JP2017533694A5 - - Google Patents

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JP2017533694A5
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本発明はまた、ＣＧＲＰ受容体及び／またはＰＡＣ１受容体に関連する状態の治療または予防を必要とする患者におけるその薬剤の調製における二重特異性抗原結合タンパク質の使用も含む。当該状態には、頭痛（例えば、片頭痛または群発頭痛）及び慢性疼痛を挙げることができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合する第１の結合ドメインと、ヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合する第２の結合ドメインとを含む、二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２）
前記第１の結合ドメインが第１の軽鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＬ１）及び第１の重鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＨ１）を含み、前記第２の結合ドメインが第２の軽鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＬ２）及び第２の重鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＨ２）を含む、項目１に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３）
前記第１の結合ドメイン及び／または前記第２の結合ドメインがヒト化またはヒト免疫グロブリン可変領域を含む、項目２に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４）
ＶＬ１が（ｉ）配列番号１０９〜１１９から選択されるＣＤＲＬ１と、（ｉｉ）配列番号１４、１７、１８及び１２０〜１２６から選択されるＣＤＲＬ２と、（ｉｉｉ）配列番号１２７〜１３５から選択されるＣＤＲＬ３とを含む、項目２または３に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５）
ＶＨ１が（ｉ）配列番号１５９〜１６６から選択されるＣＤＲＨ１と、（ｉｉ）配列番号１６７〜１７８から選択されるＣＤＲＨ２と、（ｉｉｉ）配列番号１７９〜１８９から選択されるＣＤＲＨ３とを含む、項目２〜４のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目６）
ＶＬ１がＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含み、ＶＨ１がＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含み、かつ、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３が、それぞれ配列番号１０９、１２０及び１２７の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３が、それぞれ配列番号１５９、１６７及び１７９の配列を有するか、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３が、それぞれ配列番号１０９、１２０及び１２７の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３が、それぞれ配列番号１５９、１６８及び１７９の配列を有するか、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３が、それぞれ配列番号１１０、１２１及び１２８の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３が、それぞれ配列番号１６０、１６９及び１８０の配列を有するか、
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３が、それぞれ配列番号１１０、１２１及び１２８の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３が、それぞれ配列番号１６０、１６９及び１８１の配列を有するか、
（ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３が、それぞれ配列番号１１１、１７及び１２９の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３が、それぞれ配列番号１６１、１７０及び１８２の配列を有するか、または
（ｆ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３が、それぞれ配列番号１１１、１７及び１２９の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３が、それぞれ配列番号１６１、１７１及び１８２の配列を有する、
項目２〜５のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目７）
ＶＬ１が、配列番号１３６〜１５８から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％同一である配列を含む、項目２〜５のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目８）
ＶＨ１が、配列番号１９０〜２１０から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％同一である配列を含む、項目２〜５のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目９）
（ａ）ＶＬ１が配列番号１３６の配列を含み、ＶＨ１が配列番号１９０の配列を含むか、
（ｂ）ＶＬ１が配列番号１３８の配列を含み、ＶＨ１が配列番号１９２の配列を含むか、
（ｃ）ＶＬ１が配列番号１４０の配列を含み、ＶＨ１が配列番号１９４の配列を含むか、
（ｄ）ＶＬ１が配列番号１４０の配列を含み、ＶＨ１が配列番号１９６の配列を含むか、
（ｅ）ＶＬ１が配列番号１４２の配列を含み、ＶＨ１が配列番号１９４の配列を含むか、
（ｆ）ＶＬ１が配列番号１４２の配列を含み、ＶＨ１が配列番号１９６の配列を含むか、
（ｇ）ＶＬ１が配列番号１４４の配列を含み、ＶＨ１が配列番号１９４の配列を含むか、
（ｈ）ＶＬ１が配列番号１４６の配列を含み、ＶＨ１が配列番号１９８の配列を含むか、または
（ｉ）ＶＬ１が配列番号１４６の配列を含み、ＶＨ１が配列番号２００の配列を含む、項目２〜８のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１０）
ＶＬ２が（ｉ）配列番号１〜１３から選択されるＣＤＲＬ１と、（ｉｉ）配列番号１４〜１９から選択されるＣＤＲＬ２と、（ｉｉｉ）配列番号２０〜２７から選択されるＣＤＲＬ３とを含む、項目２〜９のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１１）
ＶＨ２が（ｉ）配列番号５５〜６５から選択されるＣＤＲＨ１と、（ｉｉ）配列番号６６〜７３から選択されるＣＤＲＨ２と、（ｉｉｉ）配列番号７４〜８２から選択されるＣＤＲＨ３とを含む、項目２〜１０のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１２）
ＶＬ２がＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含み、ＶＨ２がＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含み、かつ、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３が、それぞれ配列番号１、１４及び２０の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３が、それぞれ配列番号５５、６６及び７４の配列を有するか、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３は、それぞれ配列番号２、１５及び２１の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３は、それぞれ配列番号５６、６７及び７５の配列を有するか、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３は、それぞれ配列番号３、１５及び２１の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３は、それぞれ配列番号５６、６７及び７５の配列を有するか、または
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３は、それぞれ配列番号４、１６及び２２の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３は、それぞれ配列番号５７、６８及び７６の配列を有する、
項目２〜１１のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１３）
ＶＬ２が、配列番号２８〜５４から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％同一である配列を含む、項目２〜１１のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１４）
ＶＨ２が、配列番号８３〜１０８から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％同一である配列を含む、項目２〜１１のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１５）
（ａ）ＶＬ２が配列番号２８の配列を含み、ＶＨ２が配列番号８３の配列を含むか、
（ｂ）ＶＬ２が配列番号３０の配列を含み、ＶＨ２が配列番号８３の配列を含むか、
（ｃ）ＶＬ２が配列番号３１の配列を含み、ＶＨ２が配列番号８５の配列を含むか、
（ｄ）ＶＬ２が配列番号３３の配列を含み、ＶＨ２が配列番号８７の配列を含むか、
（ｅ）ＶＬ２が配列番号３５の配列を含み、ＶＨ２が配列番号８９の配列を含むか、または
（ｆ）ＶＬ２が配列番号３７の配列を含み、ＶＨ２が配列番号９１の配列を含む、
項目２〜１４のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１６）
前記第１の結合ドメイン及び／または前記第２の結合ドメインが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’） ２ 、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）またはナノボディを含む、項目１〜１５のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１７）
前記結合タンパク質が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４免疫グロブリンに由来する定常領域を含む、項目１〜１６のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１８）
前記定常領域が、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ２免疫グロブリンのＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む、項目１７に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１９）
前記定常領域が、１つ以上のアミノ酸置換を含み、前記１つ以上の置換を含まない前記結合タンパク質と比較して、グリコシル化及び／またはエフェクター機能が低減される、項目１７または１８に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２０）
前記置換のうちの少なくとも１つがＮ２９７Ｇである、項目１９に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２１）
前記結合タンパク質が抗体である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２２）
前記抗体が、ヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合する第１の抗体に由来する第１の軽鎖（ＬＣ１）及び第１の重鎖（ＨＣ１）と、ヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合する第２の抗体に由来する第２の軽鎖（ＬＣ２）及び第２の重鎖（ＨＣ２）とを含む、項目２１に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２３）
ＬＣ１が、配列番号２７１〜２８２から選択される配列に少なくとも９０％同一である配列を含む、項目２２に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２４）
ＨＣ１が、配列番号２９５〜３１６から選択される配列に少なくとも９０％同一である配列を含む、項目２２または２３に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２５）
（ａ）ＬＣ１が配列番号２７１の配列を含み、ＨＣ１が配列番号２９５の配列を含むか、
（ｂ）ＬＣ１が配列番号２７２の配列を含み、ＨＣ１が配列番号２９６の配列を含むか、
（ｃ）ＬＣ１が配列番号２７１の配列を含み、ＨＣ１が配列番号２９７の配列を含むか、
（ｄ）ＬＣ１が配列番号２７１の配列を含み、ＨＣ１が配列番号２９８の配列を含むか、
（ｅ）ＬＣ１が配列番号２７３の配列を含み、ＨＣ１が配列番号２９９の配列を含むか、
（ｆ）ＬＣ１が配列番号２７４の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３００の配列を含むか、
（ｇ）ＬＣ１が配列番号２７３の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０１の配列を含むか、
（ｈ）ＬＣ１が配列番号２７３の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０２の配列を含むか、
（ｉ）ＬＣ１が配列番号２７５の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０３の配列を含むか、
（ｊ）ＬＣ１が配列番号２７６の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０４の配列を含むか、
（ｋ）ＬＣ１が配列番号２７５の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０５の配列を含むか、
（ｌ）ＬＣ１が配列番号２７５の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０６の配列を含むか、
（ｍ）ＬＣ１が配列番号２７５の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０７の配列を含むか、
（ｎ）ＬＣ１が配列番号２７６の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０８の配列を含むか、
（ｏ）ＬＣ１が配列番号２７５の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０９の配列を含むか、
（ｐ）ＬＣ１が配列番号２７７の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０３の配列を含むか、
（ｑ）ＬＣ１が配列番号２７８の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０４の配列を含むか、
（ｒ）ＬＣ１が配列番号２７７の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０５の配列を含むか、
（ｓ）ＬＣ１が配列番号２７９の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０３の配列を含むか、
（ｔ）ＬＣ１が配列番号２８０の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０４の配列を含むか、
（ｕ）ＬＣ１が配列番号２７９の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０５の配列を含むか、
（ｖ）ＬＣ１が配列番号２７７の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０７の配列を含むか、
（ｗ）ＬＣ１が配列番号２７８の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０８の配列を含むか、
（ｘ）ＬＣ１が配列番号２７７の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３０９の配列を含むか、
（ｙ）ＬＣ１が配列番号２８１の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３１０の配列を含むか、
（ｚ）ＬＣ１が配列番号２８２の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３１１の配列を含むか、
（ａａ）ＬＣ１が配列番号２８１の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３１２の配列を含むか、
（ａｂ）ＬＣ１が配列番号２８１の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３１３の配列を含むか、
（ａｃ）ＬＣ１が配列番号２８１の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３１４の配列を含むか、
（ａｄ）ＬＣ１が配列番号２８２の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３１５の配列を含むか、または
（ａｅ）ＬＣ１が配列番号２８１の配列を含み、ＨＣ１が配列番号３１６の配列を含む、
項目２２〜２４のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２６）
ＬＣ２が、配列番号２１１〜２２１から選択される配列に少なくとも９０％同一である配列を含む、項目２２〜２５のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２７）
ＨＣ２が、配列番号２３３〜２５１から選択される配列に少なくとも９０％同一である配列を含む、項目２２〜２６のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２８）
（ａ）ＬＣ２が配列番号２１１の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２３３の配列を含むか、
（ｂ）ＬＣ２が配列番号２１２の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２３４の配列を含むか、
（ｃ）ＬＣ２が配列番号２１１の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２３５の配列を含むか、
（ｄ）ＬＣ２が配列番号２１１の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２３６の配列を含むか、
（ｅ）ＬＣ２が配列番号２１３の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２３３の配列を含むか、
（ｆ）ＬＣ２が配列番号２１３の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２３５の配列を含むか、
（ｇ）ＬＣ２が配列番号２１４の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２３７の配列を含むか、
（ｈ）ＬＣ２が配列番号２１５の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２３８の配列を含むか、
（ｉ）ＬＣ２が配列番号２１４の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２３９の配列を含むか、
（ｊ）ＬＣ２が配列番号２１４の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２４０の配列を含むか、
（ｋ）ＬＣ２が配列番号２１６の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２４１の配列を含むか、
（ｌ）ＬＣ２が配列番号２１７の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２４２の配列を含むか、
（ｍ）ＬＣ２が配列番号２１６の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２４３の配列を含むか、
（ｎ）ＬＣ２が配列番号２１６の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２４４の配列を含むか、
（ｏ）ＬＣ２が配列番号２１８の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２４５の配列を含むか、
（ｐ）ＬＣ２が配列番号２１９の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２４６の配列を含むか、
（ｑ）ＬＣ２が配列番号２１８の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２４７の配列を含むか、
（ｒ）ＬＣ２が配列番号２１８の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２４８の配列を含むか、
（ｓ）ＬＣ２が配列番号２２０の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２４９の配列を含むか、
（ｔ）ＬＣ２が配列番号２２１の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２５０の配列を含むか、または
（ｕ）ＬＣ２が配列番号２２０の配列を含み、ＨＣ２が配列番号２５１の配列を含む、項目２２〜２７のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２９）
ＨＣ１またはＨＣ２が、正に荷電したアミノ酸を負に荷電したアミノ酸に置き換えるための少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、項目２２〜２８のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３０）
前記置換が、位置３７０、３９２及び／または４０９のリジンを負に荷電したアミノ酸に置き換えるものである、項目２９に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３１）
ＨＣ１またはＨＣ２が、負に荷電したアミノ酸を正に荷電したアミノ酸に置き換えるための少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、項目２２〜２８のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３２）
前記置換が、位置３５６及び／または３９９のアスパラギン酸を正に荷電したアミノ酸に置き換えるものである、項目３１に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３３）
前記置換が、位置３５６及び／または３５７のグルタミン酸を正に荷電したアミノ酸に置き換えるものである、項目３１に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３４）
ＨＣ１が、荷電アミノ酸を導入するための少なくとも１つのアミノ酸置換を含み、ＬＣ１が、荷電アミノ酸を導入するための少なくとも１つのアミノ酸置換を含み、ＨＣ１に導入された前記荷電アミノ酸が、ＬＣ１に導入された前記アミノ酸と反対の電荷を有する、項目２２〜３３のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３５）
ＨＣ１中の前記アミノ酸置換が位置４４及び／または１８３にあり、ＬＣ１中の前記アミノ酸置換が位置１００及び／または１７６にある、項目３４に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３６）
ＨＣ１中の前記アミノ酸置換がＧ４４Ｅ及び／またはＳ１８３Ｅであり、ＬＣ１中の前記アミノ酸置換がＧ１００Ｋ及び／またはＳ１７６Ｋである、項目３５に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３７）
ＨＣ２が、荷電アミノ酸を導入するための少なくとも１つのアミノ酸置換を含み、ＬＣ２が、荷電アミノ酸を導入するための少なくとも１つのアミノ酸置換を含み、ＨＣ２に導入された前記荷電アミノ酸が、ＬＣ２に導入された前記アミノ酸と反対の電荷を有する、項目２２〜３６のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３８）
ＨＣ２中の前記アミノ酸置換が位置４４及び／または１８３にあり、ＬＣ２中の前記アミノ酸置換が位置１００及び／または１７６にある、項目３７に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３９）
ＨＣ２中の前記アミノ酸置換がＧ４４Ｋ及び／またはＳ１８３Ｋであり、ＬＣ１中の前記アミノ酸置換がＧ１００Ｅ及び／またはＳ１７６Ｅである、項目３８に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４０）
前記抗体が、表８に記載される、ｉＰＳ：３２６４１７、ｉＰＳ：３２６６２６、ｉＰＳ：３２６６２８、ｉＰＳ：３２６６３１、ｉＰＳ：３２６６３４、ｉＰＳ：３２７８７０、ｉＰＳ：３２７８７１、ｉＰＳ：３２６６４５、ｉＰＳ：３２６６４８、ｉＰＳ：３２６６５１、ｉＰＳ：３２６６５４、ｉＰＳ：３２８０００、ｉＰＳ：３２８００１、ｉＰＳ：３２６６６１、ｉＰＳ：３２６６６３、ｉＰＳ：３２６６６６、ｉＰＳ：３２６６６９、ｉＰＳ：３２７０１７、ｉＰＳ：３２７０１８、ｉＰＳ：３２７０１９、ｉＰＳ：３２７０２３、ｉＰＳ：３２７０２４、ｉＰＳ：３２７０２５、ｉＰＳ：３２７０２６、ｉＰＳ：３２７０９１、ｉＰＳ：３２７０９２、ｉＰＳ：３２７０９３、ｉＰＳ：３２７０９４、ｉＰＳ：３２６４１４、ｉＰＳ：３２７１０２、ｉＰＳ：３２７１０３、ｉＰＳ：３２７１０４、ｉＰＳ：３２７１０５、ｉＰＳ：３２７１０６、ｉＰＳ：３２７１０７、ｉＰＳ：３２７１０８、ｉＰＳ：３２７１０９、ｉＰＳ：３２７１１０、ｉＰＳ：３２７１１１、ｉＰＳ：３２７１１２、ｉＰＳ：３２７２６７、ｉＰＳ：３２７２６８、ｉＰＳ：３２７２６９、ｉＰＳ：３２７２７０、ｉＰＳ：３２７２７２、ｉＰＳ：３２７２７３、ｉＰＳ：３２７２７４、ｉＰＳ：３２７２７５、ｉＰＳ：３２７２７６、ｉＰＳ：３２７２７７、ｉＰＳ：３２７２７８、ｉＰＳ：３２７２７９、ｉＰＳ：３２７２８０、ｉＰＳ：３２７２８１、ｉＰＳ：３２７２８２、ｉＰＳ：３２７２８３、ｉＰＳ：３２７２８４、ｉＰＳ：３２７２８５、ｉＰＳ：３２７２８６、ｉＰＳ：３２７２８７、ｉＰＳ：３２７２８８、ｉＰＳ：３２７２８９、ｉＰＳ：３２７２９０、ｉＰＳ：３２７２９１、ｉＰＳ：３２７６７７、ｉＰＳ：３２７６７８、ｉＰＳ：３２７６７９、ｉＰＳ：３２７６８０、ｉＰＳ：３２７６８１、ｉＰＳ：３２７６８２、ｉＰＳ：３２７６８３、ｉＰＳ：３２７６８４、ｉＰＳ：３２７６８５、ｉＰＳ：３２７６８６、ｉＰＳ：３２７６８７、ｉＰＳ：３２７６８８、ｉＰＳ：３２７６８９、ｉＰＳ：３２７６９０、ｉＰＳ：３２７６９１、ｉＰＳ：３２７６９３、ｉＰＳ：３２７６９４、ｉＰＳ：３２７６９６、ｉＰＳ：３２７６９７、ｉＰＳ：３２７６９８、ｉＰＳ：３２７６９９、ｉＰＳ：３２７７００、ｉＰＳ：３２７７０１、ｉＰＳ：３２７７０２、ｉＰＳ：３２７７０３、ｉＰＳ：３２７７０４、ｉＰＳ：３２７７０５、ｉＰＳ：３２７７０６、ｉＰＳ：３２７７０７、ｉＰＳ：３２７７０８、ｉＰＳ：３２７７０９、ｉＰＳ：３２７７１０、ｉＰＳ：３２７７１１、ｉＰＳ：３２７７１２、ｉＰＳ：３２７７１３、ｉＰＳ：３２７７１４、ｉＰＳ：３２７７１７、ｉＰＳ：３２７７１８、ｉＰＳ：３２７７１９、ｉＰＳ：３２７７２１、ｉＰＳ：３２７７２２、ｉＰＳ：３２７７２４、ｉＰＳ：３２７７２５、ｉＰＳ：３２７７２６、ｉＰＳ：３２７７２７、ｉＰＳ：３２７７２８、ｉＰＳ：３２７７２９、ｉＰＳ：３２７７３０、ｉＰＳ：３２７７３１、ｉＰＳ：３２７７３２、ｉＰＳ：３２７７３３、ｉＰＳ：３２７７３４、ｉＰＳ：３２７７３５、ｉＰＳ：３２７７３６、ｉＰＳ：３２７７３７、ｉＰＳ：３２７７３８、ｉＰＳ：３２７７３９、ｉＰＳ：３２７７４０、ｉＰＳ：３２７７４１、ｉＰＳ：３２７７４２、ｉＰＳ：３２７８７２、ｉＰＳ：３２７８７４、ｉＰＳ：３２７８７５、ｉＰＳ：３２７８７６、ｉＰＳ：３２７８７７、ｉＰＳ：３２７８７８、ｉＰＳ：３２７８７９、ｉＰＳ：３２７８８０、ｉＰＳ：３２７８８１、ｉＰＳ：３２７８８２、ｉＰＳ：３２７８８３、ｉＰＳ：３２７８８４、ｉＰＳ：３２７８８５、ｉＰＳ：３２７８８６、ｉＰＳ：３２７８８７、ｉＰＳ：３２７８８８、ｉＰＳ：３２７８８９、ｉＰＳ：３２７８９０、ｉＰＳ：３２７８９１、ｉＰＳ：３２７８９２、ｉＰＳ：３２７８９３、ｉＰＳ：３２７８９４、ｉＰＳ：３２７８９５、ｉＰＳ：３２７８９６、ｉＰＳ：３２７８９７、ｉＰＳ：３２８０３１、ｉＰＳ：３２８０３３、ｉＰＳ：３２８０３４、ｉＰＳ：３２８０３５、ｉＰＳ：３２８０３６、ｉＰＳ：３２８０３７、ｉＰＳ：３２８０３８、ｉＰＳ：３２８０３９、ｉＰＳ：３２８０４０、ｉＰＳ：３２８０４１、ｉＰＳ：３２８０４２、ｉＰＳ：３２８０４３、ｉＰＳ：３２８０４４、ｉＰＳ：３２８０４５、ｉＰＳ：３２８０４６、ｉＰＳ：３２８０４７、ｉＰＳ：３２８０４８、ｉＰＳ：３２８０４９、ｉＰＳ：３２８０５０、またはｉＰＳ：３２８０５１と称する抗体から選択される、項目２１〜３９のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４１）
前記抗体が、表８に記載される、ｉＰＳ：３２７７３０、ｉＰＳ：３２７６８０、ｉＰＳ：３２８００１、ｉＰＳ：３２７７４１、ｉＰＳ：３２６６４８、ｉＰＳ：３２７６８９、ｉＰＳ：３２７１１１、ｉＰＳ：３２７７４２、ｉＰＳ：３２７６９８、ｉＰＳ：３２７２７２、ｉＰＳ：３２７７１７、ｉＰＳ：３２７７０２、またはｉＰＳ：３２７２７０と称する抗体から選択される、項目４０に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４２）
前記結合タンパク質が、
（ｉ）第１の軽鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＬ１）及び第１の重鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＨ１）を含む、ヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合する第１の結合ドメインと、
（ｉｉ）第２の軽鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＬ２）及び第２の重鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＨ２）を含む、ヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合する第２の結合ドメインと、
（ｉｉｉ）ヒト免疫グロブリンＦｃ領域とを含み、前記結合ドメインの一方が、前記Ｆｃ領域のアミノ末端に配置されており、もう一方の結合ドメインが前記Ｆｃ領域のカルボキシル末端に配置されている、
項目１〜２０のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４３）
前記カルボキシル末端結合ドメインがｓｃＦｖであり、そのアミノ末端にて、ペプチドリンカーを介して、前記Ｆｃ領域のカルボキシル末端に融合した、項目４２に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４４）
前記可変領域が、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＨの向きで、前記ｓｃＦｖ中に配置された、項目４３に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４５）
前記ペプチドリンカーが配列番号３６８の配列を含む、項目４３または４４に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４６）
前記カルボキシル末端結合ドメインがＦａｂであり、ペプチドリンカーを介して、前記Ｆｃ領域のカルボキシル末端に融合した、項目４２に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４７）
前記Ｆａｂが、前記ＦａｂのＶＬ領域のアミノ末端を介して、前記Ｆｃ領域に融合した、項目４６に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４８）
前記Ｆａｂが、前記ＦａｂのＶＨ領域のアミノ末端を介して、前記Ｆｃ領域に融合した、項目４６に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４９）
前記ペプチドリンカーが配列番号３６８の配列を含む、項目４６〜４８のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５０）
前記アミノ末端結合ドメインがＦａｂであり、免疫グロブリンヒンジ領域を介して、前記Ｆｃ領域のアミノ末端に融合した、項目４２〜４９のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５１）
前記アミノ末端Ｆａｂが、前記ＦａｂのＣＨ１領域のカルボキシル末端を介して、前記Ｆｃ領域に融合した、項目５０に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５２）
前記アミノ末端結合ドメインがヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合し、前記カルボキシル末端結合ドメインがヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合する、項目４２〜４９のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５３）
前記アミノ末端結合ドメインがヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合し、前記カルボキシル末端結合ドメインがヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合する、項目４２〜４９のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５４）
（ｉ）第１の抗体に由来する軽鎖及び重鎖と、
（ｉｉ）第２の抗体に由来する軽鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＬ）及び重鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＨ）を含むｓｃＦｖとを含み、前記ｓｃＦｖは、そのアミノ末端にて、ペプチドリンカーを介して、前記重鎖のカルボキシル末端に融合して改変重鎖を形成しており、
前記第１の抗体または前記第２の抗体は、ヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合し、もう一方の抗体は、ヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合する、
二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目５５）
前記可変領域が、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＨの向きで、前記ｓｃＦｖ中に配置された、項目５４に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目５６）
前記第１の抗体がヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合し、前記第２の抗体がヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合する、項目５４または５５に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目５７）
（ａ）前記改変重鎖が配列番号４１１〜４１６から選択される配列を含み、前記軽鎖が配列番号３９３の配列を含むか、
（ｂ）前記改変重鎖が配列番号４１７〜４２１から選択される配列を含み、前記軽鎖が配列番号３９４の配列を含むか、または
（ｃ）前記改変重鎖が配列番号４２２〜４２５から選択される配列を含み、前記軽鎖が配列番号３９５の配列を含む、
項目５６に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目５８）
前記結合タンパク質が、表９に記載される、ｉＰＳ：３８６７３１、ｉＰＳ：３８６７２５、ｉＰＳ：３８６７１７、ｉＰＳ：３８６７１５、ｉＰＳ：３８６７０７、ｉＰＳ：３８６７０５、ｉＰＳ：３８６７２３、ｉＰＳ：３８６７１９、ｉＰＳ：３８６７１３、ｉＰＳ：３８６７０９、ｉＰＳ：３８６７２７、ｉＰＳ：３８６７２１、ｉＰＳ：３８６７１１、ｉＰＳ：３８６７３３、またはｉＰＳ：３８６７２９と称する結合タンパク質から選択される、項目５７に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目５９）
前記第１の抗体がヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合し、前記第２の抗体がヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合する、項目５４または５５に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目６０）
前記改変重鎖が配列番号３９６〜４１０から選択される配列を含み、前記軽鎖が配列番号３９２の配列を含む、項目５９に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目６１）
前記結合タンパク質が、表９に記載される、ｉＰＳ：３８６７３８、ｉＰＳ：３８６７６４、ｉＰＳ：３８６７６２、ｉＰＳ：３８６７６０、ｉＰＳ：３８６７５８、ｉＰＳ：３８６７５６、ｉＰＳ：３８６７５４、ｉＰＳ：３８６７５２、ｉＰＳ：３８６７５０、ｉＰＳ：３８６７４８、ｉＰＳ：３８６７４６、ｉＰＳ：３８６７４４、ｉＰＳ：３８６７４２、ｉＰＳ：３８６７４０、またはｉＰＳ：３８６７３６と称する結合タンパク質から選択される、項目６０に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目６２）
（ｉ）第１の抗体に由来する軽鎖と、
（ｉｉ）前記第１の抗体に由来する重鎖であって、そのカルボキシル末端にて、ペプチドリンカーを介して、第２の抗体のＶＬ−ＣＬドメインまたはＶＨ−ＣＨ１ドメインを含む第１のポリペプチドに融合して改変重鎖を形成している、重鎖と、
（ｉｉｉ）前記第２の抗体のＶＨ−ＣＨ１ドメインまたはＶＬ−ＣＬドメインを含む第２のポリペプチドとを含み、
前記第１の抗体または前記第２の抗体は、ヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合し、もう一方の抗体は、ヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合する、
二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目６３）
前記第１のポリペプチドが前記第２の抗体のＶＬ−ＣＬドメインを含み、前記第２のポリペプチドが前記第２の抗体のＶＨ−ＣＨ１ドメインを含む、項目６２に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目６４）
前記第１のポリペプチドが前記第２の抗体のＶＨ−ＣＨ１ドメインを含み、前記第２のポリペプチドが前記第２の抗体のＶＬ−ＣＬドメインを含む、項目６２に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目６５）
前記第１の抗体がヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合し、前記第２の抗体がヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合する、項目６２〜６４のいずれか一項に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目６６）
前記軽鎖が配列番号２７５または配列番号４２７の配列を含み、前記改変重鎖が配列番号４４０〜４５１から選択される配列を含み、前記第２のポリペプチドが配列番号４６０〜４６３から選択される配列を含む、項目６５に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目６７）
前記結合タンパク質が、表１０に記載される、ｉＰＳ：３９２５２４、ｉＰＳ：３９２５２５、ｉＰＳ：３９２５２６、ｉＰＳ：３９２５２７、ｉＰＳ：３９２５３２、ｉＰＳ：３９２５３３、ｉＰＳ：３９２５３４、またはｉＰＳ：３９２５３５と称する結合タンパク質から選択される、項目６６に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目６８）
前記第１の抗体がヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合し、前記第２の抗体がヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合する、項目６２〜６４のいずれか一項に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目６９）
前記軽鎖が配列番号２１４または配列番号４２６の配列を含み、前記改変重鎖が配列番号４２８〜４３９から選択される配列を含み、前記第２のポリペプチドが配列番号４５２〜４５９から選択される配列を含む、項目６８に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目７０）
前記結合タンパク質が、表１０に記載される、ｉＰＳ：３９２５１３、ｉＰＳ：３９２５１４、ｉＰＳ：３９２４７５、ｉＰＳ：３９２５１９、ｉＰＳ：３９２５１５、ｉＰＳ：３９２５１６、ｉＰＳ：３９２５２１、ｉＰＳ：３９２５２０、ｉＰＳ：３９２５１７、ｉＰＳ：３９２５１８、ｉＰＳ：３９２５２２、またはｉＰＳ：３９２５２３と称する結合タンパク質から選択される、項目６９に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目７１）
前記第１の抗体及び／または前記第２の抗体がヒトＩｇＧ１またはヒトＩｇＧ２抗体である、項目５４〜７０のいずれか一項に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目７２）
前記第１の抗体が、前記重鎖中にＮ２９７Ｇ変異を有するヒトＩｇＧ１抗体である、項目７１に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目７３）
前記第１の抗体が、前記重鎖中に変異Ｒ２９２Ｃ及びＶ３０２Ｃを有するヒトＩｇＧ１抗体である、項目７１または７２に記載の二重特異性多価抗原結合タンパク質。
（項目７４）
項目１〜７３のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質をコードする１つ以上の単離核酸。
（項目７５）
項目７４に記載の１つ以上の単離核酸を含む、発現ベクター。
（項目７６）
項目７５に記載のベクターを含む、宿主細胞。
（項目７７）
項目７６に記載の宿主細胞を前記抗原結合タンパク質の発現を可能にする条件下で培養することと、前記培養物から前記抗原結合タンパク質を回収することとを含む、二重特異性抗原結合タンパク質を調製するための方法。
（項目７８）
項目１〜７３のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
（項目７９）
ＣＧＲＰ受容体及び／またはＰＡＣ１受容体に関連する状態の治療を必要とする患者において治療を行う方法であって、項目１〜７３のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質の有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
（項目８０）
前記状態が頭痛である、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記頭痛が群発頭痛である、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記頭痛が片頭痛である、項目８０に記載の方法。
（項目８３）
前記片頭痛が反復性片頭痛である、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記片頭痛が慢性片頭痛である、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
前記状態が慢性疼痛である、項目７９に記載の方法。
（項目８６）
前記治療が予防的治療を含む、項目７９〜８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
ＣＧＲＰ受容体及び／またはＰＡＣ１受容体に関連する状態の治療を必要とする患者において治療を行うための薬剤の調製における項目１〜７３のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質の使用。
（項目８８）
前記状態が頭痛である、項目８７に記載の使用。
（項目８９）
前記頭痛が群発頭痛である、項目８８に記載の使用。
（項目９０）
前記頭痛が片頭痛である、項目８８に記載の使用。
（項目９１）
前記片頭痛が反復性片頭痛である、項目９０に記載の使用。
（項目９２）
前記片頭痛が慢性片頭痛である、項目９０に記載の使用。
（項目９３）
前記状態が慢性疼痛である、項目８７に記載の使用。
（項目９４）
前記治療が予防的治療を含む、項目８７〜９３のいずれか一項に記載の使用。
（項目９５）
ＣＧＲＰ受容体及び／またはＰＡＣ１受容体に関連する状態の治療を必要とする患者において治療を行う方法にて使用するための項目１〜７３のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目９６）
前記状態が頭痛である、項目９５に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目９７）
前記頭痛が群発頭痛である、項目９６に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目９８）
前記頭痛が片頭痛である、項目９６に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目９９）
前記片頭痛が反復性片頭痛である、項目９８に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１００）
前記片頭痛が慢性片頭痛である、項目９８に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１０１）
前記状態が慢性疼痛である、項目９５に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１０２）
前記治療が予防的治療を含む、項目９５〜１０１のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。

Claims (23)

  1. ヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合する第１の結合ドメインと、ヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合する第２の結合ドメインとを含む、二重特異性抗原結合タンパク質であって、前記第１の結合ドメインが第１の軽鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＬ１）及び第１の重鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＨ１）を含み、前記第２の結合ドメインが第２の軽鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＬ２）及び第２の重鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＨ２）を含み、ヒトＣＧＲＰ受容体およびヒトＰＡＣ１受容体の活性化を阻害する、二重特異性抗原結合タンパク質。
  2. 前記第１の結合ドメイン及び前記第２の結合ドメインがヒト化またはヒト免疫グロブリン可変領域を含む、請求項１に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  3. 前記第１の結合ドメイン及び／または前記第２の結合ドメインが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）またはナノボディを含む、請求項１または２に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  4. 前記結合タンパク質が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４免疫グロブリンに由来する定常領域を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  5. 前記定常領域が、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ２免疫グロブリンのＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む、請求項４に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  6. ＥＵ番号付けシステムにしたがってＮ２９７Ｇ変異を伴う、ヒトＩｇＧ１免疫グロブリン由来の定常領域を含む、請求項４に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  7. 前記定常領域が、ＥＵ番号付けシステムにしたがってＲ２９２ＣおよびＶ３０２Ｃ変異をさらに含む、請求項６に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  8. 前記結合タンパク質が抗体であり、前記抗体が、ヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合する第１の抗体に由来する第１の軽鎖（ＬＣ１）及び第１の重鎖（ＨＣ１）と、ヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合する第２の抗体に由来する第２の軽鎖（ＬＣ２）及び第２の重鎖（ＨＣ２）とを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  9. ＨＣ１またはＨＣ２が、ＥＵ番号付けシステムにしたがう位置３７０、３９２及び／または４０９のリジンを負に荷電したアミノ酸に置き換えるための少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、請求項８に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  10. ＨＣ１またはＨＣ２が、
    （ａ）ＥＵ番号付けシステムにしたがう位置３５６及び／または３９９のアスパラギン酸を正に荷電したアミノ酸に置き換えるための、または
    （ｂ）ＥＵ番号付けシステムにしたがう位置３５６及び／または３５７のグルタミン酸を正に荷電したアミノ酸に置き換えるための
    少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、請求項８に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  11. ＨＣ１が、荷電アミノ酸を導入するための、位置４４（Ｋａｂａｔ番号付けシステム）及び／または位置１８３（ＥＵ番号付けシステム）における少なくとも１つのアミノ酸置換を含み、ＬＣ１が、荷電アミノ酸を導入するための、位置１００及び／または位置１７６（Ｋａｂａｔ番号付けシステム）における少なくとも１つのアミノ酸置換を含み、ＨＣ１に導入された前記荷電アミノ酸が、ＬＣ１に導入された前記アミノ酸と反対の電荷を有する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  12. ＨＣ１中の前記アミノ酸置換がＧ４４Ｅ及び／またはＳ１８３Ｅであり、ＬＣ１中の前記アミノ酸置換がＧ１００Ｋ及び／またはＳ１７６Ｋである、請求項１１に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  13. ＨＣ２が、荷電アミノ酸を導入するための、位置４４（Ｋａｂａｔ番号付けシステム）及び／または位置１８３（ＥＵ番号付けシステム）における少なくとも１つのアミノ酸置換を含み、ＬＣ２が、荷電アミノ酸を導入するための、位置１００及び／または位置１７６（Ｋａｂａｔ番号付けシステム）における少なくとも１つのアミノ酸置換を含み、ＨＣ２に導入された前記荷電アミノ酸が、ＬＣ２に導入された前記アミノ酸と反対の電荷を有する、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  14. ＨＣ２中の前記アミノ酸置換がＧ４４Ｋ及び／またはＳ１８３Ｋであり、ＬＣ１中の前記アミノ酸置換がＧ１００Ｅ及び／またはＳ１７６Ｅである、請求項１３に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  15. 前記結合タンパク質が、
    （ｉ）第１の軽鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＬ１）及び第１の重鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＨ１）を含む、ヒトＣＧＲＰ受容体に特異的に結合する第１の結合ドメインと、
    （ｉｉ）第２の軽鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＬ２）及び第２の重鎖免疫グロブリン可変領域（ＶＨ２）を含む、ヒトＰＡＣ１受容体に特異的に結合する第２の結合ドメインと、
    （ｉｉｉ）ヒト免疫グロブリンＦｃ領域とを含み、前記結合ドメインの一方が、前記Ｆｃ領域のアミノ末端に配置されており、もう一方の結合ドメインが前記Ｆｃ領域のカルボキシル末端に配置されている、
    請求項１〜５のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  16. 前記カルボキシル末端結合ドメインがｓｃＦｖまたはＦａｂであり、ペプチドリンカーを介して、前記Ｆｃ領域のカルボキシル末端に融合した、請求項１５に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  17. 前記アミノ末端結合ドメインがＦａｂであり、免疫グロブリンヒンジ領域を介して、前記Ｆｃ領域のアミノ末端に融合した、請求項１５または１６に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
  18. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
  19. 頭痛の治療を必要とする患者において治療を行うための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合タンパク質を含む、医薬組成物。
  20. 前記頭痛が群発頭痛である、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 前記頭痛が片頭痛である、請求項１９に記載の医薬組成物。
  22. 前記片頭痛が反復性片頭痛である、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 前記片頭痛が慢性片頭痛である、請求項２１に記載の医薬組成物。
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