JP2022500081A - 抗trem−2アゴニスト抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年9月11日に出願された米国仮出願第62/729,458号の優先権を主張し、この開示は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
本願は、EFS−Webを介してASCII形式で提出された配列表を含み、これは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。2019年9月10日に作成されたASCIIコピーはSequence_Listing_ST25.txtという名称であり、サイズは20KBバイトである。
特に明示しない限り、「TREM−2」は「ヒトTREM−2」を指し、そのすべてのアイソフォーム、バリアントおよび機能性フラグメントを包含する。「組換えTREM−2」は、核酸の発現およびそのタンパク質への翻訳を支持する系(例えば、原核細胞、真核細胞または無細胞発現系)に導入された核酸によってコードされているTREM−2を指す。組換えタンパク質を産生する方法は当分野で周知であり、本明細書で開示される組換えTREM−2の産生は特定の系に限定されない。
本明細書における「抗TREM−2抗体」は、約0.1pM〜約10μM、好ましくは約0.1pM〜約1μM、より好ましくは約0.1pM〜約100nMの親和性定数または相互作用の親和性(KD)で組換えヒトTREM−2に結合する単離された抗体を指す。抗原に対する抗体の親和性を決定する方法は当分野で公知であり、実施例においてさらに説明される。本明細書において有用な抗TREM−2抗体には、治療量で対象に投与されるのに適した抗TREM−2抗体が含まれる。
表B
別の態様において、本開示は、必要とする対象においてTREM−2の活性化を増加させる方法を提供する。本方法は、治療有効量の抗TREM−2アゴニスト抗体をそれを必要とする対象に投与することを含む。適切な抗TREM−2アゴニスト抗体は、セクションIIに記載されている。対象がヒトである特定の実施態様において、抗TREM−2アゴニスト抗体は、生きているヒト対象への投与に適応している(例えば、ヒト化されている)。様々な実施態様において、抗TREM−2アゴニスト抗体は、(a)表Aから選択される抗体、(b)表Bから選択される抗体、(c)HJ23.4、HJ23.7、HJ23.8、HJ23.9、HJ23.10またはHJ23.13のヒトTREM−2への結合を競合的に阻害する抗TREM−2アゴニスト抗体、(d)HJ23.4、HJ23.7、HJ23.8、HJ23.9、HJ23.10もしくはHJ23.13、または(e)HJ23.4、HJ23.7、HJ23.8、HJ23.9、HJ23.10もしくはHJ23.13のヒト化誘導体である。
本開示はまた、検出可能なシグナル(すなわち、測定可能な物質または測定可能なシグナルを生成する物質)を結合している抗TREM−2抗体を提供する。限定されない例として、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性物質、様々な陽電子放出断層撮影法を用いた陽電子放出金属、および非放射性常磁性金属イオンが挙げられる。本開示による診断物質としての使用のために抗体に結合され得る金属イオンについて、例えば米国特許第4,741,900号参照。適切な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが含まれる;適切な補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが含まれる;適切な蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミン(dichlorotriazinylamine)フルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリスリンが含まれる;発光物質の例には、ルミノールが含まれる;生物発光物質の例には、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが含まれる;ならびに適切な放射性物質の例には、125I、131I、111Inまたは99Tcが含まれる。物質によって生成されたシグナルは、例えば単一光子放射断層撮影法(SPECT)または陽電子放出断層撮影法(PET)によって測定され得る。
本開示は、投与を容易にし、活性物質の安定性を促進するために、セクションIIに開示されている抗TREM−2抗体を含む医薬組成物を包含する。例えば、本開示の抗TREM−2抗体は少なくとも1つの薬学的に許容され得る担体または賦形剤と混合され得、これは適切な対象(すなわち「処置を必要とする対象」または「それを必要とする対象」)などの生きている対象に効果的にうまく投与される(与えられる)医薬組成物をもたらし得る。本明細書に開示されている抗TREM−2抗体を調製し、それを必要とする対象に投与する方法は当業者に周知であるか、または当業者によって容易に決定される。抗TREM−2抗体の投与経路は、例えば、末梢、経口、非経口、吸入または局所によるものであり得る。
TREM−2に対するマウスモノクローナル抗体を作製し、配列決定した。簡潔に述べると、抗体を作製するために、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)と融合させたヒトTREM−2フラグメント(配列番号43)をB6C3バックグラウンドの野生型マウスに腹腔内(IP)注射した。0日目、14日目および28日目に100μgの抗原(200μl PBS+200μlフロイント完全アジュバント中)を注射した。骨髄腫細胞をマウスの脾臓細胞に融合させる3日前に、PBS中の50μgの抗原での最後のブーストをIP注射した。血清を21日目および35日目にTREM−2に対する直接ELISAによって検査した。力価が1:10,000を超えていた場合、骨髄腫細胞を標準的なプロトコルによってマウス脾臓細胞と融合させ、次いでハイブリドーマクローンを単離した。
表1
TREM−2の結合を評価するために、細菌または哺乳類により産生されたTREM−2を用いてELISAによって抗体をスクリーニングした。活性を評価するために、ヒトTREM2およびNFAT−GFPレポーターを外因的に発現する2B4細胞を用いて用量反応曲線を作成した。この細胞株において、TREM2の活性化は細胞内のカルシウムを上昇させ、これはNFAT依存的なGFP発現をもたらす。
Claims (113)
- (a)配列番号4を含む軽鎖可変領域;および/または(b)配列番号7を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗TREM−2抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号3またはアミノ酸配列IVSから選択される1以上の配列をさらに含み;かつ/または重鎖可変領域が配列番号5または配列番号6から選択される1以上の配列をさらに含む、請求項1記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号3、アミノ酸配列IVSおよび配列番号4を含み;かつ/または重鎖可変領域が配列番号5、配列番号6および配列番号7を含む、請求項2記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号1である、先行請求項のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号2である、先行請求項のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号1であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号2である、先行請求項のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)配列番号11を含む軽鎖可変領域;および/または(b)配列番号14を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗TREM−2抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号10またはアミノ酸配列KVSから選択される1以上の配列をさらに含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号14または配列番号15から選択される1以上の配列をさらに含む、請求項7記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号10、アミノ酸配列KVSおよび配列番号11を含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号12、配列番号13および配列番号14を含む、請求項8記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号8である、請求項7〜9のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号9である、請求項7〜10のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号8であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号9である、請求項7〜11のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)配列番号18を含む軽鎖可変領域;および/または(b)配列番号21を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗TREM−2抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号17またはアミノ酸配列KVSから選択される1以上の配列をさらに含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号19または配列番号20から選択される1以上の配列をさらに含む、請求項13記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号17、アミノ酸配列KVSおよび配列番号18を含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号19、配列番号20および配列番号21を含む、請求項14記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号15である、請求項13〜15のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号16である、請求項13〜16のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号15であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号16である、請求項13〜17のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)配列番号25を含む軽鎖可変領域;および/または(b)配列番号28を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗TREM−2抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号24またはアミノ酸配列KVSから選択される1以上の配列をさらに含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号26または配列番号27から選択される1以上の配列をさらに含む、請求項19記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号24、アミノ酸配列KVSおよび配列番号25を含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号26、配列番号27および配列番号28を含む、請求項20記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号22である、請求項19〜21のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号23である、請求項19〜22のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号22であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号23である、請求項19〜23のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)配列番号32を含む軽鎖可変領域;および/または(b)配列番号35を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗TREM−2抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号31またはアミノ酸配列KVSから選択される1以上の配列をさらに含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号33または配列番号34から選択される1以上の配列をさらに含む、請求項25記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号31、アミノ酸配列KVSおよび配列番号32を含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号33、配列番号34および配列番号35を含む、請求項26記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号29である、請求項25〜27のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号30である、請求項25〜28のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号29であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号30である、請求項25〜29のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)配列番号39を含む軽鎖可変領域;および/または(b)配列番号42を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗TREM−2抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号38またはアミノ酸配列WASから選択される1以上の配列をさらに含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号40または配列番号41から選択される1以上の配列をさらに含む、請求項31記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号38、アミノ酸配列WASおよび配列番号39を含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号40、配列番号41および配列番号42を含む、請求項32記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号36である、請求項31〜33のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号37である、請求項31〜34のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号36であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号37である、請求項31〜35のいずれかに記載の単離された抗体。
- 各可変領域のフレームワーク領域が、ヒトフレームワーク領域配列と少なくとも75%の配列同一性を有する、先行請求項のいずれかに記載の単離された抗体。
- ヒト定常領域配列と少なくとも90%の配列同一性を有する1以上の定常領域または定常領域の一部をさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の単離された抗体。
- モノクローナル抗体または抗体フラグメントである、先行請求項のいずれかに記載の単離された抗体。
- モノクローナル抗体である、先行請求項のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)配列番号4のL3を含む軽鎖可変領域、および/または(b)配列番号7のH3を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗TREM−2抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号3のL1、アミノ酸配列IVSを含むL2またはそれらの任意の組合せをさらに含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号5のH1、配列番号6のH2またはそれらの任意の組合せをさらに含む、請求項41記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号3のL1、アミノ酸配列IVSを含むL2および配列番号4のL3を含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号5のH1、配列番号6のH2および配列番号7のH3を含む、請求項42記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号1である、請求項41〜43のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号2である、請求項41〜44のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号1であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号2である、請求項41〜45のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)配列番号11のL3を含む軽鎖可変領域、および/または(b)配列番号14のH3を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗TREM−2抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号10のL1、アミノ酸配列KVSを含むL2またはそれらの任意の組合せをさらに含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号12のH1、配列番号13のH2またはそれらの任意の組合せをさらに含む、請求項47記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号10のL1、アミノ酸配列KVSを含むL2および配列番号11のL3を含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号12のH1、配列番号13のH2および配列番号14のH3を含む、請求項48記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号8である、請求項47〜49のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号9である、請求項47〜50のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号8であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号9である、請求項47〜51のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)配列番号18のL3を含む軽鎖可変領域、および/または(b)配列番号21のH3を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗TREM−2抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号17のL1、アミノ酸配列KVSを含むL2またはそれらの任意の組合せをさらに含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号19のH1、配列番号20のH2またはそれらの任意の組合せをさらに含む、請求項53記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号17のL1、アミノ酸配列KVSを含むL2および配列番号18のL3を含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号19のH1、配列番号20のH2および配列番号21のH3を含む、請求項54記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号15である、請求項53〜55のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号16である、請求項53〜56のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号15であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号16である、請求項53〜57のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)配列番号25のL3を含む軽鎖可変領域;および/または(b)配列番号28のH3を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗TREM−2抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号24のL1、アミノ酸配列KVSを含むL2またはそれらの任意の組合せをさらに含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号26のH1、配列番号27のH2またはそれらの任意の組合せをさらに含む、請求項59記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号24のL1、アミノ酸配列KVSを含むL2および配列番号25のL3を含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号26のH1、配列番号27のH2および配列番号28のH3を含む、請求項60記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号22である、請求項59〜61のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号23である、請求項59〜62のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号22であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号23である、請求項59〜63のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)配列番号32のL3を含む軽鎖可変領域、および/または(b)配列番号35のH3を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗TREM−2抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号31のL1、アミノ酸配列KVSを含むL2またはそれらの任意の組合せをさらに含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号33のH1、配列番号34のH2またはそれらの任意の組合せをさらに含む、請求項65記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号31のL1、アミノ酸配列KVSを含むL2および配列番号32のL3を含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号33のH1、配列番号34のH2および配列番号35のH3を含む、請求項66記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号29である、請求項65〜67のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号30である、請求項65〜68のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号29であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号30である、請求項65〜69のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)配列番号39のL3を含む軽鎖可変領域、および/または(b)配列番号42のH3を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗TREM−2抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号38のL1、アミノ酸配列WASを含むL2またはそれらの任意の組合せをさらに含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号40のH1、配列番号41のH2またはそれらの任意の組合せをさらに含む、請求項71記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号38のL1、アミノ酸配列WASを含むL2および配列番号39のL3を含み;かつ/または、重鎖可変領域が配列番号40のH1、配列番号40のH2および配列番号42のH3を含む、請求項72記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号36である、請求項71〜73のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号37である、請求項71〜74のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号36であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号37である、請求項71〜75のいずれかに記載の単離された抗体。
- 各可変領域のフレームワーク領域が、ヒトフレームワーク領域配列と少なくとも75%の配列同一性を有する、請求項41〜76のいずれかに記載の単離された抗体。
- ヒト定常領域配列と少なくとも90%の配列同一性を有する1以上の定常領域または定常領域の一部をさらに含む、請求項41〜77のいずれかに記載の単離された抗体。
- モノクローナル抗体または抗体フラグメントである、請求項41〜77のいずれかに記載の単離された抗体。
- 治療有効量の少なくとも1つの抗TREM−2抗体を投与することを含み、該抗体が先行請求項のいずれかに記載の抗体である、必要とする対象の脳におけるアミロイドプラーク負荷および/またはCAA負荷を減少させる方法。
- 抗体が末梢投与される、請求項80記載の方法。
- 抗体が(任意で、中枢神経系内に直接)局所投与される、請求項81記載の方法。
- 海馬におけるアミロイドプラーク負荷が減少する、請求項80〜82のいずれかに記載の方法。
- 皮質におけるアミロイドプラーク負荷が減少する、請求項80〜82のいずれかに記載の方法。
- 大脳皮質の表面上の穿通細動脈および/または大脳皮質の表面上の軟膜細動脈におけるCAA負荷が減少する、請求項82記載の方法。
- 抗体が、請求項1〜40のいずれかに記載の抗TREM−2抗体である、請求項80〜85のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、(a)請求項1〜6;(b)請求項7〜12;(c)請求項13〜18;(d)請求項19〜24;(e)請求項25〜30;または(f)請求項31〜36のいずれかに記載の抗TREM−2抗体である、請求項86記載の方法。
- (a)抗体の各可変領域のフレームワーク領域が、ヒトフレームワーク領域配列と少なくとも75%の配列同一性を有するか;(b)抗体が、ヒト定常領域配列と少なくとも90%の配列同一性を有する1以上の定常領域または定常領域の一部をさらに含むか;(c)抗体がモノクローナル抗体または抗体フラグメントであるか;または(d)(a)〜(c)の任意の組合せである、請求項87記載の方法。
- 抗体が、請求項41〜79のいずれかに記載の抗TREM−2抗体である、請求項80〜85のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、(a)請求項41〜46;(b)請求項47〜52;(c)請求項53〜58;(d)請求項59〜64;(e)請求項65〜70;または(f)請求項71〜76のいずれかに記載の抗TREM−2抗体である、請求項86記載の方法。
- (a)抗体の各可変領域のフレームワーク領域が、ヒトフレームワーク領域配列と少なくとも75%の配列同一性を有するか;(b)抗体が、ヒト定常領域配列と少なくとも90%の配列同一性を有する1以上の定常領域または定常領域の一部をさらに含むか;(c)抗体がモノクローナル抗体または抗体フラグメントであるか;または(d)(a)〜(c)の任意の組合せである、請求項90記載の方法。
- 治療有効量の少なくとも1つの抗TREM−2抗体を投与することを含み、該抗体が請求項1〜79のいずれかに記載の抗体である、必要とする対象における少なくとも1つのAβプラークに関連する症状または少なくとも1つのCAAに関連する症状を処置する方法。
- 処置が、対象におけるAβプラークの少なくとも1つの症状もしくは徴候または少なくとも1つのCAAに関連する症状を予防し、軽減し、元に戻し、または改善することを含む、請求項92記載の方法。
- Aβプラークに関連する症状またはCAAに関連する症状が、神経変性、認知機能障害、行動の変化、言語機能異常、情動制御不全、発作、神経系構造の障害、神経系機能の障害、アルツハイマー病の発症のリスクの増加、または脳アミロイド血管症の発症のリスクの増加から選択される、請求項92または93に記載の方法。
- 抗体が全身投与される、請求項92〜94のいずれかに記載の方法。
- 抗体が(任意で、中枢神経系内に直接)局所投与される、請求項92〜95のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項1〜40のいずれかに記載の抗TREM−2抗体である、請求項92〜96のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、(a)請求項1〜6;(b)請求項7〜12;(c)請求項13〜18;(d)請求項19〜24;(e)請求項25〜30;または(f)請求項31〜36のいずれかに記載の抗TREM−2抗体である、請求項97記載の方法。
- (a)抗体の各可変領域のフレームワーク領域が、ヒトフレームワーク領域配列と少なくとも75%の配列同一性を有するか;(b)抗体が、ヒト定常領域配列と少なくとも90%の配列同一性を有する1以上の定常領域または定常領域の一部をさらに含むか;(c)抗体がモノクローナル抗体または抗体フラグメントであるか;または(d)(a)〜(c)の任意の組合せである、請求項98記載の方法。
- 抗体が、請求項41〜79のいずれかに記載の抗TREM−2抗体である、請求項92〜96のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、(a)請求項41〜46;(b)請求項47〜52;(c)請求項53〜58;(d)請求項59〜64;(e)請求項65〜70;または(f)請求項71〜76のいずれかに記載の抗TREM−2抗体である、請求項100記載の方法。
- (a)抗体の各可変領域のフレームワーク領域が、ヒトフレームワーク領域配列と少なくとも75%の配列同一性を有するか;(b)抗体が、ヒト定常領域配列と少なくとも90%の配列同一性を有する1以上の定常領域または定常領域の一部をさらに含むか;(c)抗体がモノクローナル抗体または抗体フラグメントであるか;または(d)(a)〜(c)の任意の組合せである、請求項101記載の方法。
- 請求項1〜79のいずれかに記載の抗体および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 分散剤、緩衝剤、界面活性剤、保存剤、可溶化剤、等張化剤、または安定化剤をさらに含む、請求項103記載の医薬組成物。
- 前記担体が、生理食塩水、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類もしくは電解質、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、羊毛脂、またはそれらの組合せを含む、請求項103または104に記載の医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための、請求項1〜79のいずれかに記載の抗体。
- CNSにおけるアミロイドプラーク負荷および/またはCAA負荷を減少させるのに使用するための、請求項1〜79のいずれかに記載の抗体。
- 少なくとも1つのAβプラークに関連する症状または少なくとも1つのCAAに関連する症状の処置における使用のための、請求項1〜79のいずれかに記載の抗体。
- アルツハイマー病の処置における使用のための、請求項1〜79のいずれかに記載の抗体。
- TREM−2の活性化を必要とする対象の処置における使用のための、請求項1〜79のいずれかに記載の抗体。
- CNSにおけるアミロイドプラーク負荷および/またはCAA負荷を減少させるための薬剤の製造における使用のための、請求項1〜79のいずれかに記載の抗体。
- 少なくとも1つのAβプラークに関連する症状または少なくとも1つのCAAに関連する症状の処置のための薬剤の製造における使用のための、請求項1〜79のいずれかに記載の抗体。
- アルツハイマー病の処置のための薬剤の製造における使用のための、請求項1〜79のいずれかに記載の抗体。
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---|---|---|---|---|
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