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в диэтиловом эфире. Органический слой промывали 10%-ным водным раствором ЫаОН, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая метил 5-цианотиофен-2-карбоксилат (метиловый эфир 5-цианотиофен-2карбоновой кислоты) (400 мг, выход 90%), который использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,77 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н). Метил и этил 5-(Ы'-гидроксикарбамимидоил)тиофен-2-карбоксилат
νη2
Смесь соединений синтезировали из метил 5-цианотиофен-2-карбоксилата, как описано на стадии 4 примера 1, и выделяли в виде смеси метилового и этилового эфиров (соотношение 2:3), и использовали ее без какой-либо дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С7Н8Ы2О38: 200,03, найдено: 201,2 (М+Н)+ (метиловый эфир); вычислено для С8Н10Ы2О38: 214,04, найдено: 215,0 (М+Н)+ (этиловый эфир).
Метил и этил 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)тиофен-2-карбоксилат
Данную смесь соединений синтезировали из смеси метил и этил 5-(Ы'-гидроксикарбамимидоил)тиофен-2-карбоксилатов, как описано на стадии 5 примера 1, и выделяли в виде смеси метилового и этилового эфиров (соотношение 2:3), и использовали ее без какой-либо дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СэН5Р3Ы2О38: 278,00, найдено: 278,0 (М)- (метиловый эфир); вычислено для С10Н7Р3Ы2О38: 292,01, найдено: 292,0 (М)- (этиловый эфир).
5-(5-(Трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)тиофен-2-карбоновая кислота
К раствору смеси соединений метил и этил 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)тиофен-2карбоксилата (300 мг) в ТГФ:Н2О (10 мл, 7:3 об./об.) добавляли ЫОН (37 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем реакционную смесь разбавляли водой и водный слой промывали БЮЛс. Водный слой подкисляли до рН~4, экстрагировали БЮЛс. Объединенные экстракты концентрировали при пониженном давлении, получая 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)тиофен-2-карбоновую кислоту (60 мг), которую использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,78 (ушир.с, 1Н), 8,01-7,94 (м, 1Н), 7,84-7,79 (дд, 1=18,2, 3,8 Гц,
1Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С8Н3Р3Ы2О38: 263,98, найдено: 263,0 (М-Н)-.
- 34 022964 ^((4-(4-Фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)тиофен-2 -карбоксамид
Данное соединение получали из (4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина и 5(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (25 мг, выход 22%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,96 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,78 (м, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,53-7,48 (м, 4Н), 7,42-7,38 (м, 1Н), 3,97-3,91 (м, 2Н), 3,86 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,78-3,73 (ддд, 1=11,6, 7,5, 3,5 Гц, 2Н),
2,33-2,27 (ддд, 1=13,6, 7,0, 3,5 Гц, 2Н), 2,06-1,99 (ддд, 1=13,8, 7,3, 3,3 Гц, 2Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для ^3Η19Ρ3Ν4Ο3δ2: 520,09, найдено: 521,0 (М+Н)+. Пример 23
2-(4-Тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-бром-1-(тиофен-2-ил)этанона и 2-цианотиоацетамида, как описано на стадии 1 примера 1 (0,25 г, выход 49%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,47 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,17 (с, 2Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для ^Η6Ν2δ2: 206,00, найдено: 207,0 (М+Н)+. 4-(4-Тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (0,2 г, выход 60%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 7,49-7,47 (дд, 1=3,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,32 (дд, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,09-7,07 (дд, 1=5,0, 3,5 Гц, 1Н), 4,13-4,07 (м, 2Н), 3,94-3,85 (тд, 1=11,8, 2,5 Гц, 2Н), 2,46-2,33 (м, 4Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для ^3Η12Ν2Οδ2: 276,04, найдено: 277,0 (М+Н)+. (4-(4-Тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(4-тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (80 мг, выход 40%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,88 (с, 1Н), 7,54-7,47 (м, 2Н), 7,10-7,08 (м, 1Н), 3,76-3,72 (м, 2Н), 3,49-3,39 (м, 2Н), 2,79 (с, 2Н), 2,08-1,96 (м, 2Н), 1,87-1,81 (м, 2Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для ^Η6Ν2δ2: 280,07, найдено: 281,2 (М+Н)+.
^((4-(4-Тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 при- 35 022964 мера 8 (70 мг, выход 46%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ 8,47 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 8,00 (дт, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,63-7,61 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1=3,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=5,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=5,0, 3,8 Гц, 1Н), 3,95-3,92 (дт, 1=11,9, 4,0 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 2,42-2,38 (д, 1=13,8 Гц, 2Н), 2,08-2,02 (ддд, 1=14,3, 10,4, 4,4 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С23Н19Р3М4О382: 520,09, найдено: 521,0 (М+Н)+.
Пример 24
2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрила с использованием йодметана, как описано на стадии 2 примера 1, и использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ 7,88 (2Н, м), 7,39 (1Н, с), 7,10 (2Н, м), 1,90 (6Н, с).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С13НПРМ28: 246,06, найдено: 247,0 (М+Н)+.
2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (29 мг, выход 6%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 7,98-7,94 (2Н, м), 7,92 (1Н, с), 7,26-7,22 (2Н, м), 2,77 (2Н, с), 1,33 (6Н, с).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С13Н15РМ28: 250,09, найдено: 251,1 (М+Н)+.
Стадия 6. М-(2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропан-1-амин (140 мг, 0,56 ммоль), 3-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойную кислоту (144,37 мг, 0,56 ммоль), гидрохлорид М-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (РЭС!) (214, 42 мг, 1,12 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (НОВ!) (120,91 мг, 0,89 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре. Затем вводили диизопропилэтиламин (ΌΙΕΆ) (0,39 мл, 2,24 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (60 мл) и промывали водой (1 х 20 мл) и насыщенным раствором соли (1x20 мл). После этого органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Затем сырой продукт очищали на СотЬШакЬ Ι8ί'.Ό (0-30% этилацетат:гексаны), получая требуемый продукт (164 мг, выход 60%).
Ή ЯМР (СВС13) δ 8,52 (1Н, т), 8,22 (1Н, дт), 8,12 (1Н, т), 8,03 (1Н, дт), 7,85-7,81 (2Н, м), 7,57 (1Н, д), 7,35 (1Н, с), 7,05-7,00 (2Н, м), 3,80 (2Н, д, 1=4 Гц), 1,55 (6Н, с).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С23Н18Р4М4О28: 490,11, найдено: 491,1 (М+Н)+.
Пример 25
2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрила с использованием йодметана, как описано на стадии 2 примера 1 (470 мг, выход 94%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,86-7,85 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,41-7,39 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 1,92
- 36 022964 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^3ΗϋΟΝ2δ: 262,03, найдено: 263,03 (М+Н)+. 2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (120 мг, выход 47%).
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,04 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 1=8,4, 1=1,7 Гц, 2Н), 7,51-7,48 (дд, 1=8,5, 1=1,5 Гц, 2Н), 2,81 (с, 2Н), 1,37 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^3Ηι5ΟΝ2δ: 266,06, найдено: 267,2 (М+Н)+. Ы-(2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропан-1-амина и 3(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (80 мг, выход 35%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,54 (м, 1Н), 8,27 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,10-8,04 (м, 2Н), 7,82-7,80 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,62-7,58 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,82 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 1,58 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^3Ηι8ΟΡ3Ν402δ: 506,08, найдено: 507,0 (М+Н)+.
Пример 26
-Фтор-5 -(№-гидроксикарбамимидоил)бензойная кислота
Данное соединение синтезировали из 3-циано-5-фторбензойной кислоты, как описано на стадии 4 примера 1 (442 мг, выход 37%), и использовали без какой-либо дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С8Н7Р^О3: 198,04, найдено: 199,1 (М+Н)+.
3-Фтор-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойная кислота
Данное соединение синтезировали из 3-фтор-5-(№-гидроксикарбамимидоил)бензойной кислоты, как описано на стадии 5 примера 1 (351 мг, выход 51%), и использовали без какой-либо дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СюН4РА2О2: 276,06, найдено: 277,1 (М+Н)+.
3-ФторА-(2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид ρ
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропан-1-амина и 3фтор-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (23 мг, выход 32%).
' Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,32 (ушир.с, 1Н), 8,23 (ушир.т, 1=5 Гц, 1Н), 7,94 (ушир.д, 1=8 Гц, 1Н),
- 37 022964
7,86-7,75 (м, 3Н), 7,06-7,00 (м, 2Н), 3,78 (д, 1=4 Гц, 2Н), 1,55 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С23Н17Р5№0^: 508,10, найдено: 509,1 (М+Н)+. Пример 27
Метил 3,5-дицианобензоат
3.5- Дибромметилбензоат (1 г, 3,4 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (35 мл) и добавляли цианид меди (1,2 г, 13,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 160°С в атмосфере аргона в течение 26 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь разбавляли Εΐ0Ас и фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли Εΐ0Ас и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая сырой метил 3,5-дицианобензоат (400 мг, сырой, подтверждено путем ГХ-МС), который использовали без какой-либо дополнительной очистки.
3.5- Дицианобензойная кислота НС, ,
Метил 3,5-дицианобензоат (400 мг, 2,1 ммоль) растворяли в смеси ТТФ-Н2О (7:3 об./об., 30 мл), раствор охлаждали до 0°С и добавляли Ы0Н (51 мг, 2,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. ТГФ удаляли при пониженном давлении и водный слой промывали БЮАс, подкисляли до рН~2-3, используя 1,5 N НС1, и экстрагировали БЮАс. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 20% МеОН в СНС13), получая чистый продукт 3,5-дицианобензойную кислоту (100 мг, выход 28%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,53 (с, 1Н), 8,50 (с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С9Н4^02: 172,03, найдено: 171,2 (М-Н)-.
3-Циано-5-(№-гидроксикарбамимидоил)бензойная кислота
Данное соединение синтезировали из 3,5-дицианобензойной кислоты, как описано на стадии 4 примера 1 (120 мг, сырое), и использовали без какой-либо дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С9Н-Щ03: 205,05, найдено: 204,0 (М-Н)-. 3-Циано-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойная кислота
Данное соединение синтезировали из 3-циано-5-(№-гидроксикарбамимидоил)бензойной кислоты, как описано на стадии 5 примера 1 (45 мг, выход 27%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,79 (с, 1Н), 8,39 (с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С9Н4^02: 283,02, найдено: 282,0 (М-Н)-.
3-Циано-№((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина и 3-циано-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (25 мг, выход 30%).
Ή ЯМР (400 МГц, Ме0Э) δ 8,63 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,52 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,25 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,877,85 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 3,97-3,92 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,62-3,58 (тд,
- 38 022964
1=11,4, 2,1 Гц, 2Н), 2,48-2,44 (д, 1=13,3 Гц, 2Н), 2,11-2,04 (ддд, 1=14,3, 10,5, 4,3 Гц, 2Н). МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С26Н20Р3ЩО38: 539,12, найдено: 540,0 (М+Н)+. Пример 28
3-(Ν'-Γ идроксикарбамимидоил)-5-метоксибензойная кислота
Данное соединение синтезировали из 3-циано-5-метоксибензойной кислоты, как описано на стадии 4 примера 1 (500 мг, выход 84%).
Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 11,27 (ушир.с, 1Н), 9,07 (ушир.с, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для Ε9Η10Ν2Ο4: 210,06, найдено: 211,2 (М+Н)+.
-Метокси-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензойная кислота
Данное соединение синтезировали из 3-(№-гидроксикарбамимидоил)-5-метоксибензойной кислоты, как описано на стадии 5 примера 1 (170 мг, выход 40%), и использовали без какой-либо дополнительной очистки.
11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,16 (т, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=2,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=2,6, 1,5 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СцН7Р3ЩО4: 288,04, найдено: 287,0 (М-Н)-.
3-Метокси-Ю((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина и 3-метокси-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (70 мг, выход 46%).
11 ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,75 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,63 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,83 (м, 2Н), 3,56 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,41-3,36 (м, 2Н), 2,23 (д, 1=13,5 Гц, 2Н), 2,01-1,94 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С26Н23Р3ЩО48: 544,14, найдено: 545,2 (М+Н)+.
Пример 29
2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)этанамин
2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрил (400 г, 1,83 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре. Добавляли комплекс борана с тетрагидрофураном (1 М в тетрагидрофуране, 9,16 мл, 9,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили метанолом (5 экв., 0,4 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и добавляли 2 N НС1 до подтверждения кислой реакции при помощи рН-индикаторной бумаги. После этого реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 65°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром (2x20 мл) и дихлорметаном (2x20 мл). Оставшийся осадок растворяли в воде (50 мл) и подщелачивали до рН~11 при помощи гранул ΝαΟΗ. Затем водную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который непосредственно использовали без какой-либо дополнительной очистки на следующей стадии (100 мг, выход 25%).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для ΕιιΗ11ΡΝ2δ: 222,06, найдено: 223,1 (М+Н)+.
- 39 022964
Ю(2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)этил)-З-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)этанамина и З-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии б примера 2 б (180 мг, выход 8б%).
Ή ЯМР (ϋϋα3) δ 8,51 (1Н, т), 8,22 (1Н, дт), 8,04 (1Н, дт), 7,85-7,81 (2Н, м), 7,б4 (1Н, м), 7,59 (1Н, т), 7,З1 (1Н, с), 7,0б-7,02 (2Н, м), З,97 (2Н, кв), З,З5 (2Н, т).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С2.Н14Р4ЮО28: 4б2,08, найдено: 4бЗ,1 (М+Н)+.
Пример З0
2-(4-(4-Бромфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона и 2-цианотиоацетамида, как описано на стадии 1 примера 1 (2,4 г, выход 48%), и использовали без какой-либо дополнительной очистки.
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для СцН7Вг^8: 277,95, найдено: 279,0 (М+Н)+.
4-(4-(4-Бромфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-бромфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (1,9 г, выход 80%).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С15Н1ЗВгЮО8: З47,99, найдено: З49,0 (М+Н)+. (4-(4-(4-Бромфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(4-(4-бромфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила, как описано на стадии З примера 1 (1,7 г), и использовали без какой-либо дополнительной очистки.
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С15НгВгЮО8: З52,02, найдено: З5З,02 (М+Н)+.
4-(2-(4-Аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)бензонитрил
(4-(4-(4-Бромфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин (200 мг, 0,5б ммоль), цианид цинка (5З мг, 0,45 ммоль) и ДМФА (2 мл) помещали в пробирку для микроволновой печи и дегазировали. Добавляли дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроценпалладия(П) (41 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь подвергали действию микроволнового излучения при 200°С с 10-минутными интервалами до завершения реакции. Реакционную смесь гасили смесью гидроксид аммония/вода (1:4) и промывали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, промывая этилацетатом, затем 10% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина, получая
4-(2-(4-аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)бензонитрил (20 мг, выход 10%).
- 40 022964
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С16Н17^О8: 299,11, найдено: 300,1 (М+Н)+.
^((4-(4-(4-Цианофенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 4-(2-(4-(аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4ил)бензонитрила и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (3 мг, выход 7%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,40 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,10-8,07 (м, 2Н), 7,94 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,69-7,53 (м, 3Н), 3,94 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С26Н20Р3^О^: 539,12, найдено: 540,1 (М+Н).
Пример 31
4-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрил (325 мг, 1,5 ммоль), карбонат калия (617 мг, 4,47 ммоль) и 1-хлор-2-(2-хлорэтокси)-2-метилпропан (254 мг, 1,5 ммоль) в ДМФА (5 мл) облучали микроволновым излучением при 160°С в течение 5 мин, затем 20 мин. Осуществляли второе добавление карбоната калия и 1-хлор-2-(2-хлорэтокси)-2-метилпропана и затем снова облучали реакционную смесь микроволновым излучением два раза в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и очищали на силикагеле, используя градиент 0-30% этилацетат/гексан, получая 4-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2,2-диметилтетрагидро2Н-пиран-4-карбонитрил (228 мг, выход 48%).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^7ΗπΡΝ2Οδ: 316,10, найдено: 317,1 (М+Н).
(4-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2,2-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (100 мг), и использовали без какой-либо дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^7Η21ΡΝ2Οδ: 320,14, найдено: 321,1 (М+Н)+.
^((4-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2,2-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (7 мг, выход 11%).
Ή ЯМР (500 МГц, С1);О1)) δ 8,41 (т, 1=1 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=4 Гц, 1Н), 7,96-7,90 (м, 3Н), 7,76 (с, 1Н), 7,61 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,69-7,04 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,29 (с, 3Н), 0,81 (с, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С27Н24Р^4О^: 560,15, найдено: 561,1 (М+Н).
- 41 022964
Пример 32
-Цианобензол-1 -сульфонилхлорид
ΝΗ,
3-Аминобензонитрил (2,5 г, 21 ммоль) растворяли в конц. ΗΟ (20 мл) и воде (20 мл), охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор нитрита натрия (1,5 г, 22 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин до завершения образования соли диазония. В отдельной колбе добавляли хлорид медиД) (0,2 г) к насыщенному раствору двуокиси серы в АсОН (25 мл) и перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Полученный раствор добавляли по каплям к соли диазония и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и продукт экстрагировали третбутилметиловым эфиром. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш с использованием 5% ЕЮЛс в петролейном эфире), получая 3-цианобензол-1-сульфонилхлорид (1,9 мг, выход 45%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,35 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,31-8,27 (м, 1Н), 8,06-8,02 (м, 1Н), 7,82 (т, 1=1,9 Гц, 1Н).
3-Циано-Ш((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензолсульфонамид
К охлажденному льдом раствору (4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина (130 мг, 0,48 ммоль) в сухом 0Η2Ο2 (3 мл) добавляли по каплям Е1^ (0,15 мл, 1,43 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем добавляли по каплям раствор 3цианобензол-1-сульфонилхлорида (105 мг, 0,52 ммоль) в сухом (2 мл). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 35% ЕЮЛс в петролейном эфире), получая 3-циано-Ш((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензолсульфонамид (0,13 г, выход 61%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, О)О;) δ 8,03-7,98 (м, 2Н), 7,85-7,76 (м, 3Н), 7,59-7,54 (м, 1Н), 7,50-7,38 (м, 4Н), 3,87-3,79 (м, 2Н), 3,74-3,66 (м, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 2,27-2,19 (ддд, 1=13,5, 6,7, 3,5 Гц, 2Н), 2,01-1,93 (ддд, 1=13,8, 7,5, 3,7 Гц, 2Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для С^Ш^О^: 439,10, найдено: 440,0 (М+Н)+.
№-Гидрокси-3-(Ш((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)сульфамоил)бензимидамид
Данное соединение синтезировали из 3-циано-Ш((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)бензолсульфонамида, как описано на стадии 4 примера 1 (125 мг, выход 89%), и использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,83 (с, 1Н), 8,08 (м, 2Н), 7,95 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,79 (т, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 5,96 (с, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 3,41 (т, 1=10,2 Гц, 2Н), 3,01 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,15-2,12 (м, 2Н), 1,94-1,87 (м, 2Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для ^Η^Ν^δ^ 472,12, найдено: 473,2 (М+Н)+.
N-((4-(4-Фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензолсульфонамид
Данное соединение синтезировали из №-гидрокси-3-(Ш((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пи- 42 022964 ран-4-ил)метил)сульфамоил)бензимидамида, как описано на стадии 5 примера 1 (80 мг, выход 57%).
'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,32 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,05 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,999 (м,
2Н), 7,89 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,76 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 3,79-3,76 (м, 2Н), 3,39 (т, 1=10,8 Гц, 2Н), 3,11 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,16-2,13 (м, 2Н), 1,93-1,86 (м, 2Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для С24Н21Р3Ы4О282: 550,10, найдено: 551,0 (М+Н)+.
Пример 33
3-Бром-5-(метоксикарбонил)бензойная кислота
Диметил-5-бромизофталат (3 г, 11,0 ммоль) растворяли в смеси ацетон-Н2О (2:1 об./об., 60 мл) и добавляли ЫаОН (0,40 г, 11,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 4 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении и водный слой промывали ЕЮАс, подкисляли до рН ~2-3, используя 1,5 N НС1, и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 3-бром-5-(метоксикарбонил)бензойную кислоту (2,55 г, выход 89%).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 13,75 (ушир.с, 1Н), 8,40 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для С9Н7ВгО4: 257,95, найдено: 258,0 (М+Н)+.
Метил 3 -бром-5 -(метокси(метил)карбамоил)бензоат
Гидрохлорид ^О-диметилгидроксиламина (1,15 г, 11,8 ммоль) растворяли в СН2С12 (50 мл) и добавляли Е1^ (4,8 мл, 34,4 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин. Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли соединение 3-бром-5-(метоксикарбонил)бензойную кислоту (2,55 г, 9,84 ммоль), затем добавляли ЕОС.НС1 (3,77 г, 19,6 ммоль) и НОВ! (0,26 г, 1,96 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 4 ч. По завершении реакционную смесь разбавляли СН2С12. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 20% ЕЮАс в петролейном эфире), получая метил 3-бром-5-(метокси(метил)карбамоил)бензоат (2,3 г, выход 77%) в виде бесцветной жидкости.
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,29 (м, 1Н), 8,27 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,02 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для СцН12В^О4: 300,99, найдено: 302,0 (М+Н)+.
Метил 3-ацетил-5-бромбензоат
Соединение метил 3-бром-5-(метокси(метил)карбамоил)бензоат (2,3 г, 7,6 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (50 мл), раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям метилмагнийхлорид (3 М в ТГФ, 2,5 мл, 7,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором ΝΚ-ιΟ. Продукт экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5% ЕЮАс в петролейном эфире), получая метил 3-ацетил-5-бромбензоат (0,95 г, выход 49%) в виде твердого вещества белого цвета.
'II ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,51 (т, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,37 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,28 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н).
3-Бром-5-этилбензойная кислота
Соединение метил 3-ацетил-5-бромбензоат (1,2 г, 4,8 ммоль) растворяли в этиленгликоле (10 мл) и
- 43 022964 добавляли КОН (0,41 г, 7,3 ммоль), затем гидразингидрат (0,44 мл, 7,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 200°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. рН водного слоя доводили до 2-3 при помощи 1,5 N НС1. Продукт экстрагировали ΕΐΌΛο. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 50% ΕίΌΛο в петролейном эфире), получая 3-бром-5этилбензойную кислоту (0,95 г, выход 8%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,07 (м, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 2,73 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С9Н9ВгО2: 227,98, найдено: 229,0 (М+Н)+.
Метил 3-бром-5-этилбензоат
НО2С..
Соединение 3-бром-5-этилбензойную кислоту (0,95 г, 4,14 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл), реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 8ОС12 (0,5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли СН2С12. Органический слой промывали 10%-ным раствором NаΗСО3, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Метил 3-бром-5-этилбензоат (0,92 г, выход 92%) выделяли в виде бесцветной жидкости и использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,99 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,69 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,26 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Метил 3-циано-5-этилбензоат
Продукт метил 3-бром-5-этилбензоат (0,9 г, 3,7 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (50 мл) и добавляли цианид меди (0,84 г, 9,43 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в атмосфере аргона в течение 12 ч (мониторинг методом ТСХ; петролейный эфир/ИЮАс (9:1)). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь разбавляли ΕЮАс и фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли ΕЮАс и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5% ΕΐОАс в петролейном эфире), получая метил 3-циано-5-этилбензоат (0,27 г, выход 39%) в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
3-Циано-5-этилбензойная кислота
Соединение метил 3-циано-5-этилбензоат (270 мг, 1,42 ммоль) растворяли в смеси ТГФ-Н2О (7:3 об./об., 10 мл), раствор охлаждали до 0°С и добавляли ЫОН (59 мг, 1,42 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч (мониторинг методом ТСХ; петролейный эфир/БЮАс 1:1). Растворитель ТГФ удаляли при пониженном давлении и водный слой промывали ΕΐОАс для удаления неполярных примесей. рН водного слоя доводили до 2-3 при помощи 1,5 N НС1. Продукт экстрагировали ВЮАс. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 3-циано-5-этилбензойную кислоту (200 мг, выход 80%), которую использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,23 (м, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 2,81 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,32 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
-Этил-5 -(№-гидроксикарбамимидоил)бензойная кислота
Данное соединение синтезировали из 3-циано-5-этилбензойной кислоты, как описано на стадии 4 примера 1 (200 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
- 44 022964
3-Этил-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойная кислота
Данное соединение синтезировали из 3-этил-5-(№-гидроксикарбамимидоил)бензойной кислоты, как описано на стадии 5 примера 1 (130 мг, выход 52%).
'Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 8,69 (м, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 2,85 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,33 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С12Н9Р3^О3: 286,06, найдено: 285,0 (М-Н)-.
3-Этил-Ы-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина и 3-этил-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (85 мг, выход 45%).
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,29 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,377,29 (м, 3Н), 4,00-3,94 (м, 2Н), 3,89 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,78-3,72 (ддд, 1=11,7, 7,8, 3,3 Гц, 2Н), 2,69 (кв, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,36-2,30 (ддд, 1=13,6, 6,5, 3,3 Гц, 2Н), 2,08-2,02 (ддд, 1=13,6, 7,7, 3,3 Гц, 2Н), 1,23 (т, 1=7,7 Гц, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С27Н25Р3Н4О38: 542,16, найдено: 543,2 (М+Н)+.
Пример 34
4-(3-Бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(3-бромфенил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (1,3 г, выход 65%).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СЫН^ВгНО: 265,01, найдено: 266,0 (М+Н)+. (4-(3-Бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(3-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (1,3 г, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С12Н16В^NΟ: 269,04, найдено: 270,0 (М+Н)+.
Ν-((4-(3 -Бромфенил)театрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(3-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина и 3(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (40 мг, выход 34%).
'Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 8,30-8,22 (м, 2Н) 7,86 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,60 (т, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (м, 2Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 3,71 (д, 1=3,3 Гц, 2Н), 3,64 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С^Н^ВгР^Оу 509,06, найдено: 509,9 (М+Н)+.
- 45 022964
Пример 35
2-(4-(4-Трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-бром-1-(4-(трифторметил)фенил)этанона и 2-цианотиоацетамида, как описано на стадии 1 примера 1 (2,4 г, выход 48%), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для Οι2Η7Ρ3Ν2δ: 268,03, найдено: 269,0 (М+Н)+.
4-(4-(4-Трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (690 мг, выход 98%), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для €ΐ6Η13Ρ3Ν2Θδ: 338,07, найдено: 339,1 (М+Н)+. (4-(4-(4-Трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(4-(4-трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1. Вещество использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для Ο16Η17Ρ3Ν2Θ3δ: 342,10, найдено: 343,1 (М+Н)+.
3-(5-(Трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-П-((4-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-(4-трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (9 мг, выход 19%).
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,44 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,65-7,58 (м,4Н), 7,36 (с, 1Н), 4,02-3,78 (м, 4Н), 3,74 (м, 2Н), 2,30 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^<5Η20Ρ6Ν4Θ3δ: 582,12, найдено: 583,1 (М+Н)+.
Пример 36
2-Метил-2-(4-(4-трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)пропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)ацетонитрила с использованием йодметана, как описано на стадии 2 примера 1 (620 мг, выход 73%), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С14НПРЛЛ 296,06, найдено: 297,0 (М+Н)+.
- 46 022964
2-Метил-2-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)пропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(4-(4-трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)пропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1. Вещество использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С14Н15Р3М28: 300,09, найдено: 301,1 (М+Н)+.
М-(2-Метил-2-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)пропан-1амина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (10 мг, выход 24%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,51 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,09-7,96 (м, 4Н), 7,64-7,53 (м, 3Н), 3,82 (ушир.с, 2Н), 1,56 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С24Н18Р6М4О28: 540,11, найдено: 541,1 (М+Н)+.
Пример 37
Бромид 1 -(2-этокси-2-оксоэтил)тетрагидро-1Н-тиофения
Тетрагидротиофен (10 г, 113 ммоль) и этилбромацетат (13 мл, 113 ммоль) растворяли в ацетоне (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили на воздухе, получая бромид 1-(2-этокси-2-оксоэтил)тетрагидро-1Н-тиофения (23 г, выход 82%),который использовали без дополнительной очистки.
Этил 2-цианоциклопропанкарбоксилат
К охлажденному раствору соединения бромида 1-(2-этокси-2-оксоэтил)тетрагидро-1Н-тиофения (23 г, 90 ммоль) в СНС13 (70 мл) добавляли 50%-ный раствор КОН (16 мл) и насыщенный раствор К2СО3 (60 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали СНС13. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель при пониженном давлении, получая цвиттер-ионное промежуточное соединение (11 г, выход 76%). Сырое промежуточное соединение растворяли в СНС13 (100 мл) и охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли ацетонитрил (4 мл, 68,3 ммоль) и дополнительно смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 30% ΕΐΟАс в петролейном эфире), получая этил 2-цианоциклопропанкарбоксилат (5 г, выход 53%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 4,19 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,29-2,23 (ддд, 1=8,8, 6,0, 4,3 Гц, 1Н), 1,96-1,91 (ддд, 1=9,1, 6,4, 4,3 Гц, 1Н), 1,56-1,45 (м, 2Н), 1,30 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
2-Цианоциклопропанкарбоновая кислота
Этил 2-цианоциклопропанкарбоксилат (5 г, 35,9 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и добавляли 1 N №ЮН (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По завершении реакции МеОН выпаривали при пониженном давлении. рН водного слоя доводили до 2-3, используя 1,5 Ν НС1. Осадок белого цвета собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая 2-цианоциклопропанкарбоновую кислоту (3,3 г, выход 85%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,78 (ушир.с, 1Н), 2,26-2,21 (ддд, 1=8,8, 6,0, 4,3 Гц, 1Н), 2,14-2,09 (ддд, 1=9,4, 6,2, 4,4 Гц, 1Н), 1,53-1,48 (м, 1Н), 1,36-1,32 (м, 1Н).
- 47 022964
Μδ (Έδ!) т/ζ: рассчитано для С5Η5NΟ2: 111,03; найдено: 110,2 (М-Н)-.
2-Циано-^((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)циклопропанкарбоксамид
Данное соединение синтезировали из (4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина и 2-цианоциклопропанкарбоновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (90 мг, выход 2 9%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,92 (м, 2Н), 7,52-7,46 (м, 3Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 6,72 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,92-3,86 (м, 2Н), 3,75-3,68 (м, 4Н), 2,30-2,22 (дддд, 1=13,2, 9,8, 6,5, 3,4 Гц, 2Н), 1,99-1,89 (м, 4Н), 1,521,47 (ддд, 1=9,1, 5,8, 4,6 Гц, 1Н), 1,38-1,33 (ддд, 1=8,6, 6,1, 4,9 Гц, 1Н).
МС (Е81) т/ζ: вычислено для ^^^Ν^δ: 367,14, найдено: 368,2 (М+Н)+.
2-(№-Гидроксикарбамимидоил)-^((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)циклопропанкарбоксамид
Данное соединение синтезировали из 2-циано-^((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)циклопропанкарбоксамида, как описано на стадии 4 примера 1 (90 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС ^δΐ) т/ζ: вычислено для ^^24Ν4Ο3δ: 400,16, найдено: 401,2 (М+Н)+.
^((4-(4-Фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)циклопропанкарбоксамид
Данное соединение синтезировали из 2-(№-гидроксикарбамимидоил)-^((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)циклопропанкарбоксамида, как описано на стадии 5 примера 1 (45 мг, выход 45%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ 7,94 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 3,92-3,88 (дт, 1=12,0, 3,8 Гц, 2Н), 3,61-3,50 (м, 4Н), 2,55-2,48 (ддд, 1=9,2, 5,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,35 (д, 1=13,8 Гц, 2Н), 2,31-2,27 (ддд, 1=8,7, 5,7, 4,1 Гц, 1Н), 2,02-1,94 (м, 2Н), 1,51-1,47 (м, 1Н), 1,39-1,34 (м, 1Н).
МС ^δΐ) т/ζ: вычислено для ^2Η2£Ρ3Ν4Ο4δ: 478,13, найдено: 479,2 (М+Н)+.
Пример 38
Г идрохлорид 2-хлор-^(2-хлорэтил)-^метилэтанамина
Н нсно, нсоон Л ί Л
НС1 -· СГ '-'' ''-' С! -НС1
100 ’С,4ч,затем 120 ’С 0,5ч
Гидрохлорид 1,5-дихлоразапентана (1,0 г, 5,6 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (0,43 мл, 11,2 ммоль). Добавляли раствор формальдегида (1,2 мл, 37% в воде) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 4 ч и затем при 120°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырую смесь промывали гексаном, получая гидрохлорид 2-хлор-^(2-хлорэтил)^-метилэтанамина (1,0 г, выход 92%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 11,21 (ушир.с, 1Н), 4,04-4,00 (т, 1=6,8 Гц, 4Н), 3,54-3,48 (м, 4Н), 2,82 (с, 3Н).
- 48 022964
1-Метил-4-(2-фенилтиазол-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из (2-фенилтиазол-4-ил)ацетонитрила и гидрохлорида 2-\лор-Ю (2-хлорэтил)-^метилэтанамина, как описано на стадии 1Ь примера 16 (135 мг, выход 25%).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,97-7,94 (м, 2Н), 7,45-7,43 (м, 3Н), 7,30 (с, 1Н), 3,00-2,96 (м, 2Н), 2,532,40 (м, 7Н), 2,25-2,20 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для РбН^зЗ: 283,11, найдено: 284,2 (М+Н)+.
(1 -Метил-4-(2-фенилтиазол-4-ил)пиперидин-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 1-метил-4-(2-фенилтиазол-4-ил)пиперидин-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (110 мг), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для Οι^ι^δ: 287,15, найдено: 288,2 (М+Н)+.
^((1-Метил-4-(2-фенилтиазол-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3 -ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из (1-метил-4-(2-фенилтиазол-4-ил)пиперидин-4-ил)метанамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (15 мг, выход 8%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9,43 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,22 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,76 (м, 1Н), 7,92-7,90 (м, 3Н), 7,42-7,41 (м, 3Н), 7,19 (с, 1Н), 3,92-3,87 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,84 (м, 2Н), 2,57 (м, 5Н), 2,25 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С25Н23Е3Н5О^: 528,55, найдено: 529,2 (М+Н)+.
Пример 39
4-(Хлорметил)-2-(4-хлорфенил)тиазол
Смесь 4-хлортиобензамида (0,5 г, 2,9 ммоль) и 1,3-дихлорацетона (0,4 г, 3,18 ммоль) в смеси ΕΐΟ^ ТГФ (20 мл-10 мл) нагревали при 85°С в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 10%-ным раствором NаΗСΟ3. Органический продукт экстрагировали ΕΐΟАс и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 3-5% ΕΐΟАс в петролейном эфире), получая 4-(хлорметил)-2-(4хлорфенил)тиазол (0,55 г, выход 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,91-7,88 (м, 2Н), 7,44-7,41 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 4,75 (с, 2Н).
Μδ (ΕδΙ) т/ζ: рассчитано для С^Щ-уС^^: 242,97; найдено: 244,0 (М+Н)+.
2-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-ил)ацетонитрил
- 49 022964
Каталитическое количество 18-краун-б-эфира (20 мг) добавляли к раствору 4-(хлорметил)-2-(4хлорфенил)тиазола (0,55 г, 2,25 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), затем цианид калия (0,22 г, З,З7 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. После этого реакционную смесь гасили водой и органический продукт экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель б0-120 меш, элюент 15% ЕЮАс в петролейном эфире), получая 2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)ацетонитрил (0,4З г, выход 82%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (З00 МГц, СЭС1З) δ 7,89-7,8б (д, 1=8,б Гц, 2Н), 7,45-7,42 (д, 1=8,б Гц, 2Н), 7,З2 (м, 1Н), З,9б (с, 2Н).
М8 (Е8^ т/ζ: рассчитано для СцН7СШ28: 2З4,00; найдено: 2З5,0 (М+Н)+.
2-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)ацетонитрила с использованием йодметана, как описано на стадии 2 примера 1 (0,15 мг, выход 70%), в виде твердого вещества бледножелтого цвета.
Ή ЯМР (З00 МГц, СЭС1З) δ 7,92-7,88 (д, 1=8,б Гц, 2Н), 7,44-7,41 (д, 1=8,б Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 1,82 (с, бН).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С1ЗНПСШ28: 2б2,0З, найдено: 2бЗ,0 (М+Н)+.
2-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)2-метилпропаннитрила, как описано на стадии З примера 1 (б0 мг, выход 40%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ 7,90-7,88 (д, 1=8,б Гц, 2Н), 7,42-7,40 (д, 1=8,б Гц, 2Н), б,99 (с, 1Н), 2,98 (с, 2Н), 1,З9 (с, бН).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С1ЗН13СШ28: 2бб,0б, найдено: 2б7,0 (М+Н)+.
Ю(2-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина и 5(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии б примера 8 (50 мг, выход 51%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ 9,4б (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,24 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,79 (м, 1Н), 8,22 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,85-7,8З (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,З8-7,Зб (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,09 (с, 1Н), З,72 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,50 (с, бН).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С^Н^ОР^О^: 507,07, найдено: 508,0 (М+Н)+.
Пример 40
4-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)ацетонитрила и гидрохлорида
- 50 022964
2-хлор-М-(2-хлорэтил)-М-метилэтанамина, как описано на стадии 1Ь примера 16 (350 мг, выход 32%).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,91-7,88 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,43-7,40 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 3,032,98 (м, 2Н), 2,57-2,38 (м, 7Н), 2,26-2,21 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С16Н!6С1М38: 317,08, найдено: 318,2 (М+Н)+. (4-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (130 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С!6Н20С1М38: 321,11, найдено: 322,2 (М+Н)+.
М-((4-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил)метил)-5 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из (4-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метанамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (17 мг, выход 11%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 9,36 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,09 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,72 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,957,93 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,59 (ушир.с, 1Н), 7,44-7,42 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,73 (м, 2Н), 3,50-3,49 (м, 2Н), 2,872,83 (м, 7Н), 2,21-2,16 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С25Н22С1Р3М6О28: 562,12, найдено: 563,2 (М+Н)+.
Пример 41
М-(2-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина и 3(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (75 мг, выход 25%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 8,53 (м, 1Н), 8,27-8,25 (м, 1Н), 8,10-8,05 (м, 2Н), 7,86-7,84 (д, 1=8,5 Гц,
2Н), 7,62-7,59 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,33-7,31 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 3,71-3,69 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 1,49 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С23Н18С1Р3М4О28: 506,08, найдено: 507,0 (М+Н)+.
Пример 42
2-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-ил)этанамин
К раствору 2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)ацетонитрила (150 мг, 0,63 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) добавляли комплекс борана с диметилсульфидом (0,24 мл, 2,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 ч и затем осторожно гасили метанолом. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли ΕΐΌΛο. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концен- 51 022964 трировали при пониженном давлении, получая 2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)этанамин (150 мг, сырой), который использовали как таковой на следующей стадии.
Ы-(2-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)этанамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (13 мг, выход 2 3%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,46 (м, 1Н), 9,25 (м, 1Н), 8,81-8,80 (т, 1=2 Гц, 1Н), 7,87-7,84 (м, 2Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 3,93-3,89 (м, 2Н), 3,16-3,13 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С20Н13С1Р3Ы5О28: 479,04, найдено: 480,0 (М+Н)+.
Метил 2-цианоизоникотинат
К раствору Ν-оксида метилизоникотината (5,0 г, 0,0322 моль) в сухом СН2С12 (50 мл) добавляли триметилсилилцианид (3,8 г, 0,0 38 6 моль) и диметилкарбамилхлорид (5,0 г, 0,0483 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем гасили 10%-ным раствором К2СО3. Органический продукт экстрагировали СН2С12 и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель 230-400 меш, элюент 1-2% МеОН в СН2С12), получая метил 2-цианоизоникотинат (1,75 г, выход 33%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,97-8,95 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 8,15-8,13 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н).
2-Цианоизоникотиновая кислота
К раствору метил 2-цианоизоникотината (0,6 г, 3,7 ммоль) в смеси ТГФ-Н2О (20 мл, 7:3 об./об.) добавляли гидроксид лития (96 мг, 4,0 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуре и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем разбавляли водой. Водный слой промывали ИЮЛс. рН водного слоя доводили до ~3, используя 1,5 N НС1, и органический продукт экстрагировали ΕΏΛ^ Органический слой сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 2цианоизоникотиновую кислоту (490 мг, выход 89%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 14,11 (ушир.с, 1Н), 8,93-8,91 (дд, 1=4,9, 0,8 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,11-8,10 (м, 1Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С7Н4Ы2О2: 148,03, найдено
2-(Ы'-Г идроксикарбамимидоил)изоникотиновая кислота
МС..._/7,;.СО,Н ΝΗ2ΟΗ НС1, Ма2СОэ
N 8-гидрохинолин (кат}
Е(ОН, кипячение, Зч
147,2 (М-Н)-.
Данное соединение синтезировали из 2-цианоизоникотиновой кислоты, как описано на стадии 4 примера 1 (500 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 10,86 (ушир.с, 1Н), 10,36 (ушир.с, 2Н), 10,13 (ушир.с, 1Н), 8,87-8,86 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,99-7,98 (д, 1=4,9 Гц, 1Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С7Н7Ы3О3: 181,05, найдено: 182,2 (М+Н)+. 2-(5-(Трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)изоникотиновая кислота
- 52 022964
Данное соединение синтезировали из 2-(№-гидроксикарбамимидоил)изоникотиновой кислоты, как описано на стадии 5 примера 1 (200 мг, выход 23%), в виде твердого вещества белого цвета.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 14,11 (ушир.с, 1Н), 9,02-9,00 (дд, 1=4,8, 0,7 Гц, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,09-8,07 (дд, 1=5,0, 1,5 Гц, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С9Н4Р^3О3: 259,02, найдено: 260,0 (М+Н)+. ^(2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-2-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)изоникотинамид
С1
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропан-1-амина и 2(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)изоникотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (65 мг, выход 33%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,94-8,92 (дд, 1=5,0, 0,8 Гц, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 8,39-8,36 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7, 88-7,86 (дд, 1=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,79-7,77 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,35-7,33 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,833,82 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 1,57 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С22Н17С1Р3^О^: 507,07, найдено: 508,0 (М+Н)+.
Пример 44
4-(Хлорметил)-2-(4-фторфенил)тиазол
Данное соединение синтезировали из 4-фтортиобензамида и 1,3-дихлорацетона, как описано на стадии 1 примера 39 (0,65 г, выход 89%), в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,96-7,93 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,16-7,12 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,75 (с, 2Н). МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СнН-С1РЖ: 227,00, найдено: 228,0 (М+Н)+. 2-(2-(4-Фторфенил)тиазол-4-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 4-(хлорметил)-2-(4-фторфенил)тиазола, как описано на стадии 2 примера 39 (0,27 г, выход 80%), в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,95-7,91 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,17-7,13 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н). МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СпН7С1Р^8: 218,03, найдено: 219,0 (М+Н)+. 2-(2-(4-Фторфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)ацетонитрила и йодистого метила, как описано на стадии 2 примера 1 (250 мг, выход 75%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,98-7,94 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,17-7,12 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 1,82 (с, 6Н). МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С13НПР^8: 246,06, найдено: 247,2 (М+Н)+. 2-(2-(4-Фторфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (200 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
- 53 022964
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С13Η15рN2δ: 250,09, найдено: 251,2 (М+Н)+. №(2-(2-(4-Фторфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина и 3(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (55 мг, выход 30%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,53 (м, 1Н), 8,26-8,24 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,13-8,11 (м, 1Н), 8,07-8,05 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,92-7,89 (м, 2Н), 7,62-7,58 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,06-7,02 (м, 3Н), 3,71-3,69 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 1,49 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С23Н18Р4№0^: 490,11, найдено: 491,0 (М+Н)+.
Пример 45 №(2-(2-(4-Фторфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина и 5(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (50 мг, выход 26%).
Ή ЯМР (400 МГц, Ме0Э) δ 9,36 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,11 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,77-8,76 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,00-7,96 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,18-7,14 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 1,50 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С22НпР4№0^: 491,10, найдено: 492,0 (М+Н)+.
Пример 46
6-((Бензилокси)карбонил)пиколиновая кислота
СО2Н РИСН;ОН ° нонц НгЗОц, Н^О кипячение, 10ч, кт, 24ч
Смесь 2,6-пиридиндикарбоновой кислоты (10 г, 0,06 моль) и бензилового спирта (68 мл, 0,66 моль) растворяли в воде (25 мл) и добавляли концентрированную Н^04 (3,5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и оставляли дополнительно перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и органический продукт экстрагировали СНС13. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5% МеОН в СН2С12), получая 6-((бензилокси)карбонил)пиколиновую кислоту (4,6 г, выход 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,54 (ушир.с, 1Н), 8,29-8,24 (м, 2Н), 8,20-8,16 (м, 1Н), 7,52-7,50 (м, 2Н), 7,44-7,36 (м, 3Н), 5,43 (с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С14Н^04: 257,07, найдено: 258,2 (М+Н)+.
6-Карбамоилпиколиновая кислота
Раствор 6-((бензилокси)карбонил)пиколиновой кислоты (3,0 г, 11, г ммоль) в насыщенном NΗ40Η (100 мл) нагревали в запаянной трубке при 90°С в течение 6 ч и проводили мониторинг методом ТСХ (СНС13/МеОН 8:2 об/об.). Реакционную смесь упаривали досуха, получая 6-карбамоилпиколиновую кислоту (1,8 г, выход 94%) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С7Щ№03: 166,04, найдено: 167,0 (М+Н)+.
- 54 022964
6-Цианопиколиновая кислота
6-Карбамоилпиколиновую кислоту (1,0 г, 6,0 ммоль) растворяли в хлорокиси фосфора (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток РОС13 удаляли при пониженном давлении и остаток гасили ледяной водой. Органический продукт экстрагировали ΕΐΌΛο и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 6-цианопиколиновую кислоту (500 мг, выход 56%), которую использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,31-8,28 (м, 2Н), 8,26-8,21 (м, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С7ЩЫ2О2: 148,03, найдено: 147,2 (М-Н)-.
6-(№-Г идроксикарбамимидоил)пиколиновая кислота
Данное соединение синтезировали из 6-цианопиколиновой кислоты, как описано на стадии 4 примера 1 (500 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, 1АО) δ 8,31-8,29 (м, 1Н), 8,18-8,14 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,07-8,05 (м, 1Н). 6-(5-(Трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиколиновая кислота
Данное соединение синтезировали из 6-(№-гидроксикарбамимидоил)пиколиновой кислоты, как описано на стадии 5 примера 1 (110 мг, выход 20%), в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,64 (ушир.с, 1Н), 8,36-8,34 (м, 1Н), 8,27-8,25 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С9Н4Р3^О3: 259,02, найдено: 260,0 (М+Н)+.
^(2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-6-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиколинамид
Данное соединение синтезировали из 6-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиколиновой кислоты и 2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропан-1-амина, как описано на стадии 6 примера 8 (55 мг, выход 56%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,87-8,85 (м, 1Н), 8,43-8,41 (дд, 1=7,8, 1 Гц, 1Н), 8,27-8,24 (дд, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,10-8,06 (м, 1Н), 7,89-7,87 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,32-7,29 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,91-3,89 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,56 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С22Н17С1Р3^О^: 507,07, найдено: 508,0 (М+Н)+.
Пример 47 (4-Фенилтиазол-2-ил)метанол
К охлажденному льдом раствору (4-фенилтиазол-2-ил)метилбензоата бензойной кислоты (3,71 г, 12,56 ммоль) в Ε1ΌΗ (40 мл) добавляли гидроксид калия (1,06 г, 18,84 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем разбавляли водой. Органический продукт экстрагировали ΕΐΌΛο, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10% БЮЛс в петролейном эфире), получая чистый (4-фенилтиазол-2-ил)метанол (2,1 г, выход 87%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,89-7,87 (м, 2Н), 7,46-7,41 (м, 3Н), 7,37-7,33 (м, 1Н), 5,01 (с, 2Н).
- 55 022964
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для С1οН9NОδ: 4-Фенилтиазол-2-карбальдегид
191,04, найдено: 192,2 (М+Н)+
Раствор (4-фенилтиазол-2-ил)метанола (2,1 г, 10,98 ммоль) в сухом СН2С12 (50 мл) продували аргоном в течение 10 мин и добавляли к раствору перйодинан Десс-Мартина (7,0 г, 16,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 3 ч (мониторинг методом ТСХ, петролейный эфир/ЕЮАс 8:2 об./об.). После этого реакционную смесь гасили насыщенным раствором тиосульфата натрия. Органический продукт экстрагировали СН2С12 и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-фенилтиазол-2-карбальдегид (1,95 г, выход 94%), который использовали без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 10,08 (м, 1Н), 7,98-7,95 (м, 2Н), 7,90 (м, 1Н), 7,52-7,39 (м, 3Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для С10Н7NОδ: 189,02, найдено: 190,0 (М+Н)+.
2-(Диметиламино)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрил
К раствору гидрохлорида диметиламина (280 мг, 3,43 ммоль) в воде (10 мл) добавляли цианид натрия (124 мг, 2,53 ммоль), после чего добавляли раствор 4-фенилтиазол-2-карбальдегида (400 мг, 2,11 ммоль) в метаноле (20 мл), поддерживая температуру при ~25°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 4 ч при той же температуре, затем ее разбавляли водой и органический продукт экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 15% ЕЮАс в петролейном эфире), получая 2-(диметиламино)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрил (160 мг, выход 31%).
'II ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,97-7,94 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 2,50 (с, 6Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для СвН,» 243,08, найдено: 244,2 (М+Н)+.
^^Диметил-1-(4-фенилтиазол-2-ил)этан-1,2-диамин
Данное соединение синтезировали из 2-(диметиламино)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (130 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для С13Н17^§: 247,11, найдено: 248,2 (М+Н)+.
^(2-(Диметиламино)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из ^^диметил-1-(4-фенилтиазол-2-ил)этан-1,2-диамина и 3-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (16 мг, выход 17%).
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,57-8,56 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,26-8,23 (дт, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,07-8,05 (дт, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,91-7,87 (м, 3Н), 7,63-7,59 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 4,35-4,29 (ддд, 1=13,2, 6,6, 5,5 Гц, 1Н), 4,15-4,12 (м, 1Н), 3,85-3,78 (ддд, 1=13,0, 8,3, 4,6 Гц, 1Н), 2,51 (с, 6Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для С23Н20Р3^О28: 487,13, найдено: 488,2 (М+Н)+.
- 56 022964
Пример 48
2-(3-Фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этанамин
К раствору соединения 2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)ацетонитрила (100 мг, 0,54 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли комплекс борана с диметилсульфидом (0,2 мл, 2,16 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем осторожно гасили метанолом и снова кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем разбавляли ЕЮЛс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этанамин (130 мг, сырой), который использовали без дополнительной очистки.
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для С^оЩг^: 188,11, найдено: 189,2 (М+Н)+.
Ш(2-(3-Фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этанамина и 3-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (17 мг, выход 21%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,53 (с, 1Н), 8,21-8,19 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,06-8,04 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,017,99 (м, 2Н), 7,89 (м, 1Н), 7,58-7,54 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40-7,39 (м, 3Н), 4,00-3,95 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,243,21 (д, 1=6,7 Гц, 2Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для С^^Р^Оа 428,12, найдено: 429,2 (М+Н)+.
Пример 49
1-(4-Фенилтиазол-2-ил)циклопропанкарбонитрил
К раствору 2-(4-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрила (0,3 г, 1,5 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли хлорид бензилтриэтиламмония (34 мг, 0,15 ммоль) и 50%-ный водный раствор ΝαΟΗ (0,59 г, растворенные в 1 мл воды). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 1,2-дибромэтан (0,15 мл, 1,79 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли 0Η2Ο2 и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5% ЕЮЛс в петролейном эфире), получая 1-(4-фенилтиазол-2-ил)циклопропанкарбонитрил (0,14 г, выход 41%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,86-7,83 (м, 2Н), 7,45-7,34 (м, 4Н), 2,02-1,95 (м, 2Н), 1,93-1,86 (м, 2Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для СиШ^^: 226,06, найдено: 227,2 (М+Н)+.
(1 -(4-Фенилтиазол-2-ил)циклопропил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 1-(4-фенилтиазол-2-ил)циклопропанкарбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (59 мг, выход 42%), в виде жидкости бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,91-7,89 (м, 2Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,35-7,33 (м, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 3,11 (с, 2Н), 1,26-1,24 (м, 2Н), 1,11-1,09 (м, 2Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для ^Η^Ν^: 230,09, найдено: 231,2 (М+Н)+.
- 57 022964
Ν-(( 1 -(4-Фенилтиазол-2-ил)циклопропил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (1-(4-фенилтиазол-2-ил)циклопропил)метанамина и 3-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (47 мг, выход 4 9%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,59 (с, 1Н), 8,25-8,23 (м, 2Н), 8,09-8,07 (м, 1Н), 7,90-7,88 (м, 2Н), 7,637,59 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,35-7,33 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 3,93 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,42-1,39 (м, 2Н), 1,23-1,20 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^3Η17Ρ3Ν4Θ2δ: 470,10, найдено: 471,0 (М+Н)+.
Пример 50
Ν'-Г идрокси-3 -нитробензимидамид
Данное соединение синтезировали из 3-нитробензонитрила, как описано на стадии 4 примера 1 (5,5 г, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,96 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,23-8,19 (м, 1Н), 8,12-8,10 (м, 1Н), 7,67 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,09 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ί’-Η-Ν3Θ3: 181,05, найдено: 182,2 (М+Н)+.
-(3 -Нитрофенил)-5 -(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол
Данное соединение синтезировали из №-гидрокси-3-нитробензимидамида, как описано на стадии 5 примера 1 (1,6 г, выход 56%), и использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,72 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,53-8,48 (м, 2Н), 7,93 (т, 1=8,0 Гц, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С9Η4Ρ3N3Ο3: 259,02, найдено: 260,0 (М+Н)+.
-(5-(Трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)анилин
К раствору 3-(3-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазола (1,6 г, 6,1 ммоль) в смеси ТГФН2О (30 мл, 1:1 об./об.) добавляли дитионит натрия (1,61 г, 9,2 ммоль) и каталитическое количество бромида тетра-н-бутиламмония (20 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и проводили мониторинг методом ТСХ (петролейный эфир/НЮЛс 1:1). Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт экстрагировали БЮЛс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 30-35% ΕΐΟΑс в петролейном эфире), получая 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)анилин (0,8 г, выход 57%).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,52-7,49 (дт, 1=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,896,86 (ддд, 1=7,9, 2,4, 0,9 Гц, 1Н), 3,87 (ушир.с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СЩ^ЩО: 229,05, найдено: 230,0 (М+Н)+.
Метил 4-амино-4-тиоксобутаноат
Метил сукцинамат (2 г, 15,2 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (50 мл) и добавляли Ρ2δ5 (3,4 г, 15,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через воронку для фильтрования и прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который затем очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 50% ΕΐОΑс в петролейном эфире), получая метил 4-амино-4-тиоксобутаноат (1,25 г, выход 53%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,27 (ушир.с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 2,96-2,85 (м, 4Н).
- 58 022964
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для 05Η9ΝΟ2δ: 147,04, найдено: 148,2 (М+Н)+. Этил 3 -(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)пропаноат
Смесь метил 4-амино-4-тиоксобутаноата (0,3 г, 2,03 ммоль) и 2-бром-4-фторацетофенона (0,440 г, 2,03 ммоль) в ΕίΟΗ (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Органический продукт экстрагировали ΕίΟΛο и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 8-10% ΕίΟΛο в петролейном эфире), получая этил 3-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)пропаноат (0,45 г, сырой, содержащий 7% продукта метилового эфира), который использовали без дополнительной очистки.
'Η ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,88-7,83 (м, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,13-7,07 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,22-4,15 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,40-3,35 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,93-2,88 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,30-1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^4Η14ΡΝΟ2δ: 279,07, найдено: 280,2 (М+Н)+.
-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)пропановая кислота
К охлажденному льдом раствору сырого этил 3-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)пропаноата (450 мг, 1,61 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 1 Ν ΝαΟΗ (5 мл) и раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и реакционную смесь разбавляли водой. Водный слой промывали ΕίΟΛο и доводили рН водного раствора до ~2, используя 1 Ν ΗΟ. Органический продукт экстрагировали ΕίΟΛο и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)пропановую кислоту (320 мг, выход 79%) в виде твердого вещества белого цвета.
' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 12,29 (ушир.с, 1Н), 7,99-7,96 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 7,28-7,22 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,25-3,20 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,78-2,74 (т, 1=7,1 Гц, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^2Η!0ΡΝΟ2δ: 251,04, найдено: 252,2 (М+Н)+.
-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)-Ю(3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)фенил)пропанамид
Данное соединение синтезировали из 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)анилина и 3-(4-(4фторфенил)тиазол-2-ил)пропановой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (80 мг, выход 43%).
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,80 (ушир.с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,88-7,83 (м, 4Н), 7,48-7,44 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,14-7,10 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,52-3,48 (м, 2Н), 3,04-3,01 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^Η14Ρ4Ν4Ο2δ: 4 62,08, найдено: 463,0 (М+Н)+ .
Пример 51
Ю(2-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)этанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (40 мг, выход 22%).
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,53 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,27-8,25 (дт, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,09-8,07 (дт, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,89-7,87 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н), 7,62 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,36-7,34 (м, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 3,92-3,87 (м, 2Н), 3,16 (т, 1=6,0 Гц, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^Η14ΟΡ3Ν4Ο2δ: 478,05, найдено: 479,0 (М+Н)+.
- 59 022964
Пример 52
М-((4-Фенилтиазол-2-ил)метил)бензамид
Смесь М-(2-амино-2-этилэтил)бензамида (300 мг, 1,54 ммоль) и 2-бромацетофенона (305 мг, 1,54 ммоль) в ΕΐΏΠ (10 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Концентрированную реакционную смесь разбавляли ΕΐΟАс и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, и концентрировали при пониженном давлении, получая М-((4-фенилтиазол-2-ил)метил)бензамид (0,4 г, выход 88%) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,69 (ушир.с, 1Н), 8,04-8,01 (дд, 1=7,8, 1,5 Гц, 2Н), 7,99-7,97 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,56-7,52 (м, 4Н), 7,48-7,44 (м, 2Н), 5,34 (д, 1=6 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С17Н14МО8: 294,08, найдено: 295,0 (М+Н)+.
(4-Фенилтиазол-2-ил)метанамин
К раствору М-((4-фенилтиазол-2-ил)метил)бензамида (150 мг, 0,51 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 6 Ν НС1 (4,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 24 ч (мониторинг реакции методом ТСХ, элюент СНС13/МеОН). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Водный слой дважды промывали ΕΐΟАс. После этого рН водного раствора доводили до ~9, используя 10%-ный раствор №-1НСО3. и органический продукт экстрагировали ΕΐΟАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении, получая (4-фенилтиазол-2-ил)метанамин (75 мг, выход 77%) в виде жидкости оранжевого цвета, которую использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,91-7,88 (м, 2Н), 7,45-7,40 (м, 3Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 4,25 (ушир.с, 2Н), 3,79-3,75 (м, 1Н), 3,68-3,63 (м, 1Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С10Н!0М28: 190,06, найдено: 191,2 (М+Н)+.
М-((4-Фенилтиазол-2-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-фенилтиазол-2-ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (60 мг, выход 38%), в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,59 (м, 1Н), 8,31-8,29 (дд, 1=7,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,12-8,10 (м, 1Н), 7,91-7,89 (м, 2Н), 7,67 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,44 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,38-7,34 (м, 1Н), 7,23 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,04 (д, 1=5,5 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С20Н13Р3М4О28: 430,07, найдено: 431,0 (М+Н)+.
Пример 53
М-(2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)этанамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (50 мг, выход 2 9%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,45 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 9,24 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,80 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,867,82 (м, 3Н), 7,35 (с, 1Н), 7,11-7,07 (м, 2Н), 4,05-4,00 (кв, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,41-3,38 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С20Н13Р4М5О28: 463,07, найдено: 464,0 (М+Н)+.
- 60 022964
Пример 54
2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)этанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 1 примера 42 (400 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СцНпСШ28: 238,03, найдено: 239,0 (М+Н)+. ^(2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)этанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (30 мг, выход 16%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,53 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,64-7,60 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,02-3,97 (кв, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,39-3,36 (т, 1=5,9 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С21Н14С1Р3^О28: 478,05, найдено: 479,0 (М+Н)+.
Пример 55 ^(2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)этанамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (65 мг, выход 35%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9,46 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,24 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,80 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,827,80 (м, 3Н), 7,41 (с, 1Н), 7,38-7,36 (м, 2Н), 4,05-4,01 (кв, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,43-3,40 (т, 1=5,9 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С20Н13С1Р3^О28: 479,04, найдено: 480,0 (М+Н)+.
Пример 56
4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
К раствору 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,47 мл, 3,75 ммоль) в конц. НС1 (0,4 мл), разбавленной ледяной водой (1,5 мл), добавляли 3,4,5,6-тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,37 г, 3,75 ммоль), после чего добавляли раствор КСN (0,24 г, 3,75 ммоль) в воде (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой и органический продукт экстрагировали ВЮАс. Органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 6% ΕΐОАс в петролейном эфире), получая 4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил (300 мг, выход 33%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,19-7,11 (м, 3Н), 7,07-7,05 (м, 1Н), 4,10-4,04 (дт, 1=12,3, 3,5 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,76-3,68 (м, 2Н), 2,97-2,91 (м, 4Н), 2,28-2,23 (дд, 1=13,3, 1,4 Гц, 2Н), 1,93-1,84 (тд, 1=12,4, 4,2 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С^Н^Ю: 242,14, найдено: 243,2 (М+Н)+.
(4-(3,4 -Дигидроизо хинолин-2 (1Н) -ил)тетрагидро -2Н -пиран-4 -ил)метанамин
- 61 022964
Данное соединение синтезировали из 4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (80 мг, выход 26%).
'Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 7,15-7,12 (м, 3Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,87-3,84 (м, 2Н), 3,653,58 (ддд, 1=11,3, 8,1 Гц, 3,2 Гц, 2Н), 2,94-2,85 (м, 6Н), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,65-1,62 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С^Н^^О: 246,17, найдено: 247,2 (М+Н)+.
N-((4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (40 мг, выход 30%).
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,45 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,91-7,89 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,59-7,55 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,17-7,15 (м, 3Н), 7,12-7,07 (м, 2Н), 3,96-3,93 (м, 4Н), 3,86-3,85 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,743,68 (м, 2Н), 2,95 (м, 4Н), 2,15-2,07 (м, 2Н), 1,58-1,55 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СЕ5Н25Р3К|О3: 486,19, найдено: 487,2 (М+Н)+.
Пример 57
N-Метил-1-(4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
(4-(4-Фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин (300 мг, 1,1 ммоль) растворяли в 1,2дихлорэтане (30 мл) и охлаждали до 0°С. К данному раствору добавляли раствор формалина (~0,1 мл, 35%), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,16 г, 0,76 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 45 мин, поддерживая ту же температуру. После этого реакционную смесь гасили 10%-ным раствором NаНСΟ3 и разбавляли СН2С12. Органический слой отделяли, сушили над безводным №'Ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10-20% МеОН в СНС13), получая N-метил-1-(4-(4-фенилтиазол-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин (120 мг, выход 38%).
'Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,90-7,88 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,44-7,34 (м, 3Н), 3,93-3,86 (м, 2Н), 3,753,67 (ддд, 1=12,0, 8,9, 3,0 Гц, 2Н), 3,01 (с, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,36-2,39 (м, 2Н), 2,09-2,01 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С^го^ОВ: 288,13, найдено: 289,2 (М+Н)+.
N-метил-N-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из N-метил-1-(4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (30 мг, выход 14%).
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,13-8,09 (м, 2Н), 7,96-7,94 (м, 2Н), 7,57-7,55 (м, 2Н), 7,48-7,41 (м, 3Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 3,99-3,96 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,48-2,44 (м, 2Н), 2,23-2,16 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С26Н23Р3Ы4О38: 528,14, найдено: 529,2 (М+Н)+.
Пример 58
2-(2-(4-Фторфенил)тиазол-4-ил)этанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)ацетонитрила, как описано на
- 62 022964 стадии 1 примера 42 (150 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СцНцРМ28: 222,06, найдено: 223,0 (М+Н)+.
М-(2-(2-(4-Фторфенил)тиазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)этанамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (30 мг, выход 17%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,45 (ушир.с, 1Н), 9,26 (ушир.с, 1Н), 8,82 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,96-7,92 (м, 3Н), 7,14-7,08 (м, 3Н), 3,94-3,89 (м, 2Н), 3,19-3,16 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С20Н13Р4М5О28: 463,07, найдено: 464,0 (М+Н)+.
Пример 59
М-(2-(2-(4-Фторфенил)тиазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)этанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (60 мг, выход 45%).
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ 8,53 (т, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,27-8,24 (дт, 1=7,9 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 8,09-8,06 (дт, 1=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,94-7,90 (м, 2Н), 7,70 (м, 1Н), 7,63-7,59 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (м, 3Н), 3,91-3,86 (м, 2Н), 3,16-3,13 (т, 1=6,0 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С21Н14Р4М4О28: 4 62,08, найдено: 463,0 (М+Н)+.
Пример 60
М-(2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропан-1-амина и 5(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (55 мг, выход 42%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9,45 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,79 (м, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 7,85-7,81 (дд, 1=8,6, 5,4 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,10-7,06 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,84 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,57 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С22Н17Р4М5О28: 491,10, найдено: 492,0 (М+Н)+.
Пример 61
3-(2,2,2-Трифтор-1-(((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)имино)этил)бензонитрил
К раствору 3-циано-2,2,2-трифторацетофенона (0,48 г, 2,4 ммоль) и (4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина (0,66 г, 2,4 ммоль) в сухом СН2С12 (25 мл) добавляли триэтиламин (1,0 мл, 2,7 ммоль), затем раствор четыреххлористого титана в СН2С12 (1,2 мл, 1,2 ммоль, 1 М раствор в СН2С12) при 0°С, и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и органический продукт экстрагировали БЮЛс. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 3(2,2,2-трифтор-1-(((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)имино)этил)бензонитрил
- 63 022964 (0,б г, сырой), который использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ 7,88-7,85 (м, 2Н), 7,70-7,б7 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,4б-7,41 (м, ЗН), 7,З97,Зб (м, 1Н), 7,2З (с, 1Н), 7,07 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), З,9З-З,88 (дт, 1=11,9, 4,0 Гц, 2Н), З,бб-З,б2 (м, 4Н), 2,4З2,40 (м, 2Н), 2,15-2,00 (ддд, 1=14,1, 10,З, 4,З Гц, 2Н).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С24Н20Р^ЗО8: 455,1З, найдено: 45б,2 (М+Н)+. З-(2,2,2-Трифтор-1-(((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)этил)бензонитрил
З-(2,2,2-Трифтор-1-(((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)имино)этил)бензонитрил (б00 мг, 1,З ммоль) растворяли в смеси МеОН-Н2О (20 мл, 8:2 об./об.) и охлаждали до 0°С. К данному раствору порциями добавляли боргидрид натрия (250 мг, б,б ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч и затем гасили водой и концентрировали при пониженном давлении, чтобы удалить МеОН. Водную смесь разбавляли ЕЮАс и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель б0-120 меш, элюент 15-20% ЕЮАс в петролейном эфире), получая З-(2,2,2-трифтор-1-(((4-(4фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)этил)бензонитрил (З00 мг, выход 50%).
Ή ЯМР (З00 МГц, СЭС1З) δ 7,89-7,8б (м, 2Н), 7,бЗ-7,б0 (дт, 1=7,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,55-7,51 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,47-7,41 (м, ЗН), 7,З9-7,Зб (м, 1Н), 4,1б-4,0З (м, 1Н), З,84-З,74 (м, 2Н), З,71-З,б1 (м, 2Н), 2,95 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,7б (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,Зб-2,24 (м, 2Н), 2,01-1,92 (ддд, 1=1З,5, 9,0, 4,1 Гц, 2Н).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С24Н22Р^ЗО8: 457,14, найдено: 458,2 (М+Н)+.
№-Гидрокси-З-(2,2,2-трифтор-1-(((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)этил)бензимидамид
Данное соединение синтезировали из З-(2,2,2-трифтор-1-(((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)амино)этил)бензонитрила, как описано на стадии 4 примера 1 (З00 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С24Н25РЗЮО28: 490,17, найдено: 491,2 (М+Н)+.
2,2,2-Трифтор-Ю((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1-(З-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)этанамин
Данное соединение синтезировали из №-гидрокси-З-(2,2,2-трифтор-1-(((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)этил)бензимидамида, как описано на стадии 5 примера 1 (70 мг, выход 20%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 8,11-8,09 (дт, 1=7,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,85-7,8З (м, 2Н), 7,5З7,49 (м, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,42-7,З8 (м, 2Н), 7,З5-7,З1 (м, 1Н), 4,15-4,10 (кв, 1=7,2 Гц, 1Н), З,81-З,74 (м, 2Н), З,70-З,б2 (м, 2Н), 2,99-2,9б (м, 1Н), 2,8б-2,8З (м, 1Н), 2,ЗЗ-2,27 (м, 2Н), 2,04-1,9З (ддд, 1=1З,4, 9,0, 4,0 Гц, 2Н).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С2бН22РбЮО28: 5б8,14, найдено: 5б9,2 (М+Н)+.
Пример б2
Гидрохлорид метил 4-фторбензимидата
Сухой НС1 (г) барботировали через раствор 4-фторбензонитрила (5,0 г, 0,041 моль) в сухой смеси МеОН-СН2С12 (20 мл, 1:1 об./об.) до насыщения. Прозрачный раствор выдерживали при 0°С в течение 2
- б4 022964 дней для кристаллизации метил 4-фторбензимидата в виде гидрохлоридной соли, которую выделяли фильтрованием (2,8 г, выход 36%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,95-7,92 (м, 2Н), 7,38 (ушир.с, 1Н), 7,29-7,25 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н). МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С8Η3ΕNΟ: 153,06, найдено: 154,2 (М+Н)+. 2-(3-(4-Фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)ацетонитрил
К раствору гидрохлорида метил 4-фторбензимидата (300 мг, 1,58 ммоль) в сухом МеОН (5 мл) добавляли 2-цианоацетогидразид (172 мг, 1,74 ммоль) и №ЮН (66 мг, 1,66 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли ΕΐΟΑα Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 20-25% ΕΐΟАс в петролейном эфире), получая 2-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)ацетонитрил (150 мг, выход 47%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,04-7,99 (м, 2Н), 7,39-7,33 (м, 2Н), 4,11 (с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ϋι^ΕΝ^ 202,07, найдено: 203,2 (М+Н)+.
2-(3 -(4-Фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5 -ил)этанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 1 примера 42 (40 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ЦЩцЕ^: 206,10, найдено: 207,2 (М+Н)+. ^(2-(3-(4-Фторфенил)-1Н-1,2,4-шриазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензаммд
Данное соединение синтезировали из 2-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этанамина и 3-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (11 мг, выход 13%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,52 (с, 1Н), 8,26-8,24 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,07-8,03 (м, 3Н), 7,67-7,59 (м, 2Н), 7,13-7,09 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,01-3,96 (кв, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,24-3,21 (д, 1=6,1 Гц, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С20Н14Е4Н5О2: 446,11, найдено: 447,2 (М+Н)+.
Пример 63
Гидрохлорид метил 4-хлорбензимидата
ΝΗ
Данное соединение синтезировали из 4-хлорбензонитрила, как описано на стадии 1 примера 62 (3,5 г, 47%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,95-7,92 (м, 2Н), 7,38 (ушир.с, 1Н), 7,29-7,25 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н). МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С8Н8СШО: 169,02, найдено: 170,0 (М+Н)+. 2-(3-(4-Хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из гидрохлорида 4-хлорбензимидата, как описано на стадии 2
- 65 022964 примера 62 (200 мг, выход 38%).
!Н ЯМР (300 МГц, ОСЬ) δ 7,87-7,84 (м, 1Н), 7,63-7,60 (м, 1Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н). МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С10Н7СШ4: 218,04, найдено: 219,0 (М+Н)+.
2-(3-(4-Хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(3-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 1 примера 42 (90 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С10НПСШ4: 222,07, найдено: 223,2 (М+Н)+.
^(2-(3-(4-Хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид)
Данное соединение синтезировали из 2-(3-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этанамина и 3-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (15 мг, выход 13%).
!Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 8,53 (с, 1Н), 8,28-8,26 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,09-8,06 (м, 1Н), 8,02-8,00 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,65-7,61 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,42-7,40 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,03-3,96 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,25-3,22 (д, 1=6,0 Гц, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С.\Н1.-|С1Р3Н-,О7: 462,08, найдено: 463,0 (М+Н)+.
Пример 64
Метил 2-циано-2-метилпропаноат
Ме), Г\|аН
-ДМФА-ТГФ (7 1 об./об)
ΌΝ “С-КТ, 12ч
К раствору этилцианоацетата (20 г, 0,177 моль) в сухом ДМФА (300 мл) порциями добавляли NаΗ (15,5 г, 60%-ная дисперсия в масле) при 0°С в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и снова охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям йодистый метил (28 мл, 0,44 моль) в ТГФ (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем гасили насыщенным раствором Ν^Ο. После этого смесь разбавляли ΕΐΌΑο; органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным №^О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5% ЬЮАс в петролейном эфире), получая метил 2-циано-2-метилпропаноат (12 г, выход 48%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
-Циано -2 -метилпропангидразид
К раствору метил 2-циано-2-метилпропаноата (5,0 г, 35,0 ммоль) в ΕΐОΗ (5 мл) добавляли гидрат гидразина (1,8 мл, 35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч (мониторинг методом ТСХ, элюент петролейный эфир: ΕΐОΑс 7:3 об./об.). Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и отфильтровывали образовавшийся осадок. Прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 2-циано-2-метилпропангидразид (1,75 г, выход 38%), который использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СЬН9ОО: 127,07, найдено: 128,2 (М+Н)+.
2-Циано-2-метилпропангидразид (100 мг, 0,78 ммоль) и Εΐ3Ν (0,1 мл, 0,8 6 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида метилбензимидата (100 мг, 0,58 ммоль) в сухом МеОН (10 мл) и смесь кипятили с
- 66 022964 обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 15% ΕΐΟΑс в петролейном эфире), получая 2-метил-2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропаннитрил (80 мг, выход 51%).
Ή ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ 7,98-7,95 (м, 2Н), 7,52-7,50 (м, 3Н), 1,82 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С12Н12И4: 212,11, найдено: 213,2 (М+Н)+. 2-Метил-2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропан-1-амин
К раствору 2-метил-2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропаннитрила (80 мг, 0,37 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли ΌΙΒΑΡ-Η (0,75 мл, 0,75 ммоль, 1М в ТГФ) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 ч. После этого реакционную смесь осторожно гасили водой и разбавляли БЮАс. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-метил-2-(3-фенил-1Н-1,2,4триазол-5-ил)пропан-1-амин (70 мг, сырой), который использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С12Н16^: 216,14, найдено: 217,2 (М+Н)+.
^(2-Метил-2-(3 -фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропан-1-амина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (35 мг, выход 25%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,55 (с, 1Н), 8,29-8,27 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,06-7,97 (м, 3Н), 7,71-7,67 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,50-7,41 (м, 3Н), 3,75 (с, 2Н), 1,54-1,51 (м, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С22Н19Р3^О2: 456,15, найдено: 457,2 (М+Н)+.
Пример 65 ^(2-Метил-2-(3 -фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропан-1-амина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (20 мг, выход 23%).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 9,37 (м, 1Н), 9,16 (м, 1Н), 8,84-8,13 (м, 1Н), 8,02-7,99 (м, 2Н), 7,48-7,42 (м, 3Н), 3,77 (с, 2Н), 1,54 (м, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С21Н18Р3^О2: 457,15, найдено: 458,2 (М+Н)+.
Пример 66
2-(3-(4-Фторфенил)-1Н-1,2,4-атриазол-5-ил)-2-метилпропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-циано-2-метилпропангидразида и гидрохлорида метил 4хлорбензимидата, как описано на стадии 3 примера 64 (300 мг, выход 70%).
Ή ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ 8,03-7,98 (м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 1,81 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^2ΗΠΡΝ4: 230,10, найдено: 231,2 (М+Н)+.
- 67 022964
2-(3-(4-Фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропаннитрила, как описано на стадии 4 примера 64 (200 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С12Н15РЫ4: 234,13, найдено: 235,2 (М+Н)+.
Ы-(2-(3-(4-Фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропан-1амина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (12 мг, выход 7%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,54 (с, 1Н), 8,29-8,27 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,05-8,03 (м, 3Н), 7,71-7,67 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,27-7,13 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 1,53-1,50 (м, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С22Н18Р4Ы6О2: 474,14, найдено: 457,2 (М+Н)+.
Пример 67
Ы-(2-(3-(4-Фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропан-1амина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (20 мг, выход 11%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 9,38-9,37 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,15 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,82 (м, 1Н), 8,06-8,02 (м, 2Н), 7,21-7,17 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 1,53 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С21Н17Р4Ы7О2: 475,14, найдено: 476,2 (М+Н)+.
Пример 68
2-(3-(4-Хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-циано-2-метилпропангидразида и гидрохлорида метил 4хлорбензимидата, как описано на стадии 3 примера 64 (220 мг, выход 55%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,93-7,91 (м, 2Н), 7,47-7,45 (м, 2Н), 1,86 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С12Н11С1Ы4: 246,07, найдено: 245,2 (М-Н)-. 2-(3-(4-Хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропан-1-амин
- 68 022964
Данное соединение синтезировали из 2-(3-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропаннитрила, как описано на стадии 4 примера 64 (140 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С12Н15СШ4: 250,10, найдено: 251,2 (М+Н)+.
№(2-(3-(4-Хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(3-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропан-1амина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (15 мг, выход 8%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,59 (с, 1Н), 8,30-8,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,14-8,12 (м, 1Н), 8,06-8,04 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,67-7,63 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,43-7,41 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,83-3,82 (м, 2Н), 1,56 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С22Н18С1Р3,Н-,02: 490,11, найдено: 491,2 (М+Н)+.
Пример 69
Этил 5-циано-6-метилникотинат
К раствору этил 2-хлор-5-циано-6-метилникотината (1,0 г, 4,4 ммоль) в смеси диоксан-ТГФ-ДМФА (50 мл, 3:1:1) добавляли хлорид аммония (3,58 г, 66,7 ммоль в 10 мл воды), затем порциями порошок цинка (2,3 г, 35,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуры в течение 3 ч, разбавляли Εΐ0Ас и фильтровали через слой целита. Прозрачный фильтрат органического слоя промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ν;·ι2δ0.·ι и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10-15% Εΐ0Ас в петролейном эфире), получая этил 5циано-6-метилникотинат (230 мг, выход 27%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,25 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 4,47-4,42 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 1,45-1,41 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С10Н10№02: 190,07, найдено: 191,2 (М+Н)+.
5-Циано-6-метилникотиновая кислота
Данное соединение синтезировали из этил 5-циано-6-метилникотината, как описано на стадии 2 примера 43 (150 мг, выход 16%), в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 13,77 (ушир.с, 1Н), 9,13-9,12 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,61-8,60 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 2,74 (с, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С8Н,Х202: 162,04, найдено: 161,2 (М+Н)+.
5-(№-Г идроксикарбамимидоил)-6-метилникотиновая кислота
Данное соединение синтезировали из 5-циано-6-метилникотиновой кислоты, как описано на стадии 4 примера 1 (130 мг, сырое), и его использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С8Н9№03: 195,06, найдено: 196,2 (М+Н)+. 6-Метил-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновая кислота
Данное соединение синтезировали из 5-(№-гидроксикарбамимидоил)-6-метилникотиновой кислоты, как описано на стадии 5 примера 1 (25 мг, выход 15%), в виде твердого вещества белого цвета.
- 69 022964 'ΐ I ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 13,71 (ушир.с, 1Н), 9,14-9,13 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 2,86 (с, 3Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для ЦЩР^Оу 273,04, найдено: 274,0 (М+Н)+.
^(2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-6-метил-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропан-1-амина и 6метил-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (28 мг, выход 59%).
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,11 (ушир.с, 1Н), 8,80 (ушир.с, 1Н), 8,07 (ушир.с, 1Н), 7,79-7,77 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,35-7,33 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,86-3,84 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 1,57 (с, 6Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для С23Н19С1Р3^О28: 521,09, найдено: 522,0 (М+Н)+.
Пример 70
Метил 4-амино-4-тииоксобутаноат
Раствор метилсукцинамата (2,5, 0,019 моль) в ТГФ (60 мл) охлаждали до 0°С и добавляли Ρ2δ5 (4,2 г, 0,019 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 35-4 0% ЕЮАс в петролейном эфире), получая метил 4-амино-4тиоксобутаноат (1,6 г, выход 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,49 (ушир.с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 2,95-2,86 (м, 4Н).
МС (Е§1) т/ζ: вычислено для С5Н^О28: 147,04, найдено: 248,2 (М+Н)+.
Этил 3 -(4-фенилтиазол-2-ил)пропаноат
Смесь 2-бромацетофенона (2,1 г, 10,55 ммоль) и метил 4-амино-4-тиоксобутаноата (1,6 г, 10,86 ммоль) в ЕЮН (15 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Продукт экстрагировали ЕЮАс, и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая этил 3-(4-фенилтиазол-2-ил)пропаноат (1,1 г, выход 40%) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
'II ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,90-7,87 (м, 2Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 2Н), 4,22-4,15 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,41-3,36 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,94-2,89 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,30-1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Μδ (Е31) т/ζ: рассчитано для СЩ^О^: 261,08; найдено: 262,2 (М+Н)+.
-(4-Фенилтиазол-2 -ил)пропан- 1-ол
Раствор этил 3-(4-фенилтиазол-2-ил)пропаноата (0,5 г, 1,91 ммоль) в смеси МеОН-Н2О (10 мл, 9:1 об./об.) охлаждали до 0°С и добавляли боргидрид натрия (0,29 г, 7,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 8 ч. Смесь гасили ледяной водой и органический продукт экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным №^О3 и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-(4-фенилтиазол-2-ил)пропан-1-ол (0,4 г, выход 95%) в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,87-7,85 (м, 2Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,35-7,32 (м, 2Н), 3,83-3,81 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,24-3,21 (м, 3Н), 2,14-2,08 (м, 2Н).
МС (Е81) т/ζ: Вычислено для С12Н13NОδ: 219,07, найдено: 220,2 (М+Н)+.
- 70 022964
3-(4-Фенилатиазол-2-ил)пропилметансульфонат
Раствор 3-(4-фенилтиазол-2-ил)пропан-1-ола (0,4 г, 1,82 ммоль) в сухом пиридине (8 мл) охлаждали до 0°С и добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,43 мл, 5,47 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и гасили ледяной водой. Органический продукт экстрагировали ЕЮАс и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να2δΟ.·ι и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-(4-фенилтиазол-2-ил)пропилметансульфонат (0,4 г, выход 74%) в виде жидкости бледно-желтого цвета, которую использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,90-7,87 (м, 2Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 4,42-4,38 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,24-3,19 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 2,39-2,30 (м, 2Н).
МС (ΞδΙ) т/ζ: вычислено для ^3Η15ΝΟ3δ2: 297,05, найдено: 298,0 (М+Н)+.
2-(3 -Азидопропил)-4-фенилтиазол
К раствору 3-(4-фенилтиазол-2-ил)пропилметансульфоната (0,4 г, 1,35 ммоль) в сухом ДМФА (8 мл) добавляли азид натрия (2 63 мг, 4,05 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Органический продукт экстрагировали ЕЮАс и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(3-азидопропил)-4-фенилтиазол (0,3 г, выход 91%) в виде жидкости бледно-оранжевого цвета, которую использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,91-7,89 (м, 2Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 3,49-3,44 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,20-3,15 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,21-2,12 (м, 2Н).
МС (ΞδΙ) т/ζ: вычислено для ^2Η£2Ν4δ: 244,08, найдено: 245,2 (М+Н).
-(4-Фенилтиазол-2 -ил)пропан-1 -амин
К раствору 2-(3-азидопропил)-4-фенилтиазола (0,3 г, 1,23 ммоль) в смеси ТГФ-Н2О (10 мл, 8:2 об./об.) добавляли трифенилфосфин (485 мг, 1,85 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 8 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 1,5 Ν ΗΟ и водный слой промывали СЩС12. рН водного слоя доводили до ~8-9, используя 10%-ный раствор ΝαΟΗ, и органический продукт экстрагировали ΟΗ202. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-(4-фенилтиазол-2-ил)пропан-1-амин (240 мг, выход 89%) в виде жидкости бледно-желтого цвета, которую использовали без дополнительной очистки.
МС (ΞδΙ) т/ζ: вычислено для ^2Η£4Ν2δ: 218,09, найдено: 219,2 (М+Н)+.
^(3-(4-Фенилтиазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 3-(4-фенилтиазол-2-ил)пропан-1-амина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (100 мг, выход 70%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 8,40 (м, 1Н), 8,17-8,14 (м, 1Н), 7,96-7,94 (м, 1Н), 7,80-7,78 (м, 2Н), 7,457,41 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 4Н), 3,70-3,66 (кв, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,27-3,23 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,29-2,23 (м, 2Н).
МС (Ξδ!) т/ζ: вычислено для ^2Ηι7Ρ3Ν4Ο2δ: 458,10, найдено: 459,2 (М+Н)+.
- 71 022964
Пример 71
4-(Хлорметил)-2-(4-фторфенил)оксазол
о
ЕЮН-ТГФ31 об/об С!
кипячение, 24ч
Смесь 4-фторбензамида (2,5 г, 17,9 ммоль) и 1,3-дихлорацетона (2,7 г, 21,6 ммоль) в смеси ЕЮШ ТГФ (20-10 мл) нагревали при 85°С в течение 2 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 10%-ным раствором NаΗСΟз. Органический продукт экстрагировали ЕЮЛс и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 6-10% ЕЮЛс в петролейном эфире), получая 4-(хлорметил)-2-(4-фторфенил)оксазол (1,2 г, выход 32%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,07-8,02 (м, 2Н), 7,70 (м, 1Н), 7,19-7,13 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,58 (м, 2Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для Сю^РСШО: 211,02, найдено: 212,0 (М+Н)+.
2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрил
К раствору 4-(хлорметил)-2-(4-фторфенил)оксазола (1,0 г, 4,7 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) добавляли ΚΙ (3,14 г, 18,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, разбавляли ЕЮЛс и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой 2-(4фторфенил)-4-(йодметил)оксазол. Сырой продукт растворяли в ДМФА (20 мл) и добавляли к данному раствору цианид натрия (0,46 г, 9,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и гасили водой. Органический продукт экстрагировали ЕЮЛс и органический слой промывали ШО и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10-15% ЕЮЛс в петролейном эфире), получая 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрил (0,75 г, выход 78%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,05-8,00 (м, 2Н), 7,73 (м, 1Н), 7,20-7,14 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,73 (с, 2Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для Сп^Р^О: 202,05, найдено: 203,0 (М+Н)+.
2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)этанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 4 примера 64 (120 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
Ш(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этанамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (55 мг, выход 46%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 9,39 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,19 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,89 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,078,03 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 3,78-3,75 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,97-2,94 (т, 1=6,9 Гц, 2Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для С^^Р^Оз: 447,10, найдено: 448,2 (М+Н)+.
Пример 72
Этил 2-оксо-2-((2-оксо-2-фенилэтил)амино)ацетат
К раствору гидрохлорида 2-аминоацетофенона (15,0 г, 87,39 ммоль) в сухом СН2С12 (300 мл) добавляли триэтиламин (36 мл, 262,1 ммоль), затем этилхлороксоацетат (10 мл, 87,39 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. После этого смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные экстракты промывали ШО и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пони- 72 022964 женном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 20-30% ΕΐОΑс в петролейном эфире), получая этил 2-оксо-2-((2-оксо-2-фенилэтил)амино)ацетат (13,5 г, выход 66%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,09 (ушир.с, 1Н), 8,02-8,00 (м, 2Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,55-7,51 (м, 2Н), 4,85-4,84 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 4,44-4,39 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,44-1,41 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С!2Н13МО4: 235,08, найдено: 236,2 (М+Н)+.
Этил 5-фенилтиазол-2-карбоксилат
К раствору этил 2-оксо-2-((2-оксо-2-фенилэтил)амино)ацетата (13,5 г, 57,39 ммоль) в сухом СНС13 (150 мл) добавляли Р285 (25,5 г, 114,7 ммоль) и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили водой и органический продукт экстрагировали СНС13. Объединенные экстракты промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10-15% ΕΐОΑс в петролейном эфире), получая этил 5фенилтиазол-2-карбоксилат (10 г, выход 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,16 (с, 1Н), 7,64-7,62 (м, 2Н), 7,48-7,39 (м, 3Н), 4,53-4,47 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,49-1,45 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С12НцМО28: 233,05, найдено: 234,0 (М+Н)+.
(5-Фенилтиазол-2-ил)метанол
Данное соединение синтезировали из этил 5-фенилтиазол-2-карбоксилата, как описано на стадии 4 примера 64 (3,5 г, выход 71%), и использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,89 (с, 1Н), 7,57-7,54 (м, 2Н), 7,44-7,35 (м, 3Н), 4,97 (с, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С10НЭМО8: 191,04, найдено: 192,2 (М+Н)+. 2-(Бромметил)-5-фенилтиазол
К раствору (5-фенилтиазол-2-ил)метанола (2,5 г, 13,07 ммоль) в сухом СН2С12 (30 мл) добавляли СВг4 (8,65 г, 26,1 ммоль) и Рй3Р (5,1 г, 19,6 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали. Прозрачный фильтрат удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5-10% ΕΐОΑс в петролейном эфире), получая 2-(бромметил)-5-фенилтиазол (2 г, выход 60%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,89 (с, 1Н), 7,57-7,55 (м, 2Н), 7,45-7,36 (м, 3Н), 4,76 (с, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С10Н8ВтМ8: 254,95, найдено: 256,0 (М+Н)+.
2-(5 -Фенилтиазол-2 -ил)ацетонитрил
К раствору 2-(бромметил)-5-фенилтиазола (2,0 г, 7,87 ммоль) в сухом ΕΐОΗ (10 мл) добавляли МаСМ (0,46 г, 9,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10% ΕΐОΑс в петролейном эфире), получая 2-(5-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрил (350 мг, выход 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,91 (с, 1Н), 7,56-7,54 (м, 2Н), 7,46-7,40 (м, 3Н), 4,15 (с, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СцН8М28: 200,04, найдено: 201,2 (М+Н)+.
2-(5 -Фенилтиазол-2 -ил)этанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(5-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 1
- 73 022964 примера 42 (100 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СпЩ^Л 204,07, найдено: 205,2 (М+Н)+. ^(2-(5-Фенилтиазол-2-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(5-фенилтиазол-2-ил)этанамина и 3-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (7 мг, выход 5%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ 8,60-8,59 (т, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,31-8,28 (дт, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,08-8,05 (дт, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,72-7,68 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,61-7,59 (м, 2Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,367,32 (м, 1Н), 3,85-3,82 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,40-3,36 (т, 1=6,8 Гц, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СгЩ^РзЩОгБ: 444,09, найдено: 445,0 (М+Н)+.
Пример 73
2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)пропаннитрил
К раствору 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила (1,5 г, 7,42 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) в течение 5 мин порциями добавляли ΝαΗ (360 мг, 60%-ная дисперсия в масле) при 0°С. Полученную реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор йодистого метила (0,5 мл, 7,4 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΝΗ.·|0. разбавляли ΕΐΟΑс и дополнительно экстрагировали ΕίΟΛ^ Объединенные экстракты промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να2δΟ.4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10% ΕΐΟΑс в петролейном эфире), получая 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)пропаннитрил (360 мг, выход 23%).
1Η ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,05-8,02 (м, 2Н), 7,71-7,70 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,19-7,14 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,97-3,92 (м, 1Н), 1,73-1,72 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для 02Η19ΡΝ2Ο: 216,07, найдено: 216,9 (М+Н)+.
2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)пропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)пропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (320 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для 02Η13ΡΝ2Ο: 220,10, найдено: 220,8 (М+Н)+.
^(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)пропил)-3-(5-(трифчюрметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)пропан-1-амина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (95 мг, выход 36%).
1Η ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,59-8,58 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,28-8,26 (дт, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,17-8,14 (дт, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,09-8,05 (м, 2Н), 7,90 (м, 1Н), 7,67-7,63 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,147,10 (м, 2Н), 3,99-3,93 (ддд, 1=13,2, 6,4, 4,3 Гц, 1Н), 3,53-3,46 (ддд, 1=13,2, 8,8, 4,3 Гц, 1Н), 3,19-3,12 (м, 1Н), 1,41-1,39 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для 02Η16Ρ4Ν4Ο3: 460,12, найдено: 461,1 (М+Н)+.
- 74 022964
Пример 74
4-(Хлорметил)-2-(3-фторфенил)оксазол
.С1 толуол
100°С,5ч
о
Р
К раствору 3-фторбензамид (2 г, 14,37 ммоль) в сухом толуоле (20 мл) добавляли 1,3-дихлорацетон (3,65 г, 28,75 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10% ΕΐОАс в петролейном эфире), получая 4-(хлорметил)-2(3-фторфенил)оксазол (1,2 г, выход 39%) в виде жидкости желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,85-7,83 (м, 1Н), 7,77-7,73 (м, 2Н), 7,48-7,41 (м, 1Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 4,58 (д, 1=0,9 Гц, 2Н).
2-(2-(3-Фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 4-(хлорметил)-2-(3-фторфенил)оксазола, как описано на стадии 2 примера 71 (0,15 г, выход 35%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,83-7,81 (м, 1Н), 7,76-7,70 (м, 2Н), 7,49-7,42 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 3,74 (с, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СцН7Р^О: 202,06, найдено: 203,2 (М+Н)+. 2-(2-(3-Фторфенил)оксазол-4-ил)этанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(3-фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 1 примера 42 (120 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СцНпР^О: 206,09, найдено: 206,9 (М+Н)+.
^(2-(2-(3-Фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(3-фторфенил)оксазол-4-ил)этанамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (15 мг, выход 9%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ 9,39 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,19 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,90-8,88 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 2Н), 7,72-7,69 (м, 1Н), 7,54-7,49 (м, 1Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 3,79-3,76 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,982,95 (т, 1=6,9 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С20Н13Р4^О3: 447,10, найдено: 448,0 (М+Н)+.
Пример 75
Метил 6-хлор-5 -циано-2-метилникотинат
Смесь метил-5-циано-6-гидрокси-2-метилникотината (2,0 г, 10,41 ммоль), РОС13 (40 мл) и РС15 (1,08 г, 5,2 ммоль) нагревали при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и гасили ледяной водой. Органический продукт экстрагировали ΕΐОАс и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10-15% ΕΐОАс в петролейном эфире), получая метил 6-хлор-5-циано-2-метилникотинат (1,5 г, выход 68%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,48 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н).
- 75 022964
Метил 5-циано-2-метилникотинат
Данное соединение синтезировали из метил 6-хлор-5-циано-2-метилникотината, как описано на стадии 1 примера 69 (230 мг, выход 23%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,07-9,06 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,62-8,61 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,87 (м, 3Н), 2,78 (с, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С9Н^2О2: 176,06, найдено: 176,7 (М+Н)+.
5-Циано-2-метилникотиновая кислота
Данное соединение синтезировали из метил 5-циано-2-метилникотината, как описано на стадии 2 примера 69 (175 мг, выход 83%), в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 13,78 (ушир.с, 1Н), 9,02-9,01 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,56-8,55 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,78 (с, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С8Н6ЮО2: 162,04, найдено: 160,6 (М-Н)-. ^(2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-5-циано-2-метилникотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропан-1-амина и 5циано-2-метилникотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (200 мг, выход 46%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,81 (м, 1Н), 8,00-7,99 (м, 1Н), 7,70-7,67 (м, 2Н), 7,50-7,46 (м, 1Н), 7,417,37 (м, 3Н), 3,81-3,79 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 1,57 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С^Н^СЖдОЗ: 410,10, найдено: 411,1 (М+Н)+.
5-((2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)карбамоил)-6-метилникотингидразоновая кислота
Данное соединение синтезировали из метил 5-циано-2-метилникотината, как описано на стадии 4 примера 1 (200 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ 8,71-8,70 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,04-8,03 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,93-7,91 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,40-7,38 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 2,50 (ушир.с, 3Н), 1,58 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С21Н22С1ЮОУ: 443,12, найдено: 444,1 (М+Н)+. ^(2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-2-метил-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3 -ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 5-((2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)карбамоил)-6-метилникотингидразоновой кислоты, как описано на стадии 5 примера 1 (20 мг, выход 9%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ 9,14-9,13 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,93-7,91 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,35-7,33 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 2,58 (ушир.с, 3Н), 1,60 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С23Н19С1Е3^О^: 521,09, найдено: 522,1 (М+Н)+.
- 76 022964
Пример 76
2-Метил-2-(5-фенилтиазол-2-ил)пропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(5-фенилтиазол-2-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1, с использованием йодметана (200 мг, выход 58%).
'ί I ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,90 (с, 1Н), 7,56-7,54 (м, 2Н), 7,45-7,37 (м, 3Н), 1,90 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С13Н12Ы28: 228,07, найдено: 228,8 (М+Н)+. 2-Метил-2-(5-фенилтиазол-2-ил)пропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(5-фенилтиазол-2-ил)пропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (70 мг, выход 34%), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С13Н16К28: 232,10, найдено: 233,2 (М+Н)+.
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(5-фенилтиазол-2-ил)пропан-1-амина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (20 мг, выход 17%).
'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,55 (м, 1Н), 8,29-8,27 (м, 1Н), 8,03-8,01 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,71-7,67 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,63-7,61 (м, 2Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 1,56 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С23Н19р3Ы4О28: 472,12, найдено: 473,1 (М+Н)+.
Пример 77
2-([1,1 '-Бифенил] -3 -ил)ацетонитрил
К раствору 3-фенилбензилбромида (5,0 г, 20,23 ммоль) в сухом ДМФА (100 мл) добавляли NаСN (1,1 г, 22,26 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем гасили водой. Органический продукт экстрагировали Е1ОАс и объединенные органические экстракты промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5% ЕЮАс в петролейном эфире), получая 2-([1,1'-бифенил]-3ил)ацетонитрил (3,8 г, выход 97%).
Ίΐ ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,61-7,56 (м, 4Н), 7,50-7,45 (м, 3Н), 7,42-7,36 (м, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 3,83 (с, 2Н).
4-([1,1 '-Бифенил] -3 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-([1,1'-бифенил]-3-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1, с использованием 2-бромэтилового эфира (0,5 г, 73%).
ΊI ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,72-7,71 (м, 1Н), 7,62-7,57 (м, 3Н), 7,51-7,45 (м, 4Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 4,15-4,10 (м, 2Н), 3,99-3,91 (м, 2Н), 2,28-2,20 (м, 4Н).
(4-([1,1 '-Бифенил] -3 -ил)театрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-([1,1'-бифенил]-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (230 мг, выход 46%), в виде масла бледно-желтого цвета.
- 77 022964 'ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,66-7,63 (м, 2Н), 7,53-7,41 (м, 5Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,43-3,37 (м, 2Н), 2,68 (с, 2Н), 2,11-2,05 (м, 2Н), 1,87-1,79 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^8Η2!ΝΟ: 267,16, найдено: 267,9 (М+Н)+.
Ν-((4-([1,1 '-Бифенил] -3 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-([1,1'-бифенил]-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (110 мг, выход 56%), в виде твердого вещества белого цвета.
11 ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,28 (с, 1Н), 8,23-8,21 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,86-7,84 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,587,55 (м, 6Н), 7,45-7,37 (м, 4Н), 5,85-5,82 (т, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,96-3,91 (м, 2Н), 3,79-3,78 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,74-3,69 (м, 2Н), 2,27-2,22 (м, 2Н), 2,10-2,04 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^8Η24Ρ3Ν3Ο3: 507,18, найдено: 508,1 (М+Н)+.
Пример 78
Ν-((4-([1,1 '-Бифенил] -3 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-
Данное соединение синтезировали из (4-([1,1'-бифенил]-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (95 мг, выход 48%), в виде твердого вещества белого цвета.
11 ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,40 (ушир.с, 1Н), 8,97 (ушир.с, 1Н), 8,61-8,60 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,587,55 (м, 5Н), 7,46-7,43 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 5,89-5,86 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,96-3,92 (м, 2Н), 3,82-3,81 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,74-3,68 (м, 2Н), 2,29-2,23 (м, 2Н), 2,09-2,03 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^7Η23Ρ3Ν4Ο3: 508,17, найдено: 507,2 (М-Н)-.
Пример 79
2-(4-Фторфенил)-4-(йодметил)оксазол
К раствору 4-хлорметил-2-(4-фторфенил)оксазола (1 г, 4,7 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) добавляли ΚΙ (3,14 г, 18,9 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем разбавляли ΕίΟΛο. Смесь экстрагировали ΕίΟΑο и объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(4-фторфенил)-4-(йодметил)оксазол (1,2 г, сырое), которое использовали без дополнительной очистки.
11 ЯМР (300 МГц, СОСИ δ 8,05-8,00 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,17-7,11 (м, 2Н), 4,33 (с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для Ο10Η7ΡΙΝΟ: 302,96, найдено: 304,0 (М+Н)+.
4-(Азидометил)-2-(4-фторфенил)оксазол
К раствору 2-(4-фторфенил)-4-(йодметил)оксазола (1,2 г, 3,96 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) добавляли азид натрия (515 мг, 7,9 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 70°С в течение 8 ч. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и разбавляли ΕίΟΑο. Смесь экстрагировали ΕίΟΑο, и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να7δΟ.·ι и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(азидометил)-2-(4-фторфенил)оксазол (0,73 г, выход 85%) в виде жидкости бледно-оранжевого цвета, которую использовали без дополнительной очистки.
11 ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,04-8,01 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 4,34 (с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для Ο10Η7ΡΝ4Ο: 218,06, найдено: 219,2 (М+Н)+.
- 78 022964 (2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)метанамин
Раствор 4-(азидометил)-2-(4-фторфенил)оксазола (0,5 г, 2,3 ммоль) в смеси ТГФ-Н2О (15 мл, 8:2 об./об.) охлаждали до 0°С и добавляли трифенилфосфин (8 92 мг, 3,4 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли 1,5 Ν НС1. Водный слой экстрагировали СН2С12, и затем рН водного слоя доводили до ~8-9, используя 10%-ный раствор №ЮН. Органический продукт экстрагировали СН2С12, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)метанамин (330 мг, выход 75%) в виде жидкости бледно-оранжевого цвета, которую использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,01-7,98 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 3,65 (д, 1=1,1 Гц,
2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СиНуЕ^О: 192,07, найдено: 193,2 (М+Н)+. М-((2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (65 мг, выход 26%), в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,35-9,32 (м, 1Н), 8,60 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,25-8,19 (м, 2Н), 8,12 (м, 1Н), 8,04-8,00 (м, 2Н), 7,77-7,73 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 4,48-4,47 (д, 1=5,2 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С20Н12Р4М4О3: 432,08, найдено: 433,2 (М+Н)+.
Пример 80
4-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила и гидрохлорида 2-хлор-М-(2-хлорэтил)-М-метилэтанамина, как описано на стадии 1Ь примера 16 (430 мг, выход 30%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,30 (с, 1Н), 8,05-8,00 (м, 2Н), 7,41-7,35 (м, 2Н), 2,83-2,79 (м, 2Н), 2,26-2,18 (м, 7Н), 2,04-1,94 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С!6Н16РМ3О: 285,13, найдено: 286,2 (М+Н)+. (4-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (170 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С!6Н20РМ3О: 289,16, найдено: 290,2 (М+Н)+.
- 79 022964
Ю((4-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метил)-З-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-З -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метанамина и З-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии б примера 8 (50 мг, выход 24%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ 8,55 (с, 1Н), 8,29-8,27 (м, 1Н), 8,1З-8,05 (м, ЗН), 7,б7-7,б2 (м, 2Н), 7,177,1З (т, 1=8,7 Гц, 2Н), З,85-З,84 (м, 2Н), З,14-З,00 (м, 4Н), 2,б7 (м, ЗН), 2,4З-2,42 (м, 2Н), 2,24-2,2З (м, 2Н).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С2бН2ЗР4^ОЗ: 529,17, найдено: 5З0,2 (М+Н)+.
Пример 81
4-(Хлорметил)-2-фенилоксазол
О
С1 толуол
100’С, 24ч
Данное соединение синтезировали из 1,З-дихлорацетона и бензамида, как описано на стадии 1 примера 71 (б5 г, выход б8%), в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (З00 МГц, СЭС1З) δ 8,0б-8,04 (м, 2Н), 7,72 (м, 1Н), 7,49-7,4б (м, ЗН), 4,59 (д, 1=1,1 Гц, 2Н). МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С10Н8СШО: 19З,0З, найдено: 194,2 (М+Н)+. 2-(2-Фенилоксазол-4-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 4-(хлорметил)-2-фенилоксазола, как описано на стадии 2 примера 71 (24 г, выход 50%), в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (З00 МГц, СЭСЬ) δ 8,04-8,01 (м, 2Н), 7,74 (т, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,49-7,4б (м, ЗН), З,74 (д, 1=1,1 Гц, 2Н).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для СцН8^О: 184,0б, найдено: 185,2 (М+Н)+. 2-Метил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)пропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(2-фенилоксазол-4-ил)ацетонитрила с использованием йодметана, как описано на стадии 2 примера 1 (18 г, выход б5%), в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (З00 МГц, СЭСЬ) δ 8,0б-8,0З (м, 2Н), 7,б8 (с, 1Н), 7,48-7,4б (м, ЗН), 1,77 (с, бН).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С1ЗН12^О: 212,09, найдено: 21З,2 (М+Н)+. 2-Метил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)пропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)пропаннитрила, как описано на стадии З примера 1 (1б,2 г, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С1ЗН1б^О: 21б,1З, найдено: 217,2 (М+Н)+.
Ю(2-Метил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)пропил)-З-(5-(шрифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)пропан-1-амина и З-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии б примера 8 (15 г, выход 44%), в виде твердого вещества белого цвета.
- 80 022964
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,66 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,29-8,26 (м, 2Н), 8,20-8,17 (дт, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 8,09-8,06 (м, 2Н), 7,68-7,64 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,47-7,40 (м, 3Н), 3,66 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,43 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С23Н19Р3Ы4О3: 456,14, найдено: 457,2 (М+Н)+. Пример 82
2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила с использованием йодметана, как описано на стадии 2 примера 1 (15 г, выход 66%), в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 8,07-8,02 (дд, 1=8,9, 5,4 Гц, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,19-7,13 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 1,76 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С13НцРЫ2О: 230,09, найдено: 231,2 (М+Н)+.
2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (14 г, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ 8,07-8,03 (дд, 1=8,9, 5,4 Гц, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 2,85 (с, 2Н), 1,31 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С/зН^РЫО: 234,12, найдено: 235,2 (М+Н)+.
2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метил-Ы-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-1амин
К раствору 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегида (150 мг, 0,62 ммоль) и 2-(2-(4фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина (150 мг, 0,64 ммоль) в сухом ЭСБ (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (197 мг, 0,9 ммоль) при 0°С в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч (мониторинг методом ТСХ, петролейный эфир/БЮЛс 6:4). Реакционную смесь осторожно гасили 10%-ным раствором ЫаНСО3 и органический продукт экстрагировали ИЮЛс. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10-15% ΕΐΟΑс в петролейном эфире), получая 2-(2-(4фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метил-Ы-(3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пропан-1 -амин (50 мг, выход 18%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,01 (м, 2Н), 7,96-7,92 (м, 3Н), 7,67 (с, 1Н), 7,54-7,52 (м, 1Н), 7,49-7,45 (м, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 2,76 (с, 2Н), 1,32 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С23Н20Р4Ы4О2: 460,15, найдено: 461,2 (М+Н)+.
Пример 83
4-Фенилтиазол-2(3Н)-он
Суспензию 2-бромацетофенона (5 г, 0,0251 моль), тиоцианата калия (8,6 г, 0,08 8 моль) и йодида калия (0,25 г, 0,0015 моль) в сухом ДМФА (25 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в ледяной уксусной кислоте (25 мл) и добавляли туда 50%-ную водную Н28О4. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 10 мин. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая 4-фенилтиазол-2(3Н)-он (3,3 г, выход 75%) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
2-Бром-4-фенилтиазол
- 81 022964
Смесь 4-фенилтиазол-2(3Н)-она (300 мг, 1,7 ммоль) и РОВг3 (4,85 г, 17,0 ммоль) нагревали при 100°С в запаянной трубке в течение 10 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и органический продукт экстрагировали БЮАс. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 1% ΕΐΟΑс в петролейном эфире), получая 2-бром-4-фенилтиазол (300 мг, выход 73%) в виде жидкости светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 7,88-7,85 (м, 2Н), 7,46-7,35 (м, 4Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для Ο,Η,-,ΒΓΝδ: 240,94, найдено: 242,0 (М+Н)+.
-(4,4-Дибромбут-3 -ен-1 -ил)бензонитрил
Хлорид тетрабутиламмония (6,0 г, 21,83 ммоль) и бикарбонат натрия (4,5 г, 54,5 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (15 мл) и охлаждали до 0°С и добавляли 3-йодбензонитрил (5,0 г, 21,83 ммоль). К реакционной смеси добавляли аллиловый спирт (2,2 мл, 32,7 ммоль), затем каталитическое количество Ра(ОАс)2 (146 мг, 0,65 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и органический продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты сушили над безводным №^О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой альдегидный продукт. Сырой альдегид (5,0 г, 31,4 ммоль) добавляли к холодному раствору четырехбромистого углерода (20,8 г, 62,8 ммоль) и трифенилфосфина (32,8 г, 125 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 2 ч, поддерживая ту же температуру. После этого смесь разбавляли гексаном и отфильтровывали образовавшийся осадок. Прозрачный фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10-15% ΕΐΟΑс в петролейном эфире), получая 3-(4,4-дибромбут-3-ен-1-ил)бензонитрил (2,25 г, общий выход 33%) в виде масла коричневого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,66-7,63 (дт, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,44-7,42 (м, 1Н), 6,42-6,37 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,81-2,76 (м, 2Н), 2,46-2,39 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н).
-(Бут-3 -ин-1 -ил)бензонитрил
I) ЫаНМ05(1МвТГФ)
ТГФ,-Э0 аС, 0,5ч ~ ΝΟ
Вг п) пВии,-70°С, 0,541
К раствору 3-(4,4-дибромбут-3-ен-1-ил)бензонитрила (2,25 г, 7,14 ммоль) в сухом ТГФ (45 мл) добавляли по каплям бис-(триметилсилил)амид натрия (10,7 мг, 10,7 ммоль, 1 М в ТГФ) при -60°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 0,5 ч, поддерживая ту же температуру. После этого смесь охлаждали до -70°С и добавляли по каплям Н-ВиЫ (8,9 мл, 14,3 ммоль, 1,6 М в гексане). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, гасили насыщенным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали ЬТОАс. Объединенные экстракты концентрировали при пониженном давлении, получая 3-(бут-3-ин-1ил)бензонитрил (600 мг, выход 54%).
Ή ЯМР (300 МГц, δ 7,55 (м, 1Н), 7,53-7,51 (м, 1Н), 7,48-7,39 (м, 2Н), 2,90-2,85 (м, 2Н), 2,542,48 (тд, 1=7,2, 2,6 Гц, 2Н), 2,01-1,99 (т, 1=2,6 Гц, 1Н).
-(4-(4-Фенилтиазол-2-ил)бут-3 -ин-1 -ил)бензонитрил
3-(Бут-3-ин-1-ил)бензонитрил (462 мг, 2,98 ммоль) и 2-бром-4-фенилтиазол (650 мг, 2,71 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (20 мл) и продували газообразным азотом в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли Εΐ3Ν (1,9 мл, 13,5 ммоль), затем каталитическое количество йодида меди (51 мг, 0,27 ммоль) и Ра(РРй3)4 (115 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем гасили водой. Органический продукт экстрагировали ΕΐΟΑс и объединенные экстракты концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 15-20% ΕΐΟΑс в петролейном эфире), получая 3-(4-(4-фенилтиазол-2-ил)бут-3-ин-1-ил)бензонитрил (430 мг, выход 50%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,92-7,90 (м, 2Н), 7,59-7,52 (м, 3Н), 7,47-7,33 (м, 5Н), 3,04-2,99 (м, 2Н), 2,83-2,78 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СгД^гЗ: 314,09, найдено: 315,2 (М+Н)+.
- 82 022964
3-(4-(4-Фенилтиазол-2-ил)бутил)бензонитрил
К раствору 3-(4-(4-фенилтиазол-2-ил)бут-3-ин-1-ил)бензонитрила (430 мг, 1,37 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (215 мг), реакционную смесь помещали под давление Н2 ~2 кг на 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и тщательно промывали ИЮЛс. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, получая 3-(4-(4-фенилтиазол-2-ил)бутил)бензонитрил (330 мг, выход 76%) в виде бесцветной вязкой жидкости.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,90-7,87 (м, 2Н), 7,50-7,33 (м, 8Н), 3,13-3,08 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,75-2,70 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,93-1,85 (м, 2Н), 1,83-1,75 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С20Н!8М28: 318,12, найдено: 319,2 (М+Н)+.
Ν'-Г идрокси-3 -(4-(4-фенилтиазол-2-ил)бутил)бензимидамид
Данное соединение синтезировали из 3-(4-(4-фенилтиазол-2-ил)бутил)бензонитрила, как описано на стадии 4 примера 1 (290 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,55 (с, 1Н), 7,92-7,90 (м, 2Н), 7,51-7,39 (м, 5Н), 7,33-7,18 (м, 3Н), 5,74 (ушир.с, 2Н), 3,07-3,02 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,67-2,62 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,80-1,67 (м, 4Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С20Н21М3О8: 351,14, найдено: 352,2 (М+Н)+. 3-(3-(4-(4-Фенилтиазол-2-ил)бутил)фенил)-5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол
Данное соединение синтезировали из №-гидрокси-3-(4-(4-фенилтиазол-2-ил)бутил)бензимидамида, как описано на стадии 5 примера 1 (70 мг, выход 20%), в виде жидкости желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,96-7,95 (м, 2Н), 7,90-7,88 (м, 2Н), 7,47-7,40 (м, 4Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 3,15-3,12 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,81-2,77 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,95-1,90 (м, 2Н), 1,88-1,82 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С22Н!8Р3М3О8: 429,11, найдено: 430,2 (М+Н)+.
Пример 84
2-Диазо-1-фенилэтанон
К раствору 2-бром-1-фенилэтанона (2,0 г, 10,05 ммоль) и М,№-бис-(п-толуолсульфонил)гидразина (6,8 г, 20,1 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) добавляли по каплям ΌΒυ (7,5 мл, 50,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и гасили насыщенным раствором МаНСО3. Органический продукт экстрагировали ΕΐОΑс и объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10-15% ΕΐОΑс в петролейном эфире), получая 2-диазо-1-фенилэтанон (1,2 г, выход 82%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ 7,78-7,76 (м, 2Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,48-7,43 (м, 2Н), 5,91 (с, 1Н).
2-(5-Фенилоксазол-2-ил)ацетонитрил
К раствору малононитрила (2,26 г, 34,2 ммоль) в сухом СН2С12 (20 мл) добавляли по каплям ВР3.Р12О (1,1 мл, 8,5 ммоль) при 0°С, затем добавляли 2-диазо-1-фенилэтанон (0,5 г, 3,4 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем гасили 10%ным раствором МаОН. Органический продукт экстрагировали ΕΐОΑс и объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5-10% ΕΐОΑс в петролейном эфире), получая 2-(5-фенилоксазол-2-ил)ацетонитрил (200 мг, выход 32%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ 7,66-7,63 (м, 2Н), 7,47-7,38 (м, 3Н), 7, 32 (с, 1Н), 4,02 (с, 2Н).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: рассчитано для СцН8М2О: 184,06; найдено: 185,2 (М+Н)+.
- 83 022964
2-Метил-2-(5-фенилоксазол-2-ил)пропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(5-фенилоксазол-2-ил)ацетонитрила с использованием йодметана, как описано на стадии 2 примера 1 (150 мг, выход 65%).
Ή ЯМР (300 МГц, δ 7,66-7,64 (м, 2Н), 7,47-7,36 (м, 3Н), 7,29 (с, 1Н), 1,88 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С13,Н12№0: 212,10, найдено: 213,2 (М+Н)+. 2-Метил-2-(5-фенилоксазол-2-ил)пропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(5-фенилоксазол-2-ил)пропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (100 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С13,Н16№0: 216,13, найдено: 217,2 (М+Н)+.
№(2-Метил-2-(5-фенилоксазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(5-фенилоксазол-2-ил)пропан-1-амина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (18 г, выход 10%), в виде вязкой жидкости желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, Ме0Э) δ 8,50-8,49 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,28-8,25 (дт, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,00-7,98 (дт, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,68-7,64 (м, 3Н), 7,39-7,36 (м, 3Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 1,54 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С23Н19Р3№03: 456,14, найдено: 457,2 (М+Н)+.
Пример 85
Этил 2-фенилтиазол-5-карбоксилат
Этил-3-этоксиакрилат (4,0 г, 27,7 ммоль) растворяли в смеси диоксан-Н20 (30 мл, 1:1 об./об.) и охлаждали до -10°С. К данному раствору добавляли Ν-бромсукцинимид (5,43 г, 30,5 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. После этого добавляли тиобензамид (3,8 г, 27,7 ммоль) и затем нагревали при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водным раствором аммиака. Органический продукт экстрагировали Εΐ0Ас и объединенные экстракты промывали Н20 и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5-10% Εΐ0Ас в петролейном эфире), получая этил 2-фенилтиазол-5-карбоксилат (1,1 г, выход 17%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,43 (с, 1Н), 8,01-7,98 (м, 2Н), 7,48-7,48 (м, 3Н), 4,44-4,37 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,44-1,39 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С12Н^0^: 233,05, найдено: 234,0 (М+Н)+.
(2-Фенилтиазол-5-ил)метанол
Данное соединение синтезировали из этил 2-фенилтиазол-5-карбоксилата, как описано на стадии 3 примера 1 (390 г, выход 95%), в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ 7,95-7,92 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,46-7,43 (м, 3Н), 4,91 (с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^^9Ν0δ: 5-(Бромметил)-2-фенилтиазол
191,04, найдено: 192,2 (М+Н)+
(2-Фенилтиазол-5-ил)метанол (390 мг, 2,03 ммоль) растворяли в сухом СН2С12 (10 мл) и охлаждали до 0°С. После этого добавляли трифенилфосфин (800 мг, 3,05 ммоль), затем четырехбромистый углерод
- 84 022964 (1,35 г, 4,07 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. После этого реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5% ЕЮАс в петролейном эфире), получая 5-(бромметил)-2-фенилтиазол (250 мг, выход 48%) в виде твердого вещества светложелтого цвета.
' Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,95-7,92 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,46-7,45 (м, 3Н), 4,77 (с, 2Н).
МС (Е81) т/ζ: вычислено для С!0Н8Вг№: 254,95, найдено: 256,0 (М+Н)+.
2-(2-Фенилтиазол-5 -ил)ацетонитрил
К раствору 5-(бромметил)-2-фенилтиазола (400 мг, 1,57 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) добавляли Κ£Ν (154 мг, 2,36 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После этого смесь гасили водой и органический продукт экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 20% ЕЮАс в петролейном эфире), получая 2-(2-фенилтиазол-5ил)ацетонитрил (230 мг, выход 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,94-7,90 (м, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,47-7,45 (м, 3Н), 3,98 (д, 1=1,1 Гц, 2Н).
МС (Е81) т/ζ: вычислено для СцН^2§: 200,05, найдено: 201,2 (М+Н)+.
2-(2-Фенилтиазол-5 -ил)этанамин
N—. ВН3Ме25 λ -Ρή 3 ТГФ, кт,βθ °С, 1ч РЬ
Данное соединение синтезировали из 2-(2-фенилтиазол-5-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 1 примера 42 (Ь50 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Е81) т/ζ: вычислено для СпН12^О: 204,08, найдено: 205,2 (М+Н)+. ^(2-(2-Фенилтиазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-фенилтиазол-5-ил)этанамина и 3-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (35 мг, выход 27%), в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,61 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,32-8,29 (дт, 1=7,8 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 8,09-8,06 (дт, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,90-7,88 (м, 2Н), 7,73-7,69 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,47-7,45 (м, 3Н), 3,75-3,71 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,28-3,25 (т, 1=6,8 Гц, 2Н).
МС (Е81) т/ζ: вычислено для С21Н15Р^4О28: 444,09, найдено: 445,0 (М+Н)+.
Пример 86
2-Метил-2-(2-фенилтиазол-5-ил)пропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(2-фенилтиазол-5-ил)ацетонитрила с использованием йодметана, как описано на стадии 2 примера 1 (210 мг, выход 80%), в виде жидкости желтого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,93-7,90 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,47-7,45 (м, 3Н), 1,86 (с, 6Н).
МС (Е81) т/ζ: вычислено для С13Н12^8: 228,07, найдено: 229,2 (М+Н)+. 2-Метил-2-(2-фенилтиазол-5-ил)пропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(2-фенилтиазол-5-ил)пропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (100 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Е81) т/ζ: вычислено для С13Н16^8: 232,10, найдено: 233,2 (М+Н)+.
- 85 022964 ^(2-Метил-2-(2-фенилтиазол-5-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(2-фенилтиазол-5-ил)пропан-1-амина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (70 мг, выход 51%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ 8,55 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,29-8,26 (дт, 1=7,9 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 8,03-8,01 (дт, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,91-7,88 (м, 2Н), 7,70-7,66 (м, 2Н), 7,47-7,45 (м, 3Н), 3,64 (с, 2Н), 1,53 (с, 6Н).
МС (ΞδΙ) т/ζ: вычислено для Ο3Η19Ρ3Ν4Ο2δ: 472,12, найдено: 473,2 (М+Н)+.
Пример 87 ^((4-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (50 мг, выход 23%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,54-8,51 (м, 1Н), 8,39 (м, 1Н), 8,18-8,16 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,04-8,02 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,91-7,89 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,69-7,65 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,52-7,49 (м, 3Н), 3,49-3,48 (м, 2Н), 2,66-2,63 (м, 2Н), 2,31-2,28 (м, 2Н), 2,12-2,04 (м, 5Н), 1,90-1,84 (м, 2Н).
МС (ΞδΙ) т/ζ: вычислено для 0<5Η23ΟΡ3Ν5Ο2δ: 561,12, найдено: 562,0 (М+Н)+.
Пример 91
5-Циано-2-фторбензойная кислота
30% нго2 №СЮ2 (водный раствор)
N3 Н2 Р О4 (ВОДНЫЙ раСТВОр) N С чхШ/С О2 Н
-” I л
МеСЫ, 0 С-кг, 1ч 'У'' ?
К раствору 5-циано-2-фторбензальдегида (500 мг, 3,35 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли ΝαΗ2ΡΟ4 (87 мг, 0,724 ммоль) в воде (3,5 мл), затем 30%-ную Н2О2 (0,31 мл). К данной реакционной смеси добавляли по каплям хлорит натрия (434 мг, 4,8 ммоль) в воде (3,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, гасили водным раствором сульфита натрия при 0°С и затем подкисляли 1,5 Ν раствором ΗΟ. Водный раствор экстрагировали ЕЮАс и объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 5-циано2-фторбензойную кислоту (500 мг, выход 90%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 13,79 (ушир.с, 1Н), 8,30-8,27 (дд, 1=6,6, 2,2 Гц, 1Н), 8,17-8,12 (ддд, 1=8,6, 4,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,60-7,53 (дд, 1=10,5, 8,8 Гц, 1Н).
МС (ΈδΙ) т/ζ: вычислено для С8Η4рNΟ2: 165,02, найдено: 163,6 (М-1)-.
2-Фтор-5-(№-гидроксикарбамимидоил)бензойная кислота
МС .СО2Н
Р
ΝΗ2ΟΗ НСГ №2СОэ
3-гидрохинолин (кат) ЕЮНЛипячение. 4ч
Данное соединение синтезировали из 5-циано-2-фторбензойной кислоты, как описано на стадии 4 примера 1 (400 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,72 (ушир.с, 1Н), 11,43 (ушир.с, 1Н), 10,39 (ушир.с, 2Н), 8,24-8,22 (м, 1Н), 8,04-8,01 (м, 1Н), 7,61-7,56 (т, 1=9,6 Гц, 1Н).
МС (ΞδΙ) т/ζ: вычислено для ΟΗ7ΡΝ2Ο3: 198,04, найдено: 198,8 (М+Н)+. 2-Фтор-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойная кислота
- 86 022964
Данное соединение синтезировали из 2-фтор-5-(№-гидроксикарбамимидоил)бензойной кислоты, как описано на стадии 5 примера 1 (130 мг, выход 23%).
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 13,72 (ушир.с, 1Н), 8,51-8,48 (дд, 1=6,9, 2,3 Гц, 1Н), 8,33-8,29 (м, 1Н), 7,62-7,55 (дд, 1=10,2, 8,9 Гц, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СюН4Р4^О3: 276,02, найдено: 274,8 (М-Н)-.
2-ФторА-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина и 2фтор-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (75 мг, выход 32%), в виде вязкой жидкости желтого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,46-8,43 (дд, 1=6,8, 2,3 Гц, 1Н), 8,29-8,25 (ддд, 1=8,7, 4,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,09-8,05 (дд, 1=9,0, 5,3 Гц, 2Н),7,77 (с, 1Н), 7,47-7,42 (дд, 1=10,3, 8,8 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 1,41 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С23Н17Р5^О3: 492,12, найдено: 493,2 (М+Н)+.
(Е)-Этил 2-стирилоксазол-4-карбоксилат
К раствору 3-фенилакриламида (5 г, 33,97 ммоль) и NаΗСО3 (11,42 г, 135,89 ммоль) в безводном ТГФ (120 мл) добавляли по каплям этилбромпируват (10 мл, 81,55 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали при кипении в течение 23 ч. Затем смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в безводном ТГФ (80 мл) и добавляли по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (37 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч и гасили насыщенным раствором NаΗСО3 при 0°С. Органический продукт экстрагировали ΕΐОΑс и объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10% ΕΐОΑс в петролейном эфире), получая (Е)-этил 2-стирилоксазол-4-карбоксилат (4,22 г, выход 51%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, ОСЬ) δ 8,21 (с, 1Н), 7,66-7,61 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,56-7,52 (м, 2Н), 7,44-7,36 (м, 3Н), 7,00-6,94 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 4,46-4,39 (кв, 1=1,0 Гц, 2Н), 1,44-1,39 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С14Н^О3: 243,09, найдено: 243,8 (М+Н)+.
Этил 2-формилоксазол-4-карбоксилат
I) 0504(4%вН20)
Μβ3Ν(Ο) ацетон н 2 О Ю 1 об/об к СО2Е: _ I \у_со,£1 рноО'ч,| — - Ρ|Ί п) РЬ(ОАо)4, МеОН
К2СО3 °С-кт, 20 мин
К раствору (Е)-этил 2-стирилоксазол-4-карбоксилата (4 г, 16,44 ммоль) и Ν-оксида триметиламина (1,84 г, 24,5 ммоль) в смеси ацетон-Н2О (88 мл; 10:1 об./об.) добавляли по каплям О§О4 (10 мл, 0,41 ммоль, 4% в Н2О). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 50% ΕΐОΑс в петролейном эфире), получая промежуточное соединение (1,5 г, 5,41 ммоль), которое растворяли в безводном бензоле (30 мл). К реакционной смеси добавляли К2СО3 (0,85 г, 6,17 ммоль), затем РЬ(ОАс)4 (2,73 г, 6,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем гасили насыщенным раствором NаΗСО3. Органический продукт экстрагировали БЮАс. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 30% ΕΐОΑс в петролейном эфире), получая этил 2-формилоксазол-4-карбоксилат (0,65 г, общий выход 24%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 9,84 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 4,49-4,44 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,45-1,41 (т, 1=1,0 Гц, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С-НАОу 169,04, найдено: 169,8 (М+Н)+.
- 87 022964
Этил 2-цианооксазол-4-карбоксилат
Раствор этил 2-формилоксазол-4-карбоксилата (650 мг, 3,84 ммоль) в метаноле (25 мл) охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 50%-ный водный гидроксиламин (0,22 мл, 7,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный сырой продукт (0,52 г) растворяли в ДМФА (20 мл). К реакционной смеси добавляли Т3Р (3,4 мл, 5,65 ммоль; 50% в ΕΐΟΑ^ и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NаΗСΟ3 и органический продукт экстрагировали ΕΐΟΑ^ Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10% ΕΐΟΑс в петролейном эфире), получая этил 2-цианооксазол-4-карбоксилат (0,34 г, выход 53%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,39 (с, 1Н), 4,48-4,41 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,44-1,39 (т, 1=1,0 Гц, 3Н).
Этил 2-(№-гидроксикарбамимидоил)оксазол-4-карбоксилат
Данное соединение синтезировали из этил 2-цианооксазол-4-карбоксилата, как описано на стадии 4 примера 1 (500 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С7Η9N3Ο4: 199,06, найдено: 199,8 (М+Н)+.
Этил 2-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)оксазол-4-карбоксилат
Данное соединение синтезировали из этил 2-(№-гидроксикарбамимидоил)оксазол-4-карбоксилата, как описано на стадии 5 примера 1 (50 мг, выход 7%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,49 (с, 1Н), 4,49-4,44 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,45-1,41 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С9Η6Ρ3N3Ο4: 277,03, найдено: 277,9 (М+Н)+. 2-(5-(Трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)оксазол-4-карбоновая кислота
Данное соединение синтезировали из этил 2-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)оксазол-4карбоксилата, как описано на стадии 2 примера 43 (25 мг, выход 56%), в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,65 (ушир.с, 1Н), 9,18 (с, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С7Η2Ρ3N3Ο4: 24 9,00, найдено: 248,0 (М-Н)-.
^(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-2-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4карбоксамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина и 2(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (6 мг, выход 13%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,88-8,86 (м, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,25-8,21 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,23-7,19 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,62-3,60 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,39 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ί^^^Ρ^Ο? 465,11, найдено: 466,1 (М+Н)+.
Пример 93
Метил 1 -метил-2-фенил-1Н-имидазол-5 -карбоксилат
Метил-2-бром-1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксилат (1 г, 4,56 ммоль) и фенилбороновую кислоту
- 88 022964 (0,67 г, 5,4 8 ммоль) растворяли в смеси толуол-ΕΐΟΗ (80 мл, 5:3 об./об.) и продували данный раствор аргоном в течение 10 мин. Добавляли К2СО3 (10 мл, 2 М раствор) и каталитическое количество РсК'ЮррГ) (82 мг, 0,12 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и промывали ЕЮЛс. Водный слой подкисляли до рН ~6, используя 1,5 Ν ΗΟ. и сырой продукт экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные экстракты сушили над безводным №^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 35-45% ЕЮЛс в петролейном эфире), получая метил 1-метил-2-фенил-1Нимидазол-5-карбоксилат (800 мг, выход 81%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, О)О;) δ 7,86 (с, 1Н), 7,63-7,61 (м, 2Н), 7,51-7,48 (м, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 3,89 (с,
3Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для ^Η^Ν^: 216,09, найдено: 216,88 (М+Н)+. (1 -Метил-2-фенил-1Н-имидазол-5 -ил)метанол
Данное соединение синтезировали из 1-метил-2-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата, как описано на стадии 3 примера 1 (600 мг, выход 86%), в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ 7,60-7,57 (м, 2Н), 7,50-7,48 (м, 3Н), 7,00 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,72 (с,
3Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для СпШ^^: 188,09, найдено: 188,8 (М+Н)+. Г идрохлорид 5-(хлорметил)-1 -метил-2-фенил-1Н-имидазола
Раствор (1-метил-2-фенил-1Н-имидазол-5-ил)метанола (0,600 г, 3,19 ммоль) в сухом δΟС12 (11 мл) кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток совместно упаривали с ΟΗ202 и затем растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили при отсасывании, получая гидрохлорид 5-(хлорметил)-1-метил-2-фенил-1Нимидазола (0,67 г, выход 86%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ 7,79-7,79 (м, 6Н), 4,98 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н).
2-(1 -Метил-2-фенил-1Н-имидазол-5 -ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из гидрохлорида 5-(хлорметил)-1-метил-2-фенил-1Н-имидазола, как описано на стадии 1 примера 77 (400 мг, выход 90%).
Ή ЯМР (300 МГц, О)О;) δ 7,61-7,58 (м, 2Н), 7,49-7,44 (м, 3Н), 7,12 (с, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 3,71 (с,
3Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для С^Ш^: 197,10, найдено: 197,9 (М+Н)+. 2-(1 -Метил-2-фенил-1Н-имидазол-5 -ил)пропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(1-метил-2-фенил-1Н-имидазол-5-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (170 мг, выход 53%), в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ОХЪ) δ 7,61-7,58 (м, 2Н), 7,52-7,46 (м, 3Н), 7,10 (м, 1Н), 4,00-3,95 (кв, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 1,83-1,81 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для ^Η^Ν^ 211,11, найдено: 211,9 (М+Н)+.
2-(1 -Метил-2-фенил-1Н-имидазол-5 -ил)пропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-(1-метил-2-фенил-1Н-имидазол-5-ил)пропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (155 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для С13Щ7^: 215,14, найдено: 215,9 (М+Н)+.
- 89 022964
Ν-(2-( 1 -Метил-2-фенил-1Н-имидазол-5-ил)пропил)-5-(5 -(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(1-метил-2-фенил-1Н-имидазол-5-ил)пропан-1-амина и 5-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (35 мг, выход 28%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,36 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,28-9,26 (м, 2Н), 8,84-8,83 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,65-7,63 (м, 2Н), 7,50-7,42 (м, 4Н), 6,92 (с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,66-3,61 (м, 1Н), 3,32-3,28 (м, 1Н), 3,22-3,17 (м, 1Н), 1,33-1,32 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С^Н^Е^Ю^ 456,15, найдено: 457,2 (М+Н)+.
Пример 94
Метил 2-(4-фторфенил)-4,5-дигидроохсазол-4-карбоксилат
К раствору гидрохлорида метил 4-фторбензимидата (10 г, 52,74 ммоль) и НС1 соли метилового эфира ОЬ-серина (9,9 г, 63,63 ммоль) в сухом СН2С12 (200 мл) добавляли по каплям Ν,Νдиизопропилэтиламин (11 мл, 63,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и органический слой промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να2δΟ.·ι и концентрировали при пониженном давлении, получая метил 2-(4-фторфенил)-4,5дигидрооксазол-4-карбоксилат (9,5 г, выход 81%) в виде жидкости оранжевого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,02-7,97 (м, 2Н), 7,13-7,07 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,98-4,92 (м, 1Н), 4,73-4,57 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^^^ΕΝΟ^ 223,06, найдено: 223,8 (М+Н)+.
Метил 2-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоксилат
ΝΒ5, Вг2О2 Ме°гС· бензол, кипячение, 2ч
N
К раствору метил 2-(4-фторфенил)-4,5-дигидрооксазол-4-карбоксилата (9,0 г, 40,3 ммоль) в сухом бензоле (180 мл) добавляли перекись бензоила (0,49 г, 2,0 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. После этого добавляли Ν-бромсукцинимид (8,6 г, 48,3 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и сырой продукт экстрагировали ΕΐΟΑα Объединенные экстракты промывали 10%-ным водным раствором NаΗСΟ3, Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να2δ0.4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10-15% ΕΐΟАс в петролейном эфире), получая метил 2-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоксилат (6 г, выход 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,29 (с, 1Н), 8,14-8,10 (м, 2Н), 7,19-7,15 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для Ρ^ΕΝΟ^ 221,05, найдено: 221,8 (М+Н)+.
(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)метанол
Данное соединение синтезировали из метил 2-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоксилата, как описано на стадии 4 примера 64 (4,5 г, выход 86%), в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,06-8,01 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,18-7,12 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,68 (с, 2Н). МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^^ΕΝΟ^ 193,05, найдено: 193,8 (М+Н)+. 2-(4-Фторфенил)оксазол-4-карбальдегид
- 90 022964
Данное соединение синтезировали из (2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)метанола, как описано на стадии 2 примера 47 (2,8 г, выход 63%), в виде твердого вещества белого цвета.
'ί I ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 10,01 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,14-8,10 (м, 2Н), 7,23-7,17 (т, 1=8,8 Гц, 2Н). МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С10Н6РNΟ2: 191,04, найдено: 191,8 (М+Н)+. 2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксиацетонитрил
К раствору 2-(4-фторфенил)оксазол-4-карбальдегида (500 мг, 2,62 ммоль) в смеси ДМФА-Н2О (10 мл, 4:6, об./об.) добавляли КН2РО4 (712 мг, 5,23 ммоль) и NаСN (251 мг, 5,12 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксиацетонитрил (500 мг, выход 87%).
'II ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,07-8,02 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,20-7,16 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,62 (с, 1Н), 4,38 (ушир.с, 1Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СпЩР^Оу 218,05, найдено: 218,8 (М+Н)+.
2-Амино-1-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этанол
К суспензии №-1ВН4 (0,174 г, 4,60 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,35 мл, 4,60 ммоль) при 0°С, затем также порциями добавляли 2-(2-(4-фторфенил)оксазол4-ил)-2-гидроксиацетонитрил (0,20 г, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч и затем концентрировали при пониженном давлении и разбавляли ледяной водой. Смесь подкисляли до рН ~2, используя 1,5 Ν НС1, при 0°С и затем нагревали при 50°С в течение 20 мин. Раствор подщелачивали водным раствором ИН4ОН и органический продукт экстрагировали СНС13. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-амино-1-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этанол (120 мг, сырой), который использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СпНпР^Оу 222,08, найдено: 222,8 (М+Н)+.
N-(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2тидроксиэтил)-3-(5-((грифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-амино-1-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этанола и 3-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (70 мг, выход 39%).
'II ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,51 (м, 1Н), 8,28-8,26 (м, 1Н), 8,08-8,01 (м, 3Н), 7,73 (с, 1Н), 7,66-7,62 (м, 1Н), 7,17-7,08 (м, 3Н), 5,05-5,03 (м, 1Н), 4,12-4,06 (ддд, 1=14,1, 6,3, 3,8 Гц, 1Н), 3,91-3,85 (м, 1Н), 3,77 (ушир.с, 1Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С21Н14Р4К4О4: 462,10, найдено: 463,1 (М+Н)+.
Пример 95
5-(5-(Дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновая кислота
- 91 022964
Данное соединение синтезировали из 5-(№-гидроксикарбамимидоил)никотиновой кислоты с использованием этилдифторацетата, как описано на стадии 5 примера 1 (100 мг, выход 30%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,94 (ушир.с, 1Н), 9,40 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,28 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,76-8,75 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,73-7,47 (м, 1Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С9Н5Р2^О3: 2 41,03, найдено: 241,8 (М+Н)+.
5-(5-(Дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-^(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина и 5(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (45 мг, выход 24%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,32 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,20 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,82-8,78 (м, 1Н), 8,758,74 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,04-8,00 (м, 3Н), 7,74-7,48 (м, 1Н), 7,38-7,33 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 3,55-3,53 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 1,31 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С22Н18Р3^О3: 4 57,14, найдено: 458,2 (М+Н)+.
Пример 96
2-(Диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрил
2-(4-Фторфенил)оксазол-4-карбальдегид (1,0 г, 5,23 ммоль) растворяли в смеси ТТФ-МеОН (20 мл, 1:1 об./об.). Данный раствор добавляли к раствору гидрохлорида диметиламина (470 мг, 5,7 ммоль) и NаСN (640 мг, 13,0 ммоль) в воде. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляли водой и экстрагировали РЮАс. Объединенные экстракты промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрил (1,0 г, сырой) в виде масла коричневого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С^Н^Р^О: 245,10, найдено: 245,9 (М+Н)+.
-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-Ы 1,Ν1 -диметилэтан- 1,2-диамин
Дачное соединение синтезировали из 2-(диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (0,6 г), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С^Н^Р^О: 249,13, найдено: 249,9 (М+Н)+.
Г идрохлорид ^(2-диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-3 -(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамида
^(2-Диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этил-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид синтезировали из 1-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-Ы1>1-диметилэтан-1,2-диамина и 3-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8. После этого свободное основание перемешивали с НС1 в растворе диоксана (4 мл) в течение 0,5 ч при температуре от 0°С до комнатной. Реакционную смесь концентрировали и растирали с диэтиловым эфиром, получая гидрохлорид ^(2-диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)- 92 022964
1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамида (130 мг, выход 16%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,39 (ушир.с, 1Н), 9,18-9,15 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,55-8,54 (м, 2Н), 8,27-8,25 (м, 1Н), 8,21-8,19 (м, 1Н), 8,11-8,07 (м, 2Н), 7,79-7,75 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,45-7,41 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,84-4,81 (т, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,20-4,13 (м, 1Н), 3,87-3,82 (м, 1Н), 2,87-2,84 (дд, 1=6,9, 5,0 Гц, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С23Н19Р4М5О3: 489,14, найдено: 490,2 (М+Н)+.
Пример 98
Метил 5-циано-2-метоксибензоат
Раствор кислого метил 5-циано-2-гидроксибензоата (2 г, 11,2 ммоль) в сухом ацетоне (50 мл) охлаждали до 0°С и добавляли К2СО3 (2,34 г, 16,9 ммоль), затем добавляли по каплям МеI (1,1 мл, 16,9 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 65°С в течение 10 ч и затем разбавляли ΕΐΟАс. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая метил 5-циано-2метоксибензоат (600 мг, сырой), который использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 8,11 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,78-7,74 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,08-7,05 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С!0Н9МО3: 191,06, найдено: 191,8 (М+Н)+.
5-Циано-2-метоксибензойная кислота
Данное соединение синтезировали из 5-циано-2-метоксибензойной кислоты, как описано на стадии 2 примера 43 (300 мг, выход 72%), в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,13 (ушир.с, 1Н), 8,02-8,01 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,99-7,96 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,32-7,30 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С9Н7МО3: 177,04, найдено: 175,6 (М-Н)-.
5-(№-Г идроксикарбамимидоил)-2-метоксибензойная кислота
.СО2Н
ОМе
Данное соединение синтезировали из 5-циано-2-метоксибензойной кислоты, как описано на стадии 4 примера 1 (300 мг), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С9Н10М2О4: 210,06, найдено: 210,8 (М+Н)+.
2-Метокси-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойная кислота
Данное соединение синтезировали из 5-(№-гидроксикарбамимидоил)-2-метоксибензойной кислоты, как описано на стадии 5 примера 1 (40 мг, выход 35%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,05 (ушир.с, 1Н), 8,30-8,29 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,20-8,16 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,38-7,35 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СцН7Р3М2О4: 288,04, найдено: 286,7 (М-Н)-.
М-(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-2-метокси-5-(5-(трифяюрметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина и 2метокси-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (40 мг, выход 36%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,64-8,63 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,45-8,42 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,24-8,21 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,11-8,07 (м, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,34-7,32 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,27-7,23 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,72-3,71 (м, 2Н), 1,41 (с, 6Н).
- 93 022964
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С24Н20Р4ЮО4: 504,14, найдено: 505,2 (М+Н)+. Пример 99
2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-5-ил)-2-метилпропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-5-ил)ацетонитрила с использованием йодметана, как описано на стадии 2 примера 1 (170 мг, выход б0%).
Ή ЯМР (З00 МГц, СЭС1З) δ 8,0б-8,02 (м, 2Н), 7,20-7,14 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,0б (с, 1Н), 1,81 (с, бН). МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С1ЗНпР^О: 2З0,09, найдено: 2З0,9 (М+Н)+. 2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-5-ил)-2-метилпропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-5-ил)-2-метилпропаннитрила, как описано на стадии З примера 1 (100 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С1ЗН15Р^О: 2З4,12, найдено: 2З5,2 (М+Н)+. Ю(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-З -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-Зил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-5-ил)-2-метилпропан-1-амина и З(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии б примера 8 (З0 мг, выход 15%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,48-8,47 (м, 1Н), 8,28-8,25 (м, 1Н), 8,00-7,97 (м, ЗН), 7,б8-7,б4 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,21-7,1б (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,00 (с, 1Н), З,бб (с, 2Н), 1,4б (с, бН).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С2ЗН.8Р4ЮОЗ: 474,1З, найдено: 475,2 (М+Н)+.
Пример 100
4-(Диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)бутаннитрил
N о С1 НС!
ΝΗ4ΟΗ
№ΝΗ2 толуол, кипячение, 8ч
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила и гидрохлорида 2-хлор-Ы,Юдиметилэтанамина, как описано на стадии 1Ь примера 1б (400 мг, выход 48%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,10-8,07 (м, 2Н), 7,99 (м, 1Н), 7,29-7,25 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,24-4,20 (т, 1=7,З Гц, 1Н), 2,59-2,4б (м, 2Н), 2,29 (с, бН), 2,2З-2,17 (м, 2Н).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С15Н1бР^О: 27З,1З, найдено: 274,2 (М+Н)+.
З -(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-Ы 1,Ν1 -диметилбутан-1,4-диамин
К раствору 4-(диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)бутаннитрила (4 00 мг, 1,4б ммоль) в сухом метаноле (10 мл) добавляли хлорид кобальта(П) (З80 мг, 2,9 ммоль) при 0°С, затем добавляли порциями боргидрид натрия (550 мг, 14,б ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем осторожно гасили ледяной водой и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой З-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-Ы1^1диметилбутан-1,4-диамин (180 мг, сырой), который использовали без дополнительной очистки.
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С15Н20ЖЗО: 277,1б, найдено: 278,2 (М+Н)+.
- 94 022964
Ю4-(Диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)бутил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 3-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-Ш,Ш-диметилбутан-1,4-диамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (17 мг, выход 10%).
'Η ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ 8,55-8,54 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,30-8,27 (м, 1Н), 8,08-8,02 (м, 3Н), 7,82 (с, 1Н), 7,71-7,67 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 3,76-3,65 (м, 2Н), 3,16-3,10 (м, 1Н), 2,53-2,40 (м, 2Н), 2,30 (м, 6Н), 2,04-1,98 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СЩиР^Юу 518,17, найдено: 519,2 (М+Н)+.
Пример 101
Ю4-(Диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)бутил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3 -ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 3-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-Ш,Ш-диметилбутан-1,4-диамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (16 мг, выход 10%).
'Н ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ 9,39-9,38 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,16 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,85-8,84 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,08-8,05 (м, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,26-7,22 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 3,79-3,66 (м, 2Н), 3,18-3,11 (м, 1Н), 2,632,46 (м, 2Н), 2,37 (м, 6Н), 2,06-2,00 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^4Η22Ρ4Ν6Ο3: 518,17, найдено: 519,2 (М+Н)+.
Пример 102
Ю(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксиэтил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-амино-1-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этанола и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (120 мг, выход 45%).
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,35 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,27 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,13-9,10 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,84-8,83 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,03-8,00 (дд, 1=8,5, 5,5 Гц, 2Н), 7,39-7,35 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 5,74-5,73 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,85-4,81 (м, 1Н), 3,77-3,71 (м, 1Н), 3,56-3,49 (м, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для 463,09, найдено: 464,0 (М+Н)+.
Пример 103
4-(Хлорметил)-2-(4-хлорфенил)оксазол о
Данное соединение синтезировали из 4-хлорбензамида и 1,3-дихлорацетона, как описано на стадии 1 примера 74 (3,4 г, выход 46%).
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,01-7,98 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,47-7,44 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,59 (д, 1=0,9 Гц, 2Н).
- 95 022964
2-(2-(4-Хлорфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрил
ι) ΚΙ,ДМФА, кт, 1ч N0
С1 -и) ЫаС1ЧДМФА, кт, Зч
Данное соединение синтезировали из 4-(хлорметил)-2-(4-хлорфенил)оксазола, как описано на стадии 2 примера 71 (1,7 г, выход 53%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,98-7,95 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,75-7,74 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,47-7,44 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,73 (д, 1=1,3 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СцН7С1Ы2О: 218,02, найдено: 219,0 (М+Н)+. 4-(2-(4-Хлорфенил)оксазол-4-ил)-1 -метилпиперидин-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 1Ь примера 16 (14 0 мг, выход 20%).
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ 8,00-7,97 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,47-7,45 (м, 2Н), 3,67-3,63 (м, 2Н), 3,253,18 (м, 2Н), 2,99-2,95 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,49-2,46 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С16Н,6С1Ы3О: 301,10, найдено: 302,1 (М+Н)+. (4-(2-(4-Хлорфенил)оксазол-4-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (100 мг, сырое), и его использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для Ст6Н20С1Ы3О: 305,13, найдено: 306,2 (М+Н)+.
Гидрохлорид ((4-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамида
Данное соединение синтезировали из (4-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 3 примера 96 (12 мг, выход 5%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) (свободный амин) δ 8,56 (с, 1Н), 8,28-8,,26 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,13-8,11 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,02-8,00 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,66-7,62 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,427,40 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,77-3,76 (д, 1=4,7 Гц, 2Н), 2,79-2,77 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,42 (м, 3Н, 2,22-2,21 (м, 2Н), 2,08-2,04 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С26Н23С1Р3Ы5О3: 545,14, найдено: 546,2 (М+Н)+.
Пример 104
2-(2-(4-Хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила с использованием йодметана, как описано на стадии 2 примера 1 (300 мг, выход 53%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,00-7,98 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,46-7,44 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 1,76
- 96 022964 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С13НцС1М2О: 246,06, найдено: 247,0 (М+Н)+. 2-(2-(4-Хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (155 мг, выход 59%), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С13Н15СШ2О: 250,09, найдено: 251,1 (М+Н)+.
Гидрохлорид 2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метил-М-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)пропан-1 -амина
2-(2-(4-Хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метил-М-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)пропан-1-амин синтезировали из 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегида и 2-(2-(4хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина, как описано на стадии 3 примера 7. После этого свободный амин обрабатывали НС1 в диоксане (2 М) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали, промывая сухим гексаном, с получением гидрохлорида 2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метил-М3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)пропан-1-амина (20 мг, выход 6%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,87 (ушир.с, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,11-8,08 (м, 2Н), 7,85-7,80 (м, 3Н), 7,69-7,65 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,55-7,52 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,28 (ушир.с, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 1,33 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С23Н20С1Р3М4О2: 476,12, найдено: 477,2 (М+Н)+.
Пример 105
2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-5-ил)этанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-5-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 1 примера 42 (70 мг), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СцНцРМ2О: 206,09, найдено: 206,8 (М+Н)+. М-(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-5-ил)этанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (28 мг, выход 20%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,56-8,55 (м, 1Н), 8,30-8,28 (д.кв, 1=7,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,06-8,04 (м, 1Н), 8,00-7,96 (дд, 1=9,0, 5,3 Гц, 2Н), 7,71-7,69 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,21-7,17 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 3,783,75 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,15-3,12 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С21Н14Р4М4О3: 446,10, найдено: 447,0 (М+Н)+.
Пример 106
4-([1,1 '-Бифенил] -3 -ил)-1 -метилпиперидин-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-([1,1'-бифенил]-3-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 1Ь примера 16 (500 мг, выход 35%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,75 (м, 1Н), 7,64-7,60 (м, 3Н), 7,53-7,51 (м, 2Н), 7,48-7,44 (м, 2Н), 7,397,35 (м, 1Н), 3,08-3,05 (м, 2Н), 2,57-2,50 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,23-2,20 (м, 4Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для Ц9Н20М2: 276,16, найдено: 277,0 (М+Н)+.
- 97 022964 (4-([1,1 '-Бифенил] -3 -ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-([1,1'-бифенил]-3-ил)-1-метилпиперидин-4-карбонитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (250 мг, выход 50%).
Ή ЯМР (400 МГц, Ме0Э) δ 7,63-7,58 (м, 3Н), 7,52-7,42 (м, 4Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 2,77 (с, 2Н), 2,692,66 (м, 2Н), 2,37-2,27 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 1,91-1,86 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С19Н24^: 280,19, найдено: 281,0 (М+Н)+.
№((4-([1,1'-Бифенил]-3-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из (4-([1,1'-бифенил]-3-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (60 мг, выход 31%), в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, Ме0Э) δ 8,39 (м, 1Н), 8,23-8,21 (м, 1Н), 7,90-7,88 (м, 1Н), 7,64-7,54 (м, 4Н), 7,497,47 (м, 3Н), 7,39-7,36 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 2,79-2,76 (м, 2Н), 2,42-2,30 (м, 4Н), 2,23 (м, 3Н), 2,11-2,06 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С29Н27Р^402: 520,21, найдено: 521,2 (М+Н)+.
Пример 107
4-(Хлорметил)-2-(4-метоксифенил)оксазол
Данное соединение синтезировали из 4-метоксибензамида и 1,3-дихлорацетона, как описано на стадии 1 примера 74 (2,3 г, выход 78%), в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,98-7,96 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 6,97-6,95 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СцН10СШ02: 223,04, найдено: 223,8 (М+Н)+. 2-(2-(4-Метоксифенил)оксазол-4-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 4-(хлорметил)-2-(4-метоксифенил)оксазола, как описано на стадии 2 примера 71 (0,65 г, выход 57%), в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,97-7,94 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 6,99-6,97 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,71 (с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С12Н10№02: 214,07, найдено: 214,8 (М+Н)+. 2-(2-(4-Метоксифенил)оксазол-4-ил)этанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-метоксифенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 1 примера 42 (130 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С12Н12№02: 218,11, найдено: 218,8 (М+Н)+.
№(2-(2-(4-Метоксифенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-метоксифенил)оксазол-4-ил)этанамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (36 мг, вы- 98 022964 ход 19%), в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9,47 (м, 1Н), 9,34 (м, 1Н), 8,90-8,89 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,08-8,06 (м, 1Н), 8,03-8,00 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 6,99-6,97 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,87-3,84 (м, 2Н), 2,96-2,93 (т, 1=5,9 Гц, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^Η^^Ο? 459,12, найдено: 460,1 (М+Н)+.
Пример 108
2-Хлор-5-цианобезойная кислота
.СО2Н
С1
К раствору 5-амино-2-хлорбензойной кислоты (5,0 г, 29,14 ммоль) в воде (40 мл) добавляли раствор ΝαΝΟ2 (2,21 г, 32 ммоль) в воде (10 мл) при 0°С, затем добавляли конц. Η0 (10 мл) при -5°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при -5°С в течение 1 ч и затем добавляли по каплям раствор диазония к раствору тетрацианокупрата калия (полученного добавлением по каплям раствора КСЫ (10 г, 15,38 ммоль) в воде (18 мл) к раствору СиδΟ4 (7 г, 43,8 ммоль) в воде (12 мл) при 70°С) при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 1,5 Ν раствором Η0 и продукт экстрагировали ΕΐΟΑ^ Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 1-2% МеОН в СИСЬ), получая 2-хлор-5-цианобезойную кислоту (1,8 г, выход 34%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,92 (ушир.с, 1Н), 8,24 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,02-7,99 (д, 1=8,4 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,80-7,78 (д, 1=8,2 Гц, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для 0Η40ΝΟ2: 180,99, найдено: 179,6 (М-Н)-.
2-Хлор-5-циано-Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина и 2хлор-5-цианобензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (300 мг, выход 44%).
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,02 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7, 98-7,95 (м, 2Н), 7,66-7,63 (м, 1Н), 7,56-7,54 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,17-7,13 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,68-3,66 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 1,41 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^ΗπαΡΝ^? 397,10, найдено: 396,4 (М-Н)-.
4-Хлор-3-((2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)карбамоил)бензогидразоновая кислота
Данное соединение синтезировали из 2-хлор-5-циано-Ы-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2метилпропил)бензамида, как описано на стадии 4 примера 1 (230 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
1Η ЯМР (300 МГц, ΜβΟΌ) δ 8,06-8,02 (м, 2Н), 7,74-7,73 (м, 2Н), 7,67-7,63 (м, 1Н), 7,46-7,43 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,24-7,18 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 1,40 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СЩ^СШНЮ? 430,12, найдено: 429,4 (М-Н)-.
2-Хлор-Н-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 4-хлор-3-((2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)карбамоил)бензогидразоновой кислоты, как описано на стадии 5 примера 1 (100 мг, выход 37%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ 8,15-8,12 (м, 2Н), 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,68-7,66 (м, 1Н), 7,237,18 (м, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 1,43 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для 508,09, найдено: 509,1 (М+Н)+.
- 99 022964
Пример 109
N-(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина и 3(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (18 мг, выход 12%).
'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,55 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,09-8,05 (м, 3Н), 7,78 (с, 1Н), 7,717,68 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,24-7,19 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 1,41 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С23Н18Р4К4О3: 474,13, найдено: 475,1 (М+Н)+.
Пример 110
1-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)этанон
Раствор 2 -(4-фторфенил)оксазол-4-карбальдегида (400 мг, 2,09 ммоль) в сухом хлороформе (5 мл) охлаждали до 0°С и добавляли свежеприготовленный раствор диазометана в простом эфире (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и гасили 10%-ным водным раствором NаНСΟ3. Сырой продукт экстрагировали СН2С12 и объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5-8% ЕЮАс в петролейном эфире), получая 1-(2-(4-фторфенил)оксазол-4ил)этанон (250 мг, выход 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,25 (с, 1Н), 8,12-8,09 (м, 2Н), 7,21-7,17 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С11Н8РNΟ2: 205,05, найдено: 205,9 (М+Н)+.
-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-3 -гидроксипропаннитрил
Раствор 1-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этанона (250 мг, 1,22 ммоль) в смеси ДМФА-Н2О (7 мл; 2:5 об./об.) охлаждали до 0°С и добавляли КН2РО4 (327 мг, 2,4 ммоль), затем КСN (116 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч и затем разбавляли водой. Органический продукт экстрагировали ЕЮАс и объединенные экстракты промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 8-12% ЕЮАс в петролейном эфире), получая 3-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-3-гидроксипропаннитрил (60 мг, выход 21%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,11 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (дд, 1=8,9, 5,4 Гц, 2Н), 7,40-7,34 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,13-6,12 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,93-4,87 (м, 1Н), 2,98-2,93 (дд, 1=8,9, 5,8 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С^НдР^Оу 232,06, найдено: 233,0 (М+Н)+.
-Амино-1 -(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)пропан- 1-ол
Данное соединение синтезировали из 3-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-3-гидроксипропаннитрила, как описано на стадии 6 примера 94 (110 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.'
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С^НиР^Оу 236,10, найдено: 237,0 (М+Н)+.
N-(3-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-3-гидроксипропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид
- 100 022964
Данное соединение синтезировали из 3-амино-1-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)пропан-1-ола и 3-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (35 мг, выход 19%), в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,80-8,77 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,20-8,18 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,13-8,11 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,99-7,96 (дд, 1=8,8 Гц, 5,5 Гц, 2Н), 7,72-7,68 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,44-5,43 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,69-4,65 (м, 1Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 2,17-2,08 (м, 1Н), 1,99-1,90 (м, 1Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С^Н^Е^Ю! 476,11, найдено: 477,1 (М+Н)+.
Пример 111
2-(4-Бромфенил)-4-(хлорметил)оксазол о
,С1 толуол
100 °С,24ч
Данное соединение синтезировали из 4-бромбензамида и 1,3-дихлорацетона, как описано на стадии 1 примера 74 (1,5 г, выход 14%), в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,92-7,89 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,61-7,59 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С1οΗ-В^С1NΟ: 272,94, найдено: 273,8 (М+Н)+.
2-(2-(4-Бромфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-бромфенил)-4-(хлорметил)оксазола, как описано на стадии 2 примера 71 (1,4 г, выход 76%), в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,90-7,88 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,75-7,74 (т, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,63-7,60 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,73 (д, 1=1,3 Гц, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: Вычислено для СпЩВ^Ю: 261,97, найдено: 262,9 (М+Н)+. 2-(2-(4-Бромфенил)оксазол-4-ил)этанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-бромфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила, как описано ка стадии 1 примера 42 (0,4 г, выход 56%), в виде жидкости желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,02 (м, 1Н), 7,89-7,86 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,73-7,71 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 2,96-2,91 (м, 2Н), 2,73-2,68 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СпНпВ^Ю: 266,01, найдено: 267,1 (М+Н)+. ^(2-(2-(4-Бромфенил)оксазол-4-ил)этил)-2,2,2-трифторацетамид
К раствору 2-(2-(4-бромфенил)оксазол-4-ил)этанамина (0,4 г, 1,49 ммоль) в сухом метаноле (20 мл) добавляли триэтиламин (0,31 мл, 2,24 ммоль), затем добавляли по каплям, этилтрифторацетат (0,27 мл, 2,25 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концетрировали при пониженной давлении. После этого реакционную смесь разбавляли ΕΐΟАс и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 1% МеОН в СНС13), получая ^(2-(2-(4-бромфенил)оксазол-4-ил)этил)-2,2,2-трифторацетамид (0,26 г, выход 48%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,98-4,95 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,68-7,65 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,61 (м, 1Н), 3,783,72 (м, 2Н), 2,96-2,92 (т, 1=6,7 Гц, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СиНЩгЕ^Юу 361,99, найдено: 362,5 (М+Н)+.
^(2-(2-(4-Цианофенил)оксазол-4-ил)этил)-2,2,2-трифторацетамид
^(2-(2-(4-Бромфенил)оксазол-4-ил)этил)-2,2,2-трифторацетамид (200 мг, 0,55 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (10 мл) и продували раствор аргоном в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли ΖηΧ,’Νρ (97 мг, 0,83 ммоль) и РаС12(арр£) (302 мг, 0,04 ммоль) и нагревали при 150°С в течение 48 ч. Ре- 101 022964 акционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и продукт экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая Ν-(2-(2-(4цианофенил)оксазол-4-ил)этил)-2,2,2-трифторацетамид (150 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (Е81) т/ζ: Вычислено для С14Н10Р^3О2: 309,07, найдено: 307,9 (М-1)-.
4-(4-(2-Аминоэтил)оксазол-2-ил)бензонитрил
К раствору №(2-(2-(4-цианофенил)оксазол-4-ил)этил)-2,2,2-трифторацетамида (0,15 г, 0,49 ммоль) в смеси сухой метанол:вода (10 мл, 7:3 об./об.) порциями добавляли К2СО3 (0,20 г, 1,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем разбавляли водой. Сырой продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(4-(2-аминоэтил)оксазол-2-ил)бензонитрил (80 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (Е81) т/ζ: вычислено для С12НП^О: 213,09, найдено: 214,0 (М+1)+.
^(2-(2-(4-Цианофенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 4-(4-(2-аминоэтил)оксазол-2-ил)бензонитрила и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (30 мг, выход 23%), в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,69 (м, 1Н), 9,47 (м, 1Н), 9,18 (м, 1Н), 8,18-8,16 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,787,76 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 3,92-3,91 (м, 2Н), 3,05-3,02 (т, 1=6,0 Гц, 2Н).
МС (Е81) т/ζ: вычислено для С^Н^Г^Оу 454,10, найдено: 453,2 (М-Н)-.
Пример 112
4-(Хлорметил)-2-(2-фторфенил)оксазол
Смесь 2-фторбензамида (500 мг, 3,59 ммоль) и 1,3-дихлорацетона (1,82 г, 14,36 ммоль) нагревали при 130°С в течение 2 ч в запаянной трубке. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 2-3% ЕЮАс в петролейном эфире), получая 4-(хлорметил)-2-(2-фторфенил)оксазол (500 мг, выход 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,08-8,02 (тд, 1=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,50-7,43 (м, 1Н), 7,28-7,18 (м, 2Н), 4,61 (д, 1=0,7 Гц, 2Н).
МС (Е81) т/ζ: вычислено для С10Н7С1ΡNО: 211,02, найдено: 211,9 (М+Н)+. 2-(2-(2-Фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 4-(хлорметил)-2-(2-фторфенил)оксазола, как описано на стадии 2 примера 71 (0,2 г, выход 29%), в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,05-8,00 (тд, 1=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,82-7,81 (т, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (м, 1Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 3,77 (д, 1=1,1 Гц, 2Н).
МС (Е81) т/ζ: вычислено для СцН7Р^О: 202,05, найдено: 202,9 (М+Н)+. 2-(2-(2-Фторфенил)оксазол-4-ил)этанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(2-фторфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 1 примера 42 (100 мг, сырое), и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 102 022964
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для Сп^Р^О: 206,09, найдено: 207,0 (М+Н)+.
Ш(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(2-фторфенил)оксазол-4-ил)этанамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (10 мг, выход 6%), в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 9,39 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,20 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,90-8,89 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,03-7,99 (тд, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,56-7,51 (м, 1Н), 7,33-7,25 (м, 2Н), 3,80-3,76 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,00-2,97 (т, 1=6,9 Гц, 2Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для С^^Р^Оа 447,10, найдено: 448,1 (М+Н)+.
Пример 115
4-(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-фенил-1Н-имидазол но,
ЕвиРй23|С1 имидазол,СН2С12 0 °С'КТ, 8ч
К суспензии 2-фенил-1Н-имидазол-4-метанола (2,9 г, 16,65 ммоль) и имидазола (1,7 г, 24,97 ммоль) в сухом ΟΗ202 (60 мл) добавляли по каплям ‘ВиРБ^Ю (5,5 г, 19,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли 0Η2Ο2 и органический слой промывали 10%-ным раствором NаΗСΟ3, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным №^О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-фенил-1Н-имидазол (5,7 г, выход 83%), который использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,77-7,69 (м, 6Н), 7,46-7,37 (м, 9Н), 6,95 (м, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 1,09 (с,
9Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для ^^^Ν^δί: 412,20, найдено: 413,3 (М+Н)+. 4-(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-метил-2-фенил-1Н-имидазол
Данное соединение синтезировали из 4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-фенил-1Н-имидазола, как описано на стадии 2 примера 1 (1,25 г, выход 21%), в виде вязкой жидкости желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,82-7,75 (м, 3Н), 7,69-7,67 (м, 4Н), 7,61-7,60 (м, 2Н), 7,46-7,41 (м, 6Н), 6,95 (с, 1Н), 5,14 (д, 1=1,3 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 1,13 (с, 9Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для С27Η30N2Οδ^: 426,21, найдено: 427,3 (М+1)+. (1-Метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)метанол
Раствор 4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-метил-2-фенил-1Н-имидазола (1,25 г, 2,93 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) охлаждали до 0°С и добавляли по каплям фторид тетрабутиламмония (5,9 мл, 5,86 ммоль, 1 М в ТГФ). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором соли и экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой сушили над безводным №^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 2-4% МеОН в СШСЕ), получая (1-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)метанол (0,26 г, выход 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,68-7,66 (м, 2Н), 7,50-7,41 (м, 3Н), 7,11 (с, 1Н), 4,92 (ушир.с, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н).
МС ^δΙ) т/ζ: вычислено для С^^^О: 188,09, найдено: 188,9 (М+Н)+.
-(Хлорметил) -1 -метил-2-фенил- 1Н-имидазо л
Данное соединение синтезировали из (1-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)метанола, как описано
- 103 022964 на стадии 3 примера 93 (0,28 г, сырое), в форме гидрохлоридной соли, в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,90 (с, 1Н), 7,82-7,80 (м, 2Н), 7,70-7,66 (м, 3Н), 4,93 (с, 2Н), 3,84 (с,
3Н).
2-(1 -Метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 4-(хлорметил)-1-метил-2-фенил-1Н-имидазола, как описано на стадии 1 примера 77 (120 мг, выход 44%), в виде жидкости коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,61-7,58 (м, 2Н), 7,49-7,43 (м, 3Н), 7,02 (с, 1Н), 3,75 (д, 1=0,9 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^2ΗΠΝ3: 197,10, найдено: 197,9 (М+Н)+.
2-(1 -Метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(1-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1 (60 мг, выход 47%), в виде масла светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСА) δ 7,62-7,59 (м, 2Н), 7,47-7,45 (м, 3Н), 7,01 (с, 1Н), 4,01-3,94 (кв, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 1,71-1,69 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С13Н13И3: 211,11, найдено: 212,0 (М+Н)+.
2-(1 -Метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-(1-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (60 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С13Н7И3: 215,14, найдено: 216,0 (М+Н)+.
Ν-(2-( 1 -Метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пропил)-5-(5 -(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(1-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пропан-1-амина и 5-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (10 мг, выход 16%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 9,40 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,31 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,16-9,15 (м, 1Н), 8,87-8,86 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,62-7,59 (м, 2Н), 7,42-7,40 (м, 3Н), 6,81 (с, 1Н), 4,02-3,96 (ддд, 1=12,9, 6,2, 4,3 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,42-3,35 (ддд, 1=12,9, 9,4, 3,2 Гц, 1Н), 3,15-3,10 (м, 1Н), 1,40-1,38 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С22Н19Р^6О2: 456,15, найдено: 457,3 (М+1)+.
Пример 117
4-(Диметоксиметил)-2-(4-фторфенил)оксазол
К раствору 2-(4-фторфенил)оксазол-4-карбальдегида (500 мг, 2,62 ммоль) в сухом СН2С12 (2 мл) добавляли метокситриметилсилан (545 мг, 5,23 ммоль) и триметилсилил трифторметансульфонат (30 мг, 0,13 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч, реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и сырой продукт экстрагировали ВЮАс. Органический слой промывали 10%-ным раствором NаΗСΟ3, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 4-(диметоксиметил)-2-(4-фторфенил)оксазол (400 мг, сырой), который использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,08-8,05 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 5,50 (д, 1=0,9
- 104 022964
Гц, 1Н), 3,41 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С^Н^РМОу 237,08, найдено: 259,9 (Μ+Ν;·ι)'. 2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метоксиацетонитрил
К раствору 4-(диметоксиметил)-2-(4-фторфенил)оксазола (400 мг, 1,69 ммоль) добавляли триметилсилилцианид (4,13 г, 41,76 ммоль) при комнатной температуре, затем диэтилэфират трифторида бора (37 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, гасили насыщенным водным раствором №-1НСО3 и экстрагировали ΕΐΟАс. Объединенные экстракты промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 8-10% ΕΐΟАс в петролейном эфире), получая 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метоксиацетонитрил (100 мг, выход 16%) в виде жидкости светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,08-8,06 (м, 2Н), 7,90 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,19-7,15 (м, 2Н), 5,29 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 3,62 (с, 3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С^НдР^Оу 232,21, найдено: 232,9 (М+Н)+.
2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метоксиэтанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метоксиацетонитрила, как описано на стадии 6 примера 94 (100 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С12Н33РМ2О2: 236,10, найдено: 236,9 (М+Н)+. М-(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метоксиэтил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метоксиэтанамина и 3-(5(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (44 мг, выход 22%), з виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,56-8,55 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,29-8,26 (дт, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 8,11-8,06 (м, 3Н), 7,73 (с, 1Н), 7,67-7,63 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 7,17-7,13 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,54-4,51 (дд, 1=5,9, 5,1 Гц, 1Н), 4,12-4,06 (ддд, 1=13,9, 6,5, 4,9 Гц, 1Н), 3,87-3,81 (ддд, 1=13,9, 6,1, 4,8 Гц, 1Н), 3,45 (с,
3Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С22Н16Р4М4О4: 476,11, найдено: 475,6 (М)-. Пример 118
2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)пропаннитрил
К перемешиваемому раствору 2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрила (500 мг, 2,29 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли ЫНМОЗ (1 М в ТГФ; 2,06 мл, 2,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям йодметан (0,12 мл, 2,06 ммоль) в ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ΕΐΟАс, промывали насыщенным водным раствором МН4С1, водой, насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали при помощи автоматической системы для колоночной хроматографии Те1ебупе Ιδί'Ό (0-30% ΕΐΟАс/гексан), получая 2-(2-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)пропаннитрил (180 мг, выход 34%).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С^НдР^З: 232,05, найдено: 233,1 (М+Н).
- 105 022964
2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)пропан-1 -амин
К перемешиваемому раствору 2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)пропаннитрила (140 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавляли боран (1 М в ТГФ; 3,01 мл, 3,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревали при 40°С в течение 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили МеОН (~5 экв., ~0,2 мл) и оставляли нагреваться до комнатной температуры, при которой добавляли 2 N раствор НС1 до рН ~2. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 65°С в течение 15 мин и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество дважды растирали с простым эфиром и еще два раза с дихлорметаном. Оставшееся твердое вещество растворяли в воде (~50 мл) и подщелачивали до рН ~11 гранулами ЫаОН. Затем водную смесь экстрагировали простым эфиром и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 2(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)пропан-1-амин (75 мг, выход 52%), который использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С12Н13РЫ28: 236,08, найдено: 237,1 (М+Н)+.
Ы-(2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
2-(4-(4-Фторфенил)тиазол-2-ил)пропан-1-амин (50 мг, 0,21 ммоль), 3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бензойную кислоту (54,62 мг, 0,21 ммоль), гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'этилкарбодиимида (БЭС) (81,12 мг, 0,42 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (НОВ!) (45,74 мг, 0,39 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре. После этого вводили диизопропилэтиламин (ΌΙΕΆ) (0,147 мл 085 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали водой (1x20 мл) и насыщенным раствором соли (1x20 мл). Затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали при помощи автоматической системы для колоночной хроматографии Те1еаупе ЕСО (0-30% ΕΐΟΑс/гексаны), получая Ы-(2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бензамид (36 мг, выход 36%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 8,50 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,03 (1Н, 1Н, д, 1=8 Гц), 7,85-7,81 (3Н, м), 7,58 (1Н, т), 7,35 (1Н, с), 7,03 (2Н, м), 4,05 (1Н, м), 3,65 (1Н, м), 1,54 (3Н, д, 1=8 Гц).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С22Н16Р4Ы4О28: 476,09, найдено: 477,1 (М+Н)+.
Пример 120
Ы-(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (45 мг, выход 27%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,91 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,00-7,97 (м, 3Н), 7,74-7,70 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,61-3,56 (м, 2Н), 2,84-2,80 (т, 1=7,0 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С21Н14Р4Ы4О3: 446,10, найдено: 447,2 (М+Н)+.
Пример 121
Ы-(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)никотинамид
- 106 022964
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина и 5(5-(трифторметил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (19 мг, выход 13%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ 9,38 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,17 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,84 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,098,05 (м, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 1,42 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С22Н17Р4^О3: 457,13, найдено: 476,2 (М+Н)+.
Пример 122
2-(3-Бромфенил)-2-метилпропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(3-бромфенил)ацетонитрила, как описано на стадии 2 примера 1, используя йодметан (1,1 г, использовано сырым), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С10Н10Вг№ 223,00, найдено: 224,0 (М+Н)+.
2-(3 -Бромфенил) -2-метилпропан-1 -амин
Данное соединение синтезировали из 2-(3-бромфенил)-2-метилпропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (1,3 г, использовано сырым), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ε8ι) т/ζ: вычислено для С10Н14Вг№ 227,03, найдено: 228,0 (М+Н)+. ^(2-(3-Бромфенил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(3-бромфенил)-2-метилпропан-1-амина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазсл-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (90 мг, выход 8 3%).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СЧНгВШ»:: 467,05, найдено: 468,0 (М+Н)+.
^(2-([1,1'-Бифенил]-3-ил)-2-метилпропил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Раствор ^(2-(3-бромфенил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамида (30 мг, 0,064 ммоль) и фенилбороновой кислоты (39 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) дегазировали азотом. Добавляли дихлор[1,1'-бис-(дитретбутилфосфин)ферроцен]палладий(11) (5 мг, 0,006 ммоль) и 1 М карбонат калия (1,2 мл). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Сырое вещество получали преп. ТСХ с использованием 30% ЭА/гексан, получая ^(2-([1,1'-дифенил]-3-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид (6 мг, выход 18%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,29 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,64-7,30 (м, 10Н) 5,88 (с, 1Н), 3,73 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,48 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С26Н22Р3Н3О2: 465,17, найдено: 466,2 (М+Н)+.
Пример 123 ^(2-(4'-Фтор-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-2-метилпропил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из ^(2-(3-бромфенил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)1,2,4-оксациазол-3-ил)бензамида и 4-фторбороновой кислоты, как описано на стадии 4 примера 122 (8
- 107 022964 мг, выход 2 5%).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,27 (с, 1Н) 8,18 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,60-7,38 (м, 8Н) 7,11 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 3,73 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,47 (с, 6Н).
МС (Ξδ!) т/ζ: вычислено для Ο<5Η2ιΡ4Ν3Ο2: 483,16, найдено: 484,2 (М+Н)+.
- 108 022964
Пример 124
2-(4-(З,5-Дифторфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-бром-1-(З,5-дифторфенил)этанона, как описано на стадии 1 примера 1 (З г, выход 94%).
МС (Е81) т/ζ: вычислено для СпНР^З: 2Зб,02, найдено: 2З7,1 (М+Н)+. 4-(4-(З,5-Дифторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(З,5-дифторфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрила с использованием 2-бромэтилового эфира, как описано на стадии 2 примера 1 (1,0 г, выход 59%).
МС (Е81) т/ζ: вычислено для С15Н12Р2Н2О8: З0б,0б, найдено: З07,1 (М+Н)+. 4-(4-(З,5-Дифторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
Данное соединение синтезировали из 4-(4-(З,5-дифторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонитрила, как описано на стадии З примера 1 (1 г, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Е81) т/ζ: вычислено для С15Н1бР2Н2О8: З10,10, найдено: З11,1 (М+Н)+.
Ю((4-(4-(З,5-Дифторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-З-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-З -ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 4-(4-(З,5-дифторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанамина и З-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии б примера 8 (20 мг, выход 10%).
Ή ЯМР (З00 МГц, СЭС1З) δ 8,45 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=8,З Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,З Гц, 1Н), 7,б4-7,54 (м, 2Н), 7,З5 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), б,7З (м, 2Н), З,95 (м, 2Н), З,85 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), З,70 (м, 2Н), 2,28 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н).
МС (Е81) т/ζ: вычислено для С25Н19Р5К|ОЗ,8: 550,11, найдено: 551,1 (М+Н)+.
Пример 125
2-(4-(З,5-Дифторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(З,5-дифторфенил)тиазол-2-ил)ацетонитрила с использованием йодметана, как описано на стадии 2 примера 1 (1,0 г, выход б0%).
МС (Е81) т/ζ: вычислено для С1ЗН10р2П28: 2б4,05, найдено: 2б5,1 (М+Н)+.
- 109 022964
2-(4-(3,5-Дифторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропан-1-амин
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(3,5-дифторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (1 г, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С13Н14Р2М28: 268,08, найдено: 269,1 (М+Н)+.
М-(2-(4-(3,5-Дифторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(3,5-дифторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропан-1-амина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (85 мг, выход 24%).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,54 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,04 (м, 1Н) 7,62 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,35 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,72 (м, 1Н), 3,79 (д, 1=2,8 Гц, 2Н), 1,55 (с, 6Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С23Н17Р5М4О28: 508,10, найдено: 509,1 (М+Н)+.
Пример 126
2-(2-Фенилоксазол-4-ил)этанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-фенилоксазол-4-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 4 примера 64 (400 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СцН12М2О: 188,09, найдено: 189,1 (М+Н)+. М-(2-(2-Фенилоксазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-фенилоксазол-4-ил)этанамина и 3-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (40 мг, выход 25%).
Ή ЯМР (СВС13) δ 8,59 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,05 (м, 2Н), 7,62-7,56 (м, 3Н), 7,43 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С21Н15Р4О3: 428,11, найдено: 429,1 (М+Н)+.
Пример 127
М-(2-(2-Фенилоксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-фенилоксазол-4-ил)этанамина и 5-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (42 мг, выход 32%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 9,46 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,32 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,87 (т, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,06-7,96 (м, 3Н), 7,57-7,44 (м, 3Н), 3,85 (м, 2Н), 2,93 (т, 1=6,3 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С20Н14Р3М5О3: 429,10, найдено: 430,1 (М+Н)+.
Пример 128
2-(2-(4-Хлорфенил)оксазол-4-ил)этанамин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила, как описано на стадии 4 примера 64 (466 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для СцНцС1М2О: 222,06, найдено: 223,1 (М+Н)+.
- 110 022964 ^(2-(2-(4-Хлорфенил)оксазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)этанамина и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (4 мг, выход 2%).
!Н ЯМР (СПС13) δ 8,55 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,68-7,54 (м, 2Н), 7,41 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,86 (м, 2Н), 3,94 (м, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С21Н14С1Р^4О3: 462,07, найдено: 463,1 (М+Н)+.
Пример 129 ^(2-(2-(4-Хлорфенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)этанамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (14 мг, выход 10%).
!Н ЯМР (СПС13) δ 9,45 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 3,85 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,93 (т, 1=5,4 Гц, 2Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С20Н13С1Р3^О3: 463,07, найдено: 464,1 (М+Н)+.
Пример 130 ^(2-Метил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)пропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)пропан-1-амина и 5-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (19 мг, выход 13%).
!Н ЯМР (СПС13) δ 9,45 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,03 (с, 2Н), 7,51-7,40 (м, 4Н), 3,62 (ушир.с, 2Н), 1,42 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С22Н18Р3^О3: 457,14, найдено: 458,1 (М+Н)+.
Пример 131
2-(2-(4-Хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)ацетонитрила с использованием йодметана, как описано на стадии 2 примера 1 (100 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С13НцС1М2О: 246,06, найдено: 247,1 (М+Н)+.
2-(2-(4-Хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропан-1 -амин
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропаннитрила, как описано на стадии 3 примера 1 (100 мг, сырое), и использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С’13Н15С’Ш2О: 250,09, найдено: 251,1 (М+Н)+. ^(2-(2-(4-Хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропан-1-амина и 3(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (8 мг, выход 14%).
!Н ЯМР (СПС13) δ 8,59 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=6,6
- 111 022964
Гц, 2Н), 7,64 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,38 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 2,03 (с, 2Н), 1,40 (с, 6Н). МС (ΞδΙ) т/ζ: вычислено для ίΥ,Η^ΟΡ-,Ν.-Ογ 490,10, найдено: 491,1 (М+Н)+. Пример 132
Метил 3 -(3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамидо)пропаноат
Данное соединение синтезировали из метил 3-аминопропаноата и 3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (120 мг, выход 75%).
МС (ΞδΙ) т/ζ: вычислено для Ο4Η12Ρ3Ν3Ο4: 343,08, найдено: 344,1 (М+Н)+.
-(3 -(5-(Трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамидо)пропановая кислота
К раствору метил 3-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамидо)пропаноата в смеси ТГФ/МеОН/вода (4:1:1, 15 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (0,2 мл, 5 М). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и подкисляли 2 М ΗΟ. Реакционную смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и использовали в сыром виде.
МС (ΞδΙ) т/ζ: вычислено для Ο3Ηι0Ρ3Ν3Ο4: 329,06, найдено: 330,1 (М+Н)+.
^(2-(3-Фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
К раствору 3-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамидо)пропановой кислоты (115 мг, 0,35 ммоль) и Ν'-гидроксибензимидамида (47 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (3,5 мл) с несколькими каплями ДМФА добавляли ΗΟΒΐ (47 мг, 0,35 ммоль), ЕЭС1 (67 мг, 0,35 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,7 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли толуол и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом натрия. Продукт очищали с обращенной фазой с использованием смеси вода/ацетонитрил, получая Ν-(2-(3фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид (10 мг, выход 7%).
Ή ЯМР (СЭС13) δ 8,60 (с, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 8,10 (м, 3Н, ) 7,60 (м, 1Н), 7,55-7,45 (м, 3Н), 4,05 (м, 2Н), 3,26 (м, 2Н).
МС ^δΐ) т/ζ: вычислено для Ο^^Ρ^Ογ 429,10, найдено: 430,1 (М+Н)+.
Пример 133
Этил 1 -бензил-5 -фенил-Ш-пиразол-3 -карбоксилат
К этил 5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилату (880 мг, 4,1 ммоль) и карбонату калия (562 мг, 4,01 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли бензилбромид (696 мг, 4,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали несколько часов и затем разбавляли водой. Смесь несколько раз промывали этилацетатом и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на IδСΟ с использованием градиента 0-100% этилацетат/гексан, получая этил 1-бензил5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (1,3 г, количественно).
МС ^δΐ) т/ζ: вычислено для Ο9Η18Ν2Ο2: 306,14, найдено: 307,1 (М+Н)+.
(1 -Бензил-5 -фенил-1Н-пиразол-3 -ил)метанол
- 112 022964
К раствору этил 1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (560 мг, 1,8 ммоль) в ТГФ (18 мл) добавляли при 0°С ЬЛН (1,8 мл, 3,7 ммоль, 2 М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. К реакционной смеси медленно добавляли минимальное количество воды, затем 1 мл 5 М гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли сульфат натрия и удаляли твердое вещество фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой (1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метанол, который использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С17Н16^0: 264,13, найдено: 265,1 (М+Н)+.
-Бензил-3 -(бромметил)-5 -фенил-1Н-пиразол
К (1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метанолу (1,0 г, 3,8 ммоль) в дихлорметане (38 мл) добавляли при 0°С четырехбромистый углерод (2,5 г, 7,6 ммоль) и затем трифенилфосфин (2,0 г, 7,6 ммоль). По завершении реакции, мониторинг которой проводили методом ЖХМС, реакционную смесь фильтровали через силикагель, промывая метиленхлоридом, и затем очищали на Ιδί'Ό с использованием градиента 030% этилацетат/гексаны, получая 1-бензил-3-(бромметил)-5-фенил-1Н-пиразол (0,5 г, выход 43%).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для СгН15Вг№ 32 6,04, найдено: 327,0 (М+Н)+.
2-(1 -Бензил-5 -фенил-1Н-пиразол-3 -ил)ацетонитрил
1- Бензил-3-(бромметил)-5-фенил-1Н-пиразол (200 мг, 0,6 ммоль) и цианид натрия (30 мг, 0,6 ммоль) перемешивали в ДМФА (6 мл). Через несколько часов к реакционной смеси дополнительно добавляли цианид натрия (60 мг, 1,2 ммоль). К реакционной смеси добавляли 25%-ный раствор гидроксида аммония в воде и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(1-бензил-5-фенил-1Нпиразол-3-ил)ацетонитрил (130 мг, выход 80%).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С18Н15^: 273,13, найдено: 274,1 (М+Н)+.
2- (1-Бензил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропаннитрил
Данное соединение синтезировали из 2-(1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)ацетонитрила с использованием йодметана, как описано на стадии 2 примера 1 (500 мг, выход 91%).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С20Н19^: 301,16, найдено: 302,2 (М+Н)+. 2-(1-Бензил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропан-1-амин
2-(1-Бензил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропаннитрил (50 мг, 0,16 ммоль) растворяли в ТГФ (1,6 мл). Добавляли боран-тетрагидрофуран (0,8 мл, 1 М раствор) и нагревали реакционную смесь при 60°С в течение 3 ч. Добавляли минимальное количество воды для гашения реакции. Добавляли этилацетат, затем сульфат натрия и твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропан-1-амин (50 мг, сырое), который использовали без дополнительной очистки.
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для С20Н23№: 305,19, найдено: 306,2 (М+Н)+.
- 113 022964
2-Метил-2-(5-фенил-1Н-пиразол-3 -ил)пропан-1 -амин
2-(1-Бензил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропан-1-амин (50 мг, 0,2 ммоль) перемешивали в атмосфере водорода в смеси метанол/концентрированная серная кислота (5:1, 5 мл) с 5% палладия на угле (350 мг). Через несколько часов дополнительно добавляли палладий на угле (350 мг). Реакцию останавливали через 3 дня, при этом оставалось исходное вещество. Раствор дегазировали и фильтровали через целит. Метанол удаляли в вакууме и добавляли 1 М раствор карбоната калия до щелочной реакции реакционной смеси. Суспензию многократно экстрагировали 30%-ной смесью изопропанол/хлороформ. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-метил-2-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пропан-1-амин, который использовали без дополнительной очистки.
Ю(2-Метил-2-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пропил-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из 2-метил-2-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пропан-1-амина и 3-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (10 мг, выход 11%).
'Н ЯМР (ϋϋΟ,) δ 8,52 (с, 1Н) 8,20 (д, 1=7,4 Гц, 1Η), 8,05 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,64-7,52 (м, 3Н), 7,467,32 (м, 3Н), 6,47 (с, 1Н), 3,70 (д, 1=4,5 Гц, 2Η), 1,44 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^Η^Ρ^Ο^ 455,16, найдено: 456,2 (М+Н)+.
Пример 134
Ю(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)пропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)пропан-1-амина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (75 мг, выход 28%), в виде твердого вещества желтого цвета.
'II ЯМР (400 МГц, СОС13)5 9,47-9,46 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,33 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,88-8,87 (т, 4=2,1 Гц, 1Н), 8,11-8,04 (м, 3Н), 7,54 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,18-7,14 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,02-3,96 (ддд, 1=13,2, 6,5, 4,1 Гц, 1Н), 3,53-3,46 (ддд, 1=13,1, 9,0, 4,3 Гц, 1Н), 3,20-3,11 (м, 1Н), 1,42-1,40 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^Η^Ρ^Ο^ 461,11, найдено: 462,1 (М+Н)+.
Пример 135
Ю(2-(4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из 2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропан-1-амина и 5(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (18 мг, выход 6%).
'Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9,46 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,23 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,80 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 7,81-7,78 (м, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 3,85 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 1,56 (с, 6Н).
МС (ΕδΙ) т/ζ: вычислено для ^ΗμΟΡ^ΟΑ: 507,07, найдено: 508,0 (М+Н)+.
- 114 022964
Пример 136
К-((4-([1,1'-Бифенил]-3-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3 -ил)никотинамид
Данное соединение синтезировали из (4-([1,1'-бифенил]-3-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метанамина и 5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотиновой кислоты, как описано на стадии 6 примера 8 (60 мг, выход 30%), в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
ΊI ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 9,32 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,01 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,68-8,67 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,57-7,55 (м, 2Н), 7,50-7,47 (м, 3Н), 7,40-7,36 (т, 1=1,4 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 2,79-2,76 (м, 2Н), 2,44-2,31 (м, 4Н), 2,24 (м, 3Н), 2,11-2,05 (м, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С28Н26Р3М5О2: 521,20, найдено: 522,2 (М+Н)+.
Пример 138
N-(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-оксоэтил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид
Данное соединение синтезировали из N-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксиэтил)-3-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамида, как описано на стадии 2 примера 47 (150 мг, выход 43%), в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
ΊI ЯМР (300 МГц, СОСИ) δ 8,62 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,32-8,29 (дт, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,158,11 (м, 3Н), 7,70-7,65 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (т, 1=8,7 Гц, 3Н), 5,02-5, 00 (д, 1=4,6 Гц, 2Н).
МС (Ε8Ι) т/ζ: вычислено для С21Н12Р4К4О4: 460,08, найдено: 459,4 (М-Н)-.
N-(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксипропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид
N-(2-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил)-2-оксоэтил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид (150 мг, 0,33 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (10 мл) и реакционную смесь охлаждали до -50°С. После этого добавляли метилмагнийхлорид (0,32 мл, 0,98 ммоль, 3 М в ТГФ) и реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водным насыщенным раствором ИН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 25-30% ЕЮАс в петролейном эфире) с последующей препаративной ТСХ (элюент 30% ЕЮАс в петролейном эфире), получая N-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксипропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид (15 мг, выход 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
11 ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,49 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,28-8,25 (дт, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (м, 3Н), 7,70 (с, 1Н), 7,64-7,61 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 3,96-3,85 (м, 2Н), 3,81 (с, 1Н), 1,65 (с, 3Н).
МС (Е8^ т/ζ: вычислено для С22Н16Р4Ы4О4: 476,11, найдено: 475,5 (М-Н)-.
Фармацевтические композиции
Пример А
Таблетки получали с использованием стандартных способов и составляли следующим образом:
Ингредиент . Количество на таблетку
Соединение примере I 5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 100 мг
Лактоза 100 мг
Натрий крахмал гликолят 30 мг
Стеарат магния 2 мг
Всего 2 37 мг
- 115 022964
Пример В
Капсулы получали с использованием стандартных способов и составляли следующим образом:
Ингредиент Количество на таблетку
Соединение примера 3 15 мг
Сухой крахмал 17 8 мг
Стеарат магния 2 мг
Всего 195 мг
Анализ ингибирования гистондеацетилазы 9 (НЭАС9)
Новые ингибиторы гистондеацетилазы 9 (НЭАС9) охарактеризовывали в биохимическом функциональном анализе ίη νίΐΓΟ. В данном анализе измеряли повышенный сигнал флуоресценции вследствие деацетилирования, под действием НОАС9. флуорогенного субстрата. Коммерчески доступный субстрат является НОАС-специфическим 11а класса и содержит ацетилированный остаток лизина и высвобождает сигнал флуоресценции при отщеплении трипсина после деацетилирования.
Более точно, тестируемые соединения, разбавленные до различных концентраций в 100% ДМСО, сначала диспендировали в 384-луночных микротитровочных планшетах. После этого в каждую лунку (5 мкл/лунка) добавляли рекомбинантную изоформу 4 НЭАС9 (приобретенную у ΒΡδ Вю8с1епсе) в полном аналитическом буфере (50 мМ ТГ18-НС1, рН 8,0, 137 мМ №С1, 2,7 мМ КС1, 1 мМ МдС12, 0,05% В8А & 0,005% Т\\ееп 20), используя МиШбгор СотЫ (ТЬегто 8с1еп11Йс), после чего добавляли 5 мкл/лунку субстрата (приобретенного у ВР§ Вю8с1епсе, 4,5 мкМ конечная). Через 45 мин инкубирования при комнатной температуре добавляли 10 мкл 2х раствора проявителя (буфер анализа с 40 мкМ трипсина и 20 мкМ трихостатина А). Затем планшеты инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре перед считыванием в режиме интенсивности флуоресценции при 450 нм на планшет-ридере Етзмоп (Регкш Е1тег). Процентное ингибирование активности НЭАС9 под действием соединений в каждой из тестовых лунок рассчитывали путем нормализации относительно сигнала флуоресценции в контрольных лунках, содержащих только ДМСО. Значения р1С50 тестируемых соединений рассчитывали из нелинейной кривой, построенной по экспериментальным точкам, с использованием способа анализа данных А\1йЦуВа5е5 (ГОВ§), от серийных разбавлений с 11 точками 3х, начиная от 100 мкМ конечной концентрации соединения.
В случае экспериментов по отклику на дозу нормализованные данные согласовывали при помощи АВА8Е/ХС50 с использованием уравнения у=а+(Ь-а)/(1+(10Лх/10Лс)ла), в котором а представляет собой минимум % активности, Ь представляет собой максимум % активности, с представляет собой р1С50, ά представляет собой наклон кривой Хилла.
Значения р1С50 усредняют для определения среднего значения минимум для 2 экспериментов. Определенные при помощи упомянутого выше способа соединения примеров 1-138 проявляют р1С50 выше 4,8. Например, соединения примеров 21, 32, 78, 110 и 131 ингибируют НЭАС9 в упомянутом выше способе со средним р1С50>6.
Ссылки иг 20060259559, ЦЗ Ра(еп1 N0. 7,521,044, №02007084775 Оеасе1у1азе ίηΡίΡΚίοη ргото(ез(Ьедепега110П апй Гипйюп οί геди1а(огу Т се11з,”
К.Тао, Ε, Е. Ре Ζοβίβη, Е. С'гкаупак, С. СЬеп, ί. №апд, Р. М. РоггеП, В. 14, Ь. А.
Тигка, Ε. Ν. О1зоп, Μ. I. Сгеепе, Α. Ц. №115 №. №. Напсоск, Ма1иге ΜβΟίοΐηβ, 13 (11),
2007.
ΈχρΓβεδΐοη οί НОАС9 Ьу Т Кеди1а1о<у Се11з РгеуеШз ΟοΙΐΙίε ίη М1се,’ Ε. Ε. Йе Ζοβίβη, 1_. №апд, Η. 5аί, №. Η. ϋίΙΙιηβηη, №. №, Напсоск, Оаз(гоеп1его1оду. 2009 Ос( 28.
1ттипотойи1а!огу еГГейз οί йеасе(у1азе ίηΡίόίΙΟΓε. Шегареийс (агдеИпд οί ЕОХРЗ+ геди1а1огу Т сеНз,’ ί. №апд, Ε. Е. йе Ζοβίβπ, Μ. I, Огеепе апй №. №. Напсоск,
ИаЮге Ρβνίθ',ν Огид Ц1зсоуегу. 8(12):969-81, 2009 апй геГегепсез 1Ьеге1п.
НЦАС7 (агдеЬпд епЬапсе5 ЕОХРЗ+ Тгед Гипйюп апй 1пйисез 1опд-(егт аНодгаЯ «υίνινβΙ,” I. №апд, е( а1., Ат, й. Тгапзр1ап1 9. 3621 (2009).
“5е1ес1те йазз II НЦАС 1пЬ|Ы1огз 1тра(г туодепез13 Ьу тойи1а!|пд 1Ье з1аЫШу апй аЙтИу οί НЦАС-МЕЕ2 сотр1ехез, Α. ΝθΡΡίΟ3Ο, Е. Мапго, Μ. ΜίοβΙί, М, Соте, Ь.
Мапеп1е, А. Ва1й1, А. Ое Ьиса, ϋ. ΡοΙίΙί, 3. \/а1еп1е, А. Мак А. из1е11о, Н. Згопетеуег, Ι-.
АНиссг, ЕМВО геройз 10 (7) , 776-782,2009. апй геГегепсез 1Ьеге1п.
Муосу(е ЕпЬапсег Еайог 2 апй С1азз II Н1зЮпе Оеасе1у1азез Соп1го1 а ЗепйегЗрейЯс РаЯнлау οί СагО ίορίΌίβοΙίοη Мей|а1ей Ьу1Ье ЕзЯодеп Ресер1ог, Ε. νβη Коод,
ΕίβΗΙζ, Ь. В. 5и1Ьег1апй, V. Ь. ТЬцззеп, Н. 4 Сгупз, М. 4 Οίππθίο, 4 ЗЬеИоп. к. 4. ϋβ №ίη01, 4 Α. ΗίΙ!, Ε.Ν. О1зоп, Скси1аНоп КезеагсЬ, йап 2010.

Claims (19)

  1. где К1 представляет собой галоген(С1-С2)алкил, где указанный галоген(С1-С2)алкил содержит по меньшей мере 2 атома фтора;
    А представляет собой необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил, где указанный циклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, галогена, циано и (С1-С4)алкокси;
    Ζ представляет собой -С(=Ο)NКX-, -ΝΚχϋ(=Ο)-, -δΟ2ΝΚχ-, -ΝΚχδΟ2-, -ΝΗ^^)-, -€Η(ϋΡ3)ΝΗ-, -(С1-С4)алкил-, -ΝΚχ- или -(С1-С3)алкил-ИКх-, где Кх представляет собой водород или необязательно замещенный (С2-С6)алкил, где указанный (С2-С6)алкил необязательно замещен цианогруппой;
    η равно 0-3;
    когда η равно 0, оба К2 и К3 представляют собой Н, когда η равно 1-3, К2 и К3 независимо выбирают из Н и (С1-С4)алкила, или К2 представляет собой -(С1-С4)алкил-ИКАКВ, гидроксил или (С1-С3)алкокси, и К3 представляет собой Н или (С1-С4)алкил, где КА и КВ независимо выбирают из (С1 -С4)алкила;
    или К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную 4-, 5-, 6- или 7-членную циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из Ν, О и δ, и указанная циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила; и
    Ь представляет собой 5-6-членный гетероарил или фенил, который замещен К4 и необязательно дополнительно замещен, где, когда Ь дополнительно замещен, Ь замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила;
    К4 представляет собой Н, галоген, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)И(С1-С4)алкокси, необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5-6членный гетероарил, где указанный циклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, циано, галоген(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси;
    или Ь-К4, взятые вместе, образуют тетрагидроизохинолильную группу, где любой указанный 5-6-членный гетероарил представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую один кольцевой гетероатом азота, кислорода или серы, и необязательно содержит 1, 2 или 3 дополнительных кольцевых атомов азота или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов азота;
    при условии, что соединение не представляет собой
    И-(фенилметил)-4-[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол-3-амин; или его соль.
  2. 2. Соединение или соль по п.1, где К1 представляет собой ΘΗΡ2 или СΡ3.
  3. 3. Соединение или соль по п.1, где К1 представляет собой СΡ3.
  4. 4. Соединение или соль по любому из пп.1-3, где А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-2 группами, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, галогена, циано и (С1С4)алкокси.
  5. 5. Соединение или соль по любому из пп.1-3, где А представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную этилом, фтором, циано или метоксигруппой.
  6. 6. Соединение или соль по любому из пп.1-3, где А представляет собой циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу; или
    А представляет собой оксазолил, пиразолил или тиенил, необязательно замещенный метильной группой; или
    А представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1 группой, выбранной из метила и этила.
  7. 7. Соединение или соль по любому из пп.1-6, где Ζ представляет собой Λ(=Ο)ΝΗ- или ΠΗΝΗ-.
  8. 8. Соединение или соль по любому из пп.1-7, где η равно 0 или 1.
  9. 9. Соединение или соль по любому из пп.1-8, где оба К2 и К3 представляют собой Н или оба К2 и К3 представляют собой метил или η равно 1, К2 представляет собой гидроксил и К3 представляет собой Н или метил.
  10. 10. Соединение или соль по любому из пп.1-8, где К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную 4-, 5- или 6-членную циклоалкильную или гетероцикло- 117 022964 алкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа содержит 1 гетероатом, выбранный из Ν и О, и указанная необязательно замещенная циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1-С4)алкильным заместителем.
  11. 11. Соединение или соль по любому из пп.1-8, где К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют тетрагидропиранильную, 2,2-диметилтетрагидропиранильную, циклопентильную или
    1- метилпиперидинильную группу.
  12. 12. Соединение или соль по любому из пп.1-11, где Ь представляет собой тиазолил, тиенил, триазолил, пиридил, фенил или оксазолил, который необязательно замещен метильной группой.
  13. 13. Соединение или соль по любому из пп.1-12, где К4 представляет собой Н, трифторметил, диметиламиноэтокси-, диметиламинопропил- и необязательно замещенный пиридил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, тиенил или фенил, где пиридил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, тиенил или фенил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, фтора, трифторметила, метокси и циано.
  14. 14. Соединение или соль формулы (Ι-а) по п.1, где А представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную этилом, фтором, циано или метоксигруппой, или тиенильную, пиридильную или циклопропильную группу;
    Ζ представляет собой -С(=О)ИН- или ί'.Ή2ΝΗ-;
    η равно 0 или 1, и оба К2 и К3 представляют собой Н или оба К2 и К3 представляют собой метил, или η равно 1, и К2 представляет собой гидроксил и К3 представляет собой Н или метил, или η равно 0 или 1, и К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют тетрагидропиранильную, 2,2-диметилтетрагидропиранильную, циклопентильную, 1-метилпиперидинильную группу;
    Ь представляет собой тиазолил, тиенил, триазолил, пиридил, фенил или оксазолил, любой из которых необязательно замещен метильной группой;
    К4 представляет собой Н, метил, бром, трифторметил, диметиламиноэтокси-, фенил, 4-хлорфенил,
    2- бромфенил, 4-фторфенил, 4-цианофенил, 3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, циклогексил, имидазолил, тиенил, пирид-2-ил, пирид-3-ил или пирид-4-ил; или
    Ь-К4, взятые вместе, образуют тетрагидроизохинолильную группу.
  15. 15. Соединение или соль по п.1, где К1 представляет собой СНР2 или СР3;
    А представляет собой незамещенную фенильную или пиридильную группу;
    Ζ представляет собой -С(=О)ИН- или ί'.Ή2ΝΗ-; η равно 1;
    К2 и К3 оба представляют собой метил, или
    К2 представляет собой гидроксил и К3 представляет собой метил, или
    К2 и К3 оба представляют собой водород, или
    К2 представляет собой метил и К3 представляет собой водород, или
    К2 представляет собой гидроксил и К3 представляет собой водород, или
    К2 представляет собой диметиламино и К3 представляет собой Н, или
    К2 представляет собой Ν,Ν-диметиламиноэтил и К3 представляет собой Н, или
    К2 и К3, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют тетрагидропиранильную, 2,2диметилтетрагидропиранильную или 1-метилпиперидинильную группу;
    Ь представляет собой тиазолил, тиенил, триазолил, пиридил, фенил или оксазолил, любой из которых необязательно замещен метильной группой;
    К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, циано, галоген(С1-С2)алкил или (С1-С2)алкокси.
  16. 16. Соединение, представляющее собой ^(4-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(2-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(4-(1Н-имидазол-1-ил)бензил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(2-цианоэтил)-Н-(пиридин-3-илметил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-Н-((4-(4-(трифторметил)фенил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)бензамид,
    1-(4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Н-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)метанамин, ^((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид, ^((4-(4-фенилтиофен-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    Ν-(( 1 -(4-фенилтиазол-2-ил)циклопентил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид, ^((4-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4- 118 022964 оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-((4-(2-фенилтиазол-4-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-((4-(4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-((4-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    Ш(2-метил-2-(4-фенилтиазол-2-ил)пропил)-3 -(5 -(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид, Ш((1-метил-4-(4-фенилтиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид,
    N-((4-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-((4-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-((4-(4-циклогексилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-((4-(4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-((4-(4-(пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(Ίрифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)тиофен-2 -карбоксамид,
    N-((4-(4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    Ш(2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    Ш(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    3-фтор-Н-(2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
    3-циано-N-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    3-метокси-N-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    Ш(2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    N-((4-(4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    Ш((4-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    N-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензолсульфонамид,
    3-этил-N-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-((4-(3-бромфенил)теΊрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(Ίрифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
    3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-Н-((4-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)бензамид,
    Ш(2-метил-2-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)метил)-2-(5-(Ίрифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопропанкарбоксамид,
    Ш((1-метил-4-(2-фенилтиазол-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)никотинамид,
    Ш(2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
    Ш((4-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-Гметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид,
    Ш(2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    Ш(2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
    Ш(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-2-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)изоникотинамид,
    - 119 022964 ^(2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид, ^(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-6-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиколинамид, ^(2-(диметиламино)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, Ν-(( 1 -(4-фенилтиазол-2-ил)циклопропил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    3-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)^-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пропанамид, ^(2-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^((4-фенилтиазол-2-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид, ^(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид, ^((4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид, ^метил^-((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид, ^(2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид, ^(2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)никотинамид,
    2,2,2-трифтор-^((4-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)фенил)этанамин, ^(2-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(2-(3-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(2-метил-2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид, ^(2-метил-2-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)никотинамид, ^(2-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид, ^(2-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид, ^(2-(3-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид, ^(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-6-метил-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)никотинамид, ^(3-(4-фенилтиазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид, ^(2-(5-фенилтиазол-2-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, Ν-(2-(2-(3 -фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-5 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид, ^(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-2-метил-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)никотинамид, ^(2-метил-2-(5-фенилтиазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, Ν-((4-([1,1 '-бифенил] -3 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид,
    Ν-((4-([1,1 '-бифенил] -3 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3 -ил)никотинамид, ^((2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, ^((4-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид, ^(2-метил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метил^-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)пропан-1-амин,
    3 -(3 -(4-(4-фенилтиазол-2-ил)бутил)фенил)-5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол,
    - 120 022964
    М-(2-метил-2-(5-фенилоксазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    М-(2-(2-фенилтиазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    М-(2-метил-2-(2-фенилтиазол-5-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    М-((4-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    М-((4-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метил)-3-(5-(2,2,2-трифторацетил)тиофен-2-ил)бензамид,
    2-фтор-М-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид,
    М-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-2-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)оксазол-4-карбоксамид,
    Ν-(2-( 1 -метил-2-фенил-1Н-имидазол-5-ил)пропил)-5 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид,
    N-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксиэтил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
    5-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)никотинамид, гидрохлорид N-(2-(диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамида,
    N-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-2-метокси-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-5-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
    N-(4-(диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)бутил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-(4-(диметиламино)-2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)бутил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид,
    N-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксиэтил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)никотинамид,
    N-((4-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метил-N-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)пропан-1-амин,
    N-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, Ν-((4-([1,1 '-бифенил] -3 -ил)-1 -метилпиперидин-4-ил)метил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бензамид,
    N-(2-(2-(4-метоксифенил)оксазол-4-ил)этил)-5 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид,
    2-хлор-N-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)бензамид,
    N-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
    N-(3-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-3-гидроксипропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
    N-(2-(2-(4-цианофенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
    N-(2-(2-(2-фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид, Ν-(2-( 1 -метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пропил)-5 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)никотинамид,
    N-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метоксиэтил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
    N-(2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    N-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    N-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
    Ν-(2-([1,1'-бифенил] -3 -ил)-2-метилпропил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид, N-(2-(4'-фтор[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-2-метилпропил)-3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-((4-(4-(3,5-дифторфенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензамид,
    N-(2-(4-(3,5-дифторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
    - 121 022964
    М-(2-(2-фенилоксазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    М-(2-(2-фенилоксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
    М-(2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    М-(2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)этил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
    М-(2-метил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)пропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
    М-(2-(2-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид,
    М-(2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    М-(2-метил-2-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид,
    М-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)пропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
    М-(2-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинамид,
    Ν-((4-([1,1 '-бифенил] -3 -ил)-1 -метилпиперидин-4-ил)метил)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)никотинамид,
    М-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-гидроксипропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение, представляющее собой М-(2-метил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)пропил)-3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение, представляющее собой М-(2-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-2-метилпропил)-3-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Фармацевтическая композиция для лечения опосредованных НОЛС заболеваний или расстройств, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или соли по любому из пп.118 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
EA201290638A 2010-01-13 2011-01-13 Соединения, ингибирующие ферменты гистондеацетилазы, и фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения EA022964B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29457510P 2010-01-13 2010-01-13
PCT/US2011/021089 WO2011088181A1 (en) 2010-01-13 2011-01-13 Compounds and methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290638A1 EA201290638A1 (ru) 2013-02-28
EA022964B1 true EA022964B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=44304635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290638A EA022964B1 (ru) 2010-01-13 2011-01-13 Соединения, ингибирующие ферменты гистондеацетилазы, и фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8901156B2 (ru)
EP (1) EP2533783B8 (ru)
JP (1) JP6017313B2 (ru)
KR (1) KR101781663B1 (ru)
CN (1) CN103221047B (ru)
AU (1) AU2011205283B2 (ru)
BR (1) BR112012017441B1 (ru)
CA (1) CA2787018A1 (ru)
EA (1) EA022964B1 (ru)
ES (1) ES2560627T3 (ru)
IL (1) IL220939A (ru)
MX (1) MX341133B (ru)
SG (1) SG182401A1 (ru)
WO (1) WO2011088181A1 (ru)
ZA (1) ZA201205125B (ru)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011088192A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
ES2556822T3 (es) * 2011-07-08 2016-01-20 Novartis Ag Derivados de trifluorometil-oxadiazol novedosos y su uso en el tratamiento de enfermedad
WO2013066833A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods to inhibit histone deacetylase (hdac) enzymes
WO2013066835A2 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CA2856334A1 (en) * 2011-11-28 2013-06-06 Christina Hebach Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease
WO2013113778A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113773A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113716A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
CN104220427A (zh) 2012-02-03 2014-12-17 巴斯夫欧洲公司 杀真菌嘧啶化合物
WO2013113720A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
CN104220428A (zh) 2012-02-03 2014-12-17 巴斯夫欧洲公司 杀真菌嘧啶化合物
WO2013113776A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113787A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
ES2779748T3 (es) 2012-08-23 2020-08-19 Janssen Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus
CN102826985B (zh) * 2012-09-18 2015-08-19 厦门大学 一种1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷基酮的制备方法
JP6423372B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
CN103214327A (zh) * 2013-03-22 2013-07-24 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物及其制备方法
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
EP3057948B1 (en) 2013-10-14 2018-03-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline derivatives
WO2015057659A1 (en) 2013-10-14 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
PL226024B1 (pl) * 2013-10-23 2017-06-30 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Zastosowanie N-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo]- -2-okso-2,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[b] pirydyno-3-karboksyamidu
CN106455572B (zh) 2014-06-06 2020-01-14 巴斯夫欧洲公司 取代噁二唑在防除植物病原性真菌中的用途
JP6556146B2 (ja) * 2014-08-26 2019-08-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9896436B2 (en) 2014-09-16 2018-02-20 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
EA201790502A1 (ru) 2014-09-16 2017-10-31 Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк. Ингибиторы гистоновых диметилаз
CN104262281A (zh) * 2014-10-16 2015-01-07 湖南华腾制药有限公司 一种2-溴-4(4-乙氧基苯基)恶唑的制备方法
WO2016065583A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazole orexin receptor antagonists
UY36422A (es) 2014-12-09 2016-06-30 Evotec Ag Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo
US10183937B2 (en) * 2014-12-09 2019-01-22 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides
AR103598A1 (es) 2015-02-02 2017-05-24 Forma Therapeutics Inc Ácidos bicíclicos[4,6,0]hidroxámicos como inhibidores de hdac
MX2020003488A (es) 2015-02-02 2022-05-24 Forma Therapeutics Inc Acidos 3-alquil-4-amido-biciclico [4,5,0] hidroxamicos como inhibidores de histona desacetilasas (hdac).
WO2016164770A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Bioresponse, L.L.C. Self-emulsifying formulations of dim-related indoles
KR20180002730A (ko) 2015-05-07 2018-01-08 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸효소 억제제 및 그것의 조성물 및 사용 방법
US10053434B2 (en) 2015-05-07 2018-08-21 Chdi Foundation, Inc. Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
CA2992700A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Oxadiazole derivatives useful as hdac inhibitors
WO2017014170A1 (ja) * 2015-07-17 2017-01-26 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
MY197262A (en) * 2015-07-27 2023-06-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
PL3330259T3 (pl) * 2015-07-27 2021-02-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Związek pochodna amidowa 1,3,4-oksadiazolu jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 i kompozycja farmaceutyczna go zawierająca
EP3328844B1 (en) 2015-07-27 2019-11-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivatives as histone deacetylase 6 inhibitor and pharmaceutical composition comprising the same
MY197738A (en) * 2015-08-04 2023-07-12 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
EP3342772A4 (en) 2015-08-25 2019-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited HETEROCYCLIC COMPOUND
JP6864673B2 (ja) 2015-10-02 2021-04-28 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物オキサジアゾール誘導体
WO2017055473A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
NZ740809A (en) * 2015-10-12 2019-04-26 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
EP3167716A1 (en) 2015-11-10 2017-05-17 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
WO2017081309A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
AR106679A1 (es) 2015-11-13 2018-02-07 Basf Se Oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatógenos
WO2017085100A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
US10640497B2 (en) 2015-12-02 2020-05-05 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017093019A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
CA3006911A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
UY37062A (es) 2016-01-08 2017-08-31 Syngenta Participations Ag Derivados de aryl oxadiazol fungicidas
CN105503716A (zh) * 2016-01-30 2016-04-20 天长市淳峰精细材料合成厂 一种2,6-二氰基吡啶的制备方法
EP3436445B1 (en) * 2016-03-15 2023-09-06 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
EP3433252B1 (en) 2016-03-24 2021-10-27 Syngenta Participations AG Microbicidal oxadiazole derivatives
CA3020532A1 (en) 2016-04-11 2017-10-19 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
WO2017222950A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclyl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors
US11066396B2 (en) 2016-06-23 2021-07-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histonedeacetylase 6 (HDAC6) inhibitors
AR109304A1 (es) 2016-08-10 2018-11-21 Sumitomo Chemical Co Compuesto de oxadiazol y su uso
WO2018057933A1 (en) * 2016-09-22 2018-03-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compounds, compositions, and methods for reducing oxidative stress in cardiomyocytes
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
TW201910328A (zh) 2017-07-31 2019-03-16 日商武田藥品工業股份有限公司 雜環化合物
US20210269426A1 (en) 2018-06-29 2021-09-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP3835290B1 (en) * 2018-08-08 2023-09-06 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Oxadiazoline compound or salt thereof, agricultural or horticultural bactericide containing said compound, and use method therefor
CN110526878A (zh) * 2019-09-16 2019-12-03 成都睿智化学研究有限公司 一种2-(噁唑基)乙胺的制备方法
MX2022003490A (es) 2019-09-27 2022-04-25 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de 2-isoindol-1,3,4-oxadiazol utiles como inhibidores de la histona desacetilasa 6 (hdac6).
BR112022007554A2 (pt) 2019-11-07 2022-07-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Compostos de oxadiazolina ou sais dos mesmos, fungicidas agrohorticulturais contendo os compostos, e uso do mesmo
CN112194620B (zh) * 2020-12-04 2021-02-26 苏州开元民生科技股份有限公司 一种2-乙基-4-氰基吡啶的制备方法
CA3220039A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Jr. David St. Jean Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5523312A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Sterling Winthrop Inc. Antipicornaviral agents
ATE361316T1 (de) * 1999-09-08 2007-05-15 Sloan Kettering Inst Cancer Kristallstruktur einer deacetylase und deren inhibitoren
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
JP5197014B2 (ja) 2004-12-10 2013-05-15 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としての複素環誘導体
EP1863756A1 (en) 2005-03-24 2007-12-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Biaryl derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor
GB0603041D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2011088192A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
EP2523560A4 (en) 2010-01-13 2013-07-03 Tempero Pharmaceuticals Inc CONNECTIONS AND METHODS
WO2013006408A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
ES2556822T3 (es) 2011-07-08 2016-01-20 Novartis Ag Derivados de trifluorometil-oxadiazol novedosos y su uso en el tratamiento de enfermedad

Also Published As

Publication number Publication date
JP6017313B2 (ja) 2016-10-26
ES2560627T3 (es) 2016-02-22
US20150038534A1 (en) 2015-02-05
AU2011205283A1 (en) 2012-08-02
CN103221047B (zh) 2014-12-17
EA201290638A1 (ru) 2013-02-28
BR112012017441B1 (pt) 2019-11-19
ZA201205125B (en) 2013-03-27
JP2013517278A (ja) 2013-05-16
IL220939A0 (en) 2012-09-24
KR20130036093A (ko) 2013-04-10
BR112012017441A2 (pt) 2016-04-19
KR101781663B1 (ko) 2017-09-25
WO2011088181A9 (en) 2013-01-31
MX2012008280A (es) 2012-11-23
EP2533783B1 (en) 2015-11-04
US8901156B2 (en) 2014-12-02
SG182401A1 (en) 2012-08-30
MX341133B (es) 2016-08-08
IL220939A (en) 2016-11-30
EP2533783A4 (en) 2013-07-17
US20130059883A1 (en) 2013-03-07
CN103221047A (zh) 2013-07-24
WO2011088181A1 (en) 2011-07-21
EP2533783A1 (en) 2012-12-19
CA2787018A1 (en) 2011-07-21
AU2011205283B2 (en) 2014-07-10
EP2533783B8 (en) 2015-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022964B1 (ru) Соединения, ингибирующие ферменты гистондеацетилазы, и фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения
US8981084B2 (en) Oxadiazole HDAC inhibitors
JP5525812B2 (ja) Ｍｅｋインヒビターとしての新規ヘテロアリール置換アリールアミノピリジン誘導体
WO2019040380A1 (en) BENZOSULFONYL COMPOUNDS
AU2016280717A1 (en) Heterocyclic inhibitors of ERK1 and ERK2 and their use in the treatment of cancer
TW201350479A (zh) Ｔｒｋ阻害化合物
WO2013066839A2 (en) Compounds and methods
WO2013066838A1 (en) Compounds and methods
WO2013066835A2 (en) Compounds and methods
WO2013066833A1 (en) Compounds and methods to inhibit histone deacetylase (hdac) enzymes
CN114728168B (zh) 三唑氨基甲酸酯吡啶基磺酰胺作为lpa受体拮抗剂及其用途
JP2013517279A (ja) 化合物及び方法
WO2013066831A1 (en) Compounds and methods
JP2017537948A (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのアミドチアジアゾール誘導体
WO2001057044A1 (fr) Derives de pyrido-oxazine
KR20140117651A (ko) 이소퀴놀린 및 나프티리딘 유도체
KR20230172533A (ko) Lta4h 억제제로서의 헤테로아릴 아미노프로판올 유도체
WO2013066834A1 (en) Compounds and methods
AU2014246609A1 (en) Compounds and methods
JP2023551272A (ja) ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤としての複素環化合物及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU