JP2017523814A - 抗trem2抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年8月8日に出願された米国仮特許出願第62/035,336号、2015年3月18日に出願された米国仮特許出願第62/135,110号、及び2015年3月18日に出願された米国仮特許出願第62/135,122号の利益を主張し、これらのそれぞれは、全体として本明細書で参照により組み込まれる。
ASCIIテキストファイルでの次の提出の内容は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。配列表のコンピュータ可読形式(CRF)(ファイル名:735022000440SEQLISTING.TXT、記録日:2015年8月7日、サイズ:240KB)。
先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、骨髄由来樹状細胞の、抗原特異的T細胞増殖を誘導する能力の増強、正常化、またはその両方を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、破骨細胞産生、破骨細胞形成速度の増加、またはその両方の誘導を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、マクロファージ、ミクログリア細胞、またはその両方の生存を増加させることを含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、マクロファージ、ミクログリア細胞、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、及び/またはクッパー細胞の機能を増加させることを含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、マクロファージは、M1マクロファージ及び/若しくはミクログリア、M2マクロファージ及び/若しくはミクログリア、またはその両方である。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、M1マクロファージ及び/またはミクログリアは、活性化M1マクロファージ及び/またはミクログリアである。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、アポトーシスニューロンクリアランス、神経組織破片クリアランス、非神経組織破片クリアランス、細菌または他の異物クリアランス、病原性タンパク質クリアランス、病原性ペプチドクリアランス、及び病原性核酸クリアランスからなる群から選択される1種以上のクリアランスの誘導を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、アポトーシスニューロン、神経組織破片、非神経組織破片、細菌、他の異物、病原性タンパク質、病原性ペプチド、または病原性核酸のうちの1つ以上の貪食の誘導を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、病原性タンパク質は、アミロイドベータまたはそのフラグメント、Tau、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン−プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン−アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン−アラニン(PA)リピートペプチド、及びプロリン−アルギニン(PR)リピートペプチドからなる群から選択される。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、病原性核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)リピート伸長RNAである。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、破壊されたTREM2/DAP12依存性遺伝子発現の正常化を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、Syk、ZAP70、またはその両方の、DAP12/TREM2複合体へのリクルートを含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、Sykリン酸化を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、樹状細胞、マクロファージ、及び/または単球上のCD83及び/またはCD86の発現の増加を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、1つ以上の炎症性サイトカインの分泌の低減を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上の炎症性サイトカインは、TNF−α、IL−10、
IL−6、MCP−1、IFN−a4、IFN−b、IL−1β、IL−8、CRP、ケモカインタンパク質ファミリーのTGF−ベータメンバー、IL−20ファミリーメンバー、IL−33、LIF、IFN−ガンマ、OSM、CNTF、TGF−ベータ、GM−CSF、IL−11、IL−12、IL−17、IL−18、及びCRPからなる群から選択される。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、1つ以上の炎症性受容体の発現の低減を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上の炎症性受容体は、CD86を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、低減したレベルのM−CSFの条件下での、マクロファージ、樹状細胞、単球、及び/またはミクログリアによる貪食を増加させることを含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、正常レベルのM−CSFの存在下での、マクロファージ、樹状細胞、単球、及び/またはミクログリアによる貪食を減少させることを含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方は、1つ以上のTREM2依存性遺伝子の活性を増加させることを含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2依存性遺伝子は、1つ以上の活性化T細胞核因子(NFAT)転写因子を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスのものである。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、IgGクラスのものであり、かつ、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプを有する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、IgG2アイソタイプを有する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、ヒトIgG2定常領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、ヒトIgG2定常領域は、Fc領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、Fc受容体への結合と独立して、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方を誘導する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、阻害性Fc受容体に結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、阻害性Fc受容体は、阻害性Fcγ受容体IIB(FcγRIIB)である。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、ヒトIgG2定常領域は、1つ以上の修飾を含むFc領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、1つ以上のアミノ酸置換を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換は、V234A、G237A、H268Q、V309L、A330S、P331S、C232S、C233S、S267E、L328F、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置にあり、残基の番号付けは、EUまたはKabat番号付けによる。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、ヒトIgG2定常領域は、C214Sアミノ酸置換を含む軽鎖定常領域を含み、残基の番号付けは、EUまたはKabat番号付けによる。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、IgG1アイソタイプを有する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、ヒトIgG1定常領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、ヒトIgG1定常領域は、Fc領域を含む。
先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、阻害性Fc受容体に結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、阻害性Fc受容体は、阻害性Fcγ受容体IIB(FcγRIIB)である。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、1つ以上の修飾を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、1つ以上のアミノ酸置換を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換は、N297A、D265A、L234A、L235A、G237A、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E、P331S、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置にあり、残基の番号付けは、EUまたはKabat番号付けによる。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、IgG2アイソタイプ重鎖定常ドメイン1(CH1)及びヒンジ領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、IgG2アイソタイプCH1及びヒンジ領域は、ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVERKCCVECPPCP(配列番号397)のアミノ酸配列を含む。
先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体Fc領域は、S267Eアミノ酸置換、L328Fアミノ酸置換、若しくはその両方、及び/または、N297A若しくはN297Qアミノ酸置換を含み、IgG1上の残基の番号付けは、EUまたはKabat番号付けによる。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、マウスIgG1定常領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、IgG4アイソタイプを有する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、ヒトIgG4定常領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、ヒトIgG4定常領域は、Fc領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、阻害性Fc受容体に結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、阻害性Fc受容体は、阻害性Fcγ受容体IIB(FcγRIIB)である。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、1つ以上の修飾を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、1つ以上のアミノ酸置換を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換は、L235A、G237A、S228P、L236E、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置にあり、残基の番号付けは、EUまたはKabat番号付けによる。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、ハイブリッドIgG2/4アイソタイプを有する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、ヒトIgG2のアミノ酸118〜260及びヒトIgG4のアミノ酸261〜447を含むアミノ酸配列を含み、残基の番号付けは、EUまたはKabat番号付けによる。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、マウスIgG4定常領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、単離抗体は、ヒトTREM2、ヒトTREM2の天然多様体、ヒトDAP12、及びヒトDAP12の天然多様体からなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントであり、抗体フラグメントは、ヒトTREM2、ヒトTREM2の天然多様体、ヒトDAP12、及びヒトDAP12の天然多様体からなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する二次抗体フラグメントに架橋される。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、フラグメントは、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、またはscFvフラグメントである。
L328F、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置にあり、残基の番号付けは、EUまたはKabat番号付けによる。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、ハイブリッドIgG2/4アイソタイプを有する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、ヒトIgG2のアミノ酸118〜260及びヒトIgG4のアミノ酸261〜447を含むアミノ酸配列を含み、残基の番号付けは、EUまたはKabat番号付けによる。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、マウスIgG4定常領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、単離抗体は、ヒトTREM2、ヒトTREM2の天然多様体、ヒトDAP12、及びヒトDAP12の天然多様体からなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントであり、抗体フラグメントは、ヒトTREM2、ヒトTREM2の天然多様体、ヒトDAP12、及びヒトDAP12の天然多様体からなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する二次抗体フラグメントに架橋される。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、フラグメントは、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、またはscFvフラグメントである。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、単離抗体は、不活性抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、単離抗体は、アンタゴニスト抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、単離抗体は、1つ以上のTREM2活性を阻害する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、1つ以上のTREM2活性は、1つ以上のTREM2依存性遺伝子の活性を減少させること;1つ以上の活性化T細胞核因子(NFAT)転写因子の活性を減少させること;マクロファージ、ミクログリア細胞、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び/または樹状細胞の生存を減少させること;ならびに、それらの任意の組み合わせからなる群から選択される。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、単離抗体は、TREM2及び1つ以上のTREM2リガンドの間の相互作用を阻害する、TREM2シグナル伝達を阻害する、またはその両方である。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、Fcγ受容体(FcγR)に結合できない。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、IgG1アイソタイプを有する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、ヒトIgG1定常領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、ヒトIgG1定常領域は、Fc領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、1つ以上の修飾を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、1つ以上のアミノ酸置換を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換は、N297A、N297Q、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置にあり、残基の番号付けは、EUまたはKabat番号付けによる。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、EUまたはKabat番号付けによるグリシン236に対応する位置にアミノ酸欠失をさらに含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、マウスIgG1定常領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、IgG2アイソタイプを有する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、ヒトIgG2定常領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、ヒトIgG2定常領域は、Fc領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、1つ以上の修飾を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、1つ以上のアミノ酸置換を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換は、V234A、G237A、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置にあり、残基の番号付けは、EUまたはKabat番号付けによる。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、IgG4アイソタイプを有する。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、ヒトIgG4定常領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、ヒトIgG4定常領域は、Fc領域を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、1つ以上の修飾を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、1つ以上のアミノ酸置換を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換は、E233P、F234V、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置にあり、残基の番号付けは、EUまたはKabat番号付けによる。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、単離抗体は、ヒトTREM2、ヒトTREM2の天然多様体、ヒトDAP12、及びヒトDAP12の天然多様体からなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントである。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、フラグメントは、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、またはscFvフラグメントである。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、A330L、L234F;L235E、P331S、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に、1つ以上の追加のアミノ酸置換をさらに含み、残基の番号付けは、EUまたはKabat番号付けによる。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に、1つ以上の追加のアミノ酸置換をさらに含み、残基の番号付けは、EUまたはKabat番号付けによる。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、Fc領域は、EUまたはKabat番号付けによるS228Pアミノ酸置換をさらに含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、多価抗体、またはキメラ抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。
第1の抗原は、ヒトTREM2若しくはその天然多様体であり、第2の抗原は、アミロイドβ若しくはそのフラグメント、Tau、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン−プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン−アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン−アラニン(PA)リピートペプチド、及びプロリン−アルギニン(PR)リピートペプチドからなる群から選択される病原性タンパク質;または、トランスフェリン受容体、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体、LRP−1、及びLRP1からなる群から選択されるタンパク質を標的とする血液脳関門である。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、単離抗体は、ヒトTREM2及びヒトTREM2の天然多様体からなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントであり;抗体は、アミロイドベータまたはそのフラグメント、Tau、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン−プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン−アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン−アラニン(PA)リピートペプチド、及びプロリン−アルギニン(PR)リピートペプチド、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される病原性タンパク質に特異的に結合する1つ以上の抗体と組み合わせて使用される。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、単離抗体は、TREM2及びDAP12に結合する二重特異性抗体である。
当業者らによる従来の方法論、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003)); the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993−8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988−1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995);及びCancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)に記載されている、広く利用されている方法論などを使用する、本明細書に記載または参照される技術及び手順は、一般によく理解されており、一般的に用いられる。
本明細書で使用される場合、用語「予防する」は、個体における特定の疾患、障害、または状態の発生または再発に関する予防法の提供を含む。個体は、特定の疾患、障害、若しくは状態に罹患しやすい、かかりやすい、またはこのような疾患、障害、若しくは状態を発症するリスクがあることがあるが、まだ疾患、障害、若しくは状態と診断されていない。
本開示は、1つ以上のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する抗TREM2抗体及び/または抗DAP12抗体;このような抗体の製造及び使用方法;このような抗体を含有する医薬組成物;このような抗体をコードする核酸;ならびに、このような抗体をコードする核酸を含有する宿主細胞に関する。
一態様では、本発明は、本開示のTREM2タンパク質に結合し、細胞で発現されたTREM2タンパク質に結合した後に、1つ以上のTREM2活性を調節する抗体を提供する。
一態様では、本発明は、本開示のDAP12タンパク質に結合し、細胞で発現されたDAP12に結合した後に、1つ以上のDAP12活性を調節する抗体を提供する。
本開示の特定の態様は、TREM2及び/またはDAP12に特異的に結合する抗体に関する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、成熟TREM2タンパク質及び/またはDAP12タンパク質に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、成熟TREM2タンパク質及び/またはDAP12タンパク質に結合し、成熟TREM2タンパク質及び/またはDAP12タンパク質は、細胞上に発現される。一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト皮膚ランゲルハンス細胞、ヒトクッパー細胞、ヒトミクログリア、及びそれらの任意の組み合わせから選択される1つ以上のヒト細胞上に発現されるTREM2タンパク質及び/またはDAP12タンパク質に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、本開示の抗体は、不活性抗体である。一部の実施形態では、本開示の抗体は、アンタゴニスト抗体である。
本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は一般に、細胞上で発現された1つ以上のTREM2タンパク質及び/またはDAP12タンパク質に結合する。抗体の1つのクラスは、アゴニスト抗体である。例えば、TREM2受容体は、シグナルを伝達するために、細胞表面上でクラスター形成することを必要とすると考えられている。従って、アゴニスト抗体は、例えば、TREM2受容体を刺激する独特の特徴を有することがある。例えば、それらは、受容体活性化に適合する適切なエピトープ特異性、ならびに、細胞表面上で受容体クラスター形成を誘導または保持する能力を有することがある。
本開示の抗体の別のクラスは、不活性抗体を含む。本明細書で使用される場合、「不活性」抗体は、標的抗原に特異的に結合するが、抗原機能を調節(例えば、低減/阻害または活性化/誘導)しない抗体を指す。例えば、TREM2の場合、不活性抗体は、リガンド結合及び/またはTREM2活性を調節しない。理論に拘束されることを望むものではないが、細胞表面上に、TREM2をクラスター形成する能力を有しない抗体は、受容体活性化と適合するエピトープ特異性を有する場合でさえ、不活性抗体であることがあると考えられている。
本開示の抗体の第3のクラスは、アンタゴニスト抗体を含む。一部の実施形態では、TREM2タンパク質及び/またはDAP12タンパク質に結合する抗体は、TREM2及び/またはDAP12に結合し、TREM2及び/またはDAP12とそのリガンド(複数可)の間の相互作用を防止すること、または、リガンドの存在下で、シグナルの、TREM2及び/またはDAP12の細胞外ドメインから細胞質への伝達を防止することのいずれかにより、1つ以上のTREM2活性及び/またはDAP12活性を阻害するアンタゴニスト抗体を含んでも良い。一部の実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗体は、本開示のアゴニスト抗体のエピトープ特異性を有するが、Fcg受容体に結合することができず、それにより、例えば、DAP12及び/またはTREM2受容体をクラスター形成することが不可能なFcドメインを有することがある。
一部の実施形態では、本開示の不活性及び/またはアンタゴニスト抗TREM抗体は、表3に記載されているFcアイソタイプ及び修飾のうちの1つ以上を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されているIgG1多様体のうちの1つ以上は、補体活性化を排除するために、A330L変異(Lazar et al., (2006) Proc Natl Acad Sci USA, 103:4005−4010)、またはL234F、L235E、及び/またはP331S変異(Sazinsky et al., (2008) Proc Natl Acad Sci USA, 105:20167−20172)のうちの1つ以上と組み合わされても良く、アミノ酸位置は、EUまたはKabat番号付け規則による。一部の実施形態では、本明細書に記載されているIgG多様体は、ヒト血清の抗体半減期を増加させるために、1つ以上の変異と組み合わされても良い(例えば、EUまたはKabat番号付け規則によるM252Y、S254T、256E変異)(Dall’Acqua et al., (2006) J Biol Chem, 281:23514−23524;及びStrohl e al., (2009) Current Opinion in Biotechnology, 20:685−691)。
本開示の特定の態様は、抗TREM2抗体に関する。
本開示の特定の態様は、抗DAP12抗体に関する。
本開示の特定の態様は、本開示のTREM2及びDAP12タンパク質の両方に結合する二重特異性抗体に関する。二重特異性抗体を生成する方法は、当該技術分野において周知であり、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、ヒトTREM2(配列番号1)の1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号1のアミノ酸残基に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基に結合する。他の実施形態では、本開示の二重特異性抗体はまた、ヒトDAP12(配列番号2)の1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号2のアミノ酸残基に対応するDAP12タンパク質上のアミノ酸残基に結合する。
本開示の特定の態様は、ヒトTREM2、ヒトTREM2のその天然多様体、ヒトTREM2の疾患多様体、ヒトDAP12、及びヒトDAP12のその天然多様体から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントに関する。一部の実施形態では、抗体フラグメントは、Fab、Fab′、Fab′−SH、F(ab′)2、Fv、またはscFvフラグメントである。一部の実施形態では、抗体フラグメントは、アミロイドベータまたはそのフラグメント、Tau、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン−プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン−アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン−アラニン(PA)リピートペプチド、プロリン−アルギニン(PR)リピートペプチド、及びそれらの任意の組み合わせから選択される病原性タンパク質に特異的に結合する1つ以上の抗体、ならびに/またはCD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4−1BB、CD27、GITR、PD−L1、CTLA4、PD−L2、PD−1、B7−H3、B7−H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、ホスファチジルセリン、及びそれらの任意の組み合わせから選択される癌関連タンパク質に特異的に結合する1つ以上の抗体と組み合わせて使用される。
本明細書に記載されている抗体のいずれかは、フレームワークをさらに含む。一部の実施形態では、フレームワークは、ヒト免疫グロブリンフレームワークである。例えば、一部の実施形態では、抗体(例えば、抗TREM2抗体)は、上記実施形態のいずれかのようなHVRを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。ヒト免疫グロブリンフレームワークは、ヒト抗体の一部であっても良く、または、非ヒト抗体は、1つ以上の内因性のフレームワークを、ヒトフレームワーク領域(複数可)と交換することによりヒト化されても良い。ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域は、「ベストフィット」法(例えば、Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)を参照のこと)を使用して選択されるフレームワーク領域;軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域(例えば、Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992);及びPresta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)を参照のこと);ヒト成熟(体細胞成熟)フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系フレームワーク領域;(例えば、Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619−1633 (2008)を参照のこと);ならびにスクリーニングFRライブラリに由来するフレームワーク領域(例えば、Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678−10684 (1997)及びRosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611−22618 (1996)を参照のこと)を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、TREM2のDAP12への結合及び/またはDAP12のTREM2への結合を誘導することがある。他の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、細胞で発現されたTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合した後に、TREM2リン酸化を誘導することがある。他の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、細胞で発現されたTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合した後に、DAP12リン酸化を誘導することがある。他の実施形態では、TREM2媒介TREM2及び/またはDAP12リン酸化は、1つ以上のSRCファミリーチロシンキナーゼにより誘導される。SRCファミリーチロシンキナーゼの例としては、Src、Yes、Fyn、Fgr、Lck、Hck、Blk、Lyn、及びFrkが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、細胞で発現されたTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合した後に、PI3K活性化を誘導することがある。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、細胞表面上に発現されたTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合した後に、脳において抗炎症性活性を有する。最近、TREM2は、脳において抗炎症の役割を有することが報告されている。特定の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、細胞で発現されたTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合した後に、抗炎症性メディエーター(例えば、サイトカイン)の発現を増加させ、及び/または前炎症性メディエーターの発現を低減させる。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、細胞で発現されたTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合した後に、前炎症性メディエーターの発現を減少させることがある。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、細胞で発現されたTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合した後に、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)リン酸化を誘導することがある。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、細胞で発現されたTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合した後に、C−Cケモカイン受容体7(CCR7)の発現を増加させることがある。発現の増加は、遺伝子発現の増加、転写発現の増加、またはタンパク質発現の増加を含んでも良いが、これらに限定されない。遺伝子、転写物(例えば、mRNA)、及び/またはタンパク質発現を決定するための当該技術分野で既知の任意の方法が使用されても良い。例えば、ノーザンブロット分析は、抗炎症性メディエーター遺伝子発現レベルを決定するために使用されても良く、RT−PCRは、抗炎症性メディエーター転写のレベルを決定するために使用されても良く、ウェスタンブロット分析は、抗炎症性メディエータータンパク質レベルを決定するために使用されても良い。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、細胞で発現されたTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合した後に、骨髄由来樹状細胞の抗原特異的T細胞増殖を誘導する能力を増強及び/または正常化することがある。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、細胞で発現されたTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合した後に、破骨細胞産生を誘導する、及び/または破骨細胞形成速度を増加させることがある。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、細胞で発現されたTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合した後に、マクロファージ、ミクログリア細胞(ミクログリア)、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、及びクッパー細胞の増殖、生存、及び/または機能を増加させることがある。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、アポトーシスニューロン、神経系の神経組織破片、神経系の非神経組織破片、細菌、他の異物、病原性タンパク質、病原性ペプチド、及び/または病原性核酸のうちの1つ以上の細胞で発現されたTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合した後に、クリアランス及び/または貪食を誘導することがある。特定の実施形態では、病原性タンパク質は、アミロイドベータまたはそのフラグメント、Tau、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン−プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン−アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン−アラニン(PA)リピートペプチド、及びプロリン−アルギニン(PR)リピートペプチドを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、病原性核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)リピート伸長RNAを含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、細胞に発現されたTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合した後に、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)リン酸化を誘導することがある。
一部の実施形態では、本開示のアゴニスト抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、活性化T細胞核因子(NFAT)ファミリー転写因子のうちの1つ以上の転写因子などのTREM2依存性遺伝子の活性及び/または発現を増加させることがある。あるいは、本開示のアンタゴニスト抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、NFATファミリーの転写因子のうちの1つ以上の転写因子などのTREM2依存性遺伝子の活性及び/または発現を阻害することがある。
本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化及びキメラ抗体、ヒト抗体、抗体フラグメント(例えば、Fab、Fab′−SH、Fv、scFv及びF(ab′)2)、二重特異性及び多特異性抗体、多価抗体、ライブラリ由来抗体、修飾されたエフェクター機能を有する抗体、抗体部分を含有する融合タンパク質、ならびに抗体のグリコシル化多様体、抗体のアミノ酸配列多様体、及び共有結合的に修飾された抗体を含む、本開示のTREM2及び/またはDAP12タンパク質のアミノ酸残基を有するエピトープなどの抗原認識部位を含む、他の任意の修飾された立体配置の免疫グロブリン分子を包含する可能性がある。抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、ヒト、マウス、ラット、または(キメラ若しくはヒト化抗体を含む)他の任意の起源のものであって良い。
抗TREM2及び/または抗DAP12ポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体は一般に、関連する抗原及びアジュバントの複数の皮下(sc)または腹腔内(ip)注射により、動物中で生成される。二官能性または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介したコンジュゲート)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リシン残基を介した)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはR1N=C=NR(R及びR1は独立して、低級アルキル基である)を使用して、免疫されるべき種、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシチログロブリン、または大豆トリプシン阻害剤、に免疫原性があるタンパク質に、関連する抗原(例えば、本開示の精製または組換えTREM2及び/またはDAP12タンパク質)をコンジュゲートすることは有用であることがある。用いられ得るアジュバントの例としては、完全フロイントアジュバント及びMPL−TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコレート(dicorynomycolate))が挙げられる。免疫化プロトコールは、過度な実験をすることなく、当業者により選択されても良い。
抗TREM2及び/または抗DAP12モノクローナル抗体などのモノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団から得られ、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な天然変異及び/または翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化など)を除いて同一である。従って、修飾語「モノクローナル」は、別々の抗体の混合物ではないような抗体の特徴を指す。
本開示の抗TREM2及び/若しくは抗DAP12抗体またはそれらの抗体フラグメントは、ヒト化またはヒト抗体をさらに含んでも良い。ヒト化形態の非ヒト(例えば、マウス)抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそれらのフラグメント(例えば、Fab、Fab′−SH、Fv、scFv、F(ab′)2または抗体の他の抗原結合配列)である。ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域(CDR)由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト(ドナー抗体)のCDR由来の残基により交換されるヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含む。一部の場合では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基により交換される。ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、インポートされたCDRまたはフレームワーク配列にも見出されない残基も含んでも良い。一般に、ヒト化抗体は、CDR領域の全てまたはほぼ全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FR領域の全てまたはほぼ全てが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである、少なくとも1つの及び通常の2つの可変ドメインのほぼ全てを含むであろう。ヒト化抗体は最適には、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、通常は、ヒト免疫グロブリンのものも含むであろう。Jones et al., Nature 321: 522−525 (1986); Riechmann et al., Nature 332: 323−329 (1988)及びPresta, Curr. Opin. Struct. Biol. 2: 593−596 (1992)。
代わりに、ヒト抗TREM2及び/または抗DAP12抗体が生成できる。例えば、内在性免疫グロブリン産生の不存在下で、ヒト抗体の完全なレパートリーを免疫化時に産生可能なトランスジェニック動物(例えば、マウス)を産生することが目下可能である。キメラ及び生殖系列変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ接合型欠失は、内因性抗体産生の完全な阻害をもたらす。このような生殖系列変異体マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子アレイの移入は、抗原暴露時にヒト抗体の産生をもたらすであろう。例えば、Jakobovits et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255−258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immunol., 7:33 (1993); 米国特許第5,591,669号及びWO97/17852を参照のこと。
特定の実施形態では、完全抗TREM2及び/または抗DAP12抗体ではなく、抗TREM2及び/または抗DAP12抗体フラグメントを使用することに利点がある。一部の実施形態では、より小さいフラグメントサイズは、迅速なクリアランス及び良好な脳の浸透を可能にする。
二重特異性抗体(BsAbs)は、同じまたは別のタンパク質上のものを含む、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である(例えば、本開示の1つ以上のTREM2タンパク質)。あるいは、BsAbの一部分は、標的TREM2及び/またはDAP12抗原に結合するために備えることができ、もう一部分は、第2のタンパク質に結合するアームと組み合わせることができる。このような抗体は、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab′)2二重特異性抗体)に由来できる。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも速く内在化され(及び/または異化され)ることがある。本開示の抗TREM2及び/若しくは抗DAP12抗体またはそれらの抗体フラグメントは、3つ以上の抗原結合部位を有する(IgMクラス以外のものである)多価抗体(例えば、四価抗体)である可能性があり、これらは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に産生できる。多価抗体は、二量化ドメイン及び3つ以上の抗原結合部位を含むことができる。好ましい二量化ドメインは、Fc領域またはヒンジ領域を含む。このシナリオでは、抗体は、Fc領域及びFc領域のアミノ末端に3つ以上の抗原結合部位を含むであろう。本明細書の好ましい多価抗体は、3つ〜約8つ、好ましくは4つの抗原結合部位を含有する。多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(好ましくは、2つのポリペプチド鎖)を含有し、ポリペプチド鎖(複数可)は、2つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖(複数可)は、VD1−(X1)n−VD2−(X2)n−Fcを含んでも良く、VD1は、第1の可変ドメインであり、VD2は、第2の可変ドメインであり、Fcは、Fc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1及びX2は、アミノ酸またはポリペプチドを表し、nは、0または1である。同様に、ポリペプチド鎖(複数可)は、VH−CH1−柔軟なリンカー−VH−CH1−Fc領域鎖;またはVH−CH1−VH−CH1−Fc領域鎖を含んでも良い。本明細書の多価抗体は好ましくは、少なくとも2つの(好ましくは、4つの)軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含む。本明細書の多価抗体は、例えば、約2つ〜約8つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含んでも良い。本明細書で検討される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意に、CLドメインをさらに含む。多価抗体は、TREM2抗原及びAベータペプチド抗原;またはαシヌクレインタンパク質抗原;またはTauタンパク質抗原;またはTDP−43タンパク質抗原;またはプリオンタンパク質抗原;またはハンチンチンタンパク質抗原;またはRAN;グリシン−アラニン(GA)、グリシン−プロリン(GP)、グリシン−アルギニン(GR)、プロリン−アラニン(PA)、若しくはプロリン−アルギニン(PR)からなるジペプチドリピートを含む翻訳産物抗原(DPRペプチド);インスリン受容体;インスリン様成長因子受容体を含むが、これらに限定されない、さらなる抗原を認識することがある。トランスフェリン受容体または他の任意の抗原は、血液脳関門を越える抗体移動を促進する。
エフェクター機能を修飾する、及び/または抗体の血清半減期を増加させるために、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体を修飾することがさらに望ましいことがある。例えば、定常領域上のFc受容体結合部位は、FcγRI、FcγRII、及び/またはFcγRIIIなどの特定のFc受容体に対する結合親和性を除去する、または低減させるために(例えば、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を低減させるために)、修飾され、または変異しても良い。一部の実施形態では、エフェクター機能は、抗体の(例えば、IgGのCH2ドメインの)Fc領域のN−グリコシル化を除去することにより損なわれる。一部の実施形態では、エフェクター機能は、PCT WO99/58572及びArmour et al., Molecular Immunology 40: 585−593 (2003); Reddy et al., J. Immunology 164:1925−1933 (2000)に記載されているように、ヒトIgGの233〜236、297、及び/または327〜331などの領域を修飾することにより損なわれる。一部の実施形態では、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害及び抗体依存性細胞貪食を含む体液性応答を活性化させることなく、隣接細胞上の抗体のクラスター形成を増加させるための、ITIM含有FcgRIIb(CD32b)に対する選択性を増加させるために、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体を修飾することが、さらに望ましいことがある。
本開示の抗TREM2及び/若しくは抗DAP12抗体またはそれらの抗体フラグメントのアミノ酸配列修飾も検討される。例えば、抗体または抗体フラグメントの結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することは、望ましいことがある。抗体または抗体フラグメントのアミノ酸配列多様体は、抗体または抗体フラグメントをコードする核酸に、適切なヌクレオチド変化を導入することにより、またはペプチド合成により調製される。このような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはそれらの挿入、及び/またはそれらの置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせは、最終構築物に到達するために行われる。但し、最終構築物は、所望の特徴(すなわち、本開示のTREM2及び/またはDAP12タンパク質に結合する能力またはこれと物理的に相互作用する能力)を有する。さらに、アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数または位置を変化させることなどの抗体の翻訳後プロセスを改変することがある。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖の配向に影響を与える残基:gly、pro;及び
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
本開示の抗TREM2及び/若しくは抗DAP12抗体またはそれらの抗体フラグメントは、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能である、さらなる非タンパク質性部分を含有するように、または当該技術分野で既知であり、容易に入手可能である異なる種類の薬物コンジュゲートを含有するように、さらに修飾できる。好ましくは、抗体の誘導体化に適する部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中での安定性に起因する製造における利点を有することがある。ポリマーは、任意の分子量のものであって良く、分枝状または非分枝状であって良い。抗体に付着するポリマーの数は、変化しても良く、複数のポリマーが付着する場合、それらは、同一のまたは異なる分子とすることができる。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が、規定された条件下での治療に使用されるかどうかなどを含むが、これらに限定されない考察に基づいて決定できる。このような技術及び他の好適な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Alfonso Gennaro, Ed., Philadelphia College of Pharmacy and Science (2000)に開示されている。
本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体(例えば、抗TREM2抗体の抗体活性)は、例えば、放射性標識イムノアッセイ、光学アッセイ、タンパク質結合アッセイ、生化学スクリーニングアッセイ、イムノアッセイ、蛍光アッセイ、及び/または細胞生存アッセイなどの、当該分野で既知の種々のアッセイ、または本明細書の実施例に記載されているアッセイにより、物理的/化学的特性及び/または生物学的活性について、同定、スクリーニング、及び/または特性決定されても良い。
本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されているような組換え方法及び組成物を使用して、産生されても良い。一部の実施形態では、本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離核酸が提供される。このような核酸は、抗TREM2及び/または抗DAP12抗体(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)のVLを含有するアミノ酸配列及び/またはVHを含有するアミノ酸配列をコードしても良い。一部の実施形態では、このような核酸を含有する1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。一部の実施形態では、このような核酸を含有する宿主細胞も提供される。一部の実施形態では、宿主細胞は、単離宿主細胞である。本明細書で使用される場合、「単離細胞」は、同定され、それが産生された環境に通常関連する少なくとも1つの汚染細胞から分離される細胞である。一部の実施形態では、単離細胞は、産生環境に関連する全ての構成成分と関連がない。単離細胞は、それが自然界に見出される形態または状況以外の形態である。単離細胞は、組織、器官、または個体に自然に存在する細胞と区別される。一部の実施形態では、単離細胞は、本開示の宿主細胞である。一部の実施形態では、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含有するアミノ酸配列及び抗体のVHを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有するベクター、または、(2)抗体のVLを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第1のベクター及び抗体のVを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第2のベクターを含有する(例えば、これらを形質導入されている)。一部の実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。本開示の宿主細胞はまた、単離細胞、インビトロ培養細胞、及びエクスビボ培養細胞を含むが、これらに限定されない。
本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体は、抗体を適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることにより、治療的投与のための種々の製剤に組み込むことができ、固体、半固体、液体または気体の形態の製剤に製剤化されても良い。このような製剤の例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア、及びエアゾール剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである、薬学的に許容される非毒性担体または希釈剤を含むことができる。希釈剤は、組み合わせの生物活性に影響を与えないように選択される。このような希釈剤の例としては、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、PBS、リンガー液、デキストロース溶液、及びハンクス溶液が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の医薬組成物または製剤は、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療的、非免疫原性安定剤、賦形剤などをさらに含むことができる。組成物はまた、pH調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤、湿潤剤、ならびに洗浄剤などの生理学的条件に近づける追加の物質を含むことができる。
本開示の抗TREM2及び/または抗DAP12抗体を含有する本開示の医薬組成物は、ボーラスとしての、または一定期間にわたる連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、大脳脊髄内(intracerobrospinal)、頭蓋内、脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内、経口、局所、または吸入経路によるものなどの既知の方法に従い、抗TREM2及び/または抗DAP12抗体での治療を必要とする個体、好ましくは、ヒトに投与されても良い。
本開示のさらなる態様は、個体において1つ以上のTREM2及び/またはDAP12活性を調節する(例えば、誘導する、若しくは阻害する)ために、本開示の治療的有効量の抗TREM2及び/若しくは抗DAP12抗体を、個体に投与することにより、それを必要とする個体において、TREM2を調節する(例えば、活性化する、若しくは阻害する)、DAP12を調節する(例えば、活性化する、若しくは阻害する)、PI3Kを調節する(例えば、活性化する、若しくは阻害する)、1つ以上の抗炎症性メディエーター(例えば、IL−12p70、IL−6、及びIL−10)の発現を調節する(例えば、増加させる、若しくは低減させる)、または1つ以上の前炎症性メディエーター(例えば、L−1β及びTNF)の発現を調節する(例えば、増加させる、若しくは低減させる)ための方法を提供する。
認知症は、正常な老化から予測され得るものを超えて、予め損なわれていないヒトの全体的な認知能力の重大な喪失として現れる非特異的な症候群(すなわち、徴候及び症状のセット)である。独特の全体的な脳損傷の結果としての認知症は、変化しないことがある。あるいは、認知症は、進行性であり、身体の損傷または疾患に起因する長期的な衰退をもたらすことがある。認知症は、高齢者集団においてはるかに一般的であるが、65歳までに発症する可能性もある。認知症の影響を受ける認知領域は、記憶、注意持続、言語、及び問題解決を含むが、これらに限定されない。一般に、症状は、個体が認知症と診断される前に、少なくとも6ヶ月間存在しなければならない。
前頭側頭型認知症(FTD)は、脳の前頭葉の進行性の変性から生じる状態である。時間が経つにつれて、変性は、側頭葉に進むことがある。患者数で、アルツハイマー病(AD)次ぐ2番目であるが、FTDは初老期認知症の20%を占める。FTDの臨床特徴は、記憶障害、行動異常、人格変化、及び言語障害を含む(Cruts, M. & Van Broeckhoven, C., Trends Genet. 24:186−194 (2008); Neary, D., et al., Neurology 51:1546−1554 (1998); Ratnavalli, E., Brayne, C., Dawson, K. & Hodges, J. R., Neurology 58:1615−1621 (2002))。
アルツハイマー病(AD)は、認知症の最も一般的な形態である。疾患に対する治療はなく、この疾患は、進行するにつれて悪化し、最終的に死をもたらす。ほとんどの場合、ADは、65歳超の人々において診断される。しかし、あまり一般的ではない早期発症型アルツハイマー病が、かなり早い時期に発症する可能性がある。
代わりに硬化性白質脳症を伴う脂肪膜性多発嚢胞性骨異形成症(PLOSL)と称されることがある那須−ハコラ病(NHD)は、下肢及び上肢の多嚢胞性骨嚢胞に起因する再発性骨折を伴う進行性初老認知症を特徴とする稀な遺伝性ロイコジストロフィーである。NHD疾患の経過は一般に、4期:潜伏期、骨症状期、初期神経症状期、及び後期神経症状期に分けられる。幼児期(潜伏期)の正常な発達の後、NHDは、手、手首、足首、及び足に痛みを伴って青年期または若年成人期(典型的な発症年齢20〜30歳)に現れ始める。その後、患者は、四肢の骨の多嚢胞性骨病変及び骨粗鬆症病変(骨症状期)に起因する再発性骨折に罹患し始める。人生の30年または40年(初期神経症状期)において、患者は、前頭葉症候群に特徴的な顕著な人格変化(例えば、多幸感、集中力の欠如、判断の喪失、及び社会的抑制)を呈する。患者は通常、進行性の記憶障害にも罹患する。てんかん発作も頻繁に観察される。最終的に(後期神経症状期)、患者は、深刻な認知症に進行し、話すこと及び動くことができず、通常50歳までに死亡する。
特発性若しくは原発性パーキンソン症候群、低運動性硬直症候群(HRS)、または振戦麻痺と称されることがあるパーキンソン病は、運動系制御に影響を与える神経変性脳障害である。脳におけるドーパミン産生細胞の漸進的死により、パーキンソン病の主要な症状がもたらされる。多くの場合、パーキンソン病は、50歳以上の人々において診断されている。パーキンソン病は、ほとんどの人々において特発性(既知の原因を有さない)である。しかし、遺伝的要因も、この疾患に関与している。
本明細書で使用される場合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、または運動ニューロン疾患、またはルーゲーリック病は、同じ意味で使用され、急速な進行性脱力、筋萎縮及び線維束攣縮、筋痙縮、発話困難(構音障害)、嚥下困難(嚥下障害)、ならびに呼吸困難(呼吸困難症)を特徴とする様々な病因を有する消耗性疾患を指す。
ハンチントン病(HD)は、ハンチントン遺伝子(HTT)の常染色体優性変異により引き起こされる遺伝性の神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン−アデニン−グアニン(CAG)トリプレットリピートの伸長は、遺伝子によりコードされる変異型のハンチンチンタンパク質(Htt)の産生をもたらす。この変異体ハンチントンタンパク質(mHtt)は、毒性があり、ニューロン死の原因となる。ハンチントン病の症状は、任意の年齢で現れる可能性があるが、35歳及び44歳の間で最も一般的に現れる。
タウオパチー病またはタウ異常症は、脳内の微小管関連タンパク質Tauの凝集により引き起こされる神経変性疾患のクラスである。アルツハイマー病(AD)は、最もよく知られているタウオパチー病であり、不溶性形態での、ニューロン内のTauタンパク質の蓄積である神経原線維変化(NFT)を含む。他のタウオパチー病及び障害としては、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症(慢性外傷性脳症)、前頭側頭型認知症、及び17番染色体に関連するパーキンソン症候群、リティコ−ボディグ病(グアムのパーキンソン認知症複合)、神経原線維変化型老年期認知症、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性脳硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、リポフスチン沈着症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病(AGD)、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、ならびに前頭側頭葉変性症が挙げられる。
多発性硬化症(MS)は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎とも称することができる。MSは、脳及び脊髄の軸索周囲の脂肪ミエリン鞘が損傷し、脱髄及び瘢痕化ならびに広範囲の徴候及び症状をもたらす炎症性疾患である。MSは、脳及び脊髄内の神経細胞の、相互に効果的に伝達する能力に影響を及ぼす。神経細胞は、ミエリンと呼ばれる絶縁物質内に含有される軸索と呼ばれる長い繊維の下に活動電位と呼ばれる電気信号を送ることにより伝達する。MSでは、身体の免疫系が、ミエリンを攻撃して損傷する。ミエリンが失われると、軸索は、もはや効果的にシグナルを伝導できない。MS発症は通常、若年成人で生じ、女性においてより一般的である。
本開示のさらなる態様は、本開示の治療的有効量の単離抗TREM2及び/または抗DAP12抗体を、個体に投与することを含む、癌を有する個体を予防する、リスク低減する、または治療するための方法を提供する。本開示の単離抗体のいずれかは、これらの方法において使用されても良い。一部の実施形態では、単離抗体は、本開示のアゴニスト抗体である。他の実施形態では、単離抗体は、本開示のアンタゴニスト抗体である。
本開示はまた、本開示の単離抗体(例えば、本明細書に記載されている抗TREM2若しくは抗DAP12抗体)またはその機能的フラグメントを含有するキットを提供する。本開示のキットは、本開示の精製された抗体を含む1つ以上の容器を含んでも良い。一部の実施形態では、キットは、本開示の方法に従い、使用のための使用説明書をさらに含む。一部の実施形態では、これらの使用説明書は、本開示の任意の方法に従い、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須−ハコラ病、及び多発性硬化症から選択される疾患、障害、または損傷を有する個体を予防する、リスク低減させる、または治療するための、本開示の単離抗体(例えば、本明細書に記載されている抗TREM2または抗DAP12抗体)の投与の記載を含む。
本開示の分離抗体(例えば、本明細書に記載されている抗TREM2または抗DAP12抗体)は、診断実用性も有する。それ故、本開示は、個体または個体に由来する組織サンプルでのTREM2及び/またはDAP12の検出などの診断目的のための本開示の抗体またはそれらの機能的フラグメントを使用する方法を提供する。
次の列挙された実施形態は、本発明の一部の態様を代表している。
1.抗体が、1つ以上のTREM2活性、DAP12活性、またはその両方を誘導する、TREM2タンパク質、DAP12タンパク質、またはその両方に結合する単離アゴニスト抗体。
i.配列番号1のアミノ酸残基29〜112、または配列番号1のアミノ酸残基29〜112に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
ii.配列番号1のアミノ酸残基29〜41、または配列番号1のアミノ酸残基29〜41に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
iii.配列番号1のアミノ酸残基40〜44、または配列番号1のアミノ酸残基40〜44に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
iv.配列番号1のアミノ酸残基47〜69、または配列番号1のアミノ酸残基47〜69に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
v.配列番号1のアミノ酸残基67〜76、または配列番号1のアミノ酸残基67〜76に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
vi.配列番号1のアミノ酸残基76〜86、または配列番号1のアミノ酸残基76〜86に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
vii.配列番号1のアミノ酸残基91〜100、または配列番号1のアミノ酸残基91〜100に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
viii.配列番号1のアミノ酸残基99〜115、または配列番号1のアミノ酸残基99〜115に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
ix.配列番号1のアミノ酸残基104〜112、または配列番号1のアミノ酸残基104〜112に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;及び、
x.配列番号1のアミノ酸残基114〜118、または配列番号1のアミノ酸残基114〜118に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施形態1〜25のいずれか1つに記載の単離抗体。
i.配列番号1のアミノ酸残基Arg47またはAsp87;
ii.配列番号1のアミノ酸残基40〜44;
iii.配列番号1のアミノ酸残基67〜76;及び、
iv.配列番号1のアミノ酸残基114〜118からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する、実施形態1〜25のいずれか1つに記載の単離抗体。
i.配列番号1の1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号1のアミノ酸残基に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;及び、
ii.配列番号2の1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号2のアミノ酸残基に対応するDAP12タンパク質上のアミノ酸残基からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸に結合する二重特異性抗体である、実施形態1〜25のいずれか1つに記載の単離抗体。
i.配列番号1のアミノ酸残基Glu14をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるグルタミン酸;
ii.配列番号1のアミノ酸残基Gln33をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるグルタミン;
iii.配列番号1のアミノ酸残基Trp44をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるトリプトファン;
iv.配列番号1のアミノ酸残基Arg47に対応するアミノ酸でのアルギニンからヒスチジンへのアミノ酸置換;
v.配列番号1のアミノ酸残基Trp78をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるトリプトファン;
vi.配列番号1のアミノ酸残基Val126に対応するアミノ酸でのバリンからグリシンへのアミノ酸置換;
vii.配列番号1のアミノ酸残基Asp134に対応するアミノ酸でのアスパラギン酸からグリシンへのアミノ酸置換;及び、
viii.配列番号1のアミノ酸残基Lys186に対応するアミノ酸でのリシンからアスパラギンへのアミノ酸置換からなる群から選択される1つ以上の置換を含む、実施形態40に記載の方法。
i.配列番号2のアミノ酸残基Met1に対応するアミノ酸でのメチオニンからトレオニンへの置換;
ii.配列番号2のアミノ酸残基Gly49に対応するアミノ酸でのグリシンからアルギニンへのアミノ酸置換;
iii.配列番号2をコードする核酸配列のエクソン1〜4内の欠失;
iv.配列番号2をコードする核酸配列のエクソン3での14アミノ酸残基の挿入;及び、
v.配列番号2をコードする核酸配列のヌクレオチド残基G141に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失からなる群から選択される1つ以上の多様体を含む、実施形態40に記載の方法。
i.配列番号1のアミノ酸残基29〜112、または配列番号1のアミノ酸残基29〜112に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
ii.配列番号1のアミノ酸残基29〜41、または配列番号1のアミノ酸残基29〜41に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
iii.配列番号1のアミノ酸残基40〜44、または配列番号1のアミノ酸残基40〜44に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
iv.配列番号1のアミノ酸残基47〜69、または配列番号1のアミノ酸残基47〜69に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
v.配列番号1のアミノ酸残基67〜76、または配列番号1のアミノ酸残基67〜76に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
vi.配列番号1のアミノ酸残基76〜86、または配列番号1のアミノ酸残基76〜86に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
vii.配列番号1のアミノ酸残基91〜100、または配列番号1のアミノ酸残基91〜100に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
viii.配列番号1のアミノ酸残基99〜115、または配列番号1のアミノ酸残基99〜115に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
ix.配列番号1のアミノ酸残基104〜112、または配列番号1のアミノ酸残基104〜112に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;及び、
x.配列番号1のアミノ酸残基114〜118、または配列番号1のアミノ酸残基114〜118に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施形態44〜166のいずれか1つに記載の単離抗体。
i.配列番号1のアミノ酸残基Arg47またはAsp87;
ii.配列番号1のアミノ酸残基40〜44;
iii.配列番号1のアミノ酸残基67〜76;及び、
iv.配列番号1のアミノ酸残基114〜118からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する、実施形態44〜167のいずれか1つに記載の単離抗体。
i.配列番号1の1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号1のアミノ酸残基に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;及び、
ii.配列番号2の1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号2のアミノ酸残基に対応するDAP12タンパク質上のアミノ酸残基からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸に結合する二重特異性抗体である、実施形態44〜167のいずれか1つに記載の単離抗体。
(a)配列番号398のアミノ酸配列、若しくは配列番号398のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(b)配列番号399のアミノ酸配列、若しくは配列番号399のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び、
(c)配列番号400のアミノ酸配列、若しくは配列番号400のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み;ならびに/または、
軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号401のアミノ酸配列、若しくは配列番号401のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(b)配列番号402のアミノ酸配列、若しくは配列番号402のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、
(c)配列番号403のアミノ酸配列、若しくは配列番号403のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施形態44〜174のいずれか1つに記載の単離抗体。
(a)配列番号404のアミノ酸配列、若しくは配列番号404のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(b)配列番号405のアミノ酸配列、若しくは配列番号405のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び、
(c)配列番号406のアミノ酸配列、若しくは配列番号406のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、ならびに/または、
軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号407のアミノ酸配列、若しくは配列番号407のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(b)配列番号408のアミノ酸配列、若しくは配列番号408のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、
(c)配列番号409のアミノ酸配列、若しくは配列番号409のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施形態44〜174のいずれか1つに記載の単離抗体。
(a)配列番号398のアミノ酸配列、若しくは配列番号398のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(b)配列番号399のアミノ酸配列、若しくは配列番号399のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び、
(c)配列番号400のアミノ酸配列、若しくは配列番号400のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、ならびに/または、
軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号401のアミノ酸配列、若しくは配列番号401のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(b)配列番号402のアミノ酸配列、若しくは配列番号402のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、
(c)配列番号403のアミノ酸配列、若しくは配列番号403のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、単離抗ヒトTREM2抗体。
(a)配列番号404のアミノ酸配列、若しくは配列番号404のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(b)配列番号405のアミノ酸配列、若しくは配列番号405のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び、
(c)配列番号406のアミノ酸配列、若しくは配列番号406のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、ならびに/または、
軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号407のアミノ酸配列、若しくは配列番号407のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(b)配列番号408のアミノ酸配列、若しくは配列番号408のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、
(c)配列番号409のアミノ酸配列、若しくは配列番号409のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、単離抗ヒトTREM2抗体。
i.配列番号1のアミノ酸残基Glu14をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるグルタミン酸;
ii.配列番号1のアミノ酸残基Gln33をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるグルタミン;
iii.配列番号1のアミノ酸残基Trp44をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるトリプトファン;
iv.配列番号1のアミノ酸残基Arg47に対応するアミノ酸でのアルギニンからヒスチジンへのアミノ酸置換;
v.配列番号1のアミノ酸残基Trp78をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるトリプトファン;
vi.配列番号1のアミノ酸残基Val126に対応するアミノ酸でのバリンからグリシンへのアミノ酸置換;
vii.配列番号1のアミノ酸残基Asp134に対応するアミノ酸でのアスパラギン酸からグリシンへのアミノ酸置換;及び、
viii.配列番号1のアミノ酸残基Lys186に対応するアミノ酸でのリシンからアスパラギンへのアミノ酸置換からなる群から選択される1つ以上の置換を含む、実施形態296または実施形態297に記載の方法。
i.配列番号2のアミノ酸残基Met1に対応するアミノ酸でのメチオニンからトレオニンへの置換;
ii.配列番号2のアミノ酸残基Gly49に対応するアミノ酸でのグリシンからアルギニンへのアミノ酸置換;
iii.配列番号2をコードする核酸配列のエクソン1〜4内の欠失;
iv.配列番号2をコードする核酸配列のエクソン3での14アミノ酸残基の挿入;及び、
v.配列番号2をコードする核酸配列のヌクレオチド残基G141に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失からなる群から選択される1つ以上の多様体を含む、実施形態296に記載の方法。
xi.配列番号1のアミノ酸残基130〜171、または配列番号1のアミノ酸残基130〜171に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
xii.配列番号1のアミノ酸残基140〜153、または配列番号1のアミノ酸残基140〜153に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
xiii.配列番号1のアミノ酸残基139〜146、または配列番号1のアミノ酸残基139〜146に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
xiv.配列番号1のアミノ酸残基130〜144、または配列番号1のアミノ酸残基130〜144に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;及び、
xv.配列番号1のアミノ酸残基158〜171、または配列番号1のアミノ酸残基158〜171に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施形態303〜431のいずれか1つに記載の単離抗体。
i.配列番号1のアミノ酸残基130〜171、または配列番号1のアミノ酸残基130〜171に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
ii.配列番号1のアミノ酸残基140〜153、または配列番号1のアミノ酸残基139〜153に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
iii.配列番号1のアミノ酸残基139〜146、または配列番号1のアミノ酸残基139〜146に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
iv.配列番号1のアミノ酸残基130〜144、または配列番号1のアミノ酸残基130〜144に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;及び、
v.配列番号1のアミノ酸残基158〜171、または配列番号1のアミノ酸残基158〜171に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基
からなる群から選択されるアミノ酸残基内に1つ以上のアミノ酸を含むエピトープに結合する、実施形態303〜431のいずれか1つに記載の単離抗体。
v.配列番号1のアミノ酸残基Arg47またはAsp87;
vi.配列番号1のアミノ酸残基40〜44;
vii.配列番号1のアミノ酸残基67〜76;及び、
viii.配列番号1のアミノ酸残基114〜118からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基をさらに含むエピトープに結合する、実施形態432または実施形態433に記載の単離抗体。
(a)配列番号3〜24からなる群から選択されるアミノ酸配列、若しくは配列番号3〜24からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(b)配列番号25〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列、若しくは配列番号25〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び、
(c)配列番号50〜119からなる群から選択されるアミノ酸配列、若しくは配列番号50〜119からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、ならびに/または、
軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号120〜137からなる群から選択されるアミノ酸配列、若しくは配列番号120〜137からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(b)配列番号138〜152からなる群から選択されるアミノ酸配列、若しくは配列番号138〜152からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、
(c)配列番号153〜236からなる群から選択されるアミノ酸配列、若しくは配列番号138〜152からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施形態303〜433のいずれか1つに記載の単離抗体。
(a)配列番号3〜24からなる群から選択されるアミノ酸配列、若しくは配列番号3〜24からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(b)配列番号25〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列、若しくは配列番号25〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び、
(c)配列番号50〜119からなる群から選択されるアミノ酸配列、若しくは配列番号50〜119からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、ならびに/または、
軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号120〜137からなる群から選択されるアミノ酸配列、若しくは配列番号120〜137からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(b)配列番号138〜152からなる群から選択されるアミノ酸配列、若しくは配列番号138〜152からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、
(c)配列番号153〜236からなる群から選択されるアミノ酸配列、若しくは配列番号138〜152からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、単離抗ヒトTREM2抗体。
i.(a)アゴニスト抗体;
(b)不活性抗体;または、
(c)アンタゴニスト抗体である、実施形態538または実施形態539に記載の方法。
ii.(b)抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、若しくはIgG4アイソタイプを有する、実施形態540に記載の方法。
i.(a)V234A、G237A、H268Q、V309L、A330S、P331S、C232S、C233S、S267E、L328F、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせ;
ii.(b)N297A、D265A、L234A、L235A、G237A、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E、P331S、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせ;
iii.(c)L235A、G237A、S228P、L236E、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせ;
iv.(d)N297A、N297Q、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせ;
v.(e)V234A、G237A、H268E、V309L、297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせ;または、
vi.(f)E233P、F234V、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に、Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換を含み、
vii.残基の番号付けが、EU番号付けによる、実施形態541に記載の方法。
i.(a)配列番号1のアミノ酸残基43〜50若しくは配列番号1のアミノ酸残基43〜50に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する;または、
ii.(b)配列番号1のアミノ酸残基49〜57若しくは配列番号1のアミノ酸残基49〜57に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施形態538〜542のいずれか1つに記載の方法。
i.(a)抗体Ab52と本質的に同一のTREM2エピトープに結合し;
ii.(b)重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインが、モノクローナル抗体Ab52のHVR−H1、HVR−H2、及び/若しくはHVR−H3を含み;ならびに/または、軽鎖可変ドメインが、モノクローナル抗体Ab52のHVR−L1、HVR−L2、及び/若しくはHVR−L3を含み;
iii.(c)重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインが、配列番号398のアミノ酸配列、若しくは配列番号398のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号399のアミノ酸配列、若しくは配列番号399のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び、配列番号400のアミノ酸配列、若しくは配列番号400のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、ならびに/または、軽鎖可変ドメインが、配列番号401のアミノ酸配列、若しくは配列番号401のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号402のアミノ酸配列、若しくは配列番号402のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び、配列番号403のアミノ酸配列、若しくは配列番号403のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、
iv.(d)抗体Ab21と本質的に同一のTREM2エピトープに結合し;
v.(e)重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインが、モノクローナル抗体Ab21のHVR−H1、HVR−H2、及び/若しくはHVR−H3を含み;ならびに/または、軽鎖可変ドメインが、モノクローナル抗体Ab21のHVR−L1、HVR−L2、及び/若しくはHVR−L3を含み;あるいは、
vi.(f)重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインが、配列番号404のアミノ酸配列、若しくは配列番号404のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号405のアミノ酸配列、若しくは配列番号405のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び、配列番号406のアミノ酸配列、若しくは配列番号406のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、ならびに/または、軽鎖可変ドメインが、配列番号407のアミノ酸配列、若しくは配列番号407のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号408のアミノ酸配列、若しくは配列番号408のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び、配列番号409のアミノ酸配列、若しくは配列番号409のアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施形態538〜543のいずれか1つに記載の方法。
viii.配列番号1のアミノ酸残基Glu14をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるグルタミン酸;
ix.配列番号1のアミノ酸残基Gln33をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるグルタミン;
x.配列番号1のアミノ酸残基Trp44をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるトリプトファン;
xi.配列番号1のアミノ酸残基Arg47に対応するアミノ酸でのアルギニンからヒスチジンへのアミノ酸置換;
xii.配列番号1のアミノ酸残基Trp78をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるトリプトファン;
xiii.配列番号1のアミノ酸残基Val126に対応するアミノ酸でのバリンからグリシンへのアミノ酸置換;
xiv.配列番号1のアミノ酸残基Asp134に対応するアミノ酸でのアスパラギン酸からグリシンへのアミノ酸置換;及び
viii.配列番号1のアミノ酸残基Lys186に対応するアミノ酸でのリシンからアスパラギンへのアミノ酸置換からなる群から選択される1つ以上の置換を含む、実施形態538及び540〜545に記載の方法。
vi.配列番号2のアミノ酸残基Met1に対応するアミノ酸でのメチオニンからトレオニンへの置換;
vii.配列番号2のアミノ酸残基Gly49に対応するアミノ酸でのグリシンからアルギニンへのアミノ酸置換;
viii.配列番号2をコードする核酸配列のエクソン1〜4内の欠失;
ix.配列番号2をコードする核酸配列のエクソン3での14アミノ酸残基の挿入;及び、
x.配列番号2をコードする核酸配列のヌクレオチド残基G141に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失からなる群から選択される1つ以上の多様体を含む、実施形態538、540〜545、及び547〜548のいずれか1つに記載の方法。
緒言
ヒトTREM2プレタンパク質のアミノ酸配列を、以下で配列番号1に示す。ヒトTREM2は、配列番号1のアミノ残基1〜18に位置するシグナルペプチドを含有する。ヒトTREM2は、配列番号1のアミノ残基29〜112に位置する細胞外免疫グロブリン様可変型(IgV)ドメイン;配列番号1のアミノ残基113〜174に位置するさらなる細胞外配列;配列番号1のアミノ残基175〜195に位置する膜貫通ドメイン;及び配列番号1のアミノ残基196〜230に位置する細胞内ドメインを含有する。
抗TREM2抗体の産生
次の手順を使用して、TREM2の細胞外ドメイン、特にIgVドメイン(配列番号1のアミノ酸残基29〜112)に結合する抗体を生成した。それぞれ約109の多様性を有する8つのナイーブヒト合成酵母ライブラリを、上述のように、設計し、生成し、増殖させた(例えば、WO2009036379; WO2010105256; WO2012009568; Xu et al., (2013) Protein. Eng. Des. Sel. 26(10):663−670を参照のこと)。本明細書で使用されるADIMAB酵母ベースの抗体発見プラットフォームは、エピトープの範囲が広い完全ヒト全長モノクローナルIgG1抗体の同定を可能にした。分泌経路を介して高品質な全IgGを輸送し、次に、それらを表面上に提示する、または、それらを培地中に直接分泌するように、ADIMAB酵母を遺伝子操作する。
標準的な技術を使用して、抗体Ab21及び抗体Ab52の重鎖可変ドメイン(図2B)及び軽鎖可変ドメイン(図2C)をコードするアミノ酸配列を決定した。
TREM2抗体の最初の特性評価は、樹状細胞及び他の初代ヒトまたはマウス免疫細胞上で発現されたTREM2に結合する能力を決定することを含む。細胞を採取し、96ウェルプレートに105/mlでプレーティングし、洗浄し、氷中で1時間、10〜50ug/mlのMabを含有する100ulのPBS及びFcブロッキング試薬中でインキュベーションした。次に、細胞を2回洗浄し、氷中で30分間、5ug/mlのPEコンジュゲート二次抗体を含有する100ulのPBS中でインキュベーションした。細胞を冷PBS中で2回洗浄し、BD FACSCantoで得た。MFI値のデータ分析及び計算を、FlowJo(TreeStar)ソフトウェアバージョン10.0.7で実施した。
骨髄由来樹状細胞(BMDC)を、LPS、CpG DNA、及びザイモサンなどのTLRリガンドで16時間培養することにより刺激する。サイトカインIFN−a4、IFN−b、IL−6、IL−12p70、及びTNFの分泌を評価するために、馴化培地を収集し、ELISAアッセイを実施する。活性TREM2を有さないBMDC細胞は、刺激後にTREM2を活性化したBMDC細胞よりも有意に多くのIL−12p70及びTNFを分泌することがあると考えられている。さらに、抗TREM2アゴニスト抗体はIL−12p70及びTNFの発現レベルを低減させることになると考えられている。部分的に不活性なTREM2を有することになる野生型由来及びTREM2−ヘテロ接合型マウス由来の骨髄由来樹状細胞は、サイトカインIL−12p70及びTNFの発現レベルならびにアゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体によるそれらの調節を決定するための陽性対照として機能するであろう。
アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体は、骨髄由来樹状細胞(BMDC)の、抗原特異的T細胞増殖を誘導する能力を低減及び正常化させることがあると考えられている。
骨髄由来マクロファージ(BMDM)または初代腹腔マクロファージ応答は、TREM2の欠損により、TLRシグナル伝達に変わる(Turnbull, IR et al., J Immunol 2006; 177:3520−3524)。アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体は、マクロファージのTLR応答を低減及び正常化することがあると考えられている。
骨髄由来骨髄前駆細胞は、アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体での処理及び100ng/mlのLPS(Sigma)での刺激後に、アポトーシス細胞で共培養することにより、または、同様の刺激により、抗炎症性サイトカインIL−10の増加を示すことがあると考えられている。
アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体は、単球及びミクログリアなどの骨髄細胞系列由来の細胞中で、アポトーシスニューロン、神経組織破片、非神経組織破片、細菌、他の異物、ならびに、Aベータペプチド、アルファシヌクレインタンパク質、Tauタンパク質、TDP−43タンパク質、プリオンタンパク質、及びハンチンチンタンパク質などの病原性タンパク質の貪食を誘導することがあると考えられている。
GAPDHフォワードプライマー:5’−CTCCACTCACGGCAAATTCAA−3’(配列番号416)、及びGAPDHリバースプライマー:5’−GATGACAAGCTTCCCATTCTCG−3’(配列番号417);
TNF−αフォワードプライマー:5’−CCGTCAGCCGATTTGCTATCT−3’(配列番号418)、及びTNF−αリバースプライマー:5’−ACGGCAGAGAGGAGGTTGACTT−3’(配列番号419);
IL−1αフォワードプライマー:5’−ACAA−CAAAAAAGCCTCGTGCTG−3’(配列番号420)、及びIL−1αリバースプライマー:5’−CCATTGAGGTGGAGAGCTTTCA−3’(配列番号421);
NOS2フォワードプライマー:5’−GGCAAACCCAAGGTCTACGTTC−3’(配列番号422)、NOS2リバースプライマー:5’−TACCTCATTGGCCAGCTGCTT−3’(配列番号423);ならびに、
TGF−β1フォワードプライマー:5’−AGGACCTGGGTTGGAAGTGG−3’(配列番号424)、及びTGF−β1リバースプライマー:5’−AGTTGGCATGGTAGCCCTTG−3’(配列番号425)。
アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体は、ERK活性化を誘導することがあると考えられている。
アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体が、ミクログリア細胞、マクロファージ、及び樹状細胞において、CCR7、ならびにCCL19及びCCL21への遊走、を誘導することがあると考えられている。
アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体は、ミクログリア細胞、マクロファージ、及び樹状細胞において、F−アクチンを誘導することがあると考えられている。
アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体は、破骨細胞産生を誘導し、破骨細胞形成速度の増加することがあると考えられている。
成体7〜9週齢雌C57BL/6マウス(Charles River Laboratoriesから入手)に、不完全フロイントアジュバント(Difco)中の100μgのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35〜55(アミノ酸MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK(配列番号415);Seqlab)及び1mgのヒト型結核菌H37Ra(Difco)を含有する200μlの接種物を尾の付け根の両側に注射する。百日咳毒素(200ng;List Bio−Logical Laboratories)を、免疫後0日目及び2日目に注射する。臨床徴候を、次のようにスコアリングする。0,臨床徴候なし;1,完全な跛行;2,完全な跛行及び異常歩行;3,片方の後肢不全対麻痺;4,完全な後肢不全対麻痺;ならびに、5,前肢及び後肢の麻痺または瀕死。
外傷性脳損傷の樹立された動物モデルにおいて、アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体の治療的有用性を試験する(Tanaka, Y et al. (2013) Neuroscience 231 49−60)。
アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体の治療的有用性を、毒素誘発損傷後の神経炎症及びニューロン損失のモデルにおいて試験する(Martens, LH et al., (2012) The Journal of Clinical Investigation, 122, 3955)。
アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体の治療的有用性を、老化、発作、脊髄損傷、網膜ジストロフィー、前頭側頭型認知症、及びアルツハイマー病の動物モデルにおいて試験する(例えば、Beattie, MS et al., (2002) Neuron 36, 375−386; Volosin, M et al., (2006) J. Neurosci. 26, 7756−7766; Nykjaer, A et al., (2005) Curr. Opin. Neurobiol. 15, 49−57; Jansen, P et al., (2007) Nat. Neurosci. 10, 1449−1457; Volosin, M et al., (2008) J. Neurosci. 28, 9870−9879; Fahnestock, M et al., (2001) Mol. Cell Neurosci. 18, 210−220; Nakamura, K et al., (2007) Cell Death. Differ. 14, 1552−1554; Yune, T et al., (2007) Brain Res. 1183, 32−42; Wei, Y et al., (2007) Neurosci. Lett. 429, 169−174; Provenzano, MJ et al., (2008) Laryngoscope 118, 87−93; Nykjaer, A et al., (2004) Nature 427, 843−848; Harrington, AW et al., (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101, 6226−6230; Teng, HK et al., (2005) J. Neurosci. 25, 5455−5463; Jansen, P et al., (2007) Nat. Neurosci. 10, 1449−1457; Volosin, M et al., (2008) J. Neurosci. 28, 9870−9879; Fan, YJ et al., (2008) Eur. J. Neurosci. 27, 2380−2390; Al−Shawi, R et al., (2008) Eur. J. Neurosci. 27, 2103−2114;及びYano, H et al., (2009) J. Neurosci. 29, 14790−14802)。
上述したように、アテローム性動脈硬化症のモデルにおける、アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体の治療的有用性を試験する(例えば、Lance, A et al., (2011) Diabetes, 60, 2285、及びKjolby, M et al., (2012) Cell Metabolism 12, 213−223)。
アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体の治療的有用性を、感染モデルにおいて試験する。例えば、正常マウスまたはプログラヌリン(progranulin)ヘテロ接合マウスにおける、リステリアモノサイトゲネスまたは他の感染症を、上述したように使用できる(例えば、Yin, F et al., (2009) J. Exp. Med, 207, 117−128)。
アゴニスト抗TREM2、抗DAP12、及び/またはTREM2/DAP12二重特異性抗体の治療的有用性を、炎症性疾患のモデルにおいて試験する。例えば、関節リウマチまたは別の炎症性疾患の樹立されたモデルにおいて(Mizoguchi (2012) Prog Mol Biol Transl Sci.,105:263−320、及びAsquith et al., (2009) Eur J Immunol. 39:2040−4)。
細胞(J774、RAW264.7、BMM細胞、または破骨細胞)をPBS−EDTAを含む組織培養ディッシュから取り出し、PBSで洗浄し、計数する。J774(40×106)またはRAW264.7細胞(10×106のBMMまたは破骨細胞)を、氷上または他の条件下で20分間、106細胞当たり1μgの抗TREM2、抗DAP12、及び/若しくはTREM2/DAP12二重特異性抗体またはアイソタイプ適合対照抗体とインキュベーションする。20分間、氷冷放射性免疫沈降アッセイ(RIPA)緩衝液[50mMのトリス−HCl(pH7.4)、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1%のTriton−100、1mMのNaF、1mMのフェニルメチルスルホニルフルオライド、1mMのNaVO、0.25%のデオキシコール酸ナトリウム、アプロチニン(1μg/ml)、ロイペプチン(1μg/ml)、ペプスタチン(1μg/ml)]に、細胞を溶解させ、続いて、不溶性物質を除去するために、4℃で10分間、16,000xgで遠心分離する。得られる上清を、示された抗体(DAP12、ERK、またはAKT)及びプロテインAアガロースまたはプロテインGアガロース(Sigma)と免疫沈降反応にかける。ビーズを、RIPA緩衝液で広範囲に洗浄し、タンパク質をSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)により分離する。次いで、タンパク質を、記載されるように、ウェスタンブロッティングによりニトロセルロース膜に移し、適切な抗体(リン酸化形態のDAP12、ERK、またはAKTを特異的に認識する抗体)とインキュベーションし、増強化学発光(ECL)システム(Pierce)で視覚化する(例えば、Peng et al., (2010) Sci Signal., 3(122): ra38)。
HEPES含有緩衝液[20mMのHEPES(pH7.3)、120mMのNaCl、1mMのCaCl、1mMのMgCl、5mMのKCl、グルコース(1mg/ml)、ウシ血清アルブミン(1mg/ml)]で、BMM細胞を2回洗浄し、続いて、37℃で20分間、0.05%のPluronic F−127(Invitrogen)及び1μMのIndo−1 AM(Invitrogen)中でインキュベーションする。細胞を、HEPES緩衝液で2回洗浄し、次に、抗TREM2、抗DAP12、及び/若しくはTREM2/DAP12二重特異性抗体(16μg/ml)または対照抗体(16μg/ml)で刺激し、分光光度計(PTL Photon Technology International)により監視する。Indo−1蛍光発光を、製造者の使用説明書に従い、カルシウム(Ca2+)に変換する(例えば、Peng et al., (2010) Sci Signal., 3(122): ra38)。
成熟破骨細胞培養物を、RANKL及びM−CSFを含む24ウェルディッシュで分化させる。4日後、アポトーシスを誘導するために、完全培地を、無血清培地と取り替える。一晩の血清飢餓の間に、RANKL、PBS、ならびに抗TREM2、抗DAP12、及び/若しくはTREM2/DAP12二重特異性抗体、またはアイソタイプ適合対照抗体で、細胞を処理する。細胞を、1%のパラホルムアルデヒドで固定し、製造者の使用説明書に従い、TUNEL−based kit(Millipore Corporation)で染色する。20×の倍率を有する、株式会社ニコン TE2000−E顕微鏡で、アポトーシス核を計数する。結果を、記載されているように、2つのウェルの6つのランダムに選択されたフィールドにおける、アポトーシス細胞の総細胞数に対する割合として表す(例えば、Peng et al., (2010) Sci Signal., 3(122): ra38)。同様のアッセイを、初代ミクログリア細胞で実施する。
BMM細胞を、3連ウェルのプレート上に播種し、RANKL、M−CSF、ならびに、抗TREM2、抗DAP12、及び/若しくはTREM2/DAP12二重特異性抗体、またはアイソタイプ適合対照モノクローナル抗体で処理する。大きい多核細胞が見えるようになるまで、培地を3日毎に交換する。培養3〜5日後、細胞を、10分間、PBS中の3.7%のホルムアルデヒドで固定する。次に、プレートをPBS中で2回洗浄し、50%のアセトン及び50%のエタノールの溶液中で30秒間インキュベーションし、PBSで洗浄する。Sigma製キット(製品435)を用いて、酒石酸耐性酸性ホスファターゼ(TRAP)について、細胞を染色する。次に、多核(2つ以上の核)TRAP陽性細胞を、記載されているように、光学顕微鏡で計数する(例えば、Peng et al., (2010) Sci Signal., 3(122): ra38)。
双方ともに細胞内免疫受容体チロシン系活性化モチーフ(ITAM)モチーフを欠いている、全長バージョンのTyrobpまたは短縮型バージョンのTyrobpのいずれかを過剰発現するために、マウス胚性幹細胞由来のミクログリア細胞を、レンチウイルスベクターで遺伝子修飾する。ミクログリア細胞はまた、TREM2に関しヘテロ接合性であるマウス胚性幹細胞に由来する。TyrobpまたはTREM2の摂動に応答したゲノム全体の遺伝子発現変化を評価するために、遺伝子発現データを、(1)ビヒクル、(2)全長Tyrobp、若しくは(3)ドミナントネガティブな短縮型Tyrobp、を過剰発現する、または、(4)siRNAなどのTREM2に対するノックダウン構築物を過剰発現する、マウスミクログリア細胞株、及びTREM2に関しヘテロ接合である細胞のRNA配列決定から得る。全長Tyrobp及び短縮型Tyrobの過剰発現のための約2,638及び3,415の差次的に発現される遺伝子をそれぞれ同定する(Zhang et al., (2013) Cell 153, 707−720)。完全なTyrobpを過剰発現するミクログリア由来の差次的に発現される遺伝子の約99%を、対照ビヒクルと比較して下方制御する。例えば、液胞/自己貪食に関連する658の遺伝子、ならびにRNA代謝及び細胞周期の有糸分裂に関与する遺伝子を、活性Tyrobpにより下方制御するが、ドミナントネガティブな短縮型Tyrobpを発現する細胞において上方制御する。逆に、ドミナントネガティブな短縮型Tyrobpを発現するミクログリアにおいて、液胞/自己貪食経路及びミトコンドリアのためのおよそ2,856の遺伝子を選択的に上方制御する。
抗TREM2抗体の、CD83及びCD86の発現を修飾する能力を評価するために、プレート結合抗体及び可溶性抗体の両方を、樹状細胞(DC)とインキュベーションし、CD83及びCD86の発現を測定した。
脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、いくつかの基質をリン酸化し、それにより細胞活性化及び炎症プロセスをもたらすシグナル伝達複合体の形成を促進することにより、TREM2の下流で機能する細胞内シグナル伝達分子である。ヒト及びマウスマクロファージならびに初代ヒト樹状細胞を培養し、細胞抽出物中のSykタンパク質のリン酸化状態を測定することにより、アゴニストTREM2抗体の、Syk活性化を誘導する能力を決定した。
TREM2は、DAP12を介してシグナル伝達し、下流でPI3K及び他の細胞内シグナルの活性化をもたらす。マウスマクロファージを培養し、細胞抽出物中のDAP12タンパク質のリン酸化状態を測定することにより、アゴニストTREM2抗体の、DAP12活性化を誘導する能力を決定した。
推定上のTREM2リガンドを発現するE.coli細胞を用いた競合結合アッセイにより、アゴニストTREM2抗体の、TREM2上のリガンド結合部位を認識する能力を評価した。
表6は、上記実施例24〜26に記載されている機能的研究の結果をまとめたものである。抗体Ab21及びAb52は、ヒト樹状細胞(hDC)、マウス樹状細胞(mDC)、及びマウスマクロファージ(mMac)におけるSykリン酸化の誘導を実証した。しかし、抗体Ab52は、ヒト及びマウスDCにおける抗体Ab21と比較して、より高いレベルのリン酸化Sykを誘導した。抗体Ab21がより効果的な結合を実証したが、両方の抗体は、細菌結合のより大きな減少が示すように、ヒト及びマウスTREM2に結合するリガンドを模倣できた(上記実施例26を参照のこと)。
炎症性サイトカイン産生におけるTREM2の役割を決定するために、マウス野生型(WT)、TREM2ノックアウト(KO)、及びTREM2ヘテロ接合型(Het)マクロファージを、種々の炎症性メディエーターと培養し、サイトカインレベルを培養上清中で測定した。
BMDMを生成するために、野生型(WT)、TREM2 KO(KO)、及びTREM2ヘテロ接合型(Het)マウス由来の全骨髄を、10%の仔ウシ血清、5%のウマ血清、及び50ng/mlの組換えマウスCSF−1(R&D Systems)が補充されたRPMIで培養した。細胞を5日間培養し、接着細胞をPBS中の1mMのEDTAで分離した。BMDMを、105細胞/ウェルで、96ウェルプレート上にプレーティングし、37℃で4時間接着させた。次に、細胞を、0.01〜100ng/ml(LPS)または0.01〜100μg/ml(ザイモサン)の範囲の濃度のTLRアゴニストLPS(Salmonella abまたはtus equi)またはザイモサン(Saccharomyces cerevisiae)で刺激した。あるいは、WT、KO、及びHetマウスから単離したマクロファージを、10ng/mlのサイトカインIL−4または50ng/mlのIFN−γの存在下で培養した。細胞培養上清を、刺激の24または48時間後に収集し、製造者のプロトコールに従い、サイトメトリービーズアレイMouse Inflammation Kit(BD)を使用することにより、TNFa、IL−6、IL−10、及びMCP−1サイトカインのレベルを測定した。
炎症マーカー発現におけるTREM2の役割を決定するために、マウス野生型(WT)、TREM2ノックアウト(KO)、及びTREM2ヘテロ接合型(Het)マクロファージを、種々の炎症性メディエーターと培養し、表面マーカーCD86及びCD206の発現を測定した。
細胞生存におけるTREM2の役割を評価するために、野生型(WT)及びTREM2ノックアウト(KO)マクロファージ及び樹状細胞を、炎症性メディエーターの存在下で培養し、細胞生存を測定した。
TREM2シグナル伝達は、肺からの細菌クリアランス及びアポトーシスニューロンの貪食を含む貪食経路に関与する。野生型(WT)及びTREM2ノックアウト(KO)マウスマクロファージの、E.coli細胞及びアポトーシス細胞を貪食する能力を測定することにより、貪食におけるTREM2の役割を評価した。
TREM2抗体を、ヒト及びマウスTREM2全体に及ぶ15−merまたは25−merペプチドに結合する能力について試験した。
Sykリン酸化を誘導する能力を評価すること、及びそれらのTREM2結合領域を決定することにより、参照TREM2抗体を、アゴニスト抗体Ab21及びAb52と比較した。
自然免疫細胞(例えば、マクロファージ)における抗体Ab21及びAb52に由来するプレート結合架橋抗TREM2抗体のFabフラグメントのアゴニスト機能を評価した。
自然免疫細胞(例えば、マクロファージ)における抗体Ab21及びAb52に由来する可溶性の非架橋抗TREM2抗体のFabフラグメントならびに可溶性の全長抗TREM2抗体Ab21及びAb52の両方のアンタゴニスト機能を評価した。
NFAT(活性化T細胞核因子)プロモーターの制御下のルシフェラーゼレポーター遺伝子を使用して、プレート結合抗TREM2抗体Ab21及びAb52の、TREM2依存性遺伝子を活性化する能力を評価した。
NFAT(活性化T細胞核因子)プロモーターの制御下のルシフェラーゼレポーター遺伝子を使用して、可溶性の全長抗TREM2抗体Ab21及びAb52の、TREM2依存性遺伝子を阻害する能力を評価した。
表7は、上記実施例35〜37に記載されている機能的研究の結果をまとめたものである。抗体Ab21及びAb52は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子(図18)またはベータ−GALレポーター遺伝子(表7)のいずれかを使用して、TREM2依存性遺伝子発現を活性化させることにおけるアゴニスト活性を実証した。表7に記載されるように、Ab21は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を使用した時、Ab52と比較して、遺伝子誘導のレベルの増加を示した。しかし、Ab52は、ベータ−GALレポーター遺伝子を使用した時、Ab21と比較して、遺伝子誘導のレベルの増加を示した(表7)。抗体Ab21及びAb52は、自然免疫細胞の細胞生存を促進することにおいてアゴニスト活性も実証した(図16)。表7は、自然免疫細胞の細胞生存を阻害することにおける、可溶性の非架橋抗体Ab52のアンタゴニスト効果を実証する結果をさらにまとめたものである(図17)。対照的に、可溶性の非架橋抗体Ab21は、細胞生存を阻害することにおいて最小限のアンタゴニスト活性を有した(図17)。
アゴニスト抗TREM2抗体の、アルツハイマー病(AD)の進行を遅延させる、予防する、または後退させる能力を評価するために、5XFADマウスを使用する。5XFADマウスは、2つのFAD変異M146L及びL286Vを含むヒトPS1と共に、スウェーデン(K670N、M671L)、フロリダ(I716V)、及びロンドン(V717I)家族性アルツハイマー病(FAD)変異を有する変異体ヒトAPP(695)を過剰発現する。両方の導入遺伝子を、マウスThy1プロモーターで制御して、脳における過剰発現を引き起こし、ADの主要な特徴を再現する。アゴニスト抗TREM2抗体または対照抗体で処理されたマウスを、免疫組織化学で、及び組織抽出物のELISAにより、Aベータプラーク負荷について試験する。それらを、脳におけるミクログリアの数について、ならびに、モリス水迷路、空間学習及び記憶課題、放射状迷路、空間学習及び記憶課題、Y迷路(空間認知の尺度として自発的交替を定量化する)、オープンフィールドでの新奇選好、学習及び記憶を評価するオペラントの学習、ならびに恐怖条件付けを使用して、認知欠損の低減について、さらに試験する(mousebiology.org website; Wang et al.,(2015) Cell. pii: S0092−8674(15)00127−0)。
緒言
上記実施例1に記載されている方法に従い、マウスハイブリドーマ技術、ファージディスプレイ技術、及び酵母ディスプレイ技術を使用して、TREM2の細胞外ドメイン、特に細胞外ドメイン(配列番号1のアミノ酸残基19〜174)に結合する抗体を生成する。次に、抗体を、以下の実施例41〜67に記載されているように、インビボで、TREM2を発現する細胞に結合する能力ならびに、TREM2シグナル伝達ならびに細胞中の及び動物全体の機能を活性化する能力についてスクリーニングした。
抗TREM2抗体の産生
実施例1に記載されている手順を使用して、特に配列番号1のアミノ残基113〜174に位置する細胞外配列内のTREM2の細胞外ドメインに結合する抗体を生成した。
標準的な技術を使用して、生成された抗体の重鎖可変部(図20A)及び軽鎖可変部(図20B)ドメインをコードするアミノ酸配列を決定した。抗体のKabat CDR配列を、表8に記載する。
TREM2抗体の最初の特性評価は、樹状細胞及び他の初代ヒトまたはマウス免疫細胞上で発現されたTREM2に結合する能力を決定することを含む。細胞を採取し、96ウェルプレートに105/mlでプレーティングし、洗浄し、氷中で1時間、10〜50ug/mlのMabを含有する100ulのPBS及びFcブロッキング試薬中でインキュベーションした。次に、細胞を2回洗浄し、氷中で30分間、5ug/mlのPEコンジュゲート二次抗体を含有する100ulのPBS中でインキュベーションした。細胞を冷PBS中で2回洗浄し、BD FACSCantoで得た。MFI値のデータ分析及び計算を、FlowJo(TreeStar)ソフトウェアバージョン10.0.7で実施した。
抗TREM2抗体の、CD83及びCD86の発現を修飾する能力を評価するために、プレート結合抗体及び可溶性抗体の両方を、樹状細胞(DC)とインキュベーションし、CD83、CD86、CCR7、及びリン酸化ERKの発現を測定した。抗TREM2抗体の、T細胞増殖を調節する能力を評価するために、DCを、T細胞及び抗TREM2抗体とインキュベーションし、T細胞増殖のレベルを測定した。
脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、いくつかの基質をリン酸化し、それにより細胞活性化及び炎症プロセスをもたらすシグナル伝達複合体の形成を促進することにより、TREM2の下流で機能する細胞内シグナル伝達分子である。ヒト及びマウスマクロファージならびに初代ヒト樹状細胞を培養し、細胞抽出物中のSykタンパク質のリン酸化状態を測定することにより、アゴニストTREM2抗体の、Syk活性化を誘導する能力を決定した。
アゴニストTREM2抗体の、TREM2上のリガンド結合部位を認識する能力を、推定上のTREM2リガンドを発現するE.coli細胞を用いた競合結合アッセイにより評価した。
TREM2は、DAP12を介してシグナル伝達し、下流でPI3K及び他の細胞内シグナルの活性化をもたらす。マウスマクロファージを培養し、細胞抽出物中のDAP12タンパク質のリン酸化状態を測定することにより、アゴニストTREM2抗体の、DAP12活性化を誘導する能力を決定した。
TREM2抗体を、ヒト及びマウスTREM2全体に及ぶ15−merまたは25−merペプチドに結合する能力について試験した。TREM2抗体を、TREM2結合領域を決定することにより、参照TREM2抗体とさらに比較した。
表11は、上記実施例41〜45に記載されている機能的研究の結果をまとめたものである。抗体Ab1、Ab9、Ab14、Ab22、Ab45、及びAb65は、ヒト樹状細胞(hDC)上のCD83及びCD86の誘導を実証し、架橋可溶性抗体と比較して、プレート結合抗体でより高い誘導が観察された(表中の値はCD83+CD86+細胞の割合を表す)。抗体Ab1、Ab9、Ab14、Ab22、Ab45、及びAb65は、ヒト樹状細胞(hDC)、マウス樹状細胞(mDC)、及びマウスマクロファージ(mMac)において、可変レベルのSykリン酸化を誘導し、ヒト及びマウスTREM2に対するリガンド結合(細菌結合をブロックする)を模倣できた。
10匹のTREM2野生型(WT)、TREM2ヘテロ接合型(HET)、及びTREM2ノックアウト(KO)マウス(性別及び年齢が一致する同腹仔、8週齢(±2週))のグループの皮下に、100ulのPBS中に懸濁された腫瘍細胞(例えば、1×105〜1×106のMC38結腸癌、ルイス肺癌、またはB16黒色腫細胞)で挑戦する。移植前に、動物にイソフルランで麻酔する。4日目に開始する腫瘍成長を測定するために、腫瘍成長を、隔週でノギスを用いて監視する。実験の終点は、2000mm3または60日間の腫瘍体積である。腫瘍成長及び生存率は、結果判定法である。腫瘍の取り込み及び成長速度の低減、ならびに腫瘍浸潤免疫抑制マクロファージの数の低減は、TREM2 KOマウスの腫瘍へのエフェクターT細胞の流入の増加を示す。
8週齢(±2週)の10匹のC57Bl6/NTacマウスのグループの皮下に、100ulのPBS中に懸濁された腫瘍細胞(例えば、1×105〜1×106のMC38、ルイス肺、またはB16細胞)で挑戦する。移植前に、動物にイソフルランで麻酔する。2日目に開始して、実施例38及び40に記載されているように、200ugのアンタゴニスト抗TREM2抗体のそれぞれを4用量3日毎に、マウスのグループに腹腔内注射する。4日目に開始する腫瘍成長を測定するために、腫瘍成長を、隔週でノギスを用いて監視する。実験の終点は、2000mm3または60日間の腫瘍体積である。腫瘍成長及び生存率は、結果判定法である。腫瘍の取り込み及び成長速度の低減、腫瘍浸潤免疫抑制マクロファージの数の低減、ならびに腫瘍へのエフェクターT細胞の流入の増加は、抗TREM2抗体をブロックする抗癌効果を示す。
8週齢(±2週)の15匹のC57Bl6/NTacマウスのグループの皮下に、実施例35に記載されるように、腫瘍細胞で挑戦する。移植前に、動物にイソフルランで麻酔する。2日目に開始して、単独でまたはチェックポイントタンパク質に対する抗体(例えば、抗PDL1 mAb clone 10F.9G2及び/または抗CTLA4 mAb clone UC10−4F10−11)と組み合わせた200ugの抗TREM2抗体を4用量、3、6、及び9日目の3日毎に、マウスに腹腔内注射する。処理グループは、抗TREM2;抗CTLA4;抗PDL1;抗TREM2+抗CTLA4;抗TREM2+抗PDL1;及びアイソタイプ対照を含む。4日目に開始する腫瘍成長を測定するために、腫瘍成長を、隔週でノギスを用いて監視する。実験の終点は、2000mm3または60日間の腫瘍体積である。腫瘍成長及び生存率は、結果判定法である。併用療法を用いた腫瘍成長の減少及び生存率の増加は、抗TREM2抗体が、抗チェックポイント抗体と付加的または相乗的治療効果を有することを示す。チェックポイント分子に対するアンタゴニスト抗体は、PDL1、PDL2、PD1、CTLA4、B7−H3、B7−H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG−3、及びホスファチジルセリンに対する抗体を含む。阻害性サイトカインに対するアンタゴニスト抗体は、CCL2、CSF−1、及びIL−2に対する抗体を含む。
8週齢(±2週)の15匹のC57Bl6/NTacマウスのグループの皮下に、実施例35に記載されるように、腫瘍細胞で挑戦する。移植前に、動物にイソフルランで麻酔する。2日目に開始して、単独でまたは刺激性チェックポイントタンパク質(例えば、OX40またはICOS mAb)を活性化するアゴニスト抗体と組み合わせた200ugの抗TREM2抗体を4用量、3、6、及び9日目の3日毎に、マウスに腹腔内注射する。4日目に開始する腫瘍成長を測定するために、腫瘍成長を、隔週でノギスを用いて監視する。実験の終点は、2000mm3または60日間の腫瘍体積である。腫瘍成長及び生存率は、結果判定法である。併用療法を用いた腫瘍成長の減少及び生存率の増加は、抗TREM2抗体が、刺激性チェックポイント抗体と付加的または相乗的治療効果を有することを示す。刺激性チェックポイント抗体は、CD28、ICOS、CD137、CD27、CD40、及びGITRに対するアゴニスト/刺激性抗体を含む。
8週齢(±2週)の15匹のC57Bl6/NTacマウスのグループの皮下に、実施例35に記載されるように、腫瘍細胞で挑戦する。移植前に、動物にイソフルランで麻酔する。2日目に開始して、単独でまたは刺激性サイトカイン(例えば、IL−12、IFN−a)と組み合わせた200ugの抗TREM2抗体を4用量、3日毎に、マウスに腹腔内注射する。4日目に開始する腫瘍成長を測定するために、腫瘍成長を、隔週でノギスを用いて監視する。実験の終点は、2000mm3または60日間の腫瘍体積である。腫瘍成長及び生存率は、結果判定法である。併用療法を用いた腫瘍成長の減少及び生存率の増加は、抗TREM2抗体が、免疫刺激性サイトカインと付加的または相乗的治療効果を有することを示す。刺激性サイトカインは、IFN−a/b、IL−2、IL−12、IL−18、GM−CSF、及びG−CSFを含む。
自然免疫細胞(例えば、マクロファージ)における抗体Ab22、Ab45、及びAb65に由来するプレート結合架橋抗TREM2抗体のFabフラグメントのアゴニスト機能を評価した。
自然免疫細胞(例えば、マクロファージ)における抗体に由来する可溶性の非架橋抗TREM2抗体のFabフラグメント及び可溶性の全長抗TREM2抗体の両方のアンタゴニスト機能を評価した。
NFAT(活性化T細胞核因子)プロモーターの制御下のルシフェラーゼレポーター遺伝子を使用して、プレート結合抗TREM2抗体Ab1、Ab9、Ab10、Ab14、Ab15、Ab17、Ab18、Ab20、Ab22、Ab24、Ab25、Ab28、Ab29、Ab45、Ab54、Ab51、Ab64、Ab65、及びAb66の、TREM2依存性遺伝子を活性化する能力を評価した。
NFAT(活性化T細胞核因子)プロモーターの制御下のルシフェラーゼレポーター遺伝子を使用して、可溶性の全長抗TREM2抗体Ab9、Ab14、Ab22、Ab45、及びAb65の、TREM2依存性遺伝子を阻害する能力を評価した。
表12は、上記実施例52〜55に記載されている機能的研究の結果をまとめたものである。抗体Ab1、Ab9、Ab14、Ab22、Ab45、及びAb65は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子(図31A)またはベータ−GALレポーター遺伝子(表12)のいずれかを使用して、TREM2依存性遺伝子発現を活性化させることにおけるアゴニスト活性を実証した。表12に記載されるように、Ab1及びAb65は、β−GALレポーター遺伝子を使用した時、Ab9、Ab22、及びAb45と比較して、遺伝子誘導のレベルの増加を示した(表12)。抗体Ab22、Ab45、及びAb65は、自然免疫細胞の細胞生存を促進することにおいてアゴニスト活性も実証した(図29)。表12は、自然免疫細胞の細胞生存を阻害することにおける、可溶性の非架橋抗体Ab9、Ab14、Ab45、及びAb65のアンタゴニスト効果を実証する結果をさらにまとめたものである(図30)。対照的に、可溶性の非架橋抗体Ab22は、細胞生存を阻害することにおいて最小限のアンタゴニスト活性を有した(図30)。
表13は、実施例40に記載されるように生成された、さらなる全長TREM2抗体に対する結合及び機能研究の結果をまとめたものである。実施例40及び42に記載されている方法を使用して、下記の結果を得た。
中大脳動脈(MCAO)の一過性閉塞−ヒト脳卒中に非常に似たモデルが、マウスの脳梗塞を誘導するために使用される。モノフィラメント(70SPRe、Doccol Corp、USA)を、右総頸動脈の切開を通して内頸動脈に導入する。中大脳動脈を、再灌流時間の範囲で30分間閉塞する(6時間、12時間、24時間、2日間、7日間、及び28日間)。12時間及び7日目、擬似動物を使用して、手術の効果を制御する。中大脳動脈の閉塞のない擬似動物は、同じ外科手術を受ける。アゴニスト抗TREM2抗体または対照抗体で処理したMCAO動物を、梗塞体積測定、急性炎症性応答(12時間の再灌流);前炎症性サイトカインTNFa、IL−1a、及びIL−1bの転写;ミクログリア活性(CD68、Iba1);ケモカインCCL2(MCP1)、CCL3(MIP1a、及びケモカイン受容体CX3CR1)の転写;ならびにCD3陽性T細胞の浸潤について試験する(Sieber et al. (2013) PLoS ONE 8(1): e52982. doi:10.1371/journal.pone.0052982.)。
アンタゴニストTREM2抗体の、細菌性気道感染症を遅延させる、予防する、または治療する能力を評価するために、Streptococcus pneumoniaeを用いたC57Bl6マウスのチャレンジを含む前臨床マウスモデルを使用する。このモデルは、記載されているように、105CFUのS.pneumoniae血清型3(ATCC 6303)の経鼻(i.n.)投与を含む(例えば、Sharif O et al, 2014 PLoS Pathog. 2014 Jun; 10(6): e1004167、及びSchabbauer G et al, 2010 J Immunol 185: 468−476を参照のこと)。このモデルでは、約90%のWT C57Bl6マウスは、感染後6日以内に、感染で死亡する。
アンタゴニストTREM2抗体の、敗血症を遅延させる、予防する、または治療する能力を評価するために、LPSを用いたC57Bl6マウスの全身挑戦を含む前臨床マウスモデルを使用する。このモデルは、記載されているように、37mg/mlのLPS腹腔内(i.p.)投与を含む(例えば、Gawish R et al, 2014 FASEB Jを参照のこと)。このモデルでは、>95%のWT C57Bl6マウスは、LPS感染後40時間以内に、感染で死亡する。
アンタゴニスト抗TREM2抗体の、大腸炎の遅延させる、予防する、または治療する能力を評価するために、急性または慢性大腸炎の前臨床マウスモデルを使用する。DSS誘導性大腸炎では、マウスは、8日間自由に飲料水中の3%のDSSを摂取する。TNBS誘導性大腸炎の場合、マウスを麻酔し、20%のエタノール(体積/体積)中の3mgのTNBSまたは対照としてのビヒクル単独の直腸内注射で処理する。慢性大腸炎モデルでは、全てのマウスを、5日間は3サイクルの2%のDSSで処理し、続いて、10日間の回復期間をとる。全てのモデルでは、体重減少、便の硬さ、及び便潜血の存在を、毎日監視し、記載されているように、疾患活動指数を計算するために使用する(例えば、Correale C, 2013, Gastroenterology, February 2013, pp. 346−356.e3を参照のこと)。
アゴニスト抗TREM2抗体の、損傷後の結腸の創傷修復を増加させる能力を評価するために、結腸における生検損傷のマウスモデルを使用する。このモデルでは、外側の手術シースを有する内視鏡を、下行結腸の中央に挿入し、肛門直腸接合部まで、粘膜を調査する。次に、粘膜及び粘膜下組織全体の単一の全層領域を、3フレンチの直径を有する柔軟な生検鉗子で除去し、筋固有層の貫入を回避する。各マウスは、結腸の背側に沿って3〜5箇所に生検で損傷させる(例えば、Seno H, 2008, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jan 6; 106(1): 256−261を参照のこと)。
アンタゴニストTREM2抗体は、炎症性マクロファージの蓄積及び/または機能を減少させ、結果として、加齢関連黄斑変性症(AMD)を遅延させる、予防する、及び/または治療する。
脂肪生成及び肥満におけるアンタゴニストTREM2抗体の効果を試験するために、高脂肪食餌(HFD)のマウスモデルを使用する(例えば、Park et al., (2015) Diabetes. 64(1):117−27を参照のこと)。
非実質性肝細胞におけるTREM2発現は、マラリア原虫Plasmodium bergheiでの肝細胞期感染に対する耐性と密接に相関する(Goncalves et al., (2013) Proc Natl Acad Sci 26;110(48):19531−6)。理論に拘束されることを望むものではないが、TREM2抗体は、P.bergheiによる肝細胞期感染に対する耐性を増加させると考えられている。
骨は、カルシウムホメオスタシス及び構造的ニーズをサポートするために、常に作り変えられる動的器官である。破骨細胞は、骨の有機及び無機構成成分の両方を除去することに関与している細胞である。破骨細胞は、マクロファージ系統の造血前駆細胞に由来し、NFκBリガンドの腫瘍壊死因子ファミリーのサイトカイン受容体アクチベーターに応答して分化する。唯一の骨吸収細胞である破骨細胞は、骨粗鬆症及び大理石骨病の病因の中心である(Novack et al., (2008) Annual Rev Pathol., 3:457−84)。
ルシフェラーゼレポーター系を使用して、抗体Ab22及びAb45を、脂質リガンドによりTREM2依存性遺伝子発現の誘導をブロックする能力について試験した。
初代マウスマクロファージを使用して、プレート結合抗TREM2Fab抗体Ab22及びAb65の、TREM2依存性遺伝子を活性化する能力を評価した。
Claims (102)
- TREM2タンパク質に結合する単離抗体であって、前記単離抗体が、1つ以上のTREM2活性を誘導し、前記単離抗体が、1つ以上の自然免疫細胞の生存を促進する、またはIL−6の発現を増加する、前記単離抗体。
- TREM2タンパク質に結合する単離抗体であって、前記単離抗体が、1つ以上のTREM2活性を阻害し、前記単離抗体が、1つ以上の自然免疫細胞の生存を減少させる、前記単離抗体。
- 前記1つ以上の自然免疫細胞が、マクロファージ、ミクログリア細胞、M1ミクログリア細胞、活性化M1ミクログリア細胞、M2ミクログリア細胞、樹状細胞、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1または請求項2に記載の単離抗体。
- TREM2タンパク質に結合する単離抗体であって、前記単離抗体が、
i.配列番号1のアミノ酸残基29〜112、または配列番号1のアミノ酸残基29〜112に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
ii.配列番号1のアミノ酸残基29〜41、または配列番号1のアミノ酸残基29〜41に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
iii.配列番号1のアミノ酸残基40〜44、または配列番号1のアミノ酸残基40〜44に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
iv.配列番号1のアミノ酸残基43〜50、または配列番号1のアミノ酸残基43〜50に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
v.配列番号1のアミノ酸残基49〜57、または配列番号1のアミノ酸残基49〜57に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
vi.配列番号1のアミノ酸残基47〜69、または配列番号1のアミノ酸残基47〜69に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
vii.配列番号1のアミノ酸残基67〜76、または配列番号1のアミノ酸残基67〜76に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
viii.配列番号1のアミノ酸残基76〜86、または配列番号1のアミノ酸残基76〜86に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
ix.配列番号1のアミノ酸残基91〜100、または配列番号1のアミノ酸残基91〜100に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
x.配列番号1のアミノ酸残基99〜115、または配列番号1のアミノ酸残基99〜115に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
xi.配列番号1のアミノ酸残基104〜112、または配列番号1のアミノ酸残基104〜112に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
xii.配列番号1のアミノ酸残基114〜118、または配列番号1のアミノ酸残基114〜118に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
xiii.配列番号1のアミノ酸残基130〜171、または配列番号1のアミノ酸残基130〜171に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
xiv.配列番号1のアミノ酸残基139〜146、または配列番号1のアミノ酸残基139〜146に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
xv.配列番号1のアミノ酸残基140〜153、または配列番号1のアミノ酸残基140〜153に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;
xvi.配列番号1のアミノ酸残基130〜144、または配列番号1のアミノ酸残基130〜144に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基;及び、
xvii.配列番号1のアミノ酸残基158〜171、または配列番号1のアミノ酸残基158〜171に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基、からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、前記単離抗体。 - 前記単離抗体が、配列番号1のアミノ酸残基43〜50、または配列番号1のアミノ酸残基43〜50に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、請求項4に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、配列番号1のアミノ酸残基49〜57、または配列番号1のアミノ酸残基49〜57に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、請求項4に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、配列番号1のアミノ酸残基139〜146、または配列番号1のアミノ酸残基139〜146に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、請求項4に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、配列番号1のアミノ酸残基140〜153、または配列番号1のアミノ酸残基140〜153に対応するTREM2タンパク質上のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、請求項4に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、配列番号1のアミノ酸残基43〜50内に1つ以上のアミノ酸を含むエピトープに結合する、請求項4に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、配列番号1のアミノ酸残基49〜57内に1つ以上のアミノ酸を含むエピトープに結合する、請求項4に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、配列番号1のアミノ酸残基139〜146内に1つ以上のアミノ酸を含むエピトープに結合する、請求項4に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、配列番号1のアミノ酸残基140〜153内に1つ以上のアミノ酸を含むエピトープに結合する、請求項4に記載の単離抗体。
- 前記TREM2タンパク質が、哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記TREM2タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項13に記載の単離抗体。
- 前記TREM2タンパク質が、天然多様体である、請求項13に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、アゴニスト抗体であり、前記抗体が、1つ以上のTREM2活性を誘導する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、細胞表面上に、TREM2クラスター形成を誘導または保持する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記1つ以上のTREM2活性が、
i.TREM2がDAP12に結合すること;
ii.DAP12リン酸化;
iii.マクロファージ、ミクログリア細胞、M1ミクログリア細胞、活性化M1ミクログリア細胞、M2ミクログリア細胞、樹状細胞、マクロファージ、M1クロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、及び/またはクッパー細胞の生存を増加させること;
iv.Sykリン酸化;
v.樹状細胞上のCD83及び/またはCD86の発現の増加;
vi.マクロファージ、樹状細胞、単球、及び/またはミクログリアによる貪食を増加させること;
vii.任意に、1つ以上のTREM2依存性遺伝子が、1つ以上の活性化T細胞核因子(NFAT)転写因子を含む、前記1つ以上のTREM2依存性遺伝子の活性を増加させること;ならびに、
viii.L−12p70、IL−6、及びIL−10からなる群から選択される1つ以上のメディエーターの発現を増加させること、からなる群から選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の単離抗体。 - 前記抗体が、IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスのものである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、IgGクラスのものであり、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプを有する、請求項19に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、IgG2アイソタイプを有する、請求項19に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、ヒトIgG2定常領域を含む、請求項21に記載の単離抗体。
- 前記ヒトIgG2定常領域が、Fc領域を含む、請求項22に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、Fc受容体への結合とは独立して、前記1つ以上のTREM2活性を誘導する、請求項21〜23のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、阻害性Fc受容体に結合する、請求項21〜23のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記阻害性Fc受容体が、阻害性Fcγ受容体IIB(FcγRIIB)である、請求項25に記載の単離抗体。
- i.前記単離抗体が、ヒトIgG2アイソタイプを有し、V234A、G237A、H268Q、V309L、A330S、P331S、C232S、C233S、S267E、L328F、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に、前記Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabat番号付けによる;
ii.前記単離抗体が、ヒトIgG2アイソタイプを有し、前記ヒトIgG2が、定常領域を含み、前記ヒトIgG2定常領域が、C214Sアミノ酸置換を含む軽鎖定常領域を含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabat番号付けによる;
iii.前記単離抗体が、ヒトまたはマウスIgG1アイソタイプを有し、N297A、D265A、L234A、L235A、G237A、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E、P331S、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に、前記Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabat番号付けによる;
iv.前記単離抗体が、IgG1アイソタイプを有し、IgG2アイソタイプ重鎖定常ドメイン1(CH1)及びヒンジ領域を含み、任意に、前記IgG2アイソタイプCH1及びヒンジ領域が、ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVERKCCVECPPCP(配列番号397)のアミノ酸配列を含み、任意に、前記抗体Fc領域が、S267Eアミノ酸置換、L328Fアミノ酸置換、若しくはその両方、ならびに/または、N297A若しくはN297Qアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabat番号付けによる;
v.前記単離抗体が、ヒトまたはマウスIgG4アイソタイプを有し、L235A、G237A、S228P、L236E、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に、前記Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabat番号付けによる;あるいは、
vi.前記単離抗体が、ハイブリッドIgG2/4アイソタイプを有し、任意に、前記抗体が、ヒトIgG2のアミノ酸118〜260及びヒトIgG4のアミノ酸261〜447を含むアミノ酸配列を含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabat番号付けによる、請求項26に記載の単離抗体。 - 前記単離抗体が、不活性抗体である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、アンタゴニスト抗体である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、1つ以上のTREM2活性を阻害する、請求項28または請求項29に記載の単離抗体。
- 前記1つ以上のTREM2活性の阻害が、1つ以上のTREM2依存性遺伝子の活性を減少させること;1つ以上の活性化T細胞核因子(NFAT)転写因子の活性を減少させること;マクロファージ、ミクログリア細胞、M1マクロファージ、M1ミクログリア細胞、M2マクロファージ、M2ミクログリア細胞、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び/または樹状細胞の前記生存を減少させること;IL−12p70、IL−6、及びIL−10からなる群から選択される1つ以上のメディエーターの発現の減少;ならびに、それらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項30に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、TREM2及び1つ以上のTREM2リガンドの間の相互作用を阻害する、TREM2シグナル伝達を阻害する、またはその両方である、請求項29〜31のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、Fcγ受容体(FcγR)に結合することができない、請求項28〜32のいずれか1項に記載の単離抗体。
- i.前記単離抗体が、ヒト若しくはマウスIgG1アイソタイプを有し、N297A、N297Q、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に、前記Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EU若しくはKabat番号付けにより、任意に、前記Fc領域が、EU若しくはKabat番号付けによるグリシン236に対応する位置に、アミノ酸欠失をさらに含む;
ii.前記単離抗体が、ヒトIgG2アイソタイプを有し、V234A、G237A、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に、前記Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EU若しくはKabat番号付けによる;または、
iii.前記単離抗体が、ヒト若しくはマウスIgG4アイソタイプを有し、E233P、F234V、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に、前記Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EU若しくはKabat番号付けによる、請求項33に記載の単離抗体。 - 前記Fc領域が、A330L、L234F;L235E、P331S、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に、1つ以上の追加のアミノ酸置換をさらに含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabatの番号付けによる、請求項27(iii.)または34(i.)に記載の単離抗体。
- 前記Fc領域が、EUまたはKabatの番号付けによるS228Pアミノ酸置換をさらに含む、請求項27(v.)または34(iii.)に記載の単離抗体。
- 前記Fc領域が、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に、1つ以上の追加のアミノ酸置換をさらに含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabatの番号付けによる、請求項27〜36のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、ヒトTREM2及びヒトTREM2の天然多様体からなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントであり、前記抗体フラグメントが、ヒトTREM2、ヒトTREM2の天然多様体、ヒトDAP12、及びヒトDAP12の天然多様体からなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する二次抗体フラグメントに架橋される、請求項1〜37のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、抗体フラグメントであり、前記抗体フラグメントが、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、またはscFvフラグメントである、請求項1〜38のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、TREM2の、1つ以上のTREM2リガンドとの結合について競合する、請求項1〜39のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記1つ以上のTREM2リガンドが、E.coli細胞、アポトーシス細胞、核酸、アニオン性脂質、双性イオン性脂質、負に荷電した脂質、ホスファチジルセリン、スルファチド、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、膜リン脂質、脂質化タンパク質、プロテオリピド、脂質化ペプチド、及び脂質化アミロイドベータペプチドからなる群から選択される、請求項40に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、TREM2の、1つ以上のTREM2リガンドとの結合について競合する、請求項1〜39のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、多価抗体、またはキメラ抗体である、請求項1〜42のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体である、請求項1〜43のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記第1の抗原が、ヒトTREM2若しくはその天然多様体であり、前記第2の抗原が、アミロイドベータ若しくはそのフラグメント、Tau、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン−プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン−アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン−アラニン(PA)リピートペプチド、及びプロリン−アルギニン(PR)リピートペプチドからなる群から選択される病原性タンパク質;または、トランスフェリン受容体、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体、LRP−1、及びLRP1からなる群から選択されるタンパク質を標的とする血液脳関門である、請求項44に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、ヒトTREM2及びヒトTREM2の天然多様体からなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントであり、前記抗体が、アミロイドベータまたはそのフラグメント、Tau、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン−プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン−アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン−アラニン(PA)リピートペプチド、及びプロリン−アルギニン(PR)リピートペプチド、ならびに、それらの任意の組み合わせからなる群から選択される病原性タンパク質に特異的に結合する1つ以上の抗体と組み合わせて使用される、請求項1〜41のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1〜44のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、TREM2及びDAP12に結合する二重特異性抗体である、請求項1〜47のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインが、
(d)配列番号3〜24、398、及び404からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(e)配列番号25〜49、399、及び405からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H2;ならびに、
(f)配列番号50〜119、400、及び406からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、ならびに/または、
前記軽鎖可変ドメインが、
(d)配列番号120〜137、401、及び407からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(e)配列番号138〜152、402、及び408からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L2;ならびに、
(f)配列番号153〜236、403、及び409からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項1〜48のいずれか1項に記載の単離抗体。 - 前記単離抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号3〜24、398、及び404からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(b)配列番号25〜49、399、及び405からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H2;ならびに、
(c)配列番号50〜119、400、及び406からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、ならびに/または、
前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号120〜137、401、及び407からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(b)配列番号138〜152、402、及び408からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L2;ならびに、
(c)配列番号153〜236、403、及び409からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、単離抗ヒトTREM2抗体。 - Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54、Ab55、Ab56、Ab57、Ab58、Ab59、Ab60、Ab61、Ab62、Ab63、Ab64、Ab65、Ab66、Ab67、Ab68、Ab69、Ab70、Ab71、Ab72、Ab73、Ab74、Ab75、Ab76、Ab77、Ab78、Ab79、Ab80、Ab81、Ab82、Ab83、Ab84、Ab85、Ab86、及びAb87からなる群から選択されるモノクローナル抗体と本質的に同一のTREM2エピトープに結合する単離抗ヒトTREM2抗体。
- TREM2への結合について、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54、Ab55、Ab56、Ab57、Ab58、Ab59、Ab60、Ab61、Ab62、Ab63、Ab64、Ab65、Ab66、Ab67、Ab68、Ab69、Ab70、Ab71、Ab72、Ab73、Ab74、Ab75、Ab76、Ab77、Ab78、Ab79、Ab80、Ab81、Ab82、Ab83、Ab84、Ab85、Ab86、及びAb87からなる群から選択されるモノクローナル抗体と競合する単離抗ヒトTREM2抗体。
- 前記抗体が、アゴニスト抗体であり、前記抗体が、1つ以上のTREM2活性を誘導する、請求項50〜52のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、細胞表面上に、TREM2クラスター形成を誘導または保持する、請求項53に記載の単離抗体。
- 前記1つ以上のTREM2活性が、TREM2がDAP12に結合すること;DAP12リン酸化;マクロファージ、ミクログリア細胞、M1ミクログリア細胞、活性化M1ミクログリア細胞、M2ミクログリア細胞、樹状細胞、マクロファージ、M1クロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、及び/またはクッパー細胞の生存を増加させること;IL−6の発現の増加;Sykリン酸化の増加;樹状細胞上のCD83及び/またはCD86の発現の増加;マクロファージ、樹状細胞、単球、及び/またはミクログリアによる貪食の増加;任意に、1つ以上のTREM2依存性遺伝子が、1つ以上の活性化T細胞核因子(NFAT)転写因子を含む、前記1つ以上のTREM2依存性遺伝子の活性を増加させること;ならびに、それらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項53または請求項54に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスのものである、請求項53〜55のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、IgGクラスのものであり、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプを有する、請求項56に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、IgG2アイソタイプを有する、請求項57に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、ヒトIgG2定常領域を含む、請求項58に記載の単離抗体。
- 前記ヒトIgG2定常領域が、Fc領域を含む、請求項59に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、Fc受容体への結合とは独立して、前記1つ以上のTREM2活性を誘導する、請求項58〜60のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、阻害性Fc受容体に結合する、請求項58〜60のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記阻害性Fc受容体が、阻害性Fcγ受容体IIB(FcγRIIB)である、請求項62に記載の単離抗体。
- i.前記単離抗体が、ヒトIgG2アイソタイプを有し、V234A、G237A、H268Q、V309L、A330S、P331S、C232S、C233S、S267E、L328F、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に、前記Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabat番号付けによる;
ii.前記単離抗体が、ヒトIgG2アイソタイプを有し、前記ヒトIgG2が、定常領域を含み、前記ヒトIgG2定常領域は、C214Sアミノ酸置換を含む軽鎖定常領域を含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabat番号付けによる;
iii.前記単離抗体が、ヒトまたはマウスIgG1アイソタイプを有し、N297A、D265A、L234A、L235A、G237A、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E、P331S、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に、前記Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabat番号付けによる;
iv.前記単離抗体が、IgG1アイソタイプを有し、IgG2アイソタイプ重鎖定常ドメイン1(CH1)及びヒンジ領域を含み、任意に前記IgG2アイソタイプCH1及びヒンジ領域が、ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVERKCCVECPPCP(配列番号397)のアミノ酸配列を含み、任意に、前記抗体Fc領域が、S267Eアミノ酸置換、L328Fアミノ酸置換、若しくはその両方、ならびに/または、N297A若しくはN297Qアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabat番号付けによる;
v.前記単離抗体が、ヒトまたはマウスIgG1アイソタイプを有し、L235A、G237A、S228P、L236E、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に、前記Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabat番号付けによる;あるいは、
vi.前記単離抗体が、ハイブリッドIgG2/4アイソタイプを有し、任意に、前記抗体が、ヒトIgG2のアミノ酸118〜260及びヒトIgG4のアミノ酸261〜447を含むアミノ酸配列を含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabat番号付けによる、請求項63に記載の単離抗体。 - 前記単離抗体が、ヒトTREM2及びヒトTREM2の天然多様体からなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントであり、前記抗体フラグメントが、ヒトTREM2、ヒトTREM2の天然多様体、ヒトDAP12、及びヒトDAP12の天然多様体からなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する二次抗体フラグメントに架橋される、請求項50〜64のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、抗体フラグメントであり、前記抗体フラグメントが、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、またはscFvフラグメントである、請求項50〜65のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、不活性抗体である、請求項50〜52のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、アンタゴニスト抗体である、請求項50〜52のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、1つ以上のTREM2活性を阻害する、請求項67または請求項68に記載の単離抗体。
- 前記1つ以上のTREM2活性の阻害が、1つ以上のTREM2依存性遺伝子の活性を減少させること;1つ以上の活性化T細胞核因子(NFAT)転写因子の活性を減少させること;マクロファージ、ミクログリア細胞、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び/または樹状細胞の前記生存を減少させること;IL−12p70、IL−6、及びIL−10からなる群から選択される1つ以上のメディエーターの発現の減少;ならびに、それらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項69に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、TREM2及び1つ以上のTREM2リガンドの間の相互作用を阻害する、TREM2シグナル伝達を阻害する、またはその両方である、請求項68〜70のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、Fcγ受容体(FcγR)に結合することができない、請求項67〜71のいずれか1項に記載の単離抗体。
- i.前記単離抗体が、ヒト若しくはマウスIgG1アイソタイプを有し、N297A、N297Q、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に、前記Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EU若しくはKabat番号付けにより、任意に、前記Fc領域が、EU若しくはKabat番号付けによるグリシン236に対応する位置に、アミノ酸欠失をさらに含む;
ii.前記単離抗体が、ヒトIgG2アイソタイプを有し、V234A、G237A、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に、前記Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EU若しくはKabat番号付けによる;または、
iii.前記単離抗体が、ヒト若しくはマウスIgG4アイソタイプを有し、E233P、F234V、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置に、前記Fc領域の1つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の番号付けが、EU若しくはKabat番号付けによる、請求項72に記載の単離抗体。 - 前記単離抗体が、ヒトTREM2及びヒトTREM2の天然多様体からなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントである、請求項67〜73のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、抗体フラグメントであり、前記抗体フラグメントが、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、またはscFvフラグメントである、請求項67〜74のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記Fc領域が、A330L、L234F;L235E、P331S、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に、1つ以上の追加のアミノ酸置換をさらに含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabatの番号付けによる、請求項64(iii.)または73(i.)に記載の単離抗体。
- 前記Fc領域が、EUまたはKabatの番号付けによるS228Pアミノ酸置換をさらに含む、請求項64(v.)または73(iii.)に記載の単離抗体。
- 前記Fc領域が、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に、1つ以上の追加のアミノ酸置換をさらに含み、前記残基の番号付けが、EUまたはKabatの番号付けによる、請求項64〜77のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、多価抗体、またはキメラ抗体である、請求項50〜78のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体である、請求項50〜79のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、モノクローナル抗体である、請求項50〜80のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、ヒトTREM2及びマウスTREM2の両方に特異的に結合する、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、約5.75nM未満〜約0.09nM未満の範囲のヒトTREM2及びマウスTREM2に対する解離定数(KD)を有する、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、約1.51nM未満〜約0.35nM未満の範囲のヒトTREM2−Fc融合タンパク質に対する解離定数(KD)を有する、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、約5.75nM未満〜約1.15nM未満の範囲のヒト単量体TREM2タンパク質に対する解離定数(KD)を有する、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、約0.23nM未満〜約0.09nM未満の範囲のマウスTREM2−Fc融合タンパク質に対する解離定数(KD)を有する、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の抗体をコードする単離核酸。
- 請求項87に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項88に記載のベクターを含む、単離宿主細胞。
- 前記抗体が産生されるように、請求項89に記載の宿主細胞を培養することを含む抗体を産生する方法。
- 前記細胞により産生される前記抗体を回収することをさらに含む、請求項90に記載の方法。
- 請求項90または請求項91に記載の方法により産生される単離抗体。
- 請求項1〜86のいずれか1項に記載の抗体を含む医薬組成物及び薬学的に許容される担体。
- TREM2タンパク質に結合する治療的有効量の単離抗体を、個体に投与することを含む、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須−ハコラ病、及び多発性硬化症からなる群から選択される、疾患、障害、または損傷を有する個体を、予防する、リスク低減させる、または治療する方法。
- 前記単離抗体が、請求項1〜86のいずれか1項に記載の単離抗体である、請求項94に記載の方法。
- 前記個体が、TREM2のヘテロ接合型多様体を有し、前記多様体が、
i.配列番号1のアミノ酸残基Glu14をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるグルタミン酸;
ii.配列番号1のアミノ酸残基Gln33をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるグルタミン;
iii.配列番号1のアミノ酸残基Trp44をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるトリプトファン;
iv.配列番号1のアミノ酸残基Arg47に対応するアミノ酸でのアルギニンからヒスチジンへのアミノ酸置換;
v.配列番号1のアミノ酸残基Trp78をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるトリプトファン;
vi.配列番号1のアミノ酸残基Val126に対応するアミノ酸でのバリンからグリシンへのアミノ酸置換;
vii.配列番号1のアミノ酸残基Asp134に対応するアミノ酸でのアスパラギン酸からグリシンへのアミノ酸置換;及び
viii.配列番号1のアミノ酸残基Lys186に対応するアミノ酸でのリシンからアスパラギンへのアミノ酸置換、からなる群から選択される1つ以上の置換を含む、請求項94または請求項95に記載の方法。 - 前記個体が、TREM2のヘテロ接合型多様体を有し、前記多様体が、配列番号1をコードする核酸配列のヌクレオチド残基G313に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失;配列番号1をコードする核酸配列のヌクレオチド残基G267に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失;またはその両方を含む、請求項94に記載の方法。
- 前記個体が、DAP12のヘテロ接合型多様体を有し、前記多様体が、
i.配列番号2のアミノ酸残基Met1に対応するアミノ酸でのメチオニンからトレオニンへの置換;
ii.配列番号2のアミノ酸残基Gly49に対応するアミノ酸でのグリシンからアルギニンへのアミノ酸置換;
iii.配列番号2をコードする核酸配列のエクソン1〜4内の欠失;
iv.配列番号2をコードする核酸配列のエクソン3での14アミノ酸残基の挿入;及び
v.配列番号2をコードする核酸配列のヌクレオチド残基G141に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失、からなる群から選択される1つ以上の多様体を含む、請求項94に記載の方法。 - 方法であって、それを必要とする個体の自然免疫細胞の生存を誘導または促進し、TREM2タンパク質に結合する治療的有効量の単離アゴニスト抗体を、前記個体に投与することを含む、前記方法。
- 前記単離アゴニスト抗体が、請求項1、3、4〜27、38〜66、及び76〜86のいずれか1項に記載の単離抗体である、請求項99に記載の方法。
- 方法であって、それを必要とする個体の自然免疫細胞の生存を低減し、TREM2タンパク質に結合する治療的有効量の単離アンタゴニスト抗体を、前記個体に投与することを含む、前記方法。
- 前記単離アンタゴニスト抗体が、請求項2〜15、28〜52、及び67〜86のいずれか1項に記載の単離抗体である、請求項101に記載の方法。
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