JP2018131448A - エンパグリフロジンの治療的使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】エンパグリフロジンの治療的使用を提供する。
【選択図】なし
Description
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行1型もしくは2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子;
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
の1以上から選択される1以上の心血管リスク因子を有する患者において、以下の方法:
-1型もしくは2型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、高インスリン血症およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝障害を予防し、その進行を減速し、遅延し、または治療する方法;または
-糖尿病前症の進行を減速し、遅延し、または治療する方法;または
-2型糖尿病の発症を予防し、その進行を減速し、遅延し、または治療する方法;または
-血糖コントロールを改善し、ならびに/あるいは空腹時血糖、食後血糖および/または糖化ヘモグロビンHbA1cを低下させる方法;または
-耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性またはメタボリックシンドロームから2型糖尿病への進行を予防し、減速し、遅延し、または止める方法;または
-糖尿病の合併症、例えば白内障ならびに微小血管および大血管疾患、例えば腎症、網膜症、ニューロパチー、組織虚血、糖尿病足、脂質異常症、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害および血管再狭窄からなる群から選択される状態または障害を予防し、その進行を減速し、遅延し、または治療する方法;または
-体重および/もしくは体脂肪を減少させ、または体重および/もしくは体脂肪の増加を予防し、または体重および/もしくは体脂肪の減少を促進する方法;または
-膵臓β細胞の変性および/または膵臓β細胞の機能性の低下を予防し、減速し、遅延し、または治療し、ならびに/あるいは膵臓β細胞の機能性を改善および/または修復し、ならびに/あるいは膵臓のインスリン分泌の機能性を修復する方法;または
-異所性脂肪、特に肝脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは状態を予防し、減速し、遅延し、または治療する方法;または
-インスリン感受性を維持および/または改善し、ならびに/もしくは高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性を治療または予防する方法、
の1以上にエンパグリフロジンを用いる方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法を提供する。
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行1型もしくは2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子;
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
の1以上から選択される1以上の心血管リスク因子を有する、1型もしくは2型糖尿病または糖尿病前症を有する患者である。
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行1型もしくは2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子;
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
から選択される1以上の心血管リスク因子を有する。
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子;
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
から選択される1以上の心血管リスク因子を有する。
a)1型もしくは2型糖尿病の治療を必要とし、心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある患者を同定し;
b)前記患者にエンパグリフロジンを投与すること
を含む治療法を提供する。
a)1型もしくは2型糖尿病の治療を必要とする患者集団から心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある患者を選択し;
b)エンパグリフロジンを含む1型もしくは2型糖尿病治療薬を選択し;
c)段階a)で選択された患者にエンパグリフロジンを投与すること
を含む治療法を提供する。
a)患者の心血管の健康状態を決定し;
b)その患者が心血管疾患を有するかまたはそのリスクがあることを同定し;
c)その患者にエンパグリフロジンを投与すること
を含む前記方法を提供する。
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行1型もしくは2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子;
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
から選択される1以上の心血管リスク因子を有する、1型もしくは2型糖尿病または糖尿病前症を有する患者である。
a)心血管疾患を治療するための薬物で治療された1型もしくは2型糖尿病を有する患者を同定し;
b)前記患者にエンパグリフロジンを投与し;
c)前記患者における前記心血管疾患を治療するための薬物の用量もしくはレジメンを減少させ、一方で前記患者へのエンパグリフロジンの投与を続けること
を含む治療法を提供する。
a.心血管疾患を治療するための複数の薬物で治療された1型もしくは2型糖尿病を有する患者を同定し;
b.前記患者にエンパグリフロジンを投与し;
c.前記患者における心血管疾患を治療するための薬物の数を減少させ、一方で前記患者へのエンパグリフロジンの投与を続けること
を含む治療法を提供する。
a)1型もしくは2型糖尿病を有すると診断された患者における心血管疾患を治療するための薬物の数、用量および/またはレジメンを決定し;
b)その患者の2型糖尿病の治療薬としてエンパグリフロジンを選択し;
c)その患者にエンパグリフロジンを投与し、一方で心血管疾患を治療するための薬物の数および/または用量を減少させること
を含む治療法を提供する。
a)1型もしくは2型糖尿病を有すると診断された患者にエンパグリフロジンを投与し;
b)前記患者の心臓の健康状態をモニタリングし;
c)前記患者における心血管疾患を治療するための薬物の数、用量および/またはレジメンを調節し、一方でその患者へのエンパグリフロジンの投与を続けること
を含む治療法を提供する。
本発明に記載の医薬組成物の用語”活性成分”は、本発明に記載のSGLT2阻害薬を意味する。”活性成分”はまた、本明細書において”活性物質”と呼ぶ場合もある。
HOMA-IR=[空腹時血清インスリン(μU/mL)]x[空腹時血糖(mmol/L)/22.5]
によって算出される。
a)100mg/dL[1mg/dL=0.05555mmol/L]未満の空腹時血糖(FPG)値および、75g経口グルコース負荷試験(OGTT)によって測定したときの、140mg/dL以上200mg/dL未満の2時間血漿グルコース(PG)値(すなわちIGT);または
b)100mg/dL以上126mg/dL未満の空腹時血糖(FPG)値および、75g経口グルコース負荷試験(OGTT)で測定したときの、140mg/dL未満の2時間血漿グルコース(PG)値(すなわちIFG);または
c)100mg/dL以上126mg/dL未満の空腹時血糖(FPG)値および、75g経口グルコース負荷試験(OGTT)で測定したときの、140mg/dL以上200mg/dL未満の2時間血漿グルコース(PG)値(すなわちIGTおよびIFGの両方)
を有する個体である。
1.男性で40インチ(102cm)を超え、女性で35インチ(94cm)を超えるウエスト周囲と定義されるか、あるいは、日本人の民族性または日本人の患者に関して言えば、男性で85cm以上、女性で90cm以上のウエスト周囲と定義される腹部肥満症;
2.150mg/dL以上のトリグリセリド;
3.男性における40mg/dL未満のHDLコレステロール;
4.130/85mm Hg以上の血圧(130以上のSBPまたは85以上のDBP);
5.100mg/dL以上の空腹時血糖。
のSGLT2阻害薬、1-クロロ-4-(βD-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンのことをいう。合成方法は、
例えばWO06/120208およびWO2011/039108に記載されている。本発明によれば、エンパグリフロジンの定義は、その水和物、溶媒和物および多型体を含み、そのプロドラッグもまた含むことが理解されるであろう。エンパグリフロジンの有益な結晶形はWO2006/117359およびWO2011/039107に記載されている(これらは参照により本願にすべて含まれる)。この結晶形は、このSGLT2阻害薬の優れたバイオアベイラビリティーを可能にする優れた溶解性を有する。さらにまた、この結晶形は物理化学的に安定であり、従ってこの医薬組成物の十分な保存期限での安定性を提供する。好ましい医薬組成物、例えば経口投与用固形製剤、例えば錠剤はWO2010/092126に記載されている(参照によってその全体が本願に含まれる)。
本発明は、例えば1型もしくは2型糖尿病を有する患者における酸化ストレスを治療および/または予防するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。本発明はさらに、内皮機能障害を治療および/または予防するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。本発明はさらに、組織における糖毒性および関連する酸化ストレスおよび炎症を抑制するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。本発明はまた、患者、例えば1型もしくは2型糖尿病患者における心血管疾患の治療および/または予防におけるこのようなSGLT-2阻害薬の使用にも関する。本発明はまた、心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある患者における代謝障害の治療および/または予防におけるこのようなSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンの使用にも関する。本発明はさらに、患者、例えば1型もしくは2型糖尿病を有する患者における代謝障害を治療および/または予防し、心血管イベントのリスクを予防、軽減するかまたはその発症を遅延する特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子;
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
から選択される1以上の心血管リスク因子を有する1型もしくは2型糖尿病患者である。
-診断が確定された心筋梗塞の病歴;あるいは
-冠血行再建術状態にかかわらず、2以上の主要冠動脈における多枝冠動脈疾患の根拠、すなわち
a)2以上の主要冠動脈における著しい狭窄の存在(冠動脈造影またはマルチスライスCT血管造影中に測定された少なくとも50%の内腔径の狭窄の画像根拠)、または
b)2以上の主要冠動脈における以前の血行再建(ステントの有り無しでの経皮的冠動脈形成術または冠動脈バイパス移植術)、または
c)主要冠動脈の1つにおける以前の血行再建(ステントの有り無しでの経皮的冠動脈形成術または冠動脈バイパス移植術)および他の主要冠動脈における著しい狭窄の存在(冠動脈造影またはマルチスライスCT血管造影中に測定された少なくとも50%の内腔径の狭窄の画像根拠)の組み合わせのいずれか、
注:左主幹冠動脈を冒す疾患は2枝疾患とみなされる。
-1枝冠動脈疾患の根拠:
a)著しい狭窄の存在、すなわち、患者における主要冠動脈の1つの少なくとも50%の内腔径の狭窄の画像根拠、その後、首尾よく血行再建されていないもの(冠動脈造影またはマルチスライスCT血管造影中に測定)および
b)以下の少なくとも1つ((i)または(ii)のいずれか):
i.以下のいずれかにより確定される非侵襲的ストレス試験陽性
1.完全左脚ブロック、ウォルフパーキンソンホワイト症候群またはペースメーカーによる心室リズムを有さない患者における運動負荷試験陽性、または
2.左室局所壁運動異常を示す負荷心エコー法陽性、または
3.ストレス誘発性虚血、すなわち心筋血流イメージング中の一過性潅流欠損の発症を示すシンチグラフィー検査陽性;または
ii.選択前12か月以内に不安定狭心症の文書化された診断で病院から退院した患者。
-上記で定義された多枝冠動脈疾患または1枝冠動脈疾患の確定された根拠を有する不安定狭心症のエピソード。
-虚血または出血性脳卒中の病歴
-以下のいずれかによる文書化された末梢動脈疾患(症候性または無症候性)の存在:以前の肢血管形成、ステント術もしくはバイパス術;または循環不全による以前の肢または足切断;または肢の少なくとも1つにおける著しい(>50%を超える)末梢動脈狭窄の血管造影法による根拠;または少なくとも1つの肢における著しい(50%を超える、または血行動態的に著しいと記録された)末梢動脈狭窄の非侵襲的測定からの根拠;または少なくとも1つの肢における0.9未満の足首関節上腕血圧指数。
a)診断が確定された心筋梗塞の病歴、
b)文書化された多枝冠動脈疾患(血管造影図における少なくとも2つの主要冠動脈)もしくは負荷試験陽性(2mm以上のST部分下降もしくは核潅流シンチグラム陽性)を有する不安定狭心症
c)経皮的多枝冠動脈インターベンション(PCI)、
d)術後の再発アンギナを有するものを含む多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
e)虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
f)末梢閉塞性動脈疾患(以前の肢バイパス術もしくは経皮的腔内血管形成術;循環不全による以前の肢もしくは足切断、アンギオグラフィもしくはイメージング(例えば:超音波、核磁気共鳴イメージング)によって検出された高位肢動脈の著しい血管狭窄)。
A)以前のまたは既存の血管疾患(例えば心筋梗塞(例えばサイレントもしくは非サイレント)、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全(例えばNYHAクラスI、II、IIIもしくはIV、例えば40%未満の左心室機能)または末梢閉塞性動脈疾患など)
B)高齢(例えば60〜70歳以上)および
C)-進行1型もしくは2型糖尿病(例えば持続期間が10年を超える)、
-高血圧(例えば130/80mm Hgを超える、または収縮期血圧が140mmHgを超える、または少なくとも1つの血圧降下治療を受けている)、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症(例えばアテローム生成性脂質異常症、食後脂質異常症または血液中の高レベルのLDLコレステロール(例えば130〜135mg/dL以上のLDLコレステロール)、低レベルのHDLコレステロール(例えば男性で35〜40mg/dL未満、女性で45〜50mg/dL未満)および/または高レベルのトリグリセリド(例えば200〜400mg/dLを超える)または脂質異常症のための少なくとも1つの治療を受けている)、
-肥満症(例えば腹部および/または内臓脂肪型肥満症、または45kg/m2以上のボディマス指数)、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴、
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
から選択される1以上のリスク因子を有する1型もしくは2型糖尿病患者において、心血管イベント、例えば心血管死、(致死性もしくは非致死性)心筋梗塞(例えばサイレントもしくは非サイレントMI)、(致死性もしくは非致死性)脳卒中または入院(例えば急性冠症候群、下肢切断術、(緊急)冠血行再建術、心不全もしくは不安定狭心症のための)のリスクを予防、軽減するか、またはその発症を遅延する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてSGLT-2阻害薬の治療的有効量を投与することを含む前記方法に使用するための特定のSGLT-2阻害薬に関する。
(a)100mg/dLを超える、特に125mg/dLを超える空腹時血糖値または血清グルコース値;
(b)140mg/dL以上の食後血糖;
(c)6.5%以上、特に7.0%以上、特に7.5%、さらにより具体的には8.0%以上のHbA1c値。
(a)食事・運動療法のみでは不十分な血糖コントロール;
(b)メトホルミン経口単独治療にもかかわらず、特に最大耐用量メトホルミン経口単独治療にもかかわらず不十分な血糖コントロール;
(c)他の抗糖尿病薬での経口単独治療にもかかわらず、特に最大耐用量の他の抗糖尿病薬での経口単独治療にもかかわらず不十分な血糖コントロール。
-インスリン抵抗性、
-高インスリン血症、
-糖尿病前症、
-2型糖尿病、特に後期2型糖尿病、
-1型糖尿病。
(a)肥満症(クラスI、IIおよび/またはIII肥満症を含む)、内臓脂肪型肥満症および/または腹部肥満症、
(b)150mg/dL以上のトリグリセリド血中濃度、
(c)女性患者における40mg/dL未満のHDLコレステロール血中濃度および男性患者における50mg/dL未満のHDLコレステロール血中濃度、
(d)130mm Hg以上の収縮期血圧および85mm Hg以上の拡張期血圧、
(e)100mg/dL以上の空腹時血糖値。
(a)高齢、特に50歳を超える高齢、
(b)男性;
(c)過体重、肥満症(クラスI、IIおよび/またはIII肥満症を含む)、内臓脂肪型肥満症および/または腹部肥満症、
(d)移植前糖尿病、
(e)免疫抑制治療。
(a)低ナトリウム血症、特に慢性低ナトリウム血症;
(b)水中毒;
(c)水貯留;
(d)135mmol/L未満の血漿ナトリウム濃度。
患者は、糖尿病または非糖尿病の哺乳動物、特にヒトであることができる。
(a)高い血清尿酸値、特に6.0mg/dL(357μmol/L)を超える血清尿酸値;
(b)通風性関節炎、特に再発通風性関節炎の病歴;
(c)腎結石、特に再発腎結石;
(d)腎結石形成の高い傾向。
1)糖尿病発症の成人年齢(30歳を超える)、
2)循環膵島自己抗体の存在(T2DMからLADAを区別するためのβ細胞自己免疫のマーカー、例えば膵島細胞抗体(ICA、β細胞、島細胞細胞質における細胞質タンパク質に対する)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD-65、抗GAD抗体)、インスリン自己抗体(IAA)および/またはチロシンホスファターゼ様タンパク質の細胞質内ドメインIA-2に対するIA-2A抗体)ならびに
3)診断後少なくとも6ヶ月間のインスリン要求の欠如(古典的T1DMからLADAを区別するために)。
・アセブトロール(セクトラル)、塩酸塩としてのアセブトロール、200または400mg
・アテノロール(テノルミン)、経口投与のための錠剤、25、50および100mg
・ベタキソロール(ケルロン)、経口投与のための錠剤、10mgおよび20mg
・ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド(ジアック)、2.5/6mg、5/6.25mg、10/6.25mg
・ビソプロロール(ゼベタ)、経口投与のための錠剤、5および10mg
・メトプロロール(ロプレッサー、トプロールXL)、経口投与のための錠剤および静注のための5mLアンプル、50および100mg
・プロプラノロール(インデラル)、経口投与のための錠剤、10mg、20mg、40mg、60mgおよび80mg
・チモロール(ブロカドレン)、経口投与のためのチモロールマレイン酸塩、5mg、10mgまたは20mg。
・アミロライド(ミダモル)、無水アミロライドHCl、5mg
・ブメタニド(ブメックス)、経口投与のための割線錠として入手可能、0.5mg(淡緑色)、1mg(黄色)および2mg(桃色)
・クロロチアジド(ジウリル)、
・クロルタリドン(ハイグロトン)
・フロセミド(ラシックス)
・ヒドロクロロチアジド(エシドレックス、ヒドロジウリル)
・インダパミド(ロゾール)およびスピロノラクトン(アルダクトン)
・エプレレノン(インスプラ)。
・ベナゼプリル(ロテンシン)、経口投与用、5mg、10mg、20mgおよび40mg
・カプトプリル(カポテン)、経口投与のための割線錠、12.5mg、25mg、50mg、および100mg
・エナラプリル(バソテック)、経口投与のための錠剤、2.5mg、5mg、10mgおよび20mg
・フォシノプリル(モノプリル)、経口投与のための錠剤、10mg、20mgおよび40mg
・リシノプリル(プリニビル、ゼストリル)、経口投与のための錠剤、5mg、10mg、および20mg
・モエキシプリル(ユニバスク)、経口投与用、7.5mgおよび15mg
・ペリンドプリル(アセオン)、経口投与用、強度2mg、4mgおよび8mg
・キナプリル(アクプリル)、経口投与用、キナプリル5mg、10mg、20mgまたは40mg
・ラミプリル(アルテース)、1.25mg、2.5mg、5、mg、10mg
・トランドラプリル(マビック)、経口投与用、トランドラプリル1mg、2mgまたは4mg。
・カンデサルタン(アタカンド)、カンデサルタンシレキセチル4mg、8mg、16mgまたは32mg・エプロサルタン(テベテン)、400mgまたは600mg
・イルベサルタン(アバプロ)、イルベサルタン75mg、150mgまたは300mg
・ロサルタン(コザール)、ロサルタンカリウム25mg、50mgまたは100mg
・テルミサルタン(ミカルディス)、テルミサルタンおよびヒドロクロロチアジド40mg/12.5mg、80mg/12.5mgおよび80mg/25mg
・バルサルタン(ジオバン)、バルサルタン40mg、80mg、160mgまたは320mg。
STZの静脈注射(60mg/kg)1回によって、Wistarラット(8週齢、250〜300g)にI型糖尿病を誘発する。血糖値は、STZ注射3日後(糖尿病が誘発されたかどうかを試験するため)およびサクリファイスした日に測定する。注射1週間後に、飲料水と共にエンパグリフロジン(SGLT2-i)を投与し、さらに7週間投与した(10および30mg/kg/d p.o.)。エンパグリフロジンでの治療によって、糖尿病ラットにおける血糖値を明確に低下させたが、体重増加量の低下に影響はなかった。大動脈低温切片のDHE染色およびPDBu/zymosanA刺激化学発光でそれぞれ試験して、等尺性張力記録は、糖尿病動物における内皮機能のエンパグリフロジン依存性正常化ならびに大動脈および血液における酸化ストレスの抑制を示した。さらに、糖尿病動物において、心臓におけるNADPHオキシダーゼ活性の増加傾向および肝臓におけるALDH-2活性の著しい低下が見られた。これはエンパグリフロジン治療によって引き起こされる酸化ストレスの低下を反映している。結果を図1〜13に示す。
高血圧2型糖尿病患者に、12週間にわたってエンパグリフロジン(10mgおよび25mg)を経口で1日1回投与した。治療の12週間後に、24時間にわたって、プラセボ群と比較して24時間平均最大血圧(SBP)および拡張期血圧(DBP)におけるベースラインからの変化量を測定した。これを図14および15に示す。
2型糖尿病患者に関連性のある集団における、エンパグリフロジンでの治療の、心血管罹患率・死亡率および関連性のある有効性パラメータ(例えばHbA1c、空腹時血糖値、治療持続可能性)に対する長期影響は以下のように研究される:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴;あるいは
-冠血行再建術状態にかかわらず、2以上の主要冠動脈における多枝冠動脈疾患の根拠、すなわち
a)2以上の主要冠動脈における著しい狭窄の存在(冠動脈造影またはマルチスライスCT血管造影中に測定された内腔径の少なくとも50%の狭窄の画像根拠)、または
b)2以上の主要冠動脈における以前の血行再建(ステントの有り無しでの経皮的冠動脈形成術または冠動脈バイパス移植術)、または
c)主要冠動脈の1つにおける以前の血行再建(ステントの有り無しでの経皮的冠動脈形成術または冠動脈バイパス移植術)および他の主要冠動脈における著しい狭窄の存在(冠動脈造影またはマルチスライスCT血管造影中に測定された少なくとも50%の内腔径の狭窄の画像根拠)の組み合わせのいずれか、
注:左主幹冠動脈を冒す疾患は2枝疾患とみなされる。
-1枝冠動脈疾患の根拠:
a)著しい狭窄の存在、すなわち、患者における主要冠動脈の1つの内腔径の少なくとも50%の狭窄の画像根拠、その後、首尾よく血行再建されていないもの(冠動脈造影またはマルチスライスCT血管造影中に測定)および
b)以下の少なくとも1つ((i)または(ii)のいずれか):
i.以下のいずれかにより確定される非侵襲的ストレス試験陽性
1.完全左脚ブロック、ウォルフパーキンソンホワイト症候群またはペースメーカーによる心室リズムを有さない患者における運動負荷試験陽性、または
2.左室局所壁運動異常を示す負荷心エコー法陽性、または
3.ストレス誘発性虚血、すなわち心筋血流イメージング中の一過性潅流欠損の発症を示すシンチグラフィー検査陽性;または
ii.選択前12か月以内に不安定狭心症の文書化された診断で病院から退院した患者。
-上記で定義された多枝冠動脈疾患または1枝冠動脈疾患の確定された根拠を有する不安定狭心症のエピソード。
-虚血または出血性脳卒中の病歴
-以下のいずれかによる文書化された末梢動脈疾患(症候性または無症候性)の存在:以前の肢血管形成、ステント術もしくはバイパス術;または循環不全による以前の肢または足切断;または肢の少なくとも1つにおける著しい(>50%を超える)末梢動脈狭窄の血管造影法による根拠;または少なくとも1つの肢における著しい(50%を超える、または血行動態的に著しいと記録された)末梢動脈狭窄の非侵襲的測定からの根拠;または少なくとも1つの肢における0.9未満の足首関節上腕血圧指数。
・サイレントMI
・入院を必要とする心不全
・30mg/g以上のACRと定義される新規発症アルブミン尿
・300mg/g以上の新規発症顕性アルブミン尿
・以下で定義される複合微小血管アウトカム
1)網膜光凝固の必要性
2)硝子体出血
3)糖尿病性失明
4)以下で定義される新規腎症または腎症の悪化:
4a)顕性アルブミン尿の新規発症;または4b)45mL/min/1.73m2以下のeGFR(腎臓病(MDRD)フォーミュラにおける食事の改変に基づく)に付随して起こる血清クレアチニン濃度の倍増、または4c)継続的腎代替療法の必要性;または腎臓病による死。
・CV死(致死性脳卒中および致死性MIを含む)
・非致死性MI
・非致死性脳卒中
・不安定狭心症のための入院
・死亡率のすべての原因
・TIA
・冠血行再建術。
エンパグリフロジンによる2型糖尿病患者の治療は、グルコース代謝状態の急速な改善の実施に加えて、長期の代謝状態の悪化を防ぐ。これは、長期間、例えば3ヶ月間から1年、またはさらには1〜6年、本発明に記載の組み合わせで治療し、他の抗糖尿病薬および/または抗肥満薬で治療した患者と比較することによって観察することができる。他の治療と比較して、空腹時グルコースおよび/またはHbA1c値の増加がないかまたほんのわずかしか増加しないことが観察される場合に治療成功の根拠となる。他の治療を受けた患者と比較して、本発明に記載の組み合わせで治療された患者における、グルコースの代謝ポジションの悪化(例えば6.5%を超える、または7%を超えるHbA1c値の増加)の、(追加の)経口抗糖尿病薬での治療またはインスリンまたはインスリンアナログでの治療が必要とされるポイントまでの百分率が顕著に少ない場合、治療成功のさらなる根拠が得られる。
異なる期間行われる臨床試験(例えば2週間から12か月間)において、治療の成功は正常血糖-高インスリン血症クランプ試験を用いてチェックされる。初期値、プラセボ群または異なる治療薬を投与された群と比較した、試験終了時におけるグルコース注入速度の著しい上昇によって、インスリン抵抗性の治療における本発明に記載の治療薬の有効性が証明される。
異なる期間行われる臨床試験(例えば1日から24ヶ月間)において、高血糖症を有する患者における治療の成功は、空腹時グルコースまたは非空腹時グルコース(例えば食後またはGTTによるローディング試験後または制限食後)を測定することによってチェックされる。初期値、プラセボ群または異なる治療薬を投与された群と比較した、試験終了時におけるこれらのグルコース値の著しい低下によって、高血糖症の治療における本発明に記載の併用治療薬の有効性が証明される。
第III相臨床試験において、第2選択治療としてのエンパグリフロジンとSUグリメピリドの効果を、メトホルミン即時放出(IR)および食事・運動療法で適切にコントロールされたT2DM患者において比較する。
T1Dを有する40名の正常血圧患者における正常血糖クランプおよび高血糖症中に血圧、動脈スティフネス、心拍変異度(HRV)および循環アドレナリン作動性メディエーターを測定した。8週間のエンパグリフロジン(1日25mg)後に試験を再度行った。
以下の、経口投与のための固体医薬組成物および剤形の例は、本発明を、これらの実施例に限定することなく、より十分に本発明を例示するためのものである。経口投与のための組成物および剤形のさらなる例は、WO2010/092126に記載されている。用語”活性物質”は、本発明に記載のエンパグリフロジン、特にWO2006/117359およびWO2011/039107の記
載におけるその結晶形を意味する。
Claims (24)
- 酸化ストレス、コラーゲン沈着、血管壁肥厚、血管ストレスおよび/または内皮機能障害を治療および/または予防する方法であって、それを必要とする患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法。
- 患者が非糖尿病患者であるか、または2型もしくは1型糖尿病患者である、請求項1に記載の方法。
- 方法が、2型もしくは1型糖尿病患者の内皮機能障害を治療および/または予防する方法である、請求項1に記載の方法。
- 酸化ストレス、血管ストレスおよび/もしくは内皮機能障害またはそれに関係もしくは関連する疾患もしくは状態を有するかまたはそのリスクがある患者の2型もしくは1型糖尿病を治療する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法。
- 2型もしくは1型糖尿病または糖尿病前症を有する患者の心血管イベントのリスクを予防、軽減するか、またはその発症を遅延する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法。
- 前記患者が心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある、前記請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 患者が、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患から選択される心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある、前記請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 患者における代謝障害を治療し、心血管イベントのリスクを予防、軽減するか、またはその発症を遅延する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法。
- 前記代謝障害が、2型もしくは1型糖尿病または糖尿病前症である、請求項8に記載の方法。
- 前記心血管イベントが心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症のための入院および入院を必要とする心不全から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記心血管死が致死性心筋梗塞または致死性脳卒中による、請求項8に記載の方法。
- 患者が、A)、B)、C)およびD):
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子;
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
の1以上から選択される1以上の心血管リスク因子を有する、2型もしくは1型糖尿病または糖尿病前症を有する患者である、前記請求項のいずれか1つに記載の方法。 - a)2型もしくは1型糖尿病の治療を必要とし、心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある患者を同定し;
b)前記患者にエンパグリフロジンを投与すること
を含む治療法。 - 患者が、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患から選択される心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある、請求項13に記載の方法。
- 患者が、A)、B)、C)およびD):
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子;
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
の1以上から選択される1以上の心血管リスク因子を有する、2型もしくは1型糖尿病または糖尿病前症を有する患者である、請求項13または14に記載の方法。 - 成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を有する患者における膵臓β細胞の変性および/または膵臓β細胞の機能性の低下を予防し、減速し、遅延し、または治療し、ならびに/あるいは膵臓β細胞の機能性を改善および/または修復および/または刺激および/または保護し、ならびに/あるいは膵臓のインスリン分泌の機能性を修復する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法。
- 成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を有する患者における膵臓β細胞および/またはその機能を保護する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法。
- 患者におけるLADA(成人の潜在性自己免疫性糖尿病)を治療および/または予防する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法。
- LADAを有する患者が、GAD(GAD-65、抗GAD抗体)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗ZnT8抗体)およびIAAから選択される1以上の自己抗体が存在する患者である、請求項16〜18のいずれか1つに記載の方法。
- 患者における動脈スティフネスを低下させる方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンをその患者に投与することを含む前記方法。
- 1以上の他の治療物質が他の抗糖尿病物質から選択される、前記請求項のいずれか1つに記載の方法。
- メトホルミン、リナグリプチンまたはメトホルミンおよびリナグリプチンと組み合わせてエンパグリフロジンを投与することをさらに含む、前記請求項のいずれか1つに記載の方法。
- エンパグリフロジンが、10mgまたは25mgの1日総量で経口投与される、前記請求項のいずれか1つに記載の方法。
- エンパグリフロジンが、10mgまたは25mgのエンパグリフロジンを含む医薬組成物として投与される、前記請求項のいずれか1つに記載の方法。
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