JP2017529870A5 - - Google Patents
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Claims (15)
- 完全型免疫グロブリンタイプの抗体であって、前記抗体は細胞を透過しそして細胞質に位置する抗体を利用して、細胞の細胞質の中で、活性化RASを抑制する方法であって、前記活性化RASはGTP結合RAS(RAS−GPT)であり、
前記抗体は、RAS−GTPに特異的に結合する重鎖可変領域(VH)、及び生細胞を透過し、細胞質に位置する能力を有する軽鎖可変領域(VL)を含み、
前記重鎖可変領域(VH)は、
配列番号8、11、14、17、20、23及び26からなる群から選択されたアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むCDR1;
配列番号9、12、15、18、21、24及び27からなる群から選択されたアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むCDR2;及び
配列番号10、13、16、19、22、25及び28からなる群から選択されたアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むCDR3を含み、そして
前記軽鎖可変領域(VL)は、
配列番号32のアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むCDR1;及び
配列番号34及び40からなる群から選択されたアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むCDR3を含み、
前記軽鎖可変領域のN末端から2番目および4番目のアミノ酸がそれぞれロイシン(L)およびメチオニン(M)で置き換えられた前記方法(但し、前記アミノ酸位置は、カバット(Kabat)の番号付けシステムに従う)。 - 前記活性化RAS(RAS−GTP)が野生型又は変異型である、請求項1に記載の方法。
- 前記完全型免疫グロブリンタイプ抗体は、細胞質内においてRAS−GTPに結合し、そして細胞質内において、RAS−GTPのB−Raf、C−RafまたはPI3Kとの結合を抑制する請求項1に記載の方法。
- 細胞を透過しそして細胞質に位置する能力及び細胞質内で特異的にRAS−GTPに結合する能力を有する完全型免疫グロブリンタイプの抗体であって、
前記抗体は、細胞質内で特異的に活性化RASに結合する重鎖可変領域(VH)、及び生細胞を透過し、細胞質に位置する能力を有する軽鎖可変領域を(VL)を含み、
前記重鎖可変領域(VH)は、
配列番号8、11、14、17、20、23及び26からなる群から選択されたアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むCDR1;
配列番号9、12、15、18、21、24及び27からなる群から選択されたアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むCDR2;及び
配列番号10、13、16、19、22、25及び28からなる群から選択されたアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むCDR3を含み、そして
前記軽鎖可変領域は、
配列番号32のアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むCDR1;及び
配列番号34及び40からなる群から選択されたアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むCDR3を含み、
前記軽鎖可変領域のN末端から2番目および4番目のアミノ酸がそれぞれロイシン(L)およびメチオニン(M)で置き換えられた前記抗体(但し、前記アミノ酸位置は、カバット(Kabat)の番号付けシステムに従う)。 - 前記抗体は、生細胞に能動的に浸透して細胞質でRAS−GTPに特異的に結合する請求項4に記載の抗体。
- 前記軽鎖可変領域(VL)が、エンドサイトーシスを受け、そしてその後にエンドソームを脱出することによって、生細胞を透過しそして細胞質に位置する、請求項1に記載の方法又は請求項4に記載の抗体。
- 前記重鎖可変領域は、配列番号1〜7からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む請求項1に記載の方法又は請求項4に記載の抗体。
- 前記軽鎖可変領域のN末端から9、10、13、15、17、19、21、22、42、45、58、60、79、および85番目のアミノ酸がそれぞれセリン(S)、セリン(S)、アラニン(A)、バリン(V)、アスパラギン酸(D)、バリン(V)、イソロイシン(I)、トレオニン(T)、リジン(K)、リジン(K)、バリン(V)、セリン(S)、グルタミン(Q)およびトレオニン(T)で置き換えられた請求項1に記載の方法又は請求項4に記載の抗体(但し、前記アミノ酸位置は、カバット(Kabat)の番号付けシステムに従う)。
- 前記軽鎖可変領域のN末端から89番目および91番目のアミノ酸がそれぞれグルタミン(Q)およびチロシン(Y)で置き換えられた請求項1に記載の方法又は請求項4に記載の抗体(但し、前記アミノ酸位置は、カバット(Kabat)の番号付けシステムに従う)。
- 前記軽鎖可変領域は、配列番号29、30および31からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む請求項1に記載の方法又は請求項4に記載の抗体。
- (1)RAS−GTPに結合できる重鎖可変領域のライブラリーを発現する工程;
(2)GTPが結合されたRASに前記ライブラリー中のVH領域を結合させる工程;及び
(3)前記GTPが結合されたRASと前記VH領域との間の結合の親和度を測定する工程
を含み、
前記重鎖可変領域(VH)のライブラリーが、
CDR1領域に対応する重鎖可変領域の31番〜33番アミノ酸残基;
CDR2領域に対応する重鎖可変領域の50番及び52番〜56番アミノ酸残基;及び
CDR3領域に対応する重鎖可変領域の95番〜100番アミノ酸残基
を含むアミノ酸残基における突然変異を含む、
RAS−GTPに特異的に結合する重鎖可変領域(VH)のスクリーニング方法。 - 前記抗体が、ペプチド、タンパク質、小分子薬物、ナノ粒子及びリポソームからなる群から選択された生体活性分子に融合した、請求項4〜10のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記ペプチドが、配列番号41で表されるアミノ酸配列を含むRGD4C、又は配列番号42で表されるアミノ酸配列を含むRGD10である、請求項12に記載の抗体。
- 癌又は腫瘍の治療又は予防方法に使用するための、請求項4〜10及び12〜13のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項4〜10のいずれか一項に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
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