JP2017531020A - Ｃｎｓ障害を処置するための組成物および方法 - Google Patents

Ｃｎｓ障害を処置するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）：
Figure 2017531020

の神経刺激性ステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に記載され、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＡは、本明細書中に定義されるとおりである。特定の実施形態において、このような化合物は、ＧＡＢＡ調節因子として作用すると想定される。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに使用および処置の方法、例えば、鎮静および／または麻酔を誘導するための方法を提供する。

Description

関連出願
本願は、米国仮出願第６２／０６４，９５７号（２０１４年１０月１６日出願）に対する優先権を主張する。この米国仮出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−７０ｍＶという電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極（−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位の変化）を引き起こす。この作用は、Ｎａ＋イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるＧＡＢＡによって媒介される。脳内の最大４０％のニューロンが、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性および覚醒レベルは低下する。
ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用するかまたはＧＡＢＡの作用を増強する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、ＧＲＣは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドに対する別個の部位を含むと示唆されている。例えば、Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７−３５６を参照のこと。
神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オンおよび３α−２１−ジヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７））。
卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明されている（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）；Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９：８０８−８１４（１９８３）；Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７））。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群（ＰＭＳ）に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。ＰＭＳを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
類似の様式で、プロゲステロンの減少は、女性のてんかん患者における発作頻度の上昇とも時間的に相関する（すなわち、月経てんかん）（Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６））。より直接的な相関が、プロゲステロン代謝産物の減少とともに観察された（Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６））。さらに、原発性全身小発作てんかんを有する被験体の場合、発作の時間的発生頻度は、月経前症候群の症候の発生頻度と相関した（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））。ステロイドであるデオキシコルチコステロンは、月経周期と相関したてんかん発作を有する被験体を処置する際に有効であると見出された（Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１））。
また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ（ＰＮＤ）である。出産直後に、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、ＰＮＤの発症をもたらす。ＰＮＤの症候は、軽度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。ＰＮＤは、重度の不安および神経過敏（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）も伴う。ＰＮＤに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処置に適しておらず、ＰＮＤを経験している女性は、ＰＭＳの高い発生頻度を示す（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。
まとめると、これらの知見は、月経てんかん、ＰＭＳおよびＰＮＤに関連する発作活動または症候の増大として現れる脳の興奮性の恒常性制御におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにより詳細にはそれらの代謝産物の重大な役割を暗示している。低レベルのプロゲステロンとＰＭＳ、ＰＮＤおよび月経てんかんに関連する症候との相関（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））；Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））は、それらの処置におけるプロゲステロンの使用を促した（Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｔａｍｅｎｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２およびＤａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、ＰＭＳの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない（Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６）；Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ Ｊ ２９０：１６−１７（１９８６））。
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７−３５６（１９９１） Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６） Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７） Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５） Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９：８０８−８１４（１９８３） Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８） Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７） Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４） Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６） Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６） Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３） Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１） Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｔａｍｅｎｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２ Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６） Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ Ｊ ２９０：１６−１７（１９８６）
発明の要旨
例えば、ＧＡＢＡ調節因子として作用するように設計されたＣ２１置換神経刺激性ステロイドが本明細書中で提供される。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体）においてＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴）を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
１つの局面において、式（Ｉ）：
Figure 2017531020
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（Ｉ）において：
Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
Figure 2017531020
 は、単結合または二重結合を表し、ここで
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、他方の
Figure 2017531020
 は単結合であり；そして
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２ｂは、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、メチルであり、そしてＲ２ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2017531020
 は、単結合を表す。いくつかの実施形態において、
Figure 2017531020
 の一方は、二重結合を表し、そして他方の
Figure 2017531020
 は、単結合を表す。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
Figure 2017531020
 の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）において：Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、式（Ｉ）についてと同様に定義される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）または式（ＩＩ−ｂ）：
Figure 2017531020
 の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩ−ａ）および式（ＩＩ−ｂ）において：ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）についてと同様に定義される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）または式（ＩＩＩ−ｂ）：
Figure 2017531020
 の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩＩ−ａ）および式（ＩＩＩ−ｂ）において：ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）についてと同様に定義される。
いくつかの実施形態において、Ａは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（例えば、窒素含有ヘテロシクリルまたは窒素含有ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態において、Ａは、単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、Ａは、少なくとも１個のＲＡで置換されており、ここでＲＡは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲＡ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６、−ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６であり、ここでＲＡ６は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、そしてＲＢ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、ＲＡは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはシアノである。いくつかの実施形態において、Ａは、１〜３個の例のＲＡで置換されている。
別の局面において、式（ＩＶ）：
Figure 2017531020
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（ＩＶ）において：
Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
Ｒ３は存在しないか、または水素であり；
ＲＡは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲＡ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６、−ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６であり、ここでＲＡ６は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、そしてＲＢ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６カルボシクリルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
Figure 2017531020
 は、単結合または二重結合を表し、ここで
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、他方の
Figure 2017531020
 は単結合であり；そして
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２ｂは、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、メチルであり、そしてＲ２ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2017531020
 は、単結合を表す。いくつかの実施形態において、
Figure 2017531020
 の一方は、二重結合を表し、そして他方の
Figure 2017531020
 は、単結合を表す。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）または式（ＶＩ）：
Figure 2017531020
 の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｖ）および式（ＶＩ）において：Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＲＡ、およびｎは、式（ＩＶ）についてと同様に定義される。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−ａ）または式（Ｖ−ｂ）：
Figure 2017531020
 の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｖ−ａ）および式（Ｖ−ｂ）において：Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＲＡ、およびｎは、式（ＩＶ）についてと同様に定義される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ−ａ）または式（ＶＩ−ｂ）：
Figure 2017531020
 の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＶＩ−ａ）および式（ＶＩ−ｂ）において：Ａ、Ｒ１は、式（Ｉ）についてと同様に定義される。
いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 2017531020
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 2017531020
 である。いくつかの実施形態において、化合物は、
Figure 2017531020
Figure 2017531020
 またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
１つの局面において、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
１つの局面において、被験体において鎮静および／または麻酔を誘導する方法が提供され、この方法は、この被験体に有効量の式（Ｉ）：
Figure 2017531020
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
Figure 2017531020
 は、単結合または二重結合を表し、ここで
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、他方の
Figure 2017531020
 は単結合であり；そして
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない。
１つの局面において、有効量の式（Ｉ）の化合物の化合物、その薬学的に受容可能な塩または薬学的組成物をそれを必要とする被験体に投与する方法が提供され、前記被験体は、投与２時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する。
いくつかの実施形態において、被験体は、投与１時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する。いくつかの実施形態において、被験体は、即時に鎮静および／または麻酔を経験する。
いくつかの実施形態において、化合物は、静脈内投与によって投与される。
いくつかの実施形態において、化合物は、慢性的に投与される。
いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
１つの局面において、被験体において発作を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に有効量の式（Ｉ）：
Figure 2017531020
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
Figure 2017531020
 は、単結合または二重結合を表し、ここで
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、他方の
Figure 2017531020
 は単結合であり；そして
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない。
１つの局面において、被験体においててんかんまたは状態またはてんかん発作重積状態を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に有効量の式（Ｉ）：
Figure 2017531020
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
Figure 2017531020
 は、単結合または二重結合を表し、ここで
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、他方の
Figure 2017531020
 は単結合であり；そして
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない。
１つの局面において、ＧＡＢＡ機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてＧＡＢＡ機能に関連する障害を処置するための方法が提供され、この方法は、この被験体に有効量の式（Ｉ）：
Figure 2017531020
 の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または前記化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
Figure 2017531020
 は、単結合または二重結合を表し、ここで
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、他方の
Figure 2017531020
 は単結合であり；そして
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない。
１つの局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体においてＣＮＳ関連障害を処置するための方法が提供され、この方法は、この被験体に有効量の式（Ｉ）：
Figure 2017531020
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
Figure 2017531020
 は、単結合または二重結合を表し、ここで
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、他方の
Figure 2017531020
 は単結合であり；そして
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない。
いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である。いくつかの実施形態において、被験体は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体である。
いくつかの実施形態において、化合物は、経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、筋肉内投与される。
いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、うつ病（例えば、産後うつ）である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、振顫（例えば、本態性振顫）である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症、神経性過食症、過食性障害、悪液質）である。
別の局面において、式（Ｉ）：
Figure 2017531020
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含むキットが提供され、式（Ｉ）において：
Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
Figure 2017531020
 は、単結合または二重結合を表し、ここで
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、他方の
Figure 2017531020
 は単結合であり；そして
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない。
本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに使用および処置の（例えば、鎮静および／または麻酔を誘導するための、ＣＮＳ関連障害を処置するための）方法を提供する。
式（Ｉ）のステロイド、その下位の属、およびその薬学的に受容可能な塩は、本明細書中でまとめて、「本発明の化合物」と称される。
別の局面において、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターに正または負の様式で作用する（ｅｆｆｅｃｔ）ＧＡＢＡ調節因子として作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
従って、別の局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、ならびに耳鳴からなる群より選択される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、例えば、連続的な静脈内注入によって連続投与される。
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲を考慮することによって、当業者に明らかになるだろう。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書中に記載される化合物は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つまたはそれより多くの立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
本明細書中で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰）。換言すれば、「Ｓ」型の化合物は、「Ｒ」型の化合物を実質的に含まず、従って「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」とは、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物の全てのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書中で提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、活性成分は、少量の賦形剤もしくはキャリアと共に製剤化され得るか、または賦形剤もしくはキャリアなしで製剤化され得る。
本明細書中に記載される化合物はまた、１つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含む任意の同位体形態であり得る；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得る；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得る；などである。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたはそれより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多いアナログを意味する。
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキルを包含すると意図される。
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、および１個またはそれより多くの炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さない、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個またはそれより多くの炭素−炭素三重結合、および必要に応じて、１個またはそれより多くの二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
「アリール」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される、１つまたはそれより多くの基で置換される。
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：
Figure 2017531020
 ここで、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。
縮合したヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては、以下のもの：
Figure 2017531020
 が挙げられ、ここで各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、およびＳから選択され；そして各Ｙは、カルボニル、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；そしてＲ６６は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４員〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールである。
別段述べられない限り、「ハロ」または「ハロゲン」とは独立して、または別の置換基の一部として、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。用語「ハロゲン化物」はそれ自体で、または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物原子を意味する。特定の実施形態において、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。
「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」とは、１個もしくはそれより多くのハロ基またはその組み合わせで置換されているアルキルおよびアルコキシ構造を含み得る。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含む。
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下の式：
Figure 2017531020
 が挙げられ、ここで、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の例証的な例に示される：
Figure 2017531020
 ここで、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−アリールから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２２およびＲ２３の各存在は、独立して、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ２２は、アミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ２４は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルを表す。ある特定の実施形態において、Ｒ２５は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており；Ｒ２６は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されているが；ただし、Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つは、Ｈ以外である。
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２７は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２８は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている。
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２９基のことを指し、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルのことを指す。
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基のことを指し、ここで、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が連結して、アルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
「アジド」とは、−Ｎ３ラジカルのことを指す。
「カルバモイル」または「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ラジカルのことを指す。
「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２ラジカルのことを指し、ここで、各Ｒ６２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ６２の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリール；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、もしくは５〜１０員ヘテロアリールから選択され、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されるが；ただし、少なくとも１つのＲ６２は、Ｈ以外である。
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルのことを指す。
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルのことを指す。
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルのことを指す。
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルのことを指す。
「エテニル」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−のことを指す。「エチレン」とは、置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−を指す。「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−を指す。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つまたはそれより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つまたはそれより多くの位置が置換されるとき、それらの置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３ ＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２ ＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第４級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第１級、第２級、第３級および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基（本明細書中において窒素保護基とも称される）である。アミノ保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換されており、そしてここでＲａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、本明細書中で定義されるとおりである。アミノ保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的なアミノ保護基としては、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）（ホルムアミドおよびアセトアミドが挙げられるが、これらに限定されない）；カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）（９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、およびベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）が挙げられるが、これらに限定されない）；スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）（ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、およびＮ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも称される）である。酸素保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである。酸素保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、メタンスルホネート（メシレート）、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも称される）である。硫黄保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである。硫黄保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
他の定義
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」（例えば、調節因子化合物）は、例えば、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
「薬学的に受容可能な」とは、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する当局によって承認されているかまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方または動物（より具体的には、ヒト）で使用するための他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、このような塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の受容可能なカチオン性対イオンを指す。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１−７９を参照のこと。
「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒または水（「水和物」とも称される）と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結晶形で調製され得、そして溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物としては、薬学的に受容可能な溶媒和物、例えば水和物が挙げられ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方がさらに挙げられる。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１個またはそれより多くの溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離することができるであろう。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラートおよびメタノラートが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「同位体バリアント」とは、このような化合物を構成する原子の１個またはそれより多くにおいて、不自然な割合の同位体を含む化合物を指す。例えば、化合物の「同位体バリアント」とは、１個またはそれより多くの非放射性同位体、例えば重水素（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などを含み得る。このような同位体置換がなされた化合物では、存在する場合には以下の原子が変わり得、その結果、例えば、任意の水素は２Ｈ／Ｄであり得、任意の炭素は１３Ｃであり得、または任意の窒素は１５Ｎであり得ること、ならびにこのような原子の存在および配置は当該分野の技術の範囲内で決定され得ることが理解されよう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物が薬物および／または基質組織分布研究のために使用され得る例において、放射性同位体を有する同位体バリアントの調製を含み得る。放射性同位体三重水素（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、取り込み容易性および便利な検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。さらに、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体で置換されている化合物が調製され得、そして基質レセプター占有率を調査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であろう。本明細書中で提供される化合物の全ての同位体バリアントは、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
「立体異性体」：同じ分子式を有するが、原子の性質もしくは結合順序または空間における原子配置の点で異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。空間における原子配置の点で異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、それは、４個の異なる基に結合しており、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置により特徴付けられ得、そしてカーンおよびプレローグのＲおよびＳ順序付けルールによって表されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、そして右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
「互変異性体」とは、交換可能な形態の特定の化合物構造の化合物であって、そして水素原子および電子の変位が変動する化合物を指す。従って、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換されるので互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基による処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンの酸形態およびニトロ形態である。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学的反応性および生物学的活性の獲得に関連し得る。
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するため、例えば、CNS関連障害を処置するために充分な量のことを指し、麻酔または鎮静を誘導するために充分である。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
本明細書中に一般に記載されるように、本発明は、例えば、ＧＡＢＡ調節因子として作用するように設計されたＣ２１置換神経刺激性ステロイドを提供する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。特定の実施形態において、このような化合物は、ＣＮＳ関連障害を処置するための治療剤として有用であると想定される。
化合物
１つの局面において、式（Ｉ）：
Figure 2017531020
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（Ｉ）において：
Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
Figure 2017531020
 は、単結合または二重結合を表し、ここで
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、他方の
Figure 2017531020
 は単結合であり；そして
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２ｂは、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、メチルであり、そしてＲ２ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2017531020
 は、単結合を表す。いくつかの実施形態において、
Figure 2017531020
 の一方は、二重結合を表し、そして他方の
Figure 2017531020
 は、単結合を表す。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
Figure 2017531020
 の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）において：Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、式（Ｉ）についてと同様に定義される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）または式（ＩＩ−ｂ）：
Figure 2017531020
 の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩ−ａ）および式（ＩＩ−ｂ）において：ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）についてと同様に定義される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）または式（ＩＩＩ−ｂ）：
Figure 2017531020
 の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩＩ−ａ）および式（ＩＩＩ−ｂ）において：ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）についてと同様に定義される。
いくつかの実施形態において、Ａは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（例えば、窒素含有ヘテロシクリルまたは窒素含有ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態において、Ａは、単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、Ａは、少なくとも１個のＲＡで置換されており、ここでＲＡは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲＡ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６、−ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６であり、ここでＲＡ６は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、そしてＲＢ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、ＲＡは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはシアノである。いくつかの実施形態において、Ａは、１〜３個の例のＲＡで置換されている。
別の局面において、式（ＩＶ）：
Figure 2017531020
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（ＩＶ）において：
Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
Ｒ３は存在しないか、または水素であり；
ＲＡは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲＡ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６、−ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６であり、ここでＲＡ６は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、そしてＲＢ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６カルボシクリルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
Figure 2017531020
 は、単結合または二重結合を表し、ここで
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、他方の
Figure 2017531020
 は単結合であり；そして
Figure 2017531020
 の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２ｂは、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、メチルであり、そしてＲ２ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2017531020
 は、単結合を表す。いくつかの実施形態において、
Figure 2017531020
 の一方は、二重結合を表し、そして他方の
Figure 2017531020
 は、単結合を表す。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）または式（ＶＩ）：
Figure 2017531020
 の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｖ）および式（ＶＩ）において：Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＲＡ、およびｎは、式（ＩＶ）についてと同様に定義される。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−ａ）または式（Ｖ−ｂ）：
Figure 2017531020
 の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｖ−ａ）および式（Ｖ−ｂ）において：Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＲＡ、およびｎは、式（ＩＶ）についてと同様に定義される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ−ａ）または式（ＶＩ−ｂ）：
Figure 2017531020
 の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＶＩ−ａ）および式（ＶＩ−ｂ）において：Ａ、Ｒ１は、式（Ｉ）についてと同様に定義される。
いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 2017531020
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 2017531020
 である。いくつかの実施形態において、化合物は、
Figure 2017531020
Figure 2017531020
 またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
１つの局面において、ＧＡＢＡ機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてＧＡＢＡ機能に関連する障害を処置するための方法であって、前記被験体に治療有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ））、式（ＩＩＩ）（例えば、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ））、式（ＩＶ）、式（Ｖ）（例えば、（Ｖ−ａ）、（Ｖ−ｂ））、または式（ＶＩ）（例えば、（ＶＩ−ａ）もしくは（ＶＩ−ｂ））の化合物）、その薬学的に受容可能な塩または化合物のうちの１つの薬学的組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
１つの局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体においてＣＮＳ関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ））、式（ＩＩＩ）（例えば、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ））、式（ＩＶ）、式（Ｖ）（例えば、（Ｖ−ａ）、（Ｖ−ｂ））、または式（ＶＩ）（例えば、（ＶＩ−ａ）もしくは（ＶＩ−ｂ））の化合物）、あるいはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である。いくつかの実施形態において、被験体は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体である。
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ））、式（ＩＩＩ）（例えば、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ））、式（ＩＶ）、式（Ｖ）（例えば、（Ｖ−ａ）、（Ｖ−ｂ））、または式（ＶＩ）（例えば、（ＶＩ−ａ）もしくは（ＶＩ−ｂ））の化合物）を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含むキットが提供される。
薬学的組成物
１つの局面において、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも称される）および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。
一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される（「慢性投与」）。慢性投与とは、長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物またはその薬学的組成物の投与のことを指す。ある特定の実施形態において、慢性投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）内の化合物を提供するように意図されている。
本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多くの前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約５ｇ／日を越えると予想されない。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）投与などの注射に適切な組成物）を提供する。
薬学的に受容可能な賦形剤としては、所望の特定の剤形、例えば注射に適切な任意の全ての希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防腐剤、滑沢剤などが挙げられる。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０），ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見出すことができる。
例えば、注射用調製物、例えば滅菌注射用水性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術によって製剤化され得る。用いられ得る例示的な賦形剤としては、水、滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンゲル液が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要に応じて１個またはそれより多くの置換基（それらとしては、置換または非置換のメチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６個、７個および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。特定の実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。
注射用組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
一般に、本明細書中で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
組成物は、正確な投薬を容易にする単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として適切な物理的に不連続な単位のことを指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器が挙げられる。このような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
本明細書中で提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の活性剤と組み合わせて投与され得る。１つの局面において、本発明は、本発明の化合物と、別の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせ物を提供する。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。
本明細書中で提供される薬学的組成物の説明は、ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を主に対象とするが、このような組成物は、一般に、全ての種類の動物への投与に適切であることを当業者は理解するであろう。ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を様々な動物への投与に適切な組成物とするための改変は充分に理解されており、そして通常の知識を有する獣医薬理学者は、通常の実験でこのような改変を設計および／または実施し得る。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ 第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見出すことができる。
使用および処置の方法
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばＧＡＢＡ調節因子として働くように設計された、Ｃ２１置換神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると予測される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体）においてＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴）を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
従って、１つの局面において、本発明は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導する方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この化合物は、静脈内投与によって投与される。
以前の研究（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと）は、ある特定の３α−ヒドロキシル化ステロイドが、ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の調節因子として、他者が報告していたもの（例えば、Ｍａｊｅｗｓｋａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）を参照のこと）よりも高い桁で強力であることを証明した。ＭａｊｅｗｓｋａらおよびＨａｒｒｉｓｏｎらは、３α−ヒドロキシル化−５−還元型ステロイドが、かなり低いレベルの有効性の能力しかないことを教示した。インビトロおよびインビボでの実験データから、高力価のこれらのステロイドが、ＧＲＣを介した脳の興奮性の調節においてそれらを治療的に有用にさせると証明された（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）；Ｗｉｅｌａｎｄら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１８（ｌ）：６５−７１（１９９５）を参照のこと）。
様々な合成ステロイドが、神経刺激性ステロイドとしても調製されている。例えば、米国特許第５，２３２，９１７号（ＧＲＣに対して有効な薬剤に影響されやすいストレス、不安、不眠、発作性障害および気分障害（例えばうつ病）を治療的に有益な様式で処置する際に有用な神経刺激性ステロイド化合物を開示している）を参照のこと。さらに、これらのステロイドは、他の公知の相互作用部位とは異なるＧＲＣ上の独自の部位において相互作用することが以前に証明されていたが（例えば、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよびＧＡＢＡ）、ストレス、不安、睡眠、気分障害および発作性障害に対する治療的に有益な効果は、以前にも誘発されていた（例えば、Ｇｅｅ，Ｋ．Ｗ．およびＹａｍａｍｕｒａ，Ｈ．Ｉ．，「Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ ａｎｄ Ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ：Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｉｎｓｏｍｎｉａ ａｎｄ Ｓｅｉｚｕｒｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｈｏｒｖｅｌｌ編者，Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５），ｐｐ．１２３−１４７；Ｌｌｏｙｄ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ Ｍｏｒｓｅｌｌｉ，Ｐ．Ｌ．，「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ Ｄｒｕｇｓ」，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ編者，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８７），ｐｐ．１８３−１９５；およびＧｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと。これらの化合物は、それらの持続時間、効力および経口活性（他の投与形態に加えて）にとって望ましい。
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は一般に、ＧＡＢＡ機能を調節するように、従って、被験体におけるＣＮＳ関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして働くように、設計される。調節とは、本明細書中で使用される場合、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ症状の予防および／または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。
ＧＡＢＡ調節に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、うつ病、気分変調性障害（例えば、軽症うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ型および／またはＩＩ型）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会的不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣障害［例えば、てんかん（例えば、てんかん発作重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶および／または認知の障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））、痴呆（例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆（Ｌｅｗｉｓ ｂｏｄｙ ｔｙｐｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳血管型痴呆］、運動障害［例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病］、人格障害［例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプス変性症（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ）などの自閉症の一宿主性原因（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脈管疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害および／または離脱症候群［例えば、アヘン製剤、コカイン、および／またはアルコールの嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎ）］、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。
別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体においてストレスまたは不安を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において発作活動を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体においてＰＭＳまたはＰＮＤを軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において気分障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この気分障害はうつ病である。
なお別の局面において、被験体において麻酔を誘導する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はＡＤＨＤである。
特定の実施形態において、この化合物は、被験体に慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。
麻酔／鎮静
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する１個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物（例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬）の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
鎮静とは、一般的には医学手順または診断手順を容易にするための、薬理学的剤の投与による、神経過敏または動揺の減少である。
鎮静および痛覚脱失は、最小の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までに及ぶ、連続した意識の状態を包含する。
最小の鎮静は、不安緩解としても公知である。最小の鎮静とは、患者が言語命令に正常に応答する、薬物により誘導される状態である。認知機能および協調が損なわれ得る。換気および心臓血管機能は代表的に、影響を受けない。
中程度の鎮静／痛覚脱失（意識のある鎮静）とは、患者が単独でかまたは軽い触覚刺激を伴ってかのいずれかで、言語命令に意図的に応答する、薬物により誘導される意識の低下である。通常、患者の気道を維持するための介入は、必要とされない。自発的換気は代表的に、充分である。心臓血管機能は通常、維持される。
深い鎮静／痛覚脱失とは、患者が容易には目覚めることができないが、繰り返しの刺激または有痛刺激の後に意図的に（有痛刺激からの反射的な撤退ではなく）応答する、薬物により誘導される意識の低下である。独立した換気機能が損なわれ得るので、この患者は、患者の気道を維持するための補助を必要とし得る。自発的換気が不充分であり得る。心臓血管機能は通常、維持される。
全身麻酔とは、患者が有痛刺激に対してさえ覚醒不可能である、薬物により誘導される意識消失である。独立した換気機能を維持する能力がしばしば損なわれるので、患者の気道を維持するための補助がしばしば必要とされる。低下した自発的換気または薬物により誘導される神経筋機能の低下に起因して、正圧換気が、必要とされ得る。心臓血管機能が損なわれ得る。
集中治療室（ＩＣＵ）における鎮静は、患者の環境に対する意識の低下、および外部刺激に対する応答の減少を可能にする。これは、危篤状態の疾病である患者の治療において役割を果たし得、そして患者の疾病の経過全体にわたって患者ごとに、そして個体ごとに変わる、広い範囲の症状制御を包含する。集中治療における重い鎮静は、気管内チューブの許容性および人工呼吸器の同期化（しばしば、神経筋遮断薬を伴う）を容易にするために、使用されている。
いくつかの実施形態において、鎮静（例えば、長期鎮静、持続的鎮静）は、ＩＣＵにおいて誘導され、そして延長された期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月）にわたって維持される。長期鎮静剤は、長い作用持続時間を有し得る。ＩＣＵにおける鎮静剤は、短い排泄半減期を有し得る。
処置時の鎮静および痛覚脱失（意識のある鎮静ともまた称される）とは、被験体が心肺機能を維持しながら、快適でない処置に耐えることを可能にするために、鎮痛薬を伴ってかまたは伴わずに、鎮静薬または解離剤を投与する技術である。
不安障害
不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
全般性不安障害とは、いずれの１つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。
パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作（ＡＰＡにより、不意に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される）は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果（その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか）を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚（過剰覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ））が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される（すなわち、過度の心気症）。
強迫性障害とは、不安障害の１つの型であり、反復的な強迫観念（窮迫した、持続性の、侵害的な思考または心像）および脅迫行為（特定の動作または儀式を行う衝動）により主として特徴付けられる。ＯＣＤの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
不安障害の１つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象（これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る）に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。
心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも）から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の（慢性的な）曝露から生じ得る（例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。
神経変性疾患および障害
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（軽症、中等度、または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性の損傷；運動失調および痙攣（処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する）；良性健忘；脳水腫；小脳性運動失調（マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）が挙げられる）；閉鎖性頭部外傷；昏睡；挫傷による損傷（例えば、脊椎損傷および頭部損傷）；痴呆（多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる）；意識の障害；ダウン症候群；薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺（例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺、もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジル・ド・ラ・ツレット症候群；頭部外傷）；聴覚障害および聴覚損失；ハンティングトン病；レノックス症候群；レボドパにより誘導されるジスキネジー；精神遅滞；運動不能症および無動（硬直）症候群を含めた運動障害（脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズム−ＡＬＳ痴呆コンプレクス、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺、および進行性核上性麻痺が挙げられる）；筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害（舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病、および症候性舞踏病）、ジスキネジー（単純チック、複合チック、および症候性チックなどのチックが挙げられる）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス（ｃｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）が挙げられる）、振顫（例えば、安静時振顫、姿勢振顫、および企図振顫）ならびに失調症（軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症、および限局性失調症（例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ならびに痙攣性発声障害および斜頚）が挙げられる）が挙げられる）；ニューロン損傷（眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる）；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害；パーキンソン病；発作；てんかん発作重積状態；脳卒中；耳鳴；尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳障害により引き起こされるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の損失を処置または予防することを包含する。
てんかん
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかん発作重積状態（ＳＥ）
てんかん発作重積状態（ＳＥ）は、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療、および２４時間以上の全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態；全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
本明細書に記載されている組成物はまた、発作の発症の前に、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することができる。
発作
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、２つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分（局所または限局性とも呼ばれる）に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。
全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって（少なくとも最初は）発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。
全身発作の６つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣（大発作とも呼ばれる）である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直（発作の「緊張」段階と呼ばれる）が３０〜６０秒間起こり、次いで激しい攣縮（「間代」段階）が３０〜６０秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）段階）。大発作中に、障害および事故（例えば、舌を噛むことおよび尿失禁）が起こり得る。
アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間の意識消失（ほんの数秒間）を引き起こす。その患者（最も頻繁には小児である）は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、そして１日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。
間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
無緊張発作は、突然の全身の筋緊張の低下（特に、腕および脚において）からなり、しばしば、転倒をもたらす。
本明細書に記載されている発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクローヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射発作；または離脱発作を含むことができる。
等価物および範囲
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
材料および方法
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的な置換ビアリールアミドの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で割り当てられる立体化学（例えば、ステロイドのＣ２１位に対する「Ｒ」または「Ｓ」の割り当て）は、暫定的に（例えば、無作為に）割り当てられ得る。例えば、Ｃ２１位が「Ｓ」配置にある場合でも、このＣ２１位が「Ｒ」配置で描かれる場合もある。
本明細書中に報告される（例えば、中間体の）１Ｈ−ＮＭＲは、化合物（例えば、本明細書中に記載される化合物）の全ＮＭＲスペクトルの部分的な表現であり得る。例えば、報告される１Ｈ ＮＭＲは、約１〜約２．５ｐｐｍの間のδ（ｐｐｍ）の領域を排除し得る。
分取ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＲＢｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ １０□ｍ Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分
分析ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル 勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間 流量：１．８または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５℃
合成方法
実施例１。１および２の合成。
Figure 2017531020
 Ａ１（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（１４４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示した後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。その有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（７９．５ｍｇ、１５．４％）および（Ｓ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（９３．１ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
1H NMR (1) (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 2H), 5.27-5.22 (m, 1H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 9H), 1.41-1.02 (m, 19H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９４５ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ２４Ｈ３８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４００、実測値３８２［Ｍ＋Ｈ−１８］．
1H NMR (2) (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 2H), 5.42-5.37 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 10H), 1.41-1.07 (m, 17H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９２２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ２４Ｈ３８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４００、実測値３８２［Ｍ＋Ｈ−１８］．
実施例２。３および４の合成。
Figure 2017531020
 Ａ２（４００ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（１０９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．５８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示した後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。その有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、２４．２％）および１−（（Ｒ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１３９ｍｇ、３３．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (3) (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.27-5.25 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 10H), 1.48-1.07 (m, 17H), 0.56 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９３４ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ３８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４０６［Ｍ＋Ｈ−１８］．
1H NMR (4) (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 2.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.79-1.59 (m, 12H), 1.50-1.07 (m, 16H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９４６ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ３８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４０６［Ｍ＋Ｈ−１８］．
実施例３。５の合成。
Figure 2017531020
 工程１。Ａ４の合成。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（Ａ３、２４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、２７．３ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物に、化合物（５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチルドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２下−７０℃で滴下により添加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、１８．２ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下により添加した。この混合物を−７０℃でさらに３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物をクエン酸（１５０ｍＬ、２０％水溶液）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１：１）により精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７（２Ｈ）−オン（４．８ｇ、９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (A4) (400 MHz, CDCl3) δ 2.50-2.35 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.96-1.00 (m, 25H), 0.85 (s, 3H).
工程２。Ａ５の合成。ＰＰｈ３ＰｒＢｒ（１９ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁物に、ｔ−ＢｕＯＫ（５．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この懸濁物の色が暗赤色になった。６０℃で１時間撹拌した後、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７（２Ｈ）−オン（４．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を６０℃で添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応混合物に、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。この混合物の色が明黄色になった。その有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２０：１）により精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−３，１３−ジメチル−１７−プロピリデンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１．６ｇ、３０％）を無色油状物として得た。
1H NMR (A5) (400 MHz, CDCl3) δ 5.06-4.95 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.26-2.00 (m, 4H), 1.90-1.05 (m, 21H), 1.00-0.85 (m, 9H).
工程３。Ａ６の合成。（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３，１３−ジメチル−１７−プロピリデンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１．６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）は、反応が完了したことを示した。０℃に冷却した後、ＮａＯＨ（１０％、１０ｍＬ、水溶液）を非常にゆっくりと添加した。添加が完了した後、Ｈ２Ｏ２（３０％、１０ｍＬ、水溶液）をゆっくりと添加し、そして内部温度を１０℃未満に維持した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５００ｍＬ、２０％、水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１．６ｇ、９５％）を明黄色固体として得た。
1H NMR (A6) (400 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.45 (m, 1H), 1.95-0.60 (m, 37H).
工程４。Ａ７の合成。（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、シリカゲル（４ｇ）およびＰＣＣ（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、そしてフィルターケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜８／１で溶出するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（０．５ｇ、３１％）を明黄色固体として得た。
1H NMR (A7) (400 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.50 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.88-1.57 (m, 8H), 1.50-0.99 (m, 20H), 0.59 (s, 3H). ＬＣＭＳ（Ａ７）Ｒｔ＝１．３１５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２２Ｈ３７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３３３、実測値３１５（［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）．
工程５。Ａ８の合成。１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ（０．０１ｍＬ、水中４８％）を添加した。Ｂｒ２（１４９ｕＬ、３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この混合物にＮａ２ＳＯ３（１０％、１０ｍＬ、水溶液）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（０．６ｇ、９７％）を無色油状物として得た。
1H NMR (A8) (400 MHz, CDCl3) δ 4.48-4.35 (m, 1H), 3.12-2.70 (m, 1H), 2.40-1.00 (m, 30H), 0.75-0.60 (m, 3H).
工程６。５の合成。２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（２００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を減圧処理して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−モルホリノプロパン−１−オン、ＨＣｌ塩（８．７ｍｇ、４．３％）を明黄色固体として得た。
1H NMR (5) (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.45-4.20 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.02-2.65 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 8H), 1.75-1.25 (m, 17H), 1.25-1.10 (m, 3H), 0.90-0.70 (m, 3H). ＬＣＭＳ（５）Ｒｔ＝１．９７２ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＣＤ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ４４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１８、実測値４１８．
実施例４。６および７の合成。
Figure 2017531020
工程１。Ａ９（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２２２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、そしてこの温度で１２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、この混合物を濾過し、そして濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）により精製して、Ａ１０（２００ｍｇ、純度＝６０％）およびＡ１１（４００ｍｇ、純度＝７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (A10): (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 6.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 6.4 Hz, 2H), 5.56-5.51 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.87-1.60 (m, 11H), 1.45-1.01 (m, 66H), 0.87-075 (m, 25H)
1H NMR (A11): (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50-7.46(m, 1H), 1.82-1.63 (m, 7H), 1.45-1.11 (m, 33H), 0.87-0.82 (m, 6H), 0.72 (s, 3H)
工程２。Ａ１０（２００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（５１．３ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．１４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示した後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。その有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−２−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（９．３ｍｇ、４．５１％）および（Ｒ）−２−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（６．１ｍｇ、２．９６％）を白色固体として得た。
1H NMR (6): (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 6.4 Hz, 2H), 7.41 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 6.4 Hz, 2H), 5.52-5.50 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.82-1.58 (m, 10H), 1.40-1.21 (m, 15H), 1.03-0.86 (m, 3H), 0.68(s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０１４ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度９５％、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４３２［Ｍ＋Ｈ−１８］．
1H NMR (7): (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 6.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 6.4 Hz, 2H), 5.69-5.68 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.20-1.63 (m, 13H), 1.44-1.08 (m, 16H), 072 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９９１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度９５％、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４３２［Ｍ＋Ｈ−１８］．
実施例５。８および９の合成。
Figure 2017531020
 工程１。Ａ１２−Ａの合成。化合物Ａ３（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、ヨウ素（２５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後、ＴＬＣは、化合物２が残存しないことを示したので、溶媒を減圧中で除去した。この粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を塩基性アルミナでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、化合物Ａ１２−Ａ（２８０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
1H NMR (A11): (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.19 (s, 3H),3.13 (s, 3H), 3.18-3.13 (dd, 1H, J=19.2, 8.8 Hz), 0.83 (s, 3H ).
工程２。Ａ１２の合成。ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＰＰｈ３Ｉ（２０．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（４．９ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液を１時間加熱還流した。次いで、化合物Ａ１１（５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩還流し、次いで、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応物を室温に冷却し、そしてＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して粗化合物Ａ１２（３０ｇ、粗製）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程３。Ａ１３の合成。化合物Ａ１２（３０ｇ、粗製）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、５ｍＬ）を添加し、そして室温で３０分間撹拌し、次いで、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１０）により精製して、化合物Ａ１３（３．７ｇ、８０％（２工程の収率））を白色固体として得た。
1H NMR: (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.06 (t, 1H, J=7.5 Hz), 2.63 (t, 1H, J=14 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.93 (s, 3H).
工程４。Ａ１４の合成。化合物Ａ１３（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＦ３（８５０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、そして室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応溶液を濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１０）により精製して、Ａ１４（１．３ｇ、７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (A14): (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.05-5.02 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.90 (s, 3H).
工程５。Ａ１５の合成。化合物Ａ１４（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、７（２６０ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程６。Ａ１６の合成。１０ｍＬのＤＣＭに溶解した化合物Ａ１５（３００ｍｇ、粗製）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（９８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。次いで、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。次いで、この反応物をセライトのプラグで濾過し、そして濾液を濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：６）により精製して、化合物Ａ１６（２１０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
1H NMR: (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 2.56 (t, 3H, J=9 Hz), 1.06 (t, 3H, J=7.3 Hz), 0.63 (s, 3H).
工程７。Ａ１７およびＡ１８の合成。化合物Ａ１６（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、５滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（１０２９ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：８）により精製して、Ａ１７（２１０ｍｇ、３５％）およびＡ１８（２５０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
1H NMR: (A17): (500 MHz, CDCl3), δ (ppm) 4.46-4.42 (q, 1H, J=7 Hz), 2.79 (t, 1H, J=9.5 Hz), 1.73 (d, 3H, J=7 Hz), 0.76 (s, 3H).
1H NMR: (A18): (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 4.42-4.38 (q, 1H, J=6.5 Hz), 3.11 (t, 1H, J=9 Hz), 1.72 (d, 3H, J=6.5 Hz), 0.63 (s, 3H).
工程８。８の合成。化合物Ａ１７（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７２０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０℃で加熱し、そして一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示したので、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、化合物８を白色固体として得た。
1H NMR (8): (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.58 (d, 1H, J=2 Hz), 7.54 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.35 (t, 1H, J=4.5 Hz), 5.23 (q, 1HJ=7.5 Hz), 2.69 (t, 1H, J=9 Hz), 1.67 (d, 3H, J=7 Hz), 0.63 (s, 3H).
実施例６。１０および１１の合成。
Figure 2017531020
 Ａ１１（４００ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（１０２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１５６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示した後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。その有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、化合物１０（６３．３ｍｇ、１５％）および化合物１１（３３．４ｍｇ、８％）を灰白色固体として得た。
1H NMR (10): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m , 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 5.62-5.60 (m, 1H), 2.34 (t, J = 9.2 Hz 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 11H), 1.39-1.21 (m, 14H), 1.02-0.99 (m, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９７２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４５０．
1H NMR (11): (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m , 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 2.70-2.69 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.89-1.66 (m, 9H), 1.39-1.20 (m, 15H), 1.07-0.99 (m, 3H), 0.62 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９５４ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４５０．
実施例７。１２および１３の合成。
Figure 2017531020
 工程１。Ａ２０の合成。ＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（１７．８ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の懸濁物に、ｔ−ＢｕＯＫ（５．４０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間撹拌した後、Ａ１９（２．８ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を６０℃で少しずつ添加した。この反応混合物を同じ温度で８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示し、そして極性が低い主生成物が見られた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜６：１）により精製して、Ａ２０（２．６ｇ、８９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15-5.10(m, 1H), 2.42-2.12(m, 3H), 1.75-0.95 (m, 26H), 0.90 (s, 3H), 0.79-0.62 (m, 2H).
工程２。Ａ２１の合成。Ａ２０（２．６ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓの溶液（８．５９ｍＬ、１０Ｍ）を０℃で滴下により添加した。この溶液を２５℃で８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応がほぼ完了したことを示し、そして極性が高い主生成物が見られた。０℃に冷却した後、ＮａＯＨの溶液（３４．３ｍＬ、３Ｍ）を非常にゆっくりと添加した。添加後、Ｈ２Ｏ２（１５．５ｍＬ、３３％）をゆっくりと添加し、そして内部温度を１０℃未満に維持した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物Ａ２１（３ｇ、粗製）を固体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程３。Ａ２２の合成。Ａ２１（３ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、ＰＣＣ（３．０１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（３．３１ｇ、ｗ／ｗ＝１／１．１）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物を２５℃で２時間撹拌し、反応混合物の色が褐色になった。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示し、そして極性が低い主生成物が見られた。この溶液を濾過し、そしてフィルターケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１〜６／１で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、Ａ２２（２．３ｇ、７７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59-2.51(m, 1H), 2.22-2.12(m, 4H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.88-0.95 (m, 23H), 0.80-0.62 (m, 5H).
工程４。Ａ２３の合成。Ａ２２（２．３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）および触媒量の濃ＨＢｒ（２８．９ｍｇ、水中４０％）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、二臭素（１．２７ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、そしてｐＨを７〜８に調整した。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物Ａ２３（２．６ｇ、９１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.90(m, 2H), 2.89-2.81(m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.98-0.95 (m, 24H) , 0.81-0.62 (m, 5H).
工程５。Ａ２４の合成。Ａ２３（３００ｍｇ、７５４μｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（８４．１ｍｇ、９０４μｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物Ａ２４（３５０ｍｇ）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.06-4.90(m, 2H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.28-1.98 (m, 1H), 1.92-1.01 (m, 24H), 0.82-0.65 (m, 5H).
工程５。１２および１３の合成。Ａ２４（４００ｍｇ、９７６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（８１．７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２０７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳが、出発物質が消費されたことを示した後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。その有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、化合物１２（６１ｍｇ、１４．７％）および化合物１３（４３ｍｇ、１０．４％）の両方を灰白色固体として得た。
1H NMR (12): (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.32-5.27(m, 1H), 2.78-2.74(m, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H),1.92-0.98 (m, 26H), 0.79-0.65 (m, 2H), 0.61 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９６０ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４２４．
1H NMR (13) (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.09-5.04(m, 1H), 2.55-2.49(m, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H),1.91-0.95 (m, 26H), 0.78-0.60 (m, 5H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９６８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４０６［Ｍ＋Ｈ−１８］＋．
実施例８。１４および１５の合成。
Figure 2017531020
 工程１。Ａ２４およびＡ２５の合成。Ａ２３（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（５．００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）および２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。ＴＬＣが、反応が完了したことを示すまで、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応を水（３０ｍＬ）によりクエンチし、次いで、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜ＥＡ）により精製して、化合物Ａ２４（１２５ｍｇ、収率３１％）および化合物Ａ２５（１８５ｍｇ、収率４５％）を固体として得た。
1H NMR (A24): (CDCl3, 400MHz) δ 7.71 (s, 2 H), 5.26 (d, J=5.27 Hz, 2 H), 2.66 - 2.56 (m, 1 H), 2.30 - 2.05 (m, 2 H), 1.94 - 1.84 (m, 1 H), 1.83 - 1.64 (m, 6 H), 1.50-0.96 (m, 25 H), 0.94-0.82 (m, 3 H), 0.80-0.67(m, 6 H).
1H NMR (A25): (CDCl3, 400MHz) δ 7.78 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 5.34-5.09 (m, 2 H), 2.76 - 2.63 (m, 1 H), 2.32 - 2.06 (m, 2 H), 1.96-1.65 (m, 7 H), 1.57-1.47 (m, 2 H), 1.23 (m, 17 H), 0.90-0.74 (m, 3H), 0.70 (s, 3 H).
工程２。１４および１５の合成。Ａ２４（１２５ｍｇ、３２４ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫＯＨ（３６．３ｍｇ、６４８ｕｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３Ｉ（５５ｍｇ、３８８ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。ＴＬＣ分析が、反応が完了したことを示すまで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌ）により精製して、化合物１４（２７．４ｍｇ、収率２１％）および化合物１５（２４．９ｍｇ、収率１９％）を灰白色固体として得た。
1H NMR (14) (CDCl3 400MHz) δ 7.67 (s, 2H), 5.30-5.21 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 3 H), 1.70-1.49 (m, 11H), 1.39-1.22 (m, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.12-0.89 (m, 7H), 0.67 (s, 3H), 0.65-0.62 (m, 2H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１６８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４００、実測値３８２［Ｍ＋Ｈ−１８］．
1H NMR (15) (CDCl3, 400MHz) δ 7.67 (s, 2 H), 5.47-5.36 (m, 1 H), 2.71-2.61 (m, 1 H), 2.18 -2.06 (m, 2 H), 1.86 -1.83 (m, 4 H), 1.79- 1.72 (m, 1 H), 1.69-1.64 (m, 4 H), 1.60-1.51 (m, 2 H), 1.42- 1.28 (m, 4 H), 1.25 -1.19 (m, 6 H), 1.17-0.9 (m, 6 H), 0.75-0.66 (m, 5 H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１３４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４００、実測値３８２［Ｍ＋Ｈ−１８］．
実施例９。１６および１７の合成。
Figure 2017531020
 Ａ２５（１８５ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫＯＨ（５３．７ｍｇ、９５８ｕｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３Ｉ（８１．４ｍｇ、５７４ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。ＴＬＣが、反応が完了したことを示すまで、この混合物を２５℃で５時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌ）により精製して、化合物１６（１８．５ｍｇ、収率１０％）および化合物１７（３１．４ｍｇ、収率１６％，）を灰白色固体として得た。
1H NMR (16) (CDCl3, 400MHz) δ 7.75 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 5.52 - 5.42 (m, 1 H), 2.60 - 2.52 (m, 1 H), 2.13-2.00 (m, 1 H), 1.94-1.81 (m, 2 H), 1.77-1.53 (m, 12 H), 1.48-1.39 (m, 1 H) , 1.38 -1.23 (m, 3 H), 1.21-1.19 (m, 3 H), 1.18 -1.03 (m, 5 H), 1.02 - 0.89 (m, 2 H), 0.73-0.65 (m, 5 H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０５４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４００、実測値４２２［Ｍ＋２３］．
1H NMR (17) (CDCl3, 400MHz) δ7.80 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 5.70-5.62 (m, 1 H), 2.83- 2.76 (m, 1 H), 2.24-2.14 (m, 2 H), 1.91-1.82 (m, 1 H), 1.78-1.65 (m, 8 H), 1.59-1.45 (m, 5 H), 1.40-1.30 (m, 2 H), 1.28-1.23 (m, 2 H), 1.21 (s, 3 H), 1.16 -0.94 (m, 6 H), 0.80-0.61 (m, 2 H), 0.54 (s, 3 H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０２０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４００、実測値４２２［Ｍ＋２３］＋．
実施例１０。１８および１９の合成。
Figure 2017531020
 工程１。Ａ２６およびＡ２７の合成。Ａ２３（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ、２当量）および２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２６８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、Ａ２６（１７０ｍｇ、２９２ｕｍｏｌ、収率１９．４％、純度７５％）およびＡ２７（４０５ｍｇ、８８３ｕｍｏｌ、収率５８．８％、純度９５％）を灰白色固体として得た。
1H NMR (A26): (CDCl3, 400MHz) δ 7.89-7.88 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 5.60-5.50 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 2H), 0.77 (s, 3H).
1H NMR (A27): (CDCl3, 400MHz) δ 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 5.49-5.39 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 0.76 (s, 3H).
工程２。１８および１９の合成。Ａ２６（１７０ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫＯＨ（４３．７ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３Ｉ（６６．４ｍｇ、４６８ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％ＨＣｌ）により精製して、化合物１８（２８ｍｇ、収率１６％）および化合物１９（１８．５ｍｇ、収率１０．５％）を灰白色固体として得た。
1H NMR (18) (CDCl3, 400MHz) δ 7.96-7.87 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 5.57-5.52 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 5H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.53-1.52 (m, 3H), 1.39-0.87 (m, 16H), 0.71 (s, 3H), 0.61-0.69 (m, 2H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２８５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４３２［Ｍ＋Ｈ−１８］．
1H NMR (19) (CDCl3, 400MHz) δ 7.95-7.86 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 5.76-5.67 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 2H), 2.00 (d, J=7.28 Hz, 3H), 1.91-1.53 (m, 9H), 1.46-1.30 (m, 4H), 1.27-0.96 (m, 10H), 0.75 (s, 3H), 0.71-0.68 (m, 2H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２４８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４３２［Ｍ＋Ｈ−１８］＋
実施例１１。２０および２１の合成。
Figure 2017531020
 Ａ２７（４０５ｍｇ、９２９ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫＯＨ（１０３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３Ｉ（１５７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を２５℃で５時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％ＨＣｌ）により精製して、化合物２０（１０７ｍｇ、収率２６％）および化合物２１（６４ｍｇ、収率１５％）を灰白色固体として得た。
1H NMR (20): (CDCl3, 400MHz) δ 8.12 (d, J=8Hz , 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 5.70-5.61 (m, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 3 H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 6H), 1.44-1.23 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.16-0.85 (m, 6H), 0.71 (s, 3 H), 0.68-0.60 (m, 2H). ＬＣＭＳ ＳＡＧＥ−ＷＺＦ−０１０−Ｐ２Ｂ Ｒｔ＝１．１９５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４５０．
1H NMR (21): (CDCl3, 400MHz) δ 8.09 (d, J=12Hz, 1H), 7.58 (d, J=8Hz , 1H), 7.49 (m, t, J=8Hz , 1H), 7.39 (t, J=8Hz , 1H), 5.85-5.76 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.93 (d, J=7.28 Hz, 3H), 1.88-1.52 (m, 9H), 1.41-1.29 (m, 4H), 1.26-0.49 (m, 10H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１７８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４５０
アッセイ方法
本明細書中に提供される化合物は、様々なアッセイを用いて評価され得る；それらのアッセイの例を下記に記載する。
ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害
５μＭ ＧＡＢＡの存在下においてラット脳皮質膜を使用するＴＢＰＳ結合アッセイが報告されている（Ｇｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，３４６−３５３；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，９７７−９８５；Ｌｅｗｉｎ，Ａ．Ｈら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，３５，１８９−１９４）。
簡潔には、二酸化炭素で麻酔されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）の断頭術後、速やかに皮質を取り出す。その皮質を、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用して１０体積の氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし、４℃、１５００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。得られた上清を４℃、１０，０００×ｇにおいて２０分間遠心分離して、Ｐ２ペレットを得る。そのＰ２ペレットを、２００ｍＭ ＮａＣｌ／５０ｍＭリン酸Ｎａ−Ｋ ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、４℃、１０，０００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。この洗浄手順を２回繰り返し、ペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート（１００μＬ）を、３ｎＭ［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ、および５μＭ ＧＡＢＡの存在下のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された試験薬物（最終０．５％）の５μＬのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む１．０ｍＬという最終体積が生じる。非特異的結合が、２μＭ非標識ＴＢＰＳの存在下において測定され、それは、１５〜２５％の範囲である。室温での９０分間のインキュベーションの後、細胞回収器（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用するガラスファイバーフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｕｅｌｌ Ｎｏ．３２）での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で３回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して行う。Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、１成分阻害モデルの代わりに２成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ５０）および阻害の最大程度（Ｉｍａｘ）を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±ＳＥＭを計算する。ピクロトキシンこれらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、ＴＢＰＳ結合を強く阻害することが実証されているからである。
様々な化合物を、インビトロにおける［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ結合の調節因子としての潜在能力を測定するためにスクリーニングするまたはスクリーニングし得る。これらのアッセイは、上で論じられた手順に従って行われるまたは行われ得る。
表１では、「Ａ」は、＜５０ｎＭのＩＣ５０を示し、「Ｂ」は、５０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０を示し、「Ｃ」は、１００ｎＭ〜２５０ｎＭのＩＣ５０を示し、「Ｄ」は、２５０ｎＭ〜５００ｎＭのＩＣ５０を示し、そして「Ｅ」は、＞５００ｎＭのＩＣ５０を示す。
Figure 2017531020

Claims (51)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2017531020
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において：
    Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
    Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
    Figure 2017531020
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531020
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、メチルまたはＣＦ３である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｒ２ａは、メチルである、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ２ｂは、水素である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２ａは、メチルであり、そしてＲ２ｂは、水素である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Figure 2017531020
     は、単結合を表す、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
    Figure 2017531020
     の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）において：Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、式（Ｉ）についてと同様に定義される、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 前記式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）または式（ＩＩ−ｂ）：
    Figure 2017531020
     の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩ−ａ）および式（ＩＩ−ｂ）において：ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）についてと同様に定義される、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 前記式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）または式（ＩＩＩ−ｂ）：
    Figure 2017531020
     の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩＩ−ａ）および式（ＩＩＩ−ｂ）において：ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）についてと同様に定義される、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ａは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（例えば、窒素含有ヘテロシクリルまたは窒素含有ヘテロアリール）である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ａは、単環式または二環式である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ａは、少なくとも１個のＲＡで置換されており、ここでＲＡは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲＡ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６、−ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６であり、ここでＲＡ６は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、そしてＲＢ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６カルボシクリルである、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  14. ＲＡは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはシアノである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ａは、１〜３個の例のＲＡで置換されている、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 式（ＩＶ）：
    Figure 2017531020
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（ＩＶ）において：
    Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
    Ｒ３は存在しないか、または水素であり；
    ＲＡは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲＡ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６、−ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６であり、ここでＲＡ６は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、そしてＲＢ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６カルボシクリルであり；
    ｎは、０、１、２または３であり；そして
    Figure 2017531020
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531020
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  17. Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル）である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１は、メチルまたはＣＦ３である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ２ａは、メチルである、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ２ｂは、水素である、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ２ａは、メチルであり、そしてＲ２ｂは、水素である、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Figure 2017531020
     は、単結合を表す、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 前記式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）または式（ＶＩ）：
    Figure 2017531020
     の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｖ）および式（ＶＩ）において：Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＲＡ、およびｎは、式（ＩＶ）についてと同様に定義される、請求項１６〜２２に記載の化合物。
  24. 前記式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−ａ）または式（Ｖ−ｂ）：
    Figure 2017531020
     の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｖ−ａ）および式（Ｖ−ｂ）において：Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＲＡ、およびｎは、式（ＩＶ）についてと同様に定義される、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 前記式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ−ａ）または式（ＶＩ−ｂ）：
    Figure 2017531020
     の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＶＩ−ａ）および式（ＶＩ−ｂ）において：Ａ、Ｒ１は、式（Ｉ）についてと同様に定義される、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ａは、
    Figure 2017531020
     から選択される、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ａは、
    Figure 2017531020
     から選択される、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 前記化合物は、
    Figure 2017531020
    Figure 2017531020
     から選択される、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  29. 前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
  30. 被験体において鎮静および／または麻酔を誘導する方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2017531020
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
    Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
    Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
    Figure 2017531020
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531020
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない、方法。
  31. 有効量の前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩または薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与する方法であって、前記被験体は、投与２時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する、方法。
  32. 前記被験体は、投与１時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記被験体は、即時に鎮静および／または麻酔を経験する、請求項３１に記載の方法。
  34. 前記化合物は、静脈内投与によって投与される、請求項３１に記載の方法。
  35. 前記化合物は、慢性的に投与される、請求項３１に記載の方法。
  36. 前記被験体は、哺乳動物である、請求項３１に記載の方法。
  37. 前記被験体は、ヒトである、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される、請求項３１に記載の方法。
  39. 被験体において発作を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2017531020
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
    Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
    Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
    Figure 2017531020
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531020
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない、方法。
  40. 被験体においててんかんまたは状態またはてんかん発作重積状態を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2017531020
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
    Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
    Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
    Figure 2017531020
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531020
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない、方法。
  41. ＧＡＢＡ機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてＧＡＢＡ機能に関連する障害を処置するための方法であって、前記被験体に治療有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2017531020
     の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または前記化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
    Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
    Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
    Figure 2017531020
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531020
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない、方法。
  42. ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体においてＣＮＳ関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2017531020
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
    Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
    Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
    Figure 2017531020
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531020
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない、方法。
  43. 前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記化合物は、経口投与される、請求項４２に記載の方法。
  45. 前記化合物は、筋肉内投与される、請求項４２に記載の方法。
  46. 前記被験体は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体である、請求項４２に記載の方法。
  47. 前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、摂食障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、請求項４２に記載の方法。
  48. 前記ＣＮＳ関連障害は、うつ病（例えば、産後うつ）である、請求項４２に記載の方法。
  49. 前記ＣＮＳ関連障害は、振顫（例えば、本態性振顫）である、請求項４２に記載の方法。
  50. 前記ＣＮＳ関連障害は、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症、神経性過食症、過食性障害、悪液質）である、請求項４２に記載の方法。
  51. 式（Ｉ）：
    Figure 2017531020
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含むキットであって、式（Ｉ）において：
    Ａは、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
    あるいはＲ２ａとＲ２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
    Ｒ３は存在しないか、または水素であり；そして
    Figure 2017531020
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531020
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531020
     の一方が二重結合である場合、Ｒ３は存在しない、キット。
JP2017520486A 2014-10-16 2015-10-16 Ｃｎｓ障害を処置するための組成物および方法 Active JP6742308B2 (ja)

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