JP2017535555A5 - - Google Patents

Claims (19)

1. 次式：
   

   

   
   を有するトレプロスチニルプロドラッグの製造方法であって、
   カップリング試薬の存在下に、トレプロスチニルを式Ｒ_１−ＮＨ_２の化合物（式中、Ｒ_１は直鎖もしくは分岐Ｃ_５〜Ｃ_１８アルキル、直鎖Ｃ_２〜Ｃ_１８アルケニル、または分岐Ｃ_３〜Ｃ_１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、アミノ酸またはペプチドである）と混合することと、
   この混合物を式（Ｂ）の化合物が生成するのに十分な期間インキュベートすることと
   を含む、方法。
2. 前記カップリング試薬が１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）である、請求項１に記載の方法。
3. 前記カップリング試薬がベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）である、請求項１に記載の方法。
4. 前記カップリング試薬が炭酸Ｎ，Ｎ’−ジイソスクシンイミジル（ＤＳＣ）である、請求項１に記載の方法。
5. 前記カップリング試薬がＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）である、請求項１に記載の方法。
6. トレプロスチニルおよび前記カップリング試薬をある期間混合した後、式Ｒ _１ −ＮＨ _２ の化合物がトレプロスチニルおよび前記カップリング試薬に添加される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記期間が約３０分間〜約９６時間、約３０分間〜約７２時間、約３０分間〜約４８時間、約３０分間〜約２４時間または約３０分間〜約１５０分間である、請求項６に記載の方法。
8. トレプロスチニルが溶媒に溶解されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記溶媒がジオキサンを含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記溶媒がアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはこれらの組合せを含む、請求項８に記載の方法。
11. 前記溶媒が、ジオキサン（２ｍＬ／１００μｍｏｌ トレプロスチニル）、ジオキサン（１ｍＬ／１００μｍｏｌ トレプロスチニル）、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ジオキサン：ＭｅＣＮ（１：１）、ＤＭＦ／ＤＣＭ、１０％ＤＭＦ／ＤＣＭまたは２０％ＤＭＦ／ＤＣＭを含む、請求項８に記載の方法。
12. 次式：
    

    

    
    を有するトレプロスチニルプロドラッグの製造方法であって、
    酸触媒の存在下に、トレプロスチニルを式Ｒ_２−ＯＨ（式中、Ｒ_２は、直鎖もしくは分岐Ｃ_５〜Ｃ_１８アルキル、直鎖Ｃ_２〜Ｃ_１８アルケニル、または分岐Ｃ_３〜Ｃ_１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、アミノ酸またはペプチドである）のアルコールと混合することと、
    この混合物を式（Ａ）の化合物が生成するのに十分な期間インキュベートすることと
    を含む、方法。
13. トレプロスチニルが、前記酸触媒と混合される前に溶媒に溶解される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記溶媒がジオキサンを含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記溶媒が、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはこれらの組合せを含む、請求項１３に記載の方法。
16. 前記溶媒が、ジオキサン（２ｍＬ／１００μｍｏｌ トレプロスチニル）、ジオキサン（１ｍＬ／１００μｍｏｌ トレプロスチニル）、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ジオキサン：ＭｅＣＮ（１：１）、ＤＭＦ／ＤＣＭ、１０％ＤＭＦ／ＤＣＭまたは２０％ＤＭＦ／ＤＣＭを含む、請求項１３に記載の方法。
17. 前記酸触媒が固体である、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記固体が固体樹脂である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記酸触媒が、硫酸、スルホン酸、フッ化水素酸、リン酸、トルエンスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸塩、ヘテロポリ酸、ゼオライト、金属酸化物、グラフェンオキシジェンまたはこれらの組合せを含む、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。