JP2021528092A - インフラマソームに関連する疾患又は病態を治療するための組成物及び方法 - Google Patents

インフラマソームに関連する疾患又は病態を治療するための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

本明細書で説明されている組成物及び方法は、単独で又は細胞外小胞取り込み阻害剤と組み合わせて使用される、インフラマソーム構成成分に対する抗体のような哺乳動物でのインフラマソームシグナル伝達を阻害する薬剤を含む。同様に本明細書で説明されているのは、インフラマソームに関連する疾患又は病態を治療するための組成物及びその使用方法である。

Description

関連出願への相互参照
[0001] 本出願は、２０１８年７月３日に出願された米国特許出願第１６／０２６，４８２号に対する優先権を主張し、この出願は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する記述
[0002] 本発明を、National Institute of Neurological Disorders and Stroke（ＮＩＮＤＳ）により授与された助成金番号４Ｒ４２ＢＳ０８６２７４−０２の下で、及びNational Institute of Healthにより授与された助成金番号５Ｒ４２ＮＳ０８６２７４−０３の下で、米国政府の支援を受けて行なった。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
電子的に提出されたテキストファイルの説明
[0003] 本明細書とともに電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ読取可能フォーマットコピー（ファイル名：ＵＮＭＩ＿０１０＿０２ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日：２０１９年７月３日、ファイルサイズ約１９．５キロバイト）。
分野
[0004] 本発明は、全般的に、免疫学及び医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は肺で炎症を生じる損傷又は病態に応答して炎症を低減させるための治療としての、哺乳動物のＣＮＳ及び／又は肺でのＡＳＣ（カスパーゼ活性化リクルートメントドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（Apoptosis-associated Speck-like protein containing a Caspase Activating Recruitment Domain）（ＣＡＲＤ））活性及びアブセントインメラノーマ２（Absent in Melanoma 2）（ＡＩＭ２）インフラマソーム活性を調節するための組成物及び方法に関する。本発明はまた、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその断片にも関する。
背景
[0005] 重度外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は主要な公衆衛生上の問題であり、且つ世界中で死亡及び罹患の主因である（Summers, C.R. et al., (2009). Traumatic brain injury in the United States: an epidemiologic overview. Mt Sinai J Med 76, 105-110)）。脳への直接的損傷に加えて、ＴＢＩは、他の器官（例えば肺）で合併症をもたらす場合がある。急性肺損傷（ＡＬＩ；２）は外傷後の一般的な心肺障害であり、４０％超の院内死亡率を伴う（Rincon F. et al., (2012). Impact of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome after traumatic brain injury in the United States. Neurosurgery 71, 795-803）。ＴＢＩ患者は、特に、ＡＬＩを発症しやすく、一部の研究では、３０％もの高い発生率が報告されている（Nicolls, M.R. et al., (2014). Traumatic brain injury: lungs in a RAGE. Sci Transl Med 6, 252fs234）。近年の研究では、全身性炎症因子がＴＢＩ後の肺機能不全及び肺損傷をもたらす場合があることが示されている（Rincon F. et al., (2012). Impact of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome after traumatic brain injury in the United States. Neurosurgery 71, 795-803）が、ＴＢＩ誘導肺損傷の基礎となる正確な分子機序の定義は不十分のままである。
[0006] 損傷細胞から放出される大量の分泌された炎症性メディエーター（例えば、サイトカイン、ケモカイン、及び損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ））は、脳炎症の一因となり、且つ遠位の器官（例えば肺）を冒す（Nicolls, M.R. et al., (2014). Traumatic brain injury: lungs in a RAGE. Sci Transl Med 6, 252fs234）。最も広く研究されているＤＡＭＰの１つは、様々な病原性状態（例えばＴＢＩ）における炎症の早期メディエーターとして機能し得るハイモビリティーグループボックス−１（high mobility group box-1）（ＨＭＧＢ１）である（Andersson U. et al., (2011). Introduction: HMGB1 in inflammation and innate immunity. J Intern Med 270, 296-300）。より近年の研究では、ＨＭＧＢ１がＴＢＩ誘導肺機能不全の機序に関与し得ることが示されている（Weber et al., (2014). The HMGB1-RAGE axis mediates traumatic brain injury-induced pulmonary dysfunction in lung transplantation. Sci Transl Med 6, 252ra124）。ＨＭＧＢ１放出は、ＴＢＩ後のカスパーゼ−１の活性化並びにＩＬ−１β及びＩＬ−１８のプロセシングに関与する多タンパク質複合体であるインフラマソームにより調節され得る（Lu et al. (2012). Novel role of PKR in inflammasome activation and HMGB1 release. Nature 488, 670-674）。
[0007] ＴＢＩ後の肺合併症の病理学的機序を説明するために、様々な説明（例えば、タンパク質性破片の毛細血管漏出及び浸潤をもたらす血管浸透性の増加）が記載されている（Ware et al., (2000). The Acute Respiratory Distress Syndrome. New England Journal of Medicine 342, 1334-1349）。細胞外小胞（ＥＶ）は、細胞間コミュニケーションにおいて役割を果たす膜含有小胞であり（Yanez-Mo, M. et al., (2015). Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions. J Extracell Vesicles 4, 27066）、且つＬＰＳ誘導ネズミモデルにおけるＡＬＩの発症で役割を果たすことに関与している。さらに、ＥＶは生物活性のサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β及びインフラマソームタンパク質）を担持し得（Qu, Y. et al., (2007). Nonclassical IL-1 beta secretion stimulated by P2X7 receptors is dependent on inflammasome activation and correlated with exosome release in murine macrophages. J Immunol 179, 1913-1925）（de Rivero Vaccari, J.P. et al., (2015). Exosome-mediated inflammasome signaling after central nervous system injury. J Neurochem）、且つ免疫反応を引き起こして積み荷を介して隣接細胞及び周囲細胞へと炎症を増幅させ得ることが示されている。しかしながら、ＥＶ媒介インフラマソームシグナル伝達がＴＢＩ誘導ＡＬＩの病理学的機序に寄与し得るかは不明である。さらに、ＴＢＩ誘導ＡＬＩの病理学的機序が、肺炎症を生じる他の病態により共有されるか否かも不明である。加えて、肺炎症を治療するためのFederal Drug Administration（ＦＤＡ）承認薬物は不足している。
[0008] 従って、ＴＢＩ及び他の病態により引き起こされる肺炎症の病理学的機序の解明だけでなく、肺炎症を治療するための及び／又は予防するための治療組成物及びその使用の開発も急務である。
概要
[0009] 一態様では、本明細書で提供されるのは、カスパーゼ活性化リクルートメントドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はこの抗体断片は、ＡＳＣのエピトープに特異的に結合し、このエピトープは、配列番号５のアミノ酸配列又は配列番号５の５〜１０個、１０〜１５個、若しくは１５〜２０個のアミノ酸のアミノ酸配列を含むか又はからなる、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。
[0010] 別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はこの抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、及び配列番号８のＨＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２を含むか、又は配列番号１８、１９、２０、２１、若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＡＳＣは、ヒトＡＳＣタンパク質である。一部の例では、この抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、二特異性抗体、又は一本鎖ラクダ抗体、又はサメ抗体である。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片は、ヒトであるか、ヒト化されているか、又はキメラである。一部の例では、本明細書で提供されるのは、このモノクローナル抗体又はその抗体断片をコードする単離核酸分子である。一部の例では、本明細書で提供されるのは、この核酸分子を含む発現ベクターである。一部の例では、本明細書で提供されるのは、宿主細胞中での核酸セグメントの発現に適した調節配列に作動可能に連結されている核酸分子である。一部の例では、本明細書で提供されるのは、この発現ベクターを含む組換え宿主細胞である。別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合する抗体又は抗体断片を製造する方法であって、核酸分子が発現される条件下で、この発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養し、それにより、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片が産生されることを含む方法である。一部の例では、本明細書で提供されるのは、このモノクローナル抗体又はその抗体断片と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤とを含む医薬組成物である。一部の例では、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法であって、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の治療有効量をこの対象に投与し、それにより、この対象の炎症が治療されることを含む方法である。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片を投与することにより、少なくとも炎症性サイトカインのレベルが低下する。一部の例では、この炎症は、インフラマソームに関連する炎症である。一部の例では、このインフラマソームに関連する炎症は、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、又は神経変性疾患と関連する。一部の例では、ＣＮＳの損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択される。一部の例では、自己免疫疾患又は神経変性疾患は、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋ジストロフィー（ＭＤ）、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、又は多発性硬化症（ＭＳ）である。一部の例では、このインフラマソームに関連する炎症は、代謝性の疾患又は障害と関連する。一部の例では、この代謝性疾患は、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、糖尿病性腎症又は糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、インスリン抵抗性、粥状性動脈硬化症、脂質貯蔵障害、糖原貯蔵障害、中鎖アシル補酵素Ａデヒドロゲナーゼ欠乏症、非アルコール性脂肪性肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、及び痛風である。一部の例では、この自己炎症性疾患は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）である。ＣＡＰＳは、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）を包含し得る。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対象におけるインフラマソーム活性化が阻害される。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対照と比較してＡＳＣの活性が低減される。一部の例では、この対照は、未治療対象である。一部の例では、この投与は、脳室内であるか、腹腔内であるか、静脈内であるか、又は吸入による。一部の例では、本明細書で提供されるのは、対象の多発性硬化症（ＭＳ）を治療する方法であって、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の治療有効量をこの対象に投与し、それにより、この対象のＭＳが治療されることを含む方法である。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片を投与することにより、少なくとも炎症性サイトカインのレベルが低下する。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、この対象におけるインフラマソーム活性化が阻害される。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対照と比較してＡＳＣの活性が低減される。一部の例では、この対照は、未治療対象である。一部の例では、この投与は、脳室内であるか、腹腔内であるか、静脈内であるか、又は吸入による。
[0011] さらに別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はこの抗体断片は、軽鎖可変（ＶＬ）領域及び重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２、及び配列番号１４のＬＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。一部の例では、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１を含むか、又は配列番号２８、２９、３０、若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＡＳＣは、ヒトＡＳＣタンパク質である。一部の例では、この抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、二特異性抗体、又は一本鎖ラクダ抗体である。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片は、ヒトであるか、ヒト化されているか、又はキメラである。一部の例では、本明細書で提供されるのは、このモノクローナル抗体又はその抗体断片をコードする単離核酸分子である。一部の例では、本明細書で提供されるのは、この核酸分子を含む発現ベクターである。一部の例では、本明細書で提供されるのは、宿主細胞中での核酸セグメントの発現に適した調節配列に作動可能に連結されている核酸分子である。一部の例では、本明細書で提供されるのは、この発現ベクターを含む組換え宿主細胞である。別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合する抗体又は抗体断片を製造する方法であって、核酸分子が発現される条件下で、この発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養し、それにより、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片が産生されることを含む方法である。一部の例では、本明細書で提供されるのは、このモノクローナル抗体又はその抗体断片と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤とを含む医薬組成物である。一部の例では、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法であって、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の治療有効量をこの対象に投与し、それにより、この対象の炎症が治療されることを含む方法である。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片を投与することにより、少なくとも炎症性サイトカインのレベルが低下する。一部の例では、この炎症は、インフラマソームに関連する炎症である。一部の例では、このインフラマソームに関連する炎症は、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、又は神経変性疾患と関連する。一部の例では、ＣＮＳの損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択される。一部の例では、自己免疫疾患又は神経変性疾患は、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋ジストロフィー（ＭＤ）、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、又は多発性硬化症（ＭＳ）である。一部の例では、このインフラマソームに関連する炎症は、代謝性の疾患又は障害と関連する。一部の例では、この代謝性疾患は、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、糖尿病性腎症又は糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、インスリン抵抗性、粥状性動脈硬化症、脂質貯蔵障害、糖原貯蔵障害、中鎖アシル補酵素Ａデヒドロゲナーゼ欠乏症、非アルコール性脂肪性肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、及び痛風である。一部の例では、この自己炎症性疾患は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）である。ＣＡＰＳは、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）を包含し得る。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対象におけるインフラマソーム活性化が阻害される。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対照と比較してＡＳＣの活性が低減される。一部の例では、この対照は、未治療対象である。一部の例では、この投与は、脳室内であるか、腹腔内であるか、静脈内であるか、又は吸入による。一部の例では、本明細書で提供されるのは、対象の多発性硬化症（ＭＳ）を治療する方法であって、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の治療有効量をこの対象に投与し、それにより、この対象のＭＳが治療されることを含む方法である。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片を投与することにより、少なくとも炎症性サイトカインのレベルが低下する。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、この対象におけるインフラマソーム活性化が阻害される。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対照と比較してＡＳＣの活性が低減される。一部の例では、この対照は、未治療対象である。一部の例では、この投与は、脳室内であるか、腹腔内であるか、静脈内であるか、又は吸入による。
[0012] さらに別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はこの抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、及び配列番号８のＨＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２、及び配列番号１４のＬＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２を含むか、又は配列番号１８、１９、２０、２１、若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１を含むか、又は配列番号２８、２９、３０、若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の例では、このＡＳＣは、ヒトＡＳＣタンパク質である。一部の例では、この抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、二特異性抗体、又は一本鎖ラクダ抗体である。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片は、ヒトであるか、ヒト化されているか、又はキメラである。一部の例では、本明細書で提供されるのは、このモノクローナル抗体又はその抗体断片をコードする単離核酸分子である。一部の例では、本明細書で提供されるのは、この核酸分子を含む発現ベクターである。一部の例では、本明細書で提供されるのは、宿主細胞中での核酸セグメントの発現に適した調節配列に作動可能に連結されている核酸分子である。一部の例では、本明細書で提供されるのは、この発現ベクターを含む組換え宿主細胞である。別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合する抗体又は抗体断片を製造する方法であって、核酸分子が発現される条件下で、この発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養し、それにより、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片が産生されることを含む方法である。一部の例では、本明細書で提供されるのは、このモノクローナル抗体又はその抗体断片と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤とを含む医薬組成物である。一部の例では、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法であって、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の治療有効量をこの対象に投与し、それにより、この対象の炎症が治療されることを含む方法である。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片を投与することにより、少なくとも炎症性サイトカインのレベルが低下する。一部の例では、この炎症は、インフラマソームに関連する炎症である。一部の例では、このインフラマソームに関連する炎症は、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、又は神経変性疾患と関連する。一部の例では、ＣＮＳの損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択される。一部の例では、自己免疫疾患又は神経変性疾患は、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋ジストロフィー（ＭＤ）、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、炎症性腸
疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、又は多発性硬化症（ＭＳ）である。一部の例では、このインフラマソームに関連する炎症は、代謝性の疾患又は障害と関連する。一部の例では、この代謝性疾患は、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、糖尿病性腎症又は糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、インスリン抵抗性、粥状性動脈硬化症、脂質貯蔵障害、糖原貯蔵障害、中鎖アシル補酵素Ａデヒドロゲナーゼ欠乏症、非アルコール性脂肪性肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、及び痛風である。一部の例では、この自己炎症性疾患は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）である。ＣＡＰＳは、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）を包含し得る。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対象におけるインフラマソーム活性化が阻害される。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対照と比較してＡＳＣの活性が低減される。一部の例では、この対照は、未治療対象である。一部の例では、この投与は、脳室内であるか、腹腔内であるか、静脈内であるか、又は吸入による。一部の例では、本明細書で提供されるのは、対象の多発性硬化症（ＭＳ）を治療する方法であって、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の治療有効量をこの対象に投与し、それにより、この対象のＭＳが治療されることを含む方法である。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片を投与することにより、少なくとも炎症性サイトカインのレベルが低下する。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、この対象におけるインフラマソーム活性化が阻害される。一部の例では、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対照と比較してＡＳＣの活性が低減される。一部の例では、この対照は、未治療対象である。一部の例では、この投与は、脳室内であるか、腹腔内であるか、静脈内であるか、又は吸入による。
図面の簡単な説明
[0013]ＴＢＩ後のＣ５７／ＢＬ６マウス皮質及び肺組織におけるインフラマソーム活性化を説明する。図１Ａは、ＴＢＩ後の活性カスパーゼ−１、ＡＳＣ、ＩＬ−１８、ＩＬ−β、ＨＭＧＢ１、及びＡＩＭ２の代表的なイムノブロットを示す。 [0013]活性カスパーゼ−１（図１Ｂ）は、皮質組織中でＴＢＩの４及び２４時間後において有意に上昇する。データは、平均＋／−ＳＥＭ；疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５として提示した。１群当たりＮ＝４〜５。 [0013]ＡＳＣ（図１Ｃ）は、皮質組織中でＴＢＩの４及び２４時間後において有意に上昇する。データは、平均＋／−ＳＥＭ；疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５として提示した。１群当たりＮ＝４〜５。 [0013]ＩＬ−１８（図１Ｄ）は、皮質組織中でＴＢＩの４及び２４時間後において有意に上昇する。データは、平均＋／−ＳＥＭ；疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５として提示した。１群当たりＮ＝４〜５。 [0013]ＨＭＧＢ１（図１Ｅ）は、皮質組織中でＴＢＩの４及び２４時間後において有意に上昇する。データは、平均＋／−ＳＥＭ；疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５として提示した。１群当たりＮ＝４〜５。 [0013]ＡＩＭ２（図１Ｆ）は、皮質組織中でＴＢＩの４及び２４時間後において有意に上昇する。データは、平均＋／−ＳＥＭ；疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５として提示した。１群当たりＮ＝４〜５。 [0013]ＩＬ−β（図１Ｇ）は、皮質組織中でＴＢＩの４及び２４時間後において有意に上昇する。データは、平均＋／−ＳＥＭ；疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５として提示した。１群当たりＮ＝４〜５。 [0013]図１Ｈは、肺組織における活性カスパーゼ−１、ＡＳＣ、ＩＬ−１８、ＩＬ−β、ＨＭＧＢ１、及びＡＩＭ２の代表的なイムノブロットを示す。 [0013]活性カスパーゼ−１（図１Ｉ）は、肺組織中でＴＢＩの４及び２４時間後に有意に上昇する。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した。１群当たりＮ＝４〜５、疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 [0013]ＡＳＣ（図１Ｊ）は、肺組織中でＴＢＩの４及び２４時間後に有意に上昇する。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した。１群当たりＮ＝４〜５、疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 [0013]ＩＬ−１８（図１Ｋ）は、肺組織中でＴＢＩの４及び２４時間後に有意に上昇する。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した。１群当たりＮ＝４〜５、疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 [0013]ＨＭＧＢ１（図１Ｌ）は、肺組織中でＴＢＩの４及び２４時間後に有意に上昇する。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した。１群当たりＮ＝４〜５、疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 [0013]ＡＩＭ２（図１Ｍ）は、肺組織中でＴＢＩの４及び２４時間後に有意に上昇する。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した。１群当たりＮ＝４〜５、疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 [0013]ＩＬ−β（図１Ｎ）は、肺組織中でＴＢＩの４及び２４時間後に有意に上昇する。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した。１群当たりＮ＝４〜５、疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 [0014]ＩＩ型肺胞上皮細胞におけるインフラマソームタンパク質の発現を説明する。図２ＡはＡＩＭ２を示す。 [0014]図２Ｂは活性カスパーゼ−１を示す。 [0014]図２ＣはＡＳＣ免疫反応性がマウスと比較してＣＣＩ後（４、２４時間）に肺組織において増加することを示す。ＡＩＭ２、カスパーゼ−１、及びＡＳＣ（緑色）及びＩＩ型上皮細胞（サーファクタントプロテインＣ、赤色）の共焦点画像。 [0015]ＴＢＩがマウス肺における核及び細胞質ＨＭＧＢ１発現を増加させることを説明する。図３Ａは、ＴＢＩ後の核ＨＭＧＢ１の代表的なイムノブロットを示す。 [0015]図３Ｂは、核ＨＭＧＢ１が、疑似と比較して４時間の損傷動物において有意に上昇することを示す。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した；疑似と比較して＊ｐ＜０．０５。１群当たりＮ＝４〜５。 [0015]図３Ｃは、ＴＢＩ後の細胞質ＨＭＧＢ１の代表的なイムノブロットを示す。 [0015]図３Ｄは、細胞質ＨＭＧＢ１が、疑似と比較して４時間の損傷動物において有意に上昇することを示す。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した；疑似と比較して＊ｐ＜０．０５。１群当たりＮ＝４〜５。 [0015]図３Ｅは、ＨＭＧＢ１免疫反応性が疑似マウスと比較してＣＣＩ後に肺組織において増加したことを示す。ＨＭＧＢ１及びＩＩ型上皮細胞（サーファクタントプロテインＣ、赤色）の共焦点画像。 [0016]ＴＢＩの４時間後のマウス肺におけるピロプトソーム形成を説明する。図４Ａは、ＴＢＩが肺組織におけるＡＳＣのラダリングを誘導することを示し、カスパーゼ−１の活性化及びピロトーシスをもたらすＡＳＣ二量体のオリゴマー化であるピロプトソームの形成を示す。 [0016]図４Ｂはガスダーミンの代表的なイムノブロットを示す。 [0016]図４Ｃはガスダーミンの定量を示す。ガスダーミン−Ｄは、ＴＢＩ後に肺組織において有意に上昇する。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した。１群当たりＮ＝４〜５、疑似と比較して＊＊ｐ＜０．０１。 [0017]ＴＢＩがマウスにおいて肺胞形態変化及び急性肺損傷を誘導することを説明する。図５Ａは、４時間及び２４時間における疑似及び損傷動物からの肺切片のＨ及びＥ染色を示す。切片は、好中球浸潤（矢印頭部）、肺胞毛細血管膜の形態の変化（アスタリスク、＊）、間質浮腫（短矢印）の証拠、並びに間質及び肺胞中隔の肥厚（ポンド、＃）の証拠を示す。 [0017]図５Ｂは、急性肺損傷スコアリングが４時間及び２４時間において疑似と比較して損傷動物において有意に増加することを示す。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した。１群当たりＮ＝４〜５、疑似と比較して＊ｐ＜０．０５。 [0018]対照及びＴＢＩ損傷マウスからの血清由来ＥＶにおけるＣＤ８１の発現を説明する。疑似対照及びＴＢＩ損傷マウスからの血清由来ＥＶにおけるＣＤ８１の代表的なイムノブロット。 [0019]ＴＢＩ動物からのＥＶの養子移植が非損傷マウスの肺においてカスパーゼ−１及びＡＳＣを誘導することを説明する。図７Ａは、カスパーゼ−１（図７Ｂ）、ＡＳＣ（図７Ｃ）、ＩＬ−１８（図７Ｄ）、ＡＩＭ２（図７Ｅ）、ＨＭＧＢ１（図７Ｆ）が、疑似動物からのＥＶと比較してＴＢＩマウスから単離されたＥＶを受容した動物の肺において上昇することを示す代表的なイムノブロットを説明する。 [0019]カスパーゼ−１（図７Ｂ）が、疑似動物からのＥＶと比較してＴＢＩマウスから単離されたＥＶを受容した動物の肺において上昇することを示す。データを、＋平均／−ＳＥＭとして提示した；疑似と比較して＊ｐ＜．０．０５。１群当たりＮ＝３。 [0019]ＡＳＣ（図７Ｃ）が、疑似動物からのＥＶと比較してＴＢＩマウスから単離されたＥＶを受容した動物の肺において上昇することを示す。データを、＋平均／−ＳＥＭとして提示した；疑似と比較して＊ｐ＜．０．０５。１群当たりＮ＝３。 [0019]ＩＬ−１８（図７Ｄ）が、疑似動物からのＥＶと比較してＴＢＩマウスから単離されたＥＶを受容した動物の肺において上昇することを示す。データを、＋平均／−ＳＥＭとして提示した；疑似と比較して＊ｐ＜．０．０５。１群当たりＮ＝３。 [0019]ＡＩＭ２（図７Ｅ）が、疑似動物からのＥＶと比較してＴＢＩマウスから単離されたＥＶを受容した動物の肺において上昇することを示す。データを、＋平均／−ＳＥＭとして提示した；疑似と比較して＊ｐ＜．０．０５。１群当たりＮ＝３。 [0019]ＨＭＧＢ１（図７Ｆ）が、疑似動物からのＥＶと比較してＴＢＩマウスから単離されたＥＶを受容した動物の肺において上昇することを示す。データを、＋平均／−ＳＥＭとして提示した；疑似と比較して＊ｐ＜．０．０５。１群当たりＮ＝３。 [0019]ＴＢＩマウスからのＥＶは、Ｈ及びＥ染色により決定されたとおり、肺胞形態変化（肺胞サイズの減少）及び炎症性細胞の浸潤を誘導した。ＡＬＩスコアは、非損傷マウスと比較して損傷マウスから送達されたＥＶにおいて有意に増加する（図７Ｇ）。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した；非損傷群と比較して＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜．０．０５。 [0020]エノキサパリン（３ｍｇ／ｋｇ）及びＩＣ１００（５ｍｇ／ｋｇ）による処理が、損傷マウスからのＥＶが送達された動物の肺におけるインフラマソーム発現を低減させることを説明する。図８Ａは、カスパーゼ−１（図８Ｂ）、ＡＳＣ（図８Ｃ）、ＩＬ−１β（図８Ｄ）、ＡＩＭ２（図８Ｅ）、ＨＭＧＢ１（図８Ｆ）が、非処理陽性対照動物と比較してエノキサパリン及びＩＣ１００により処理された動物の肺において低減することを示す代表的なイムノブロットを説明する。 [0020]カスパーゼ−１（図８Ｂ）が、非処理陽性対照動物と比較してエノキサパリン及びＩＣ１００により処理された動物の肺において低減することを示す。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した；疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。１群当たりＮ＝４。 [0020]ＡＳＣ（図８Ｃ）が、非処理陽性対照動物と比較してエノキサパリン及びＩＣ１００により処理された動物の肺において低減することを示す。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した；疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。１群当たりＮ＝４。 [0020]ＩＬ−１β（図８Ｄ）が、非処理陽性対照動物と比較してエノキサパリン及びＩＣ１００により処理された動物の肺において低減することを示す。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した；疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。１群当たりＮ＝４。 [0020]ＡＩＭ２（図８Ｅ）が、非処理陽性対照動物と比較してエノキサパリン及びＩＣ１００により処理された動物の肺において低減することを示す。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した；疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。１群当たりＮ＝４。 [0020]ＨＭＧＢ１（図８Ｆ）が、非処理陽性対照動物と比較してエノキサパリン及びＩＣ１００により処理された動物の肺において低減することを示す。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示した；疑似と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。１群当たりＮ＝４。 [0021]エノキサパリン（３ｍｇ／ｋｇ）及びＩＣ１００（５ｍｇ／ｋｇ）による処理が、損傷マウスからのＥＶが送達された動物の肺におけるＡＬＩスコアを低減させることを説明する。図９Ａは、生理食塩水（図９Ａ）処理の損傷マウスからのＥＶが送達されたマウス肺からの肺切片のＨ及びＥ染色を説明する。切片は、好中球浸潤の証拠、肺胞毛細血管膜の形態の変化、間質浮腫、並びに間質及び肺胞中隔の肥厚の証拠を示す。 [0021]図９Ｂは、非処理（図９Ｂ）の損傷マウスからのＥＶが送達されたマウス肺からの肺切片のＨ及びＥ染色を説明する。 [0021]図９Ｃは、エノキサパリン（図９Ｃ）処理の損傷マウスからのＥＶが送達されたマウス肺からの肺切片のＨ及びＥ染色を説明する。 [0021]図９Ｄは、ＩＣ１００（抗ＡＳＣ；図９Ｄ）処理の損傷マウスからのＥＶが送達されたマウス肺からの肺切片のＨ及びＥ染色を説明する。 [0021]図９Ｅは、急性肺損傷スコアリングが、非処理動物と比較してエノキサパリン、ＩＣ１００により処理された動物において有意に減少することを説明する。データを、平均＋／−ＳＥＭとして提示した。１群当たりＮ＝４、＊＊＊＊ｐ＜０．０１．、＊ｐ＜０．０５。 [0022]ＴＢＩ患者からの血清由来ＥＶの送達が、肺内皮細胞におけるインフラマソームタンパク質発現を増加をもたらすことを説明する。図１０Ａは、ＴＢＩ−ＥＶ及び対照ＥＶとの４時間のインキュベーション後のＰＭＶＥＣにおけるカスパーゼ−１、ＡＳＣ、ＡＩＭ２、ＨＭＧＢ１のウエスタンブロット表示を示す。 [0022]図１０Ｂは、ウエスタンブロットの定量を示す、１群当たりｎ＝３つのフィルター、ｎ＝６人の患者、ｔ検定、＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 [0022]図１０Ｃは、ウエスタンブロットの定量を示す、１群当たりｎ＝３つのフィルター、ｎ＝６人の患者、ｔ検定、＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 [0022]図１０Ｄは、ウエスタンブロットの定量を示す、１群当たりｎ＝３つのフィルター、ｎ＝６人の患者、ｔ検定、＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 [0022]図１０Ｅは、ウエスタンブロットの定量を示す、１群当たりｎ＝３つのフィルター、ｎ＝６人の患者、ｔ検定、＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 [0022]図１０Ｆは、Ellaシンプルプレックスアッセイを使用したＩＬ−１β発現の有意な増加の免疫アッセイ結果を示す。１群当たりｎ＝３つのフィルター、ｎ＝６人の患者、ｔ検定、＊＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 [0023]肺内皮細胞へのＴＢＩ−ＥＶの送達が、活性カスパーゼ−１の免疫反応性及び細胞死を増加させることを説明する。図１１Ａは、カスパーゼ−１FLICA及びＰＩ染色の同時局在化並びにＴＢＩ−ＥＶと４時間インキュベートされたＰＭＶＥＣを示す。 [0023]図１１Ｂは、対照ＥＶと４時間インキュベートされたＰＭＶＥＣにおけるカスパーゼ−１FLICA及びＰＩ染色を示す。 [0023]図１１Ｃは、ＴＢＩ及び対照ＥＶと４時間インキュベートされたＰＭＶＥＣの蛍光プレートリーダー分析を示す。ｎ＝６、＊＊＊ｐ＜０．０５。 [0024]ヒト化抗ＡＳＣモノクローナル抗体（即ち、ＩＣ１００）による治療がＥＡＥでの機能的転帰を改善することを説明する。図１２Ａは、ビヒクル又はＩＣ１００の漸増用量で治療されたＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるＭＯＧ３５−５５誘発性ＥＡＥの臨床経過を示す。ＩＣ１００の投与（４日毎に１０、３０、及び４５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）を、マウスが麻痺の徴候を示す前の８日目に開始した。結果を、９〜１０匹のマウス／群の１日平均臨床スコア±ＳＥＭとして表す。３０及び４５ｍｇ／ｋｇの曲線は、ビヒクル曲線と有意に異なる：＊＊ｐ≦０．００１ Mann-Whitney検定。 [0024]図１２Ｂは、群間の臨床スコアのピーク（マウスが到達した最高の疾患スコア）の比較を示す；＊ｐ≦０．０５、Studentのｔ検定。 [0024]図１２Ｃは、群間の累積疾患指数（ＣＤＩ）の比較を示す。ＣＤＩは、各動物の発症日からの全てのスコアの合計に等しく、且つＥＡＥ重症度の尺度である；＊ｐ≦０．０５、Studentのｔ検定。 [0024]図１２Ｄは、群間の発症日の比較を示す。発症日を、マウスが最初のＥＡＥ症状を示した日とみなす。 [0024]図１２Ｅは、群間のピーク疾患日の比較を示す。ピーク疾患日とは、マウスが最高の疾患スコアに達した日のことである。発症日を、マウスが最初のＥＡＥ症状を示した日とみなす。 [0025]ＩＣ１００治療によりＥＡＥ後の脊髄又は脾臓への末梢免疫細胞の浸潤が低減されることを説明する。ＥＡＥ後３５ｄｐｉでの、脊髄に浸潤する白血球集団のフローサイトメトリー定量。結果を、５匹のマウス／群の平均±ＳＥＭとして表す、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．００１、Studentのｔ検定。 [0025]ＩＣ１００治療によりＥＡＥ後の脊髄又は脾臓への末梢免疫細胞の浸潤が低減されることを説明する。ＥＡＥ後３５ｄｐｉでの、脾臓に浸潤する白血球集団のフローサイトメトリー定量。結果を、５匹のマウス／群の平均±ＳＥＭとして表す、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．００１、Studentのｔ検定。 [0026]ＩＣ１００治療によりＥＡＥ後の脊髄中のミクログリアが減少することを示す。ＥＡＥ後３５ｄｐｉでの、脊髄中の総ミクログリア及びＭＨＣＩＩ＋活性化ミクログリアのフローサイトメトリー定量。結果を、５匹／群の平均±ＳＥＭとして表す、＊ｐ＜０．０５、Studentのｔ検定。 [0027]組織中のＩＣ１００濃度を示す。対照マウス及びＥＡＥ後３５ｄｐｉで１０、３０、及び４５ｍｇ／ｋｇにてＩＣ１００で治療したマウスでの脳、脊髄、肝臓、及び脾臓中のＩＣ１００の濃度（ｐｇ／ｍｌ）。データを、平均±ＳＥＭで示す。１つの群当たりＮ＝２〜１０／匹のマウス。 [0028]ＩＣ１００が非刺激ＴＨＰ−１細胞中のＡＳＣスペックに取り込まれ、取り込みがインフラマソーム活性化により増加することを示す。 [0029]ＩＣ１００がＴＨＰ−１細胞からのＩＬ１−ベータ放出を防いだことを示す。 [0030]抗ＡＳＣ抗体（ＩＣ１００）が脊髄神経細胞に浸透することを示す脊髄神経細胞の共焦点画像を示す。 [0031]様々な種への、ヒトＡＳＣに対する３種の異なる抗体の抗体結合の比較を示す。 [0032]ヒト髄核細胞中での、並びにヒトＡＳＣに対する３種の異なる抗体（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びマウスＡＳＣに対する２種の異なる抗体（Ｍ１、Ｍ２）で治療された、ニコチン（５００ｎＭ）によるインフラマソーム誘導を示す。Ｈ１は、ＩＬ−１ベータ放出／インフラマソーム活性化の予防で最も有効であった。 [0033]抗ＡＳＣモノクローナル抗体の生ＢＬＩ動態解析データを示す。 [0034]ヒトＡＳＣに対する３種の異なる抗体の動態の比較を示す。
詳細な説明
定義
[0035] 別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されるのと同一の意味を有する。
[0036] 本明細書で使用される節の見出しは、組織化のみを目的としており、説明されている主題を限定すると解釈してはならない。本明細書で引用される全ての文書又は文書の一部（例えば、限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、及び専門書）は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。組み込まれた文書又は文書の一部の内の１つ又は複数が、本出願での用語の定義と矛盾する用語を定義する場合には、本出願で現れる定義が支配する。しかしながら、本明細書で引用される任意の参考文献、論文、刊行物、特許、特許出願公開、及び特許出願への言及は、これらが、世界中の任意の国で、有効な先行技術を構築するか又は一般知識の一部を形成することを認めてもいないしいかなる示唆もしておらず、且つ認めていると受け取るべきでもないし何らかの形で示唆していると受け取るべきでもない。
[0037] 用語「ａ」又は「ａｎ」は、１又は複数の実体を指しており、即ち、複数の参照対照を指し得る。従って、用語「ａ」又は「ａｎ」、「１つ又は複数」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書では互換的に使用される。加えて、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による「要素」への言及は、この要素が唯一で存在することを文脈が明確に求めない限り、この要素が複数で存在する可能性を排除しない。
[0038] 別途文脈が求めない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、単語「含む（comprise）」並びにその変形（例えば、「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」）を、「含むが限定されない」というオープンで包括的な意味で解釈しなければならない。代替手段（例えば「又は」）の使用は、これらの代替手段のいずれか一方、両方、又は任意の組み合わせを意味すると理解すべきである。本明細書で使用される場合、用語「約」及び「から本質的になる」は、別途指示さない限り、示された範囲、値、又は構造の＋／−２０％を意味する。
[0039] 本明細書全体を通した「一実施形態（one embodiment）」又は「一実施形態（an embodiment）」への言及は、この実施形態に関連して説明されている特定の特徴、構造、又は特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。そのため、本明細書全体を通した様々な場所での語句「一実施形態では（in one embodiment）」又は「一実施形態では（in an embodiment）」の出現は、必ずしも全てが同一の実施形態を指すとは限らない可能性がある。明確さのために別の実施形態の文脈で説明されている本開示のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることが認識されている。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で説明されている本開示の様々な特徴はまた、別々に提供されてもよいし、任意の適切な部分的組み合わせで提供されてもよい。
[0040] 本開示全体を通して、本明細書で提供される方法及び組成物の様々な態様が、範囲形式で提示され得る。範囲形式での説明は単に便宜上及び簡潔さのためであり本発明の範囲への硬直した制限として解釈すべきではないことを理解すべきである。従って、範囲の説明は、この範囲内の全ての可能な部分範囲及び個々の数値を具体的に開示していると見なすべきである。例えば、１〜６等の範囲の説明は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６等の部分範囲、並びにこの範囲内の個々の数値（例えば、１、２、３、４、５、及び６）を具体的に開示していると見なすべきである。このことは、範囲の幅に関係なく当てはまる。
[0041] 本明細書で使用される場合、「タンパク質」及び「ポリペプチド」は、長さや翻訳後修飾（例えば、グリコシル化又はリン酸化）に関係なく、アミノ酸の任意のペプチド結合鎖を意味するために同義的に使用される。
[0042] 本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、一般に且つ広く、免疫グロブリン（Ｉｇ）分子と、免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分又は断片（即ち、抗原（例えば、ＡＳＣ、ＮＬＲＰ１、ＡＩＭ２等）に特異的に結合する（免疫反応する）抗原結合部位を含む分子）とを指す。本明細書で提供される抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、キメラ抗体、ヒト化抗体、可溶形態又は結合形態で標識され得る抗体に対する抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、及びこれらの活性な断片、領域、又は誘導体であり得る。本明細書での使用のための抗体は、キメラであってもよいし、ヒト化されていてもよいし、ヒトであってもよい。
[0043] 「特異的に結合する」又は「と免疫反応する」は、抗体が、所望の抗原の１つ又は複数の抗原決定基と反応し且つ他のペプチドとは反応しないことを意味する。ある特定の実施形態では、抗体は、タンパク質及び／又は巨大分子の複雑な混合物中においてこの抗体の標的抗原を優先的に認識する場合に、抗原に特異的に結合すると言われる。用語「抗体」は、免疫グロブリン（Ｉｇ）分子（一般に、２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖の４本のポリペプチド鎖を含む）、又はＩｇ分子の本質的な標的結合特性を保持するこのＩｇ分子の任意の機能する断片、変異体、バリアント、若しくは誘導体を広く指す。そのような変異体抗体形態、バリアント抗体形態、又は誘導体抗体形態は、当技術分野で既知である。本発明のそのような抗ＡＳＣ抗体及び抗ＮＬＲＰ１抗体は、ＡＳＣ及びＮＬＲＰ１のそれぞれカスパーゼ−１活性化を妨げる部分に結合し得る。
[0044] 本明細書において使用される用語「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体の最小部分が他のヒト抗体中に導入されている抗体を指す。
[0045] 本明細書において使用される用語「ヒト抗体」は、軽微な配列変化又はバリエーションを有する、タンパク質の実質的に全ての部分がヒトにおいて実質的に非免疫原性である抗体を指す。
[0046] 完全長抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶＨと略される）と、重鎖定常領域とを含む。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶＬと略される）と、軽鎖定常領域とを含む。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬを含む。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、より保存されている領域（フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる）に点在している超過変性の領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる）へとさらに細分化され得る。各ＶＨ及びＶＬは、下記の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配列されている３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＹ）、並びにクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）又はサブクラスであり得る。ＩｇＧ抗体、ＩｇＤ抗体、及びＩｇＥ抗体は、一般に、２本の同一の重鎖及び２本の同一の軽鎖と、それぞれが重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）で構成されている２つの抗原結合ドメインとを含む。一般に、ＩｇＡ抗体は２つの単量体で構成されており、各単量体は、２本の重鎖及び２本の軽鎖で構成されており（ＩｇＧ抗体、ＩｇＤ抗体、及びＩｇＥ抗体の場合と同様）、このようにして、ＩｇＡ分子は、それぞれがＶＨ及びＶＬで再度構成されている４つの抗原結合ドメインを有する。ある特定のＩｇＡ分子は、２本の重鎖及び２本の軽鎖で構成されている単量体である。分泌されたＩｇＭ抗体は、一般に、５つの単量体で構成されており、各単量体は、２本の重鎖及び２本の軽鎖で構成されており（ＩｇＧ抗体及びＩｇＥ抗体の場合と同様）、このようにして、ＩｇＭ分子は、それぞれがＶＨ及びＶＬで再度構成されている１０個の抗原結合ドメインを有する。ＩｇＭの細胞表面形態も存在しており、これは、ＩｇＧ抗体、ＩｇＤ抗体、及びＩｇＥ抗体と類似する２本の重鎖／２本の軽鎖の構造を有する。
[0047] 用語「抗原結合断片」、又は「抗原結合部分」、又は「抗原結合部位」、又は「結合ドメイン」、又は「結合領域」は、本明細書で使用される場合、抗原（例えば、ＡＳＣタンパク質）に特異的に結合する能力を保持するタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、又はペプチド、又は抗体、又は抗体に由来する結合ドメインのドメイン、領域、一部、又は部位を指し得る。例示的な結合ドメインとして、一本鎖抗体可変領域（例えば、ドメイン抗体ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ）、抗体部分（例えば、ドメイン抗体）を含む融合タンパク質、受容体外部ドメイン、及びリガンド（例えば、サイトカイン、ケモカイン）が挙げられる。一実施形態では、この融合タンパク質は、１つ又は複数のＣＤＲを含む。別の実施形態では、この融合タンパク質は、ＣＤＲ Ｈ３（ＶＨ ＣＤＲ３）及び／又はＣＤＲ Ｌ３（ＶＬ ＣＤＲ３）を含む。本発明の目的のために、融合タンパク質は、１つ又は複数の抗体と、追加のアミノ酸配列（例えば、この抗体又はその抗体断片のＮ末端又はＣ末端に付着している異種配列又は別の領域からの同種配列）とを含む。例示的な異種配列として、「タグ」（例えば、ＦＬＡＧタグ若しくは６Ｈｉｓタグ）、又は血液中でのこの抗体の半減期を増加させる酵素若しくはポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。タグは、当技術分野で公知である。この追加のアミノ酸配列（アミノ末端融合及び／又はカルボキシル末端融合を含み得る）は、１個の残基から、１００個以上の残基及び単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含むポリペプチドまでの長さの範囲であり得る。
[0048] 抗原結合部位は、一般に、重鎖可変領域（ＶＨ）免疫グロブリンドメイン及び軽鎖可変領域（ＶＬ）免疫グロブリンドメインにより形成され得、抗原結合界面は、相補性決定領域（ＣＤＲ）を呼ばれる６つの表面ポリペプチドループにより形成されている。３つのＣＤＲが、それぞれ、ＶＨ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）及びＶＬ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）に、フレームワーク領域（ＦＲ）と一緒に存在する。ある特定の実施形態では、結合ドメインは、抗原結合部位（例えば、代替フレームワーク領域（ＦＲ）（例えば、１つ又は複数のアミノ酸置換を任意選択的に含むヒトＦＲ）に配置された抗体由来の可変重鎖配列及び可変軽鎖配列又は３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及び３つの重鎖ＣＤＲ）を含むか、又はからなる。
[0049] 用語「ＣＤＲ領域」又は「ＣＤＲ」は、Kabat et al.,1991(Kabat,E.A.et al.,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Edition.US Department of Health and Human Services,Public Service,NIH,Washington）、及び後版により定義されるとおり、免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の超可変領域を意味し得る。抗体は、典型的には、３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲを含有する。
[0050] 抗体の抗原結合機能は完全長抗体の断片により発揮され得ることが示されている。抗体及び抗体断片の実施形態はまた、二重特異性（bispecific）形態、三重特異性形態、二重特異性（dual specific）形態、又は多重特異性形態でもあり得、２種以上の異なる抗原に特異的に結合する。抗体の用語「抗原結合断片」に包含される結合断片の例として、下記が挙げられる：（ｉ）ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメイン、及びＣＨ１ドメインからなるＦａｂ断片（Ward, E. S. et al., (1989) Nature 341, 544-546）；（ｉｉ）ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片（McCafferty et al., (1990) Nature, 348, 552-554）；（ｉｉｉ）単一抗体のＶＬドメイン及びＶＨドメインからなるＦｖ断片（Holt et al., (2003) Trends in Biotechnology 21, 484-490）；（ｉｖ）ＶＨドメイン又はＶＬドメインからなるｄＡｂ断片（Ward, E. S. et al., Nature 341, 544-546 (1989), McCafferty et al., (1990) Nature, 348, 552-554, Holt et al., (2003) Trends in Biotechnology 21, 484-490］；（ｖ）単離ＣＤＲ領域；（ｖｉ）２つの結合Ｆａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片（ｖｉｉ）ＶＨドメイン及びＶＬドメインが、これら２つのドメインが会合して抗原結合部位を形成することを可能にするペプチドリンカーにより結合している一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）（Bird et al., (1988) Science, 242, 423-426, Huston et al., (1988) PNAS USA, 85, 5879-5883）。本発明はまた、Ｆａｂ’断片も包含する。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によりコードされているが、これらのドメインは、ＶＬ領域及びＶＨ領域が対合して一価分子を形成する単一タンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として既知である）としてこれらのドメインが形成されることを可能にする合成リンカーにより、組換え法を使用して連結され得る。そのような一本鎖抗体はまた、抗体の用語「抗原結合断片」に包含されることも意図されている。本発明のある特定の実施形態では、ｓｃＦｖ分子は、融合タンパク質に組み込まれ得る。いくつかの実施形態では、本発明は、一本鎖ラクダ抗体；（ｖｉｉｉ）二重特異性一本鎖Ｆｖ二量体（ＰＣＴ／ＵＳ第９２１０９９６５号）、及び（ｉｘ）遺伝子融合により構築された多価又は多重特異的断片である「ダイアボディ」（国際公開第９４／１３８０４号；Holliger, P. (1993) et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 6444-6448）を含む。ダイアボディは、ＶＨドメイン及びＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖上に発現されているが、同一鎖上の２つのドメイン間での対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用し、それにより、ドメインが別の鎖の相補的なドメインと強制的に対合されて２つの抗原結合部位が形成される二価の二重特異性抗体である（例えば、Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448；Poljak, R. J., et al. (1994) Structure 2:1121-1123を参照されたい）。そのような抗体結合断片は、当技術分野で既知である（Kontermann and Dubel eds., Antibody Engineering (2001) Springer-Verlag. New York. 790 pp.）。いくつかの態様では、本発明は単一ドメイン抗体を含む。一般に、用語「抗体」は、本明細書で使用される場合には、「抗体断片」を包含する。抗体断片は、一般に、完全長抗体の抗原結合特性を保持する。
[0051] Ｆｖ、ｓｃＦｖ又はダイアボディ分子は、ＶＨ及びＶＬドメインを結合するジスルフィド架橋の取り込みにより安定化することができる（Reiter,Y.et al.,Nature Biotech,14,1239-1245,1996）。ＣＨ３ドメインに結合しているｓｃＦｖを含むミニボディを作製することもできる（Hu,S.et al.,(1996)Cancer Res.,56,3055-3061）。結合断片の他の例は、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端における数残基、例として、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインの付加だけＦａｂ断片と異なるＦａｂ’、及び定常ドメインのシステイン残基がフリーチオール基を担持するＦａｂ’断片であるＦａｂ’−ＳＨであり得る。
[0052] 「Ｆｖ」は、本明細書において使用される場合、抗原認識部位及び抗原結合部位の両方を保持する抗体の最小断片を指し得る。「Ｆａｂ」は、本明細書において使用される場合、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖のＣＨ１ドメインを含む抗体の断片を指し得る。用語「ｍＡｂ」は、モノクローナル抗体を指す。
[0053] 「Ｆｃ領域」又は「Ｆｃドメイン」は、供給源抗体（source antibody）の細胞上の抗体受容体及び補体のＣ１ｑ成分への結合に関与する部分に対応するか又はこの部分に由来するポリペプチド配列を指す。Ｆｃは、タンパク質結晶を容易に形成する抗体の断片である「断片結晶」の略語である。最初はタンパク質消化により説明されていた別々のタンパク質断片は、免疫グロブリンタンパク質の全体的な一般構造を定義し得る。文献での最初の定義によると、Ｆｃ断片は、ジスルフィド結合した重鎖ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインからなる。しかしながら、より近年では、この用語は、ＣＨ３、ＣＨ２、及び第２のそのような鎖を含むジスルフィド結合二量体を形成するのに十分なヒンジの少なくとも一部からなる一本鎖に適用されている。免疫グロブリンの構造及び機能の概説に関して、Putnam, The Plasma Proteins, Vol. V (Academic Press, Inc., 1987), pp. 49-140；及びPadlan, Mol. Immunol. 31:169-217, 1994を参照されたい。本明細書で使用される場合、用語Ｆｃは、天然に存在する配列のバリアントを含む。一実施形態では、本明細書で提供される抗体又はこの抗体に由来する抗体断片（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はその抗体断片）は、修飾されたＦｃ領域又はＦｃドメインを有する。いくつかの場合には、この修飾されたＦｃ領域又はＦｃドメインは、生じた抗体又はこの抗体に由来する抗体断片に高い熱安定性を付与し得る。この高い熱安定性は、高い血清半期をもたらし得る。Ｆｃ領域又はＦｃドメインは、内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６０１９３２９５号で説明されているように修飾され得る。米国特許出願公開第２０１６０１９３２９５号で説明されているように、Ｆｃ領域又はＦｃドメインは、ヒンジ領域中の１つ又は複数のシステイン残基の欠失と、１つ又は複数のＣＨ３−界面アミノ酸のスルフヒドリル含有残基による置換とを有するように修飾され得る。別の実施形態では、内容が参照により本明細書に組み込まれるWozniak-Knopp G, Stadlmann J, Rueker F (2012) Stabilisation of the Fc Fragment of Human IgG1 by Engineered Intradomain Disulfide Bonds. PLoS ONE 7(1): e30083で説明されているように、本明細書で提供される抗体又はこの抗体に由来する抗体断片（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はその抗体断片）のＦｃ領域又はＦｃドメインは、ドメイン内ジスルフィド結合を有するようにＦｃ領域を操作することにより安定化され得る。さらに別の実施形態では、この抗体は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第９９／５８５７２号で説明されているように修飾されているＦｃ領域を有する。さらに他の実施形態では、Ｆｃ領域又はＦｃドメインは、内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９５７４０１０号で説明されているように修飾され得る。
[0054] 用語「カスパーゼ活性化リクルートメントドメイン（ＣＡＲＤ）含有アポトーシス関連スペック様タンパク質」及び「ＡＳＣ」は、ＡＳＣ遺伝子の発現産物若しくはそのアイソフォーム、又はＡＳＣ（例えば、ヒトにおけるＮＰ＿０３７３９０（Ｑ９ＵＬＺ３−１）、ＮＰ＿６６０１８３（Ｑ９ＵＬＺ３−２）又はＱ９ＵＬＺ３−３、マウスにおけるＮＰ＿０７５７４７又はラットにおけるＮＰ＿７５８８２５（ＢＡＣ４３７５４））と少なくとも６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）のアミノ酸配列同一性を共有し、ＡＳＣの機能的活性を呈するタンパク質を意味する。タンパク質の「機能的活性」は、タンパク質の生理学的機能に関連する任意の活性である。ＡＳＣの機能的活性としては、例えば、カスパーゼ−１の活性化及び細胞死の開始のためのタンパク質のリクルートメントが挙げられる。
[0055] 用語「ＡＳＣ遺伝子」、又は「ＡＳＣ核酸」は、天然ＡＳＣコード核酸配列、ＡＳＣ ｃＤＮＡが転写され得るゲノム配列、及び／又は上記のもののアレルバリアント及びホモログを意味する。この用語は、二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＤＮＡ、及びＲＮＡを包含する。
[0056] 本明細書において使用される用語「インフラマソーム」は、カスパーゼ−１を活性化させる多タンパク質（例えば、少なくとも２つのタンパク質）複合体を意味する。さらに、用語「インフラマソーム」は、次いでＩＬ−１β、ＩＬ−１８及びＩＬ−３３プロセシング及び活性化を調節するカスパーゼ−１活性を活性化させる多タンパク質複合体を指し得る。それぞれ参照により全体として本明細書に組み込まれるArend et al.2008;Li et al.2008;及びMartinon et al. 2002参照。用語「ＮＬＲＰ１インフラマソーム」、「ＮＡＬＰ１インフラマソーム」、「ＮＬＲＰ２インフラマソーム」、「ＮＡＬＰ２インフラマソーム」、「ＮＬＲＰ３インフラマソーム」、「ＮＡＬＰ３インフラマソーム」、「ＮＬＲＣ４インフラマソーム」、「ＩＰＡＦインフラマソーム」又は「ＡＩＭ２インフラマソーム」は、少なくともカスパーゼ−１及び１つのアダプタータンパク質、例えば、ＡＳＣのタンパク質複合体を意味する。例えば、用語「ＮＬＲＰ１インフラマソーム」及び「ＮＡＬＰ１インフラマソーム」は、ＮＬＲＰ１、ＡＳＣ、カスパーゼ−１、カスパーゼ−１の活性化及びインターロイキン−１β、インターロイキン−１８及びインターロイキン−３３のプロセシングのためのカスパーゼ−１１、ＸＩＡＰ、並びにパンネキシン−１を含有する多タンパク質複合体を意味し得る。用語「ＮＬＲＰ２インフラマソーム」及び「ＮＡＬＰ２インフラマソーム」は、ＮＬＲＰ２（ａｋａ ＮＡＬＰ２）、ＡＳＣ及びカスパーゼ−１を含有する多タンパク質複合体を意味し得る一方、用語「ＮＬＲＰ３インフラマソーム」及び「ＮＡＬＰ３インフラマソーム」は、ＮＬＲＰ３（ａｋａ ＮＡＬＰ３）、ＡＳＣを含有する多タンパク質複合体を意味し得、用語「ＮＬＲＣ４インフラマソーム」及び「ＩＰＡＦインフラマソーム」は、ＮＬＲＣ４（ａｋａ ＩＰＡＦ）、ＡＳＣ及びカスパーゼ−１を含有する多タンパク質複合体を意味し得る。さらに、用語「ＡＩＭ２インフラマソーム」は、ＡＩＭ２、ＡＳＣ及びカスパーゼ−１を含む多タンパク質複合体を意味し得る。
[0057] 本明細書において使用される語句「配列同一性」は、２つの配列（例えば、核酸配列、アミノ酸配列）をアラインしてサブユニットマッチングを最大化する、すなわち、ギャップ及び挿入を考慮する場合のその２つの配列中の対応位置における同一サブユニットの割合を意味する。配列同一性は、配列分析ソフトウェア（例えば、Accelrys CGC,San Diego,CAからのSequence Analysis Software Package）を使用して計測することができる。
[0058] 語句「治療有効量」及び「有効投与量」は、治療的に（例えば、臨床的に）望ましい結果を産生するために十分な量を意味し；結果の正確な性質は、治療される障害の性質に応じて変動する。例えば、治療すべき障害がＳＣＩである場合、結果は、運動技能及びロコモーター機能の改善、脊髄病変の減少などであり得る。本明細書に記載の組成物は、１日１回以上〜週１回以上投与することができる。当業者は、ある因子、例として、限定されるものではないが、疾患又は障害の重症度、前治療、対象の全身健康状態及び／又は年齢、並びに存在する他の疾患が対象を有効に治療するために要求される投与量及びタイミングに影響し得ることを認識する。さらに、治療有効量の本発明の組成物による対象の治療は、単一治療又は一連の治療を含み得る。
[0059] 本明細書において使用される用語「治療」は、疾患、疾患の症状又は疾患を罹患しやすい傾向を治癒し、回復させ、緩和し、軽減し、変更し、救助し、好転させ、改善し、又はそれに影響を与える目的での、患者への本明細書に記載の、若しくは本明細書に記載の方法により同定される治療剤の適用若しくは投与、又は疾患、疾患の症状若しくは疾患を罹患しやすい傾向を有する患者からの単離組織若しくは細胞系への治療剤の適用若しくは投与として定義される。
[0060] 用語「患者」「対象」及び「個体」は、本明細書において互換的に使用され、治療すべき哺乳動物対象を意味する。一実施形態においては、哺乳動物対象はヒトである。一部の例において、本発明の方法は、実験動物において、獣医学的用途において、及び疾患についての動物モデル、例として、限定されるものではないが、げっ歯類、例として、マウス、ラット、及びハムスター、並びに霊長類の発生において使用される。
[0061] 本明細書において互換的に使用される「アブセントインメラノーマ２」及び「ＡＩＭ２」は、ＡＩＭ２遺伝子の発現産物若しくはアイソフォーム；又はＡＩＭ２（例えば、アクセッション番号ＮＸ＿０１４８６２、ＮＰ００４８２４、ＸＰ０１６８５８３３７、ＸＰ００５２４５６７３、ＡＡＢ８１６１３、ＢＡＦ８４７３１、ＡＡＨ１０９４０）と少なくとも６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％のアミノ酸配列同一性を共有し、ＡＩＭ２の機能的活性を呈するタンパク質を意味し得る。
[0062] 本明細書で互換的に使用される場合、「ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ、及びＰＹＤドメイン含有タンパク質１」、「ＮＡＬＰ１」、及び「ＮＬＲＰ１」は、ＮＡＬＰ１若しくはＮＬＲＰ１遺伝子の発現産物若しくはアイソフォームを意味するか、又はＮＡＬＰ１（例えば、アクセッション番号ＡＡＨ５１７８７、ＮＰ＿００１０２８２２５、ＮＰ＿１２７５００、ＮＰ＿１２７４９９、ＮＰ＿１２７４９７、ＮＰ０５５７３７）と少なくとも６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％のアミノ酸配列同一性を共有し且つＮＡＬＰ１の機能的活性を呈するタンパク質を意味する。
[0063] 本明細書において互換的に使用される「ＮＡＬＰ２」及び「ＮＬＲＰ２」は、ＮＡＬＰ２若しくはＮＬＲＰ２遺伝子の発現産物若しくはアイソフォーム；又はＮＡＬＰ２（例えば、アクセッション番号ＮＰ＿００１１６７５５２、ＮＰ＿００１１６７５５３、ＮＰ＿００１１６７５５４又はＮＰ＿０６０３２２）と少なくとも６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％のアミノ酸配列同一性を共有し、ＮＡＬＰ２の機能的活性を呈するタンパク質を意味する。
[0064] 本明細書において互換的に使用される「ＮＡＬＰ３」及び「ＮＬＲＰ３」は、ＮＡＬＰ３若しくはＮＬＲＰ３遺伝子の発現産物若しくはアイソフォーム；又はＮＡＬＰ３（例えば、アクセッション番号ＮＰ＿００１０７３２８９、ＮＰ＿００１１２０９３３、ＮＰ＿００１１２０９３４、ＮＰ＿００１２３００６２、ＮＰ＿００４８８６、ＮＰ＿８９９６３２、ＸＰ＿０１１５４２３５０、ＸＰ＿０１６８５５６７０、ＸＰ＿０１６８５５６７１、ＸＰ＿０１６８５５６７２又はＸＰ＿０１６８５５６７３）と少なくとも６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％のアミノ酸配列同一性を共有し、ＮＡＬＰ３の機能的活性を呈するタンパク質を意味する。
[0065] 本明細書において互換的に使用される「ＮＬＲＣ４」及び「ＩＰＡＦ」は、ＮＬＲＣ４若しくはＩＰＡＦ遺伝子の発現産物若しくはアイソフォーム；又はＮＬＲＣ４（例えば、アクセッション番号ＮＰ＿００１１８６０６７、ＮＰ００１１８６０６８、ＮＰ＿００１２８９４３３又はＮＰ＿０６７０３２）と少なくとも６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％のアミノ酸配列同一性を共有し、ＮＬＲＣ４の機能的活性を呈するタンパク質を意味する。
[0066] 用語「脳卒中」及び「虚血性脳卒中」は、血流が中断されている脳又は脊髄の一部を意味する。
[0067] 「ＣＮＳの外傷性損傷」は、ＣＮＳ機能の永久的又は一時的損害をもたらす可能性がある外部の機械的力からのＣＮＳの任意の傷害を意味する。
[0068] 慣用の分子生物学的技術を含む方法は、本明細書に記載される。このような技術は、一般に当技術分野において公知であり、方法論の論文、例えば、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,3rd ed.,vol.1-3,ed.Sambrook et al.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,2001；及びCurrent Protocols in Molecular Biology,ed.Ausubel et al.,Greene Publishing and Wiley-Interscience,New York,1992（定期的更新あり）に詳述されている。免疫学的技術は、一般に当技術分野において公知であり、方法論の論文、例えば、Advances in Immunology,volume 93,ed.Frederick W.Alt,Academic Press,Burlington,MA,2007;Making and Using Antibodies:A Practical Handbook,eds.Gary C.Howard and Matthew R.Kaser,CRC Press,Boca Raton,FL,2006;Medical Immunology,6thed.,edited by Gabriel Virella,Informa Healthcare Press,London,England,2007；及びHarlow and Lane ANTIBODIES:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY,1988に詳述されている。
[0069] 本明細書に記載のものと同様又は同等の組成物及び方法を本発明の実施又は試験において使用することができるが、好適な組成物及び方法が以下に記載される。本明細書に挙げられる全ての刊行物、特許出願、及び特許は、参照により全体として組み込まれる。矛盾する場合、本明細書が定義を含め優先される。以下に考察される特定の実施形態は、説明のためのものにすぎず、限定的なものではない。
概要
[0070] 本明細書で提供されるのは、カスパーゼ活性化リクルートメントドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片である。このモノクローナル抗体又はその断片は、配列番号５のアミノ酸配列を含むか、からなるか、又はから本質的になるＡＳＣの抗原断片に特異的に結合し得る。この実施形態に加えて、本発明は、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用を企図する。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。一実施形態では、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はその抗体断片を、米国特許第８，６８５，４００号で説明されているような哺乳動物の炎症を低減する方法で使用し得、この明細書の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。この炎症は、肺及び／又は中枢神経系（ＣＮＳ）に存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解（dysfunction muscular CNS breakdown）、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物（例えば、本明細書で提供される医薬組成物）中に存在し得る。いくつかの場合には、このモノクローナル抗体又はその断片を、本明細書で提供される治療方法で、１種又は複数種の他の薬剤と組み合わせて使用する。この他の薬剤は、本明細書で提供される任意の薬剤（例えば、ＥＶ取り込み阻害剤）、及び／又は他のインフラマソーム構成成分（例えば、ＩＬ−１８、カスパーゼ−１、ＮＡＬＰ１、ＡＩＭ２等）に対する抗体若しくは抗体断片であり得る。
[0071] 本発明はまた、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はこの抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、及び配列番号８のＨＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片も包含する。この実施形態に加えて、本発明は、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用を企図する。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。一実施形態では、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はその抗体断片を、米国特許第８，６８５，４００号で説明されているような哺乳動物の炎症を低減する方法で使用し得、この明細書の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者の先天性の免疫性炎症又はインフラマソームに関連する炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷、及び／又は自己免疫疾患、自己炎症性疾患、代謝性疾患、若しくは神経変性疾患を治療する。このＣＮＳの損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択され得る。この自己免疫疾患又は神経変性疾患は、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病（ＰＤ）、筋ジストロフィー（ＭＤ）、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、並びに多発性硬化症（ＭＳ）から選択され得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＰＤに罹患しているか又はＰＤに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＰＤを治療する。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ループス腎炎に罹患しているか又はループス腎炎に罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ループス腎炎を治療する。この代謝性疾患は、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、糖尿病性腎症又は糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、インスリン抵抗性、粥状性動脈硬化症、脂質貯蔵障害、糖原貯蔵障害、中鎖アシル補酵素Ａデヒドロゲナーゼ欠乏症、非アルコール性脂肪性肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、及び痛風から選択され得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、糖尿病性腎症に罹患しているか又は糖尿病性腎症に罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、糖尿病性腎症を治療する。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＮＡＳＨに罹患しているか又はＮＡＳＨに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＮＡＳＨを治療する。この自己炎症性疾患は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）であり得る。ＣＡＰＳは、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）を包含し得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＣＡＰＳに罹患しているか又はＣＡＰＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＣＡＰＳを治療する。この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物（例えば、本明細書で提供される医薬組成物）中に存在し得る。いくつかの場合には、このモノクローナル抗体又はその断片を、本明細書で提供される治療方法で、１種又は複数種の他の薬剤と組み合わせて使用する。この他の薬剤は、本明細書で提供される任意の薬剤（例えば、ＥＶ取り込み阻害剤）、及び／又は他のインフラマソーム構成成分（例えば、ＩＬ−１８、カスパーゼ−１、ＮＡＬＰ１、ＡＩＭ２等）に対する抗体若しくは抗体断片であり得る。
[0072] いくつかの実施形態では、本発明は、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はこの抗体断片は、軽鎖可変（ＶＬ）領域及び重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２、及び配列番号１４のＬＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片を提供する。この実施形態に加えて、本発明は、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用を企図する。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。一実施形態では、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はその抗体断片を、米国特許第８，６８５，４００号で説明されているような哺乳動物の炎症を低減する方法で使用し得、この明細書の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者の先天性の免疫性炎症又はインフラマソームに関連する炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷、及び／又は自己免疫疾患、自己炎症性疾患、代謝性疾患、若しくは神経変性疾患を治療する。このＣＮＳの損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択され得る。この自己免疫疾患又は神経変性疾患は、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病（ＰＤ）、筋ジストロフィー（ＭＤ）、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、並びに多発性硬化症（ＭＳ）から選択され得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＰＤに罹患しているか又はＰＤに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＰＤを治療する。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ループス腎炎に罹患しているか又はループス腎炎に罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ループス腎炎を治療する。この代謝性疾患は、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、糖尿病性腎症又は糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、インスリン抵抗性、粥状性動脈硬化症、脂質貯蔵障害、糖原貯蔵障害、中鎖アシル補酵素Ａデヒドロゲナーゼ欠乏症、非アルコール性脂肪性肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、及び痛風から選択され得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、糖尿病性腎症に罹患しているか又は糖尿病性腎症に罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、糖尿病性腎症を治療する。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＮＡＳＨに罹患しているか又はＮＡＳＨに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＮＡＳＨを治療する。この自己炎症性疾患は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）であり得る。ＣＡＰＳは、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）を包含し得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＣＡＰＳに罹患しているか又はＣＡＰＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＣＡＰＳを治療する。この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物（例えば、本明細書で提供される医薬組成物）中に存在し得る。いくつかの場合には、このモノクローナル抗体又はその断片を、本明細書で提供される治療方法で、１種又は複数種の他の薬剤と組み合わせて使用する。この他の薬剤は、本明細書で提供される任意の薬剤（例えば、ＥＶ取り込み阻害剤）、及び／又は他のインフラマソーム構成成分（例えば、ＩＬ−１８、カスパーゼ−１、ＮＡＬＰ１、ＡＩＭ２等）に対する抗体若しくは抗体断片であり得る。
[0073] 他の実施形態では、本発明はまた、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はこの抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、及び配列番号８のＨＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２、及び配列番号１４のＬＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片を提供する。この実施形態に加えて、本発明は、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用を企図する。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。一実施形態では、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はその抗体断片を、米国特許第８，６８５，４００号で説明されているような哺乳動物の炎症を低減する方法で使用し得、この明細書の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者の先天性の免疫性炎症又はインフラマソームに関連する炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷、及び／又は自己免疫疾患、自己炎症性疾患、代謝性疾患、若しくは神経変性疾患を治療する。このＣＮＳの損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択され得る。この自己免疫疾患又は神経変性疾患は、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病（ＰＤ）、筋ジストロフィー（ＭＤ）、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、並びに多発性硬化症（ＭＳ）から選択され得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＰＤに罹患しているか又はＰＤに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＰＤを治療する。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ループス腎炎に罹患しているか又はループス腎炎に罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ループス腎炎を治療する。この代謝性疾患は、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、糖尿病性腎症又は糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、インスリン抵抗性、粥状性動脈硬化症、脂質貯蔵障害、糖原貯蔵障害、中鎖アシル補酵素Ａデヒドロゲナーゼ欠乏症、非アルコール性脂肪性肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、及び痛風から選択され得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、糖尿病性腎症に罹患しているか又は糖尿病性腎症に罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、糖尿病性腎症を治療する。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＮＡＳＨに罹患しているか又はＮＡＳＨに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＮＡＳＨを治療する。この自己炎症性疾患は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）であり得る。ＣＡＰＳは、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）を包含し得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＣＡＰＳに罹患しているか又はＣＡＰＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＣＡＰＳを治療する。この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物（例えば、本明細書で提供される医薬組成物）中に存在し得る。いくつかの場合には、このモノクローナル抗体又はその断片を、本明細書で提供される治療方法で、１種又は複数種の他の薬剤と組み合わせて使用する。この他の薬剤は、本明細書で提供される任意の薬剤（例えば、ＥＶ取り込み阻害剤）、及び／又は他のインフラマソーム構成成分（例えば、ＩＬ−１８、カスパーゼ−１、ＮＡＬＰ１、ＡＩＭ２等）に対する抗体若しくは抗体断片であり得る。
[0074] 本明細書で提供されるのは、先天性の免疫性炎症又はインフラマソームに関連する炎症を低減するための組成物及び方法である。一部の例では、このインフラマソームに関連する炎症は、先天性の免疫性炎症又はインフラマソームに関連する炎症になるか又はこの炎症を引き起こす病態にさらされているか又は苦しめられている哺乳動物のＣＮＳ中に存在する。いくつかの場合には、このインフラマソームに関連する炎症は、先天性の免疫性炎症又はインフラマソームに関連する炎症に関連するか、この炎症になるか、又はこの炎症を引き起こす病態に苦しめられているか又は苦しめられていると疑われている哺乳動物（例えばヒト）中に存在する。先天性の免疫性炎症又はインフラマソームに関連する炎症になるか又はこの炎症を引き起こす病態は、ＣＮＳの損傷、自己免疫性の、自己炎症性の、神経変性の、及び／又は代謝性の疾患又は障害であり得る。このＣＮＳの損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択され得る。この自己免疫疾患又は神経変性疾患は、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病（ＰＤ）、筋ジストロフィー（ＭＤ）、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、並びに多発性硬化症（ＭＳ）から選択され得る。この代謝性疾患は、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、糖尿病性腎症又は糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、インスリン抵抗性、粥状性動脈硬化症、脂質貯蔵障害、糖原貯蔵障害、中鎖アシル補酵素Ａデヒドロゲナーゼ欠乏症、非アルコール性脂肪性肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、及び痛風から選択され得る。この自己炎症性疾患は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）であり得る。ＣＡＰＳは、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）を包含し得る。本明細書で説明されている組成物及び方法は、細胞外小胞（ＥＶ）の取り込みを調節し（例えば、阻害するか又は低減させ）且つ哺乳動物のＣＮＳ炎症の治療として使用される哺乳動物のインフラマソーム及び／又は化合物の少なくとも１つの構成成分（例えばＡＳＣ）に特異的に結合する本明細書で提供される抗体又はその活性断片を含み得る。ＣＮＳで炎症を引き起こす可能性がある病態の例として、ＣＮＳの外傷（例えば、脊髄損傷（ＳＣＩ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、若しくは脳卒中）、神経変性疾患、自己免疫疾患（例えばＭＳ）、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、又は急性呼吸促迫症候群が挙げられる。この組成物を、治療有効量で投与し得る。この治療有効量は、本明細書で提供される用量であり得る。この薬剤は、細胞外小胞（ＥＶ）取り込み阻害剤、及び／又は、インフラマソームの構成成分に結合する本明細書で提供される抗体若しくはその活性断片、又はこれらの組み合わせであり得る。この組成物を、任意の適切な経路により投与し得、例えば、吸入により、静脈内に、腹腔内に、又は脳室内に投与し得る。この組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。
[0075] 本明細書で提供されるのは、多発性硬化症（ＭＳ）に罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている対象のＭＳを治療するための組成物及び方法である。本明細書で提供されるＭＳを治療する方法は、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている対象に、薬剤（例えばＩＣ１００）を含む組成物（例えば医薬組成物）を投与することを伴い得る。多発性硬化症（ＭＳ）は、脳及び脊髄に影響を及ぼす自己免疫疾患である。この対象は、ＭＳと一致する臨床症状を呈し得る。この対象を、当技術分野で既知のＭＳの任意のタイプと診断し得る。ＭＳは、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）、二次進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）、又は進行性再発型ＭＳ（ＰＲＭＳ）であり得る。ＭＳ診断は、当技術分野で既知の任意の方法を使用して決定され得るか、又は決定されている可能性がある。一実施形態では、この対象は、２０１７年９月２０日に出願された米国特許出願第６２／５６０，９６３号（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で詳細な方法を使用して、ＭＳを有すると診断されている。この薬剤は、ＭＳ用の当技術分野で既知の標準的なケア治療、ＥＶ取り込み阻害剤（例えば、表１からの任意のＥＶ取り込み阻害剤）、インフラマソームの構成成分に結合する本明細書で提供される抗体若しくはその抗体断片（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体若しくはその抗体断片、例えばＩＣ１００）、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。この組成物を、任意の適切な経路により投与し得、例えば、吸入により、静脈内に、腹腔内に、又は脳室内に投与し得る。この組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。標準的なケア治療は、疾患転帰の改変のための治療、再発の管理のための治療、症状の管理のための治療、又はこれらの任意の組み合わせから選択され得る。疾患転帰の改変のための治療は、ベータ−インターフェロン、酢酸グラチラマー、フィンゴリモド、テリフルノミド、フマル酸ジメチル、ミトキサントロン、オクレリズマブ、アレムツズマブ、ダクリズマブ、及びナタリズマブから選択され得る。
[0076] 本明細書で提供されるのは、パーキンソン病（ＰＤ）に罹患しているか又はＰＤに罹患していると疑われている対象のＰＤを治療するための組成物及び方法である。本明細書で提供されるＰＤを治療する方法は、ＰＤに罹患しているか又はＰＤに罹患していると疑われている対象に、薬剤（例えばＩＣ１００）を含む組成物（例えば医薬組成物）を投与することを伴い得る。パーキンソン病（ＰＤ）は、ＰＤに罹患している哺乳動物（例えばヒト）の脳中の神経細胞の段階的な破壊及び／又は死滅に起因して運動に影響を及ぼす進行性の神経系障害である。ＰＤは、５つのステージ（即ち、ステージ１〜５）を介して発生し得及び／又は進行し得、本明細書で提供される組成物及び方法を使用して、この５つのステージの内のいずれかでＰＤに罹患しているか又はＰＤに罹患していると疑われている個体を治療し得る。ＰＤ診断は、当技術分野で既知の任意の方法を使用して決定され得るか、又は決定されている可能性がある。一実施形態では、この対象は、２０１８年９月２０日に出願された国際公開第２０１９／０６０５１６号（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で詳述されている方法を使用して、ＰＤを有すると診断されている。この薬剤は、ＰＤ用の当技術分野で既知の標準的なケア治療、ＥＶ取り込み阻害剤（例えば、表１からの任意のＥＶ取り込み阻害剤）、インフラマソームの構成成分に結合する本明細書で提供される抗体若しくはその抗体断片（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体若しくはその抗体断片、例えばＩＣ１００）、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。この組成物を、任意の適切な経路により投与し得、例えば、吸入により、静脈内に、腹腔内に、又は脳室内に投与し得る。この組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。標準的なケア治療は、カルビドパ（Lodosyn）、レボドパカルビドパ−レボドパの組み合わせ、Duopa、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ Ｂ阻害剤、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、抗コリン薬、アマンタジン、及び脳深部刺激から選択され得る。ドーパミンアゴニストは、プラミペキソール（Mirapex）、ロピニロール（Requip）、及びロチゴチン（Neupro）から選択され得る。ＭＡＯ Ｂ阻害剤は、セレギリン（Eldepryl、Zelapar）、ラサギリン（Azilect）、及びサフィナミド（Xadago）から選択され得る。ＣＯＭＴ阻害剤は、エンタカポン（Comtan）及びトルカポン（Tasmar）から選択され得る。抗コリン薬は、ベンズトロピン（Cogentin）又はトリヘキシフェニジルから選択され得る。
[0077] 本明細書で提供されるのは、アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患しているか又はＰＤに罹患していると疑われている対象のＡＤを治療するための組成物及び方法である。本明細書で提供されるＡＤを治療する方法は、ＡＤに罹患しているか又はＡＤに罹患していると疑われている対象に、薬剤（例えばＩＣ１００）を含む組成物（例えば医薬組成物）を投与することを伴い得る。アルツハイマー病（ＡＤ）は、ＡＤに罹患している個体で脳細胞の退化及び死滅を引き起こし、且つ軽度の認知障害（ＭＣＩ）から完全な記憶喪失へと、さらには性格及び挙動の変化へと進行する進行性の神経系障害である。ＡＤ診断は、当技術分野で既知の任意の方法を使用して決定され得るか、又は決定されている可能性がある。一実施形態では、この対象は、２０１８年９月２０日に出願された国際公開第２０１９／０６０５１６号（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で詳述されている方法を使用して、ＡＤを有すると診断されている。この薬剤は、ＡＤ用の当技術分野で既知の標準的なケア治療、ＥＶ取り込み阻害剤（例えば、表１からの任意のＥＶ取り込み阻害剤）、インフラマソームの構成成分に結合する本明細書で提供される抗体若しくはその抗体断片（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体若しくはその抗体断片、例えばＩＣ１００）、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。この組成物を、任意の適切な経路により投与し得、例えば、吸入により、静脈内に、腹腔内に、又は脳室内に投与し得る。この組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。標準的なケア治療は、コリンエステラーゼ阻害剤及びメマンチン（Namenda）から選択され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル（Aricept）、ガランタミン（Razadyne）、及びリバスチグミン（Exelon）から選択され得る。
[0078] 本明細書で提供されるのは、関節リウマチ（ＲＡ）に罹患しているか又はＲＡに罹患していると疑われている対象のＲＡを治療するための組成物及び方法である。本明細書で提供されるＲＡを治療する方法は、ＲＡに罹患しているか又はＲＡに罹患していると疑われている対象に、薬剤（例えばＩＣ１００）を含む組成物（例えば医薬組成物）を投与することを伴い得る。関節リウマチ（ＲＡ）は、個体の関節、並びに皮膚、眼、肺、心臓、及び血管への損傷を引き起こす可能性がある慢性的な自己免疫炎症性障害である。ＲＡ診断は、当技術分野で既知の任意の方法を使用して決定され得るか、又は決定されている可能性がある。一実施形態では、この対象は、２０１８年９月２０日に出願された国際公開第２０１９／０６０５１６号（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で詳述されている方法を使用して、ＲＡを有すると診断されている。この薬剤は、ＲＡ用の当技術分野で既知の標準的なケア治療、ＥＶ取り込み阻害剤（例えば、表１からの任意のＥＶ取り込み阻害剤）、インフラマソームの構成成分に結合する本明細書で提供される抗体若しくはその抗体断片（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体若しくはその抗体断片、例えばＩＣ１００）、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。この組成物を、任意の適切な経路により投与し得、例えば、吸入により、静脈内に、腹腔内に、又は脳室内に投与し得る。この組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。標準的なケア治療は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド（例えばプレドニゾン）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、及び生物学的薬剤から選択され得る。ＮＳＡＩＤとして、イブプロフェン（Advil、Motrin IB）、及びナプロキセンナトリウム（Aleve）が挙げられ得る。ＤＭＡＲＤとして、メトトレキサート（Trexall、Otrexup、他）、レフルノミド（Arava）、ヒドロキシクロロキン（Plaquenil）、及びスルファサラジン（Azulfidine）が挙げられ得る。生物学的薬剤として、アバタセプト（Orencia）、アダリムマブ（Humira）、アナキンラ（Kineret）、バリシチニブ（Olumiant）、セルトリズマブ（Cimzia）、エタネルセプト（Enbrel）、ゴリムマブ（Simponi）、インフリキシマブ（Remicade）、リツキシマブ（Rituxan）、サリルマブ（Kevzara）、トシリズマブ（Actemra）、及びトファシチニブ（Xeljanz）が挙げられ得る。
[0079] 本明細書で提供されるのは、ループス腎炎に罹患しているか又はループス腎炎に罹患していると疑われている対象のループス腎炎を治療するための組成物及び方法である。本明細書で提供されるループス腎炎を治療する方法は、ループス腎炎に罹患しているか又はループス腎炎に罹患していると疑われている対象に、薬剤（例えばＩＣ１００）を含む組成物（例えば医薬組成物）を投与することを伴い得る。ループス腎炎は、単にループスと称されることが多い、全身性エリテマトーデスの一般的な合併症であること多い腎臓炎症の一種である。ループス腎炎は、ループス自己抗体が個体の腎臓の構造に影響を及ぼす自己免疫疾患であり、この自己免疫疾患は、腎臓の炎症、及び血尿、蛋白尿、高血圧、腎機能障害、さらには腎不全になる可能性がある。ループス腎炎診断は、当技術分野で既知の任意の方法を使用して決定され得るか、又は決定されている可能性がある。一実施形態では、この対象は、２０１８年９月２０日に出願された国際公開第２０１９／０６０５１６号（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で詳述されている方法を使用して、ループス腎炎を有すると診断されている。この薬剤は、ループス腎炎用の当技術分野で既知の標準的なケア治療、ＥＶ取り込み阻害剤（例えば、表１からの任意のＥＶ取り込み阻害剤）、インフラマソームの構成成分に結合する本明細書で提供される抗体若しくはその抗体断片（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体若しくはその抗体断片、例えばＩＣ１００）、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。この組成物を、任意の適切な経路により投与し得、例えば、吸入により、静脈内に、腹腔内に、又は脳室内に投与し得る。この組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。ループス腎炎の標準的なケア治療として、血圧をコントロールするための医薬、及び／又はタンパク質及び塩分が低い特別食が挙げられ得る。加えて、ループス腎炎の標準的なケア治療は、ループスの治療であり得、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン；メチルプレドニゾロン）、免疫抑制剤、又は生物学的薬剤であり得る。ＮＳＡＩＤの例として、ナプロキセンナトリウム（Aleve）、及びイブプロフェン（Advil、Motrin IB、他）が挙げられ得る。抗マラリア薬の一例は、ヒドロキシクロロキン（Plaquenil）であり得る。免疫抑制剤の例として、アザチオプリン（Imuran、Azasan）、ミコフェノール酸モフェチル（CellCept）、及びメトトレキサート（Trexall）が挙げられ得る。生物製剤の例として、ベリムマブ（Benlysta）、又はリツキシマブ（Rituxan）が挙げられ得る。
[0080] 本明細書で提供されるのは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患しているか又はＮＡＳＨに罹患していると疑われている対象のＮＡＳＨを治療するための組成物及び方法である。本明細書で提供されるＮＡＳＨを治療する方法は、ＮＡＳＨに罹患しているか又はＮＡＳＨに罹患していると疑われている対象に、薬剤（例えばＩＣ１００）を含む組成物（例えば医薬組成物）を投与することを伴い得る。ＮＡＳＨは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の一種である。ＮＡＦＬＤは、全くかほとんど飲酒しない人に影響を及ぼす様々な肝臓の病態の包括的な用語である。ＮＡＦＬＤの主な特徴は、肝臓細胞に蓄えられている過剰な量の脂肪であり、且つ肝臓の炎症を特徴としており、この炎症は、瘢痕化及び不可逆的な損傷へと進行する場合がある。この損傷は、アルコールの大量摂取により引き起こされる損傷と類似し得る。最も重度では、非アルコール性脂肪性肝炎は、肝硬変及び肝不全へと進行する可能性がある。ＮＡＳＨ診断は、当技術分野で既知の任意の方法を使用して決定され得るか、又は決定されている可能性がある。一実施形態では、この対象は、２０１８年９月２０日に出願された国際公開第２０１９／０６０５１６号（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で詳述されている方法を使用して、ＮＡＳＨを有すると診断されている。この薬剤は、ＮＡＳＨ用の当技術分野で既知の標準的なケア治療、ＥＶ取り込み阻害剤（例えば、表１からの任意のＥＶ取り込み阻害剤）、インフラマソームの構成成分に結合する本明細書で提供される抗体若しくはその抗体断片（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体若しくはその抗体断片、例えばＩＣ１００）、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。この組成物を、任意の適切な経路により投与し得、例えば、吸入により、静脈内に、腹腔内に、又は脳室内に投与し得る。この組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。ＮＡＳＨの標準的なケア治療として、ライフスタイルの変化が挙げられ得、例えば、体重減少、運動の増加、肝臓を損傷する薬物の回避、コレステロールの低下、及び／又は糖尿病の管理が挙げられ得る。
[0081] 本明細書で提供されるのは、糖尿病性腎症に罹患しているか又は糖尿病性腎症に罹患していると疑われている対象の糖尿病性腎症を治療するための組成物及び方法である。本明細書で提供される糖尿病性腎症を治療する方法は、糖尿病性腎症に罹患しているか又は糖尿病性腎症に罹患していると疑われている対象に、薬剤（例えばＩＣ１００）を含む組成物（例えば医薬組成物）を投与することを伴い得る。糖尿病性腎症は、糖尿病性腎症（ＤＫＤ）とも称され得る１型糖尿病及び２型糖尿病の重度な腎臓関連合併症である。ＤＫＤ診断は、当技術分野で既知の任意の方法を使用して決定され得るか、又は決定されている可能性がある。一実施形態では、この対象は、２０１８年９月２０日に出願された国際公開第２０１９／０６０５１６号（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で詳述されている方法を使用して、ＤＫＤを有すると診断されている。この薬剤は、ＤＫＤ用の当技術分野で既知の標準的なケア治療、ＥＶ取り込み阻害剤（例えば、表１からの任意のＥＶ取り込み阻害剤）、インフラマソームの構成成分に結合する本明細書で提供される抗体若しくはその抗体断片（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体若しくはその抗体断片、例えばＩＣ１００）、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。この組成物を、任意の適切な経路により投与し得、例えば、吸入により、静脈内に、腹腔内に、又は脳室内に投与し得る。この組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。糖尿病性腎症の標準的なケア治療として、ライフスタイルの変化が挙げられ得、例えば、体重減少、運動の増加、コレステロールの低下、尿中のタンパク質のコントロール、骨健康の育成、高血圧のコントロール、糖尿病の管理、腎臓の透析又は移植が挙げられ得る。
[0082] 本明細書で提供されるのは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に罹患しているか又はＩＢＤに罹患していると疑われている対象のＩＢＤを治療するための組成物及び方法である。本明細書で提供されるＩＢＤを治療する方法は、ＩＢＤに罹患しているか又はＩＢＤに罹患していると疑われている対象に、薬剤（例えばＩＣ１００）を含む組成物（例えば医薬組成物）を投与することを伴い得る。ＩＢＤは、個体の消化管の慢性的な炎症を伴う障害を説明するために使用される包括的な用語である。ＩＢＤとして、潰瘍性大腸炎及びクローン病が挙げられ得る。潰瘍性大腸炎は、大腸（結腸）及び直腸の最内層の長期にわたる炎症及びただれ（潰瘍）であり、クローン病は、消化管の内層の炎症を特徴とし、この炎症は、影響を受けた組織に深く拡がることが多い。ＩＢＤ診断は、当技術分野で既知の任意の方法を使用して決定され得るか、又は決定されている可能性がある。一実施形態では、この対象は、２０１８年９月２０日に出願された国際公開第２０１９／０６０５１６号（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で詳述されている方法を使用して、ＩＢＤを有すると診断されている。この薬剤は、ＩＢＤ用の当技術分野で既知の標準的なケア治療、ＥＶ取り込み阻害剤（例えば、表１からの任意のＥＶ取り込み阻害剤）、インフラマソームの構成成分に結合する本明細書で提供される抗体若しくはその抗体断片（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体若しくはその抗体断片、例えばＩＣ１００）、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。この組成物を、任意の適切な経路により投与し得、例えば、吸入により、静脈内に、腹腔内に、又は脳室内に投与し得る。この組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。ＩＢＤの標準的なケア治療として、抗炎症剤、免疫系抑制剤、抗生物質、下痢止め剤、鎮痛剤、鉄補給剤、並びにカルシウム及びビタミンＤ補給剤が挙げられ得る。抗生物質として、シプロフロキサシン（Cipro）、及びメトロニダゾール（Flagyl）が挙げられ得る。免疫抑制剤の例として、アザチオプリン（Azasan、Imuran）、メルカプトプリン（Purinethol、Purixan）、シクロスポリン（Gengraf、Neoral、Sandimmune）、及びメトトレキサート（Trexall）が挙げられ得る。免疫抑制剤の他の例として、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−アルファ阻害剤、又は生物製剤（例えば、インフリキシマブ（Remicade）、アダリムマブ（Humira）、ゴリムマブ（Simponi）、ナタリズマブ（Tysabri）、ベドリズマブ（Entyvio）、及びウステキヌマブ（Stelara））が挙げられ得る。抗炎症剤として、副腎皮質ステロイド及びアミノサリチル酸塩（例えば、メサラミン（Asacol HD、Delzicol）、バルサラジド（Colazal）、及びオルサラジン（Dipentum））が挙げられ得る。
[0083] 本明細書で提供されるのは、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）に罹患しているか又はＣＡＰＳに罹患していると疑われている対象のＣＡＰＳを治療するための組成物及び方法である。本明細書で提供されるＣＡＰＳを治療する方法は、ＣＡＰＳに罹患しているか又はＣＡＰＳに罹患していると疑われている対象に、薬剤（例えばＩＣ１００）を含む組成物（例えば医薬組成物）を投与することを伴い得る。クリオピリン関連自己炎症性症候群とも称されるクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）は、同一遺伝子（即ちＮＬＲＰ３）での欠失に関連する下記の３種の自己炎症性疾患からなる：新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）。ＮＯＭＩＤは、複数の臓器での炎症を伴う発熱を特徴とする。ＮＯＭＩＤの初期症状として、かゆみを伴わない蜂の巣のような発疹；頭痛、失明、又は難聴を引き起こす、脳を囲む膜の炎症；眼の腫れた外観；及び嘔吐のエピソードが挙げられ得る。１歳以降では、ＮＯＭＩＤを有する子供の半数が、関節痛及び腫れを発症する可能性がある。ＭＷＳは、現れたり消えたりする症状（例えば、皮膚の発疹、赤い目、関節痛、及び嘔吐を伴う重度の頭痛）を特徴とする。エピソードは１〜３日続く。完全な場合がある難聴は、１０代までに発症することが多い。ＦＣＡＳは、発熱、悪寒、吐き気、極度ののどの渇き、頭痛、及び関節痛を特徴とする。ＣＡＰＳ診断は、当技術分野で既知の任意の方法を使用して決定され得るか、又は決定されている可能性がある。一実施形態では、この対象は、２０１８年９月２０日に出願された国際公開第２０１９／０６０５１６号（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で詳述されている方法を使用して、ＣＡＰＳを有すると診断されている。この薬剤は、ＣＡＰＳ用の当技術分野で既知の標準的なケア治療、ＥＶ取り込み阻害剤（例えば、表１からの任意のＥＶ取り込み阻害剤）、インフラマソームの構成成分に結合する本明細書で提供される抗体若しくはその抗体断片（例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体若しくはその抗体断片、例えばＩＣ１００）、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。この組成物を、任意の適切な経路により投与し得、例えば、吸入により、静脈内に、腹腔内に、又は脳室内に投与し得る。この組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。ＣＡＰＳの標準的なケア治療として、インターロイキン−１を標的とする生物学的薬剤、並びに理学療法、関節の変形を治療するための副木、及び症状を軽減するための非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、又はメトトレキサートが挙げられ得る。
[0084] 本明細書で提供されるのは、肺炎症になるか又は肺炎症を引き起こす病態にさらされているか又は苦しめられている哺乳動物の肺での炎症を低減するための組成物及び方法である。本明細書で説明されている組成物及び方法は、細胞外小胞（ＥＶ）の取り込みを調節し（例えば、阻害するか又は低減させ）且つ哺乳動物の肺炎症の治療として使用される哺乳動物のインフラマソーム及び／又は化合物の少なくとも１つの構成成分（例えばＡＳＣ）に特異的に結合する本明細書で提供される抗体又はその活性断片（例えばＩＣ１００）を含み得る。
[0085] 本明細書において、肺における炎症応答をもたらし、及び／又は引き起こす病態を有する哺乳動物の肺における炎症を低減させる方法が記載される。一実施形態において、哺乳動物の肺における炎症を治療する方法は、インフラマソームシグナリングを阻害する薬剤（例えば、ＩＣ １００）を含む組成物を哺乳動物に投与することを含む。哺乳動物は、本明細書に提供される患者又は対象であり得る。肺における炎症をもたらし得る病態の例としては、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷（例えば、脊髄損傷（ＳＣＩ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は脳卒中）、神経変性疾患、自己免疫疾患（例えば、ＭＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、間質性肺疾患又は急性呼吸窮迫症候群が挙げられる。組成物は、治療有効量で投与することができる。治療有効量は、本明細書に提供される用量であり得る。薬剤は、細胞外ベシクル（ＥＶ）取り込み阻害剤、インフラマソームの構成成分に結合する本明細書に提供される抗体若しくはその活性断片又はそれらの組合せであり得る。組成物は、任意の好適な経路により、例えば、吸入により投与し、静脈内、腹腔内、又は脳室内投与することができる。組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体又は希釈剤をさらに含み得る。
[0086] 本明細書で提供されるのは、腎臓炎症になるか又は腎臓炎症を引き起こす病態にさらされているか又は苦しめられている哺乳動物の腎臓炎症を低減するための組成物及び方法である。本明細書で説明されている組成物及び方法は、細胞外小胞（ＥＶ）の取り込みを調節し（例えば、阻害するか又は低減させ）且つ哺乳動物の腎臓炎症の治療として使用される哺乳動物のインフラマソーム及び／又は化合物の少なくとも１つの構成成分（例えばＡＳＣ）に特異的に結合する本明細書で提供される抗体又はその活性断片（例えばＩＣ１００）を含み得る。
[0087] 本明細書で説明されているのは、腎臓中で免疫反応をもたらす及び／又は引き起こす病態を有する哺乳動物の腎臓炎症を低減する方法である。一実施形態では、哺乳動物の腎臓炎症を治療する方法は、インフラマソームシグナル伝達を阻害する薬剤（例えばＩＣ１００）を含む組成物をこの哺乳動物に投与することを含む。この哺乳動物は、本明細書で提供される患者又は対象であり得る。腎臓中で炎症を引き起こす可能性がある病態の例として、ループス腎炎が挙げられる。この組成物を、治療上有効な量で投与し得る。この治療上有効な量は、本明細書で提供される用量であり得る。この薬剤は、細胞外小胞（ＥＶ）取り込み阻害剤、インフラマソームの構成成分に結合する本明細書で提供される抗体若しくはその活性断片、又はこれらの組み合わせであり得る。この組成物を、任意の適切な経路により投与し得、例えば、吸入により、静脈内に、腹腔内に、又は脳室内に投与し得る。この組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含み得る。
[0088] 一実施形態では、本明細書で提供される方法での薬剤（例えば、単独での又は例えばＥＶ取り込み阻害剤との組み合わせでの抗体又はこの抗体に由来する抗体断片（例えばＩＣ１００））の投与により、対象のＣＮＳ、腎臓、又は肺での哺乳動物のインフラマソームの構成成分の活性及び／又は発現レベルの低下がもたらされ得る。この低下は、例えばＩＩ型肺胞細胞等の肺の細胞中であり得る。この低下は、対照との比較であり得る。この対照は、この薬剤の投与前の対象であり得る。この対照は、この薬剤が投与されていない対象でのインフラマソーム構成成分の活性及び／又は発現レベルであり得る。一実施形態では、この薬剤の投与により、この対象の少なくともＣＮＳ又はＣＮＳ細胞でのカスパーゼ−１活性化の低減がもたらされる。一実施形態では、この薬剤の投与により、この対象の少なくとも肺又は肺細胞でのカスパーゼ−１活性化の低減がもたらされる。一実施形態では、この薬剤の投与により、この対象の少なくともＣＮＳ又はＣＮＳ細胞での１種又は複数種のインフラマソーム構成成分（例えば、ＡＳＣ、ＡＩＭ２、ＮＡＬＰ１、ＮＡＬＰ２、ＮＡＬＰ２、ＮＡＬＰ３、又はＮＬＲＣ４）の発現レベルの低下がもたらされる。一実施形態では、この薬剤の投与により、この対象の少なくとも肺又は肺細胞での１種又は複数種のインフラマソーム構成成分（例えば、ＡＳＣ、ＡＩＭ２、ＮＡＬＰ１、ＮＡＬＰ２、ＮＡＬＰ２、ＮＡＬＰ３、又はＮＬＲＣ４）の発現レベルの低下がもたらされる。
[0089] 別の実施形態では、薬剤（例えば、単独での又は例えばＥＶ取り込み阻害剤との組み合わせでの抗体又はこの抗体に由来する抗体断片）の投与により、急性肺傷害（ＡＬＩ）の低減又は消失がもたらされ得る。一実施形態では、ＡＬＩの低減は、肺胞空間及び／又は間質空間への好中球浸潤の低減、肺胞中隔肥厚の低減若しくは非存在、又はこれらの組み合わせにより証明される。この低減は、対照との比較であり得る。この対照は、この薬剤の投与前の対象でのＡＬＩであり得る。この対照は、この薬剤が投与されていないＡＬＩに罹患している対象でのＡＬＩであり得る。
[0090] さらに別の実施形態では、薬剤（例えば、単独での又は例えばＥＶ取り込み阻害剤との組み合わせでの抗体又はこの抗体に由来する抗体断片（例えばＩＣ１００））の投与により、対象のＣＮＳ又は肺でのピロトーシスの低減又は消失がもたらされ得る。ピロトーシスは、カスパーゼ−１の活性化を伴う細胞死の炎症促進形態である。ピロトーシスは、ガスダーミンＤ（ＧＳＤＭＤ）のカスパーゼ−１により媒介される開裂により引き起こされ得る。一実施形態では、ピロトーシスの低減は、対象の肺又は肺細胞（例えば、ＩＩ型肺胞細胞）でのＧＳＤＭＤの開裂の減少又は欠如により証明されている。ピロトーシスの低減又は消失は、対照との比較であり得る。ＧＳＤＭＤの開裂の減少又は欠如は、対照との比較であり得る。この対照は、この薬剤の投与前の対象でのピロトーシスのレベルであり得る。この対照は、この薬剤が投与されていないピロトーシスに罹患している対象でのピロトーシスのレベルであり得る。
[0091] 本明細書で提供される治療方法（例えば、ＣＮＳ損傷、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、神経変性疾患、又は代謝性疾患（例えば、ＭＳ、ＰＤ、ループス腎炎、ＮＡＳＨ、ＤＫＤ、ＣＡＰＳ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ＡＤ、関節リウマチ）、先天性の免疫性炎症又はインフラマソームに関連する炎症、ＣＮＳ炎症、及び／又は肺炎症の治療）の成功又はこの治療方法への反応を、少なくとも１種のインフラマソームタンパク質のレベルを測定することによりモニタリングし得る。従って、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、治療後の対象から得られた生体サンプル中の少なくとも１種のインフラマソームタンパク質のレベルを測定すること、この治療に対する陽性反応と関連する治療インフラマソームタンパク質シグネチャを作成することであって、この治療タンパク質シグネチャは、少なくとも１種のインフラマソームタンパク質のレベルの低下を含む、作成すること、及びこの治療に対する陽性反応としてこの治療タンパク質シグネチャの存在を示す対象を同定することをさらに含む。１種又は複数種のインフラマソームタンパク質（例えば、ＡＳＣ、ＩＬ−１８、又はカスパーゼ−１）のレベル、豊富さ、又は濃度の低下は、この対象での治療の有効性を示す。治療後に得られたサンプルで測定された１種又は複数種のインフラマソームタンパク質は、治療前に得られたサンプルで測定されたインフラマソームタンパク質と同一であってもよいし、異なっていてもよい。インフラマソームタンパク質のレベルを使用して、投与量又は治療の頻度を調整してもよい。このインフラマソームタンパク質のレベルを、本明細書に記載されているか又は２０１７年９月２０日に出願された米国特許出願第６２／５６０，９６３号で見出されるような方法及び技術を使用して確認し得る。
[0092] 一実施形態では、本明細書で提供される治療方法で投与される薬剤は、ＥＶ取り込み阻害剤である。ＥＶ取り込み阻害剤は、化合物、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド、本明細書に提供される抗体若しくはその活性断片又はそれらの組合せであり得る。化合物又はペプチドは、ヘパリン、α−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、エノキサパリン、アシアロフェツイン、ヒト受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）、ＲＧＤ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）ペプチド、サイトカラシンＤ、サイトカラシンＢ、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ラトランクリンＡ、ラトランクリンＢ、ＮＳＣ２３７６６、ダイナソア、クロルプロマジン、５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル）アミロリド（ＥＩＰＡ）、アミロリド、バフィロマイシンＡ、モネンシン及びクロロキン、アネキシン−Ｖ、ワートマンニン、ＬＹ２９４００２、メチル−β−シクロデキストリン（ＭβＣＤ）、フィリピン、シンバスタチン、フモニシンＢ１及びＮ−ブチルデオキシノジリマイシン塩酸塩、Ｕ０１２６又はプロトンポンプ阻害剤から選択される１つ以上の化合物であり得る。ＥＶ取り込み阻害剤、本明細書に提供される抗体又はその活性断片は、表１に列記されるタンパク質標的に対して指向される１つ以上の抗体又はその活性断片であり得る。ＥＶ取り込み阻害剤を使用して哺乳動物のＣＮＳ又は肺における炎症を治療し、及び／又は低減させるための組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体又は希釈剤をさらに含み得る。
[0093]
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[0094] 一実施形態において、投与すべき薬剤は、哺乳動物インフラマソームの構成成分又はそれに由来する抗原若しくはエピトープに対して指向される本明細書に提供される抗体又はその活性断片である。別の実施形態において、投与すべき薬剤は、哺乳動物インフラマソームの構成成分に対して指向されるアンチセンスＲＮＡ又はｓｉＲＮＡである。インフラマソーム構成成分は、当技術分野において公知の任意のインフラマソーム、例えば、ＮＡＰＬ１、ＮＡＬＰ２、ＮＡＬＰ３、ＮＬＲＣ４又はＡＩＭ２インフラマソームなどの構成成分であり得る。典型的な実施形態において、抗体は、ＡＳＣ又はそれに由来する抗原若しくはエピトープに特異的に結合する。しかしながら、哺乳動物インフラマソーム（例えば、ＮＡＬＰ１、ＮＡＬＰ２、ＮＡＬＰ３、ＮＬＲＣ４又はＡＩＭ２インフラマソーム）の任意の他の構成成分に対する抗体を使用することができる。
[0095] 本明細書に記載の抗体は、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体又はそれらの活性断片であり得る。前記抗体又は活性断片は、本明細書に記載のキメラ、ヒト又はヒト化のものであり得る。
[0096] ＡＳＣに特異的に結合する本明細書に提供される任意の好適な抗体又はその活性断片、例えば、対象のＣＮＳ（例えば、ＣＮＳ細胞）又は肺細胞（例えば、ＩＩ型肺胞細胞）におけるＡＳＣ活性を阻害する抗体を使用することができる。一実施形態において、抗体は、アミノ酸配列の配列番号１又は配列番号２と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。別の実施形態では、この抗体又はその断片は、アミノ酸配列ＫＫＦＫＬＫＬＬＳＶＰＬＲＥＧＹＧＲＩＰＲ（配列番号５）との少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列に結合する。さらに別の実施形態では、この抗体又はその断片は、アミノ酸配列ＫＫＦＫＬＫＬＬＳＶＰＬＲＥＧＹＧＲＩＰＲ（配列番号５）に結合するか、又は配列番号５の２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、若しくは２０個のアミノ酸に結合する。さらなる実施形態では、この抗体又はその断片は、配列番号５の２〜５個、５〜１０個、１０〜１５個、又は１５〜２０個のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗体断片が結合するＡＳＣのエピトープ（例えば、アミノ酸配列番号５を有するエピトープ）は、連続している。いくつかの実施形態では、抗体又は抗体断片が結合するＡＳＣのエピトープ（例えば、アミノ酸配列番号５を有するエピトープ）は、不連続である。一部の例では、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はその抗体断片は、ＡＳＣの活性を阻害するか又は低減させる。
[0097] 本明細書で使用される場合、用語「エピトープ」は、免疫グロブリン又は免疫グロブリン断片に特異的に結合することが可能な任意のタンパク質決定因子を含む。エピトープ決定因子は、通常、アミノ酸又は糖側鎖等の分子の化学的に活性な表面基からなり、且つ、通常、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有する。用語「エピトープ」はまた、免疫グロブリンの重鎖可変（ＶＨ）領域と軽鎖可変（ＶＬ）領域との対により慣習的に結合している構造の単位も指す。エピトープは、抗体の最小結合部位を定義し得、そのため、抗体の特異性の標的を表し得る。
[0098] 同様に、別の実施形態において、インフラマソームは、ＮＡＬＰ１インフラマソームであり、少なくとも１つの構成成分は、ＮＡＬＰ１（すなわち、ＮＬＲＰ１）である。この実施形態において、本明細書に提供される抗体又はその活性断片は、アミノ酸配列の配列番号３又は配列番号４と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。
[0099] さらに別の実施形態において、薬剤は、インフラマソームの構成成分に結合する本明細書に提供される１つ以上の抗体又はその活性断片との組合せの１つ以上のＥＶ取り込み阻害剤である。ＥＶ取り込み阻害剤は、本明細書に提供される任意のＥＶ取り込み阻害剤であり得る。インフラマソームの構成成分に結合する抗体は、本明細書に提供される任意のインフラマソーム構成成分に結合する任意の抗体であり得る。一実施形態において、ＣＮＳ又は肺炎症を罹患する対象に投与される薬剤は、ＡＩＭ２インフラマソームの構成成分（例えば、ＡＳＣ）に結合する抗体との組合せのヘパリン（例えば、エノキサパリン）を含む。
[00100] 一実施形態において、本方法は、哺乳動物インフラマソーム（例えば、ＡＩＭ２インフラマソーム）の少なくとも１つの構成成分（例えば、ＡＳＣ）に特異的に結合する本明細書に提供される抗体又はその活性断片を含む治療有効量の組成物を提供すること；及び組成物をＣＮＳ又は肺炎症又はＭＳを罹患する哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物への組成物の投与は、哺乳動物のＣＮＳ又は肺におけるカスパーゼ−１活性化の低減をもたらす。別の実施形態において、本方法は、哺乳動物インフラマソーム（例えば、ＡＩＭ２インフラマソーム）の少なくとも１つの構成成分（例えば、ＡＳＣ）に特異的に結合する抗体を含む治療有効量の組成物を提供すること；及び組成物をＣＮＳ又は肺炎症又はＭＳを罹患する哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物への組成物の投与は、１つ以上のインフラマソーム構成成分（例えば、ＡＳＣ）のレベルの低減をもたらす。さらに別の実施形態において、本方法は、哺乳動物インフラマソーム（例えば、ＡＩＭ２インフラマソーム）の少なくとも１つの構成成分（例えば、ＡＳＣ）に特異的に結合する抗体を含む治療有効量の組成物を提供すること；及び組成物をＣＮＳ又は肺炎症又はＭＳを罹患する哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物への組成物の投与は、ＡＬＩの低減をもたらす。ＣＮＳ又は肺炎症は、炎症性構成成分によるＣＮＳ損傷（例えば、ＳＣＩ又はＴＢＩ）、喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、神経変性疾患、又は自己免疫疾患の結果であり得る。一実施形態において、肺炎症は、ＣＮＳ損傷、例えば、ＴＢＩ又はＳＣＩにより引き起こされる。
[00101] 一実施形態において、本明細書に提供される方法は、ＣＮＳ又は肺炎症又はＭＳを罹患すると疑われる対象からの試料における哺乳動物インフラマソームの１つ以上の構成成分のレベル又は活性を検出することをさらに含む。レベル又は活性を検出する方法は、対象から得られた試料における少なくとも１つのインフラマソームタンパク質（例えば、ＡＳＣ又はＡＩＭ２）のレベルを計測すること；前記少なくとも１つのインフラマソームタンパク質（例えば、ＡＳＣ又はＡＩＭ２）のレベル又は活性の上昇の存在又は不存在を決定することを含む。前記少なくとも１つのインフラマソームタンパク質のレベル又は活性は、対照試料における前記少なくとも１つのインフラマソームタンパク質のレベルに対して向上し得る。タンパク質シグネチャーにおける前記少なくとも１つのインフラマソームタンパク質のレベル又は活性は、予め決定された参照値又は参照値の範囲に対して向上し得る。少なくとも１つのインフラマソームタンパク質は、ヌクレオチド結合ロイシンリッチリピートピリンドメイン含有タンパク質１（ＮＬＲＰ１）、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＣ４、ＡＩＭ２、カスパーゼリクルートメントドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）、カスパーゼ−１、又はそれらの組合せであり得る。試料は、脳脊髄液（ＣＳＦ）、唾液、血液、血清、血漿、尿又は肺吸引液であり得る。
哺乳動物インフラマソームの少なくとも１つの構成成分に特異的に結合する抗体
[00102] 哺乳動物のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を低減させる本明細書に記載の方法は、哺乳動物インフラマソーム（例えば、ＡＩＭ２インフラマソーム）の少なくとも１つの構成成分（例えば、ＡＳＣ、ＡＩＭ２）に特異的に結合する本明細書に提供される抗体又はその活性断片を含む組成物を含む。哺乳動物のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を治療し、及び／又は低減させるための組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体又は希釈剤をさらに含み得る。本明細書の方法における使用のための哺乳動物インフラマソームの構成成分に対して指向される例示的な抗体は、内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第８６８５４００号に見出されるものであり得る。例示的なモノクローナル抗体又は抗体断片（例えば、ＶＨ領域であって、このＶＨ領域のアミノ酸配列が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、及び配列番号８のＨＣＤＲ３を含むようなＶＨ領域と、ＶＬ領域であって、このＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２、及び配列番号１４のＬＣＤＲ３を含むようなＶＬ領域とを含むモノクローナル抗体又は抗体断片）も本明細書で提供される。
[00103] 一実施形態において、哺乳動物のＣＮＳ又は肺における炎症を治療し、及び／又は低減させるための組成物は、哺乳動物ＡＳＣタンパク質、例えば、ヒト、マウス又はラットＡＳＣタンパク質などのドメイン又はその一部に特異的に結合する本明細書に提供される抗体又はその活性断片を含む。任意の好適な抗ＡＳＣ抗体を使用することができ、いくつかは市販されている。本明細書の方法における使用のための抗ＡＳＣ抗体の例は、内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第８６８５４００号に見出されるものであり得る。本明細書に提供される方法における使用のための市販の抗ＡＳＣ抗体の例としては、限定されるものではないが、０４−１４７抗ＡＳＣ、MilliporeSigmaからのクローン２ＥＩ−７マウスモノクローナル抗体、Millipore SigmaからのＡＢ３６０７−抗ＡＳＣ抗体、Biorbytからのｏｒｂ１９４０２１抗ＡＳＣ、LifeSpan BiosciencesからのＬＳ−Ｃ３３１３１８−５０抗ＡＳＣ、R&D SystemsからのＡＦ３８０５抗ＡＳＣ、Novus BiologicalsからのＮＢＰ１−７８９７７抗ＡＳＣ、Rockland Immunochemicalsからの６００−４０１−Ｙ６７抗ＡＳＣ、MBL InternationalからのＤ０８６−３抗ＡＳＣ、AdipogenからのＡＬ１７７抗ＡＳＣ、モノクローナル抗ＡＳＣ（クローンｏ９３Ｅ９）抗体、Santa Cruz Biotechnologyから抗ＡＳＣ抗体（Ｆ−９）、Santa Cruz Biotechnologyからの抗ＡＳＣ抗体（Ｂ−３）、Enzo Life SciencesからのＡＳＣポリクローナル抗体−ＡＤＩ−９０５−１７３、又はＡ１６１抗ヒトＡＳＣ−Leinco Technologiesが挙げられる。ヒトＡＳＣタンパク質は、アクセッション番号ＮＰ＿０３７３９０．２（Ｑ９ＵＬＺ３−１）、ＮＰ＿６６０１８３（Ｑ９ＵＬＺ３−２）又はＱ９ＵＬＺ３−３であり得る。ラットＡＳＣタンパク質は、アクセッション番号ＮＰ＿７５８８２５（ＢＡＣ４３７５４）であり得る。マウスＡＳＣタンパク質は、アクセッション番号ＮＰ＿０７５７４７．３であり得る。一実施形態において、抗体は、哺乳動物ＡＳＣタンパク質（例えば、ヒト、マウス又はラットＡＳＣ）のＰＹＲＩＮ−ＰＡＡＤ−ＤＡＰＩＮドメイン（ＰＹＤ）又はその一部若しくは断片に結合する。この実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒト、マウス又はラットＡＳＣのＰＹＤドメイン又はその断片と少なくとも６５％（例えば、６５、７０、７５、８０、８５％）の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。一実施形態において、抗体は、哺乳動物ＡＳＣタンパク質（例えば、ヒト、マウス又はラットＡＳＣ）のＣ末端カスパーゼリクルートメントドメイン（ＣＡＲＤ）又はその一部若しくは断片に結合する。この実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒト、マウス又はラットＡＳＣのＣＡＲＤドメイン又はその断片と少なくとも６５％（例えば、６５、７０、７５、８０、８５％）の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。さらに別の実施形態において、抗体は、ＰＹＤ及びＣＡＲＤドメイン間に局在する哺乳動物ＡＳＣタンパク質配列（例えば、ヒト、マウス又はラットＡＳＣ）の一部又はその断片に結合する。別の実施形態において、哺乳動物のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を治療し、及び／又は低減させるための組成物は、ラットＡＳＣの一領域、例えば、アミノ酸配列ＡＬＲＱＴＱＰＹＬＶＴＤＬＥＱＳ（配列番号１）（すなわち、ラットＡＳＣ、アクセッション番号ＢＡＣ４３７５４の残基１７８〜１９３）に特異的に結合する抗体を含む。この実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ラットＡＳＣのアミノ酸配列ＡＬＲＱＴＱＰＹＬＶＴＤＬＥＱＳ（配列番号１）と少なくとも６５％（例えば、６５、７０、７５、８０、８５％）の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。別の実施形態において、哺乳動物のＣＮＳ及び／又は肺における炎症を治療し、及び／又は低減させるための組成物は、ヒトＡＳＣの一領域、例えば、アミノ酸配列ＲＥＳＱＳＹＬＶＥＤＬＥＲＳ（配列番号２）に特異的に結合する抗体を含む。さらに別の実施形態では、哺乳動物のＣＮＳ及び／又は肺での炎症を治療するための及び／又は低減するための組成物は、ヒトＡＳＣのある領域（例えば、アミノ酸配列ＫＫＦＫＬＫＬＬＳＶＰＬＲＥＧＹＧＲＩＰＲ（配列番号５；即ち、ヒトＡＳＣの残基２１〜４１）又は配列番号５の５〜１０個、１０〜１５個、若しくは１５〜２０個のアミノ酸）に特異的に結合する抗体を含む。一実施形態では、本明細書で説明されているようなＡＳＣドメイン又はその断片に結合する抗体は、肺細胞（例えば、哺乳動物のＩＩ型肺胞細胞）でのＡＳＣ活性を阻害する。別の実施形態では、本明細書で説明されているようなＡＳＣドメイン又はその断片に結合する抗体（例えば、本明細書で提供されるモノクローナル抗ＡＳＣ抗体又はその抗体断片）は、ＣＮＳの損傷又は障害に罹患しているか又は罹患していると疑われている哺乳動物のＣＮＳでのＡＳＣ活性を阻害する。ＣＮＳの損傷又は障害の例として、ＴＢＩ、ＳＣＩ、脳卒中、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）が挙げられ得る。
[00104] ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＳＣに特異的に結合し且つ表２に示す１つ又は複数のアミノ酸配列を含む抗体及び抗体断片を提供する。同様に本明細書で提供されるのは、表２に示す核酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片をコードする単離核酸分子である。一部の例では、表２の核酸分子を含む発現ベクター。この発現ベクターは、重鎖定常領域又は軽鎖定常領域を含み得る。本明細書で提供される組成物及び方法での使用のための軽鎖及び重鎖発現ベクター系の一例は、ＩｇＧ４（Ｓ２４１Ｐ）の重鎖及びカッパ軽鎖用のＡｎｔｉｔｏｐｅ ｐＡＮＴ発現ベクター系である。重鎖又は軽鎖の核酸分子は、宿主細胞中での核酸セグメントの発現に適した調節配列に作動可能に連結され得る。
[00105]
Figure 2021528092
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Figure 2021528092
[00106] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２を含むか、又は配列番号１８、１９、２０、２１、若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00107] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１を含むか、又は配列番号２８、２９、３０、若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00108] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２を含むか、又は配列番号１８、１９、２０、２１、若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１を含むか、又は配列番号２８、２９、３０、若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00109] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00110] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00111] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00112] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00113] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00114] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00115] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。一部の例では、配列番号１９を含むＶＨ領域のアミノ酸配列と、配列番号３０を含むＶＬ領域のアミノ酸配列とを含むモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片は、ＩＣ１００と称され得る。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00116] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00117] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00118] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00119] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00120] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00121] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00122] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00123] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00124] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00125] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00126] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00127] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00128] 一実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、この抗体又はその抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽又はカッパ鎖可変（ＶＬ）領域を含み、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片である。この実施形態に加えて、本明細書で提供されるのは、対象の炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用である。この炎症は、先天性の免疫性炎症であり得る。この炎症は、インフラマソームに関連する炎症であり得る。一実施形態では、本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はその抗体断片を、米国特許第８，６８５，４００号（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で説明されているような哺乳動物の炎症を低減させる方法で使用し得る。この炎症は、肺及び／又はＣＮＳに存在し得る。肺及び／又はＣＮＳでの炎症は、損傷（例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）若しくは脊髄損傷（ＳＣＩ））の結果であり得るか、又はＣＮＳの若しくはＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、若しくは苦痛の結果であり得る。本明細書で提供される場合、ＣＮＳの又はＣＮＳに影響を及ぼす疾患、病態、又は苦痛は、脳卒中、並びに自己免疫疾患及び／又はＣＮＳ疾患（例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ルー・ゲーリック、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫機能不全筋肉ＣＮＳ分解、筋ジストロフィー（ＭＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ））であり得る。炎症を治療する方法での、このモノクローナル抗体又はその抗体断片の使用により、患者のＣＮＳ及び／又は肺の炎症を低減し得る。この低減は、対照（例えば、未治療の患者及び／又は治療前の患者）との比較であり得る。一実施形態では、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を使用して、ＭＳに罹患しているか又はＭＳに罹患していると疑われている患者に、このモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片を投与することにより、ＭＳを治療する。一部の例では、この実施形態のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、組成物中に存在する。この組成物は、本明細書で提供される医薬組成物であり得る。
[00129] 別の実施形態において、哺乳動物のＣＮＳ又は肺における炎症を低減させるための組成物は、ＮＬＲＰ１又はそのドメインに特異的に結合する本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＮＬＲＰ１ニワトリ抗体）又はその活性断片を含む。任意の好適な抗ＮＬＲＰ１抗体を使用することができ、いくつかは市販されている。本明細書に記載の方法における使用のための抗ＮＬＲＰ１抗体の例は、内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第８６８５４００号に見出されるものであり得る。本明細書に提供される方法における使用のための市販の抗ＮＬＲＰ１抗体の例としては、限定されるものではないが、R&D SystemsからのヒトＮＬＲＰ１ポリクローナル抗体ＡＦ６７８８、EMD Milliporeウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＡＢＦ２２、Novus Biologicalsウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＮＢ１００−５６１４８、Sigma-Aldrichマウスポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＳＡＢ１４０７１５１、Abcamウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ａｂ３６８３、Biorbytウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ｏｒｂ３２５９２２ mybiosourceウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＭＢＳ７００１２２５、R&D systemsヒツジポリクローナルＡＦ６７８８、Aviva Systemsマウスモノクローナル抗ＮＬＲＰ１ ｏａｅｄ００３４４、Aviva Systemsウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＡＲＯ５４４７８＿Ｐ０５０、Origeneウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＡＰＯ７７７５ＰＵ−Ｎ、Antibodies onlineウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＡＢＩＮ７６８９８３、Prosciウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ３０３７、Proteintechウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ １２２５６−１−ＡＰ、Enzoマウスモノクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＡＬＸ−８０４−８０３−Ｃ１００、Invitrogenマウスモノクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＭＡ１−２５８４２、GeneTexマウスモノクローナル抗ＮＬＲＰ１ ＧＴＸ１６０９１、Rocklandウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ２００−４０１−ＣＸ５、又はCell Signaling Technologyウサギポリクローナル抗ＮＬＲＰ１ ４９９０が挙げられる。ヒトＮＬＲＰ１タンパク質は、アクセッション番号ＡＡＨ５１７８７、ＮＰ＿００１０２８２２５、ＮＰ＿０５５７３７、ＮＰ＿１２７４９７、ＮＰ＿１２７４９９、又はＮＰ＿１２７５００であり得る。一実施形態において、抗体は、哺乳動物ＮＬＲＰ１タンパク質（例えば、ヒトＮＬＲＰ１）のＰｙｒｉｎ、ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ１−６、ＦＩＩＮＤ又はＣＡＲＤドメイン又はその一部若しくは断片に結合する。この実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＮＬＲＰ１の規定のドメイン（例えば、Ｐｙｒｉｎ、ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ１−６、ＦＩＩＮＤ又はＣＡＲＤ）又はその断片と少なくとも６５％（例えば、６５、７０、７５、８０、８５％）の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。一実施形態において、Ayes Laboratoriesによりカスタム設計され、産生されたニワトリ抗ＮＬＲＰ１ポリクローナルが肺炎症の低減に使用される。この抗体は、ヒトＮＬＲＰ１中の以下のアミノ酸配列ＣＥＹＹＴＥＩＲＥＲＥＲＥＫＳＥＫＧＲ（配列番号３）に対して指向され得る。一実施形態において、本明細書に記載のＮＬＲＰ１ドメイン又はその断片に結合する抗体は、哺乳動物の肺細胞、例えば、ＩＩ型肺胞細胞におけるＮＬＲＰ１活性を阻害する。
[00130] さらに別の実施形態において、哺乳動物のＣＮＳ又は肺における炎症を低減させるための組成物は、ＡＩＭ２又はそのドメインに特異的に結合する本明細書に提供される抗体又はその活性断片を含む。任意の好適な抗ＡＩＭ２抗体を使用することができ、いくつかは市販されている。本明細書に提供される方法における使用のための市販の抗ＡＩＭ２抗体の例としては、限定されるものではないが、Proteintechからのウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２カタログ番号２０５９０−１−ＡＰ、Abcam抗ＡＩＭＳ抗体（ａｂ１１９７９１）、ECM biosciencesからのウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２（Ｎ末端領域）カタログ番号ＡＰ３８５１、Elabsciencesからのウサギポリクローナル抗ＡＳＣカタログ番号Ｅ−ＡＢ−３０４４９、Santa Cruz BiotechnologyからのＡＩＭ２抗体（３Ｃ４Ｇ１１）と呼ばれる抗ＡＩＭ２マウスモノクローナル抗体、カタログ番号ｓｃ−２９３１７４、OrigeneからのマウスモノクローナルＡＩＭ２抗体、カタログ番号ＴＡ３２４９７２、Thermofisher ScientificからのＡＩＭ２モノクローナル抗体（１０Ｍ２Ｂ３）、Antibodies-onlineからのＡＩＭ２ウサギポリクローナル抗体ＡＢＩＮ９２８３７２又はＡＢＩＮ７６０７６６、Biomatixコート抗ＡＩＭ２ポリクローナル抗体、カタログ番号ＣＡＥ０２１５３、Aviva Systems Biologyからの抗ＡＩＭ２ポリクローナル抗体（ＯＡＢＦ０１６３２）、LSBio-C354127からのウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２抗体ＬＳ−Ｃ３５４１２７、Cell Signaling Technologyからのウサギモノクローナル抗ＡＩＭ２抗体、カタログ番号ＭＡ５−１６２５９、Fab Gennix International Incorporatedからのウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２ モノクローナル抗体、カタログ番号ＡＩＭ２ ２０１ＡＰ、MyBiosourceウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２カタログ番号ＭＢＳ８５５３２０、Signalwayウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２カタログ番号３６２５３、Novus Biologicalウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２カタログ番号４３９００００２、GeneTexウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２ ＧＴＸ５４９１０、Prosci、ウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２ ２６−５４０、Biorbytマウスモノクローナル抗ＡＩＭ２ ｏｒｂ３３３９０２、Abcamウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２ ａｂ９３０１５）、Abcamウサギポリクローナル抗ＡＩＭ２ ａｂ７６４２３、Signma Aldrichマウスポリクローナル抗ＡＩＭ２ ＳＡＢ１４０６８２７、又はBiolegend抗ＡＩＭ２ ３Ｂ１０が挙げられる。ヒトＡＩＭ２タンパク質は、アクセッション番号ＮＸ＿０１４８６２、ＮＰ００４８２４、ＸＰ０１６８５８３３７、ＸＰ００５２４５６７３、ＡＡＢ８１６１３、ＢＡＦ８４７３１又はＡＡＨ１０９４０であり得る。一実施形態において、抗体は、哺乳動物ＡＩＭ２タンパク質（例えば、ヒトＡＩＭ２）のＰｙｒｉｎ又はＨＩＮ−２００ドメイン又はそれらの一部若しくは断片に結合する。この実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＡＩＭ２の規定のドメイン（例えば、Ｐｙｒｉｎ又はＨＩＮ−２００）又はその断片と少なくとも６５％（例えば、６５、７０、７５、８０、８５％）の配列同一性を有するアミノ酸配列に特異的に結合する。一実施形態において、本明細書に記載のＡＩＭ２ドメイン又はその断片に結合する抗体は、哺乳動物の肺細胞、例えば、ＩＩ型肺胞細胞におけるＡＩＭ２活性を阻害する。
[00131] 本明細書に記載の抗インフラマソーム（例えば、抗ＡＳＣ、抗ＮＬＲＰ１又は抗ＡＩＭ２）抗体としては、哺乳動物インフラマソーム（例えば、ＡＩＭ２インフラマソーム）の構成成分、例えば、ＡＳＣ又はＡＩＭ２などに特異的に結合する免疫グロブリン可変領域の少なくとも１つの抗原結合領域を有するポリクローナル及びモノクローナルげっ歯類抗体、ポリクローナル及びモノクローナルヒト抗体、又はそれらの任意の一部が挙げられる。一部の例において、抗体がポリペプチドのエピトープに対して産生され、天然又は組換えタンパク質の少なくとも一部に結合する場合に抗体がＡＳＣに特異的であるように、抗体はＡＳＣに特異的である。
[00132] ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、１つ又は複数のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入を有するポリペプチドを含む。例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はＡＳＣ結合抗体断片は、配列番号６〜８、１２〜１４、１８〜２２、又は２８〜３１の内の１つ又は複数のアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して１つ又は複数のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入を有するポリペプチドを含む。本明細書で提供される抗体は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、又はより多くのアミノ酸の置換、欠失、又は挿入を有し得る。例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はＡＳＣ結合抗体断片は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、又はより多くのアミノ酸の置換、欠失、又は挿入を有し得る。置換、欠失、又は挿入を、抗ＡＳＣ抗体又はＡＳＣ結合抗体断片のポリペプチドをコードする核酸分子の部位特異的変異誘発又はＰＣＲ媒介変異誘発等の標準的な技術により導入し得る。
[00133] ある特定の実施形態では、保存的アミノ酸置換は、本明細書で開示されている抗体又は抗体断片のアミノ酸配列中の１箇所又は複数箇所の位置で行なわれる。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基に置き換えられているものである。ある特定の実施形態では、保存的アミノ酸置換はＦＲ配列でのみで行なわれ、抗体又は抗体断片のＣＤＲ配列では行なわれない。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリが当技術分野で定義されており、下記が挙げられる：塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ−分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン；ヒスチジン）。そのため、例えば、抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はＡＳＣ結合抗体断片のポリペプチド中のあるアミノ酸残基は、同一の側鎖ファミリからの別のアミノ酸残基に置き換えられ得る。ある特定の実施形態では、アミノ酸のストリングは、順序及び／又は側鎖ファミリメンバーの組成が異なる構造上類似するストリングに置き換えられ得る。当業者は、当技術分野で認識されているルーチン的な方法（例えば、限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、ファージディスプレイ等）を利用することにより、配列番号６〜８、１２〜１４、１８〜２２、又は２８〜３１の内の１つ又は複数のアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して１つ又は複数のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入を有するポリペプチドを含む抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はＡＳＣ結合抗体断片がＡＳＣタンパク質に結合するかどうかを評価し得るだろう。
[00134] 配列間の配列相同性又は配列同一性（これらの用語は、本明細書では互換的に使用される）の算出を、下記のように実施し得る。
[00135] ２つのアミノ酸配列又は２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するために、これらの配列を、最適な比較目的のためにアラインさせる（例えば、最適なアラインメントのために、第１及び第２のアミノ酸配列又は核酸配列の内の一方の又は両方にギャップを導入し得、比較目的のために非相同配列を無視し得る）。例示的な実施形態では、比較目的のためにアラインされた参照配列の長さは、この参照配列の長さの少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。次いで、対応するアミノ酸位置又はヌクレオチド位置でのアミノ酸残基又はヌクレオチドを比較する。第１の配列中のある位置が、第２の配列中の対応する位置と同一のアミノ酸残基又はヌクレオチドで占められている場合には、これらの分子は、その位置で同一である（本明細書で使用される場合、アミノ酸又は核酸の「同一性」は、アミノ酸又は核酸の「相同性」と同等である）。２つの配列間のパーセント同一性は、これら２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、これらの配列により共有される同一の位置の数の関数である。
[00136] 配列の比較及び２つの配列間のパーセント同一性の決定を、数学的アルゴリズムを使用して達成し得る。一実施形態では、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性を、BLOSUM 62マトリックス又はPAM250マトリックスのいずれか、並びに１６、１４、１２、１０、８、６、又は４のギャップ重み及び１、２、３、４、５、又は６の長さ重みを使用して、GCGソフトウェアパッケージ（www.gcg.comで入手可能）中のGAPプログラムに組み込まれているNeedleman他（(1970) J. Mol. Biol. 48:444-453）のアルゴリズムを使用して決定する。さらに別の実施形態では、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性を、NWSgapdna CMPマトリックス、並びに４０、５０、６０、７０、又は８０のギャップ重み及び１、２、３、４、５、又は６の長さ重みを使用して、GCGソフトウェアパッケージ（www.gcg.comで入手可能）中のGAPプログラムを使用して決定する。パラメータ（及び分子が本発明の配列同一性又は配列相同性の制限内であるかどうかを決定するためにどのパラメータを適用すべきかを専門家が分からない場合に使用され得るもの）の１セットは、１２のギャップペナルティ、４のギャップ延長ペナルティ、及び５のフレームシフトギャップペナルティを含むBLOSUM 62スコアリングマトリックスである。
[00137] ２つのアミノ酸配列又はヌクレオチド配列の間のパーセント同一性を、PAM120重み残留表（PAM120 weight residue table）、１２のギャップ長さペナルティ、及び４のギャップペナルティを使用して、ALIGNプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているMeyers他（(1989) CABIOS 4:11-17）のアルゴリズムを使用して決定し得る。
[00138] ある特定の態様では、抗体はモノクローナル抗体である。他の態様では、抗体はポリクローナル抗体である。用語「モノクローナル抗体」は、抗原の特定のエピトープと免疫反応し得る１種のみの抗原結合部位を含む抗体分子の集団を指す。そのため、モノクローナル抗体組成物は、典型的には、このモノクローナル抗体組成物が免疫反応する特定のタンパク質に対する単一の結合親和性を示す。
[00139] いくつかの態様では、本発明の抗体（抗ＡＳＣモノクローナル抗体又はＡＳＣ結合抗体断片）は、ヒト化されているか、キメラであるか、又はヒトである。
[00140] いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体である。
[00141] 「ヒト化抗体」は、この用語が本明細書で使用される場合、重鎖及び／又は軽鎖の非ヒト（例えば、マウス、ラット、又はハムスター）相補性決定領域（ＣＤＲ）と共に、可変領域中に１つ又は複数のヒトフレームワーク領域を含むように操作されている抗体を指す。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、このＣＤＲ領域を除いて完全にヒトである配列を含む。いくつかの場合では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基に置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、ヒト型の抗体でも移入されたＣＤＲ配列又はフレームワーク配列でも見出されないが抗体の性能をさらに洗練させるために及び最適化するために含まれる残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、及び典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、この可変ドメインでは、ＣＤＲ領域の全ての又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。このＲＦ領域は、当技術分野で既知の及び／又は本明細書で提供される任意の方法で改変され得る。この改変は、望ましい特性（例えば、半減期の増加、及び／又は宿主細胞中での発現の改善）を付与し得る。一実施形態では、このＦＲ領域は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１５０２３２５５７号で説明されているように改変され得るか、又は変異され得る。他の形態のヒト化抗体は、元々の抗体に関して改変されている１つ又は複数のＣＤＲ（ＣＤＲ Ｌ１、ＣＤＲ Ｌ２、ＣＤＲ Ｌ３、ＣＤＲ Ｈ１、ＣＤＲ Ｈ２、又はＣＤＲ Ｈ３）（元々の抗体由来の１つ又は複数のＣＤＲに「由来する」１つ又は複数のＣＤＲとも称される）を有し得る。ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域又はドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部も含む。
[00142] ヒト化抗体は、典型的には、非ヒト化抗体と比較してヒトに対する免疫原性が低く、そのため特定の状況では治療上の利点を提供する。例えば、抗体の定常領域は、免疫学的に不活性である（例えば、補体溶解を引き起こさない）ように操作され得る。例えば、ＰＣＴ公報第ＰＣＴ／ＧＢ９９／０１４４１号；英国特許出願第９８０９９５１．８号（これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。当業者は、ヒト化抗体を認識し、このヒト化抗体の生成に適した技術も認識するだろう。例えば、Hwang, W. Y. K., et al., Methods 36:35, 2005；Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:10029-10033, 1989；Jones et al., Nature, 321:522-25, 1986；Riechmann et al., Nature, 332:323-27, 1988；Verhoeyen et al., Science, 239:1534-36, 1988；Orlandi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:3833-37, 1989；米国特許第５，２２５，５３９号；同第５，５３０，１０１号；同第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６１号；同第５，６９３，７６２号；同第６，１８０，３７０号；及びSelick他、国際公開第９０／０７８６１号（これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。同様に利用され得る抗体をヒト化する他の方法が、Daugherty et al., Nucl. Acids Res. 19:2471-2476, 1991により開示されており、並びに米国特許第６，１８０，３７７号；同第６，０５４，２９７号；同第５，９９７，８６７号；同第５，８６６，６９２号；同第６，２１０，６７１号；及び同第６，３５０，８６１号；並びに国際公開第０１／２７１６０号で開示されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、本発明の抗ＡＳＣ抗体又は抗ＡＳＣ抗原結合断片は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、及び配列番号８のＨＣＤＲ３を含むＶＨ領域のアミノ酸配列、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２、及び配列番号１４のＬＣＤＲ３を含むＶＬ領域のアミノ酸配列、並びに１つ又は複数のヒトフレームワーク領域配列を含み得る。
[00143] いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、キメラ抗体であり且つＡＳＣに特異的に結合する。一部の例では、この抗ＡＳＣキメラ抗体は、ＡＳＣの活性を低減させる。「キメラ抗体」は、この用語が本明細書で使用される場合、少なくとも１つのヒト定常領域を含むように操作されている抗体を指す。例えば、マウス抗体（例えば、マウスモノクローナル抗体）の軽鎖の１つ若しくは全ての可変領域及び／又は重鎖の１つ若しくは全ての可変領域は、それぞれ、ヒト定常領域（例えば、限定されないが、ＩｇＧ１ヒト定常領域）に連結され得る。キメラ抗体は、典型的には、非キメラ抗体と比較してヒトに対する免疫原性が低く、そのため特定の状況では治療上の利点を提供する。当業者は、キメラ抗体を認識し、このキメラ抗体の生成に適した技術も認識するだろう。例えば、Cabilly他、米国特許第４，８１６，５６７号；Shoemaker他、米国特許第４，９７８，７７５号；Beavers他、米国特許第４，９７５，３６９号；及びBoss他、米国特許第４，８１６，３９７号（これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。例えば、本発明の抗体又は抗原結合断片は、配列番号２２を含むＶＨ領域；配列番号３１を含むＶＬ領域；及びヒト定常領域を含み得る。
[00144] 本明細書で使用される場合、用語「免疫学的結合」及び「免疫学的結合特性」は、免疫グロブリン分子（例えば抗体）と、この免疫グロブリンが特異的である抗原との間で生じるタイプの非共有結合的相互作用を指す。免疫学的結合相互作用の強さ又は親和性は、この相互作用の解離定数（Ｋｄ）の観点で表され得、より小さいＫｄは、より高い親和性を表す。選択されたポリペプチドの免疫学的結合特性を、当技術分野で公知の方法を使用して定量し得る。そのような一方法は、抗原結合部位／抗原複合体の形成及び解離の速度を測定することであって、この速度は、複合体パートナーの濃度、相互作用の親和性、及び両方向での速度に等しく影響を及ぼす幾何学的パラメータに依存する、測定することを伴う。そのため、「オン速度定数」（Ｋｏｎ）及び「オフ速度定数」（Ｋｏｆｆ）の両方を、濃度と、実際の会合速度及び解離速度との算出により決定し得る。（Nature 361:186-87 (1993)を参照されたい）。Ｋｏｆｆ／Ｋｏｎの比は、親和性と関連していない全てのパラメータの解除を可能にし、且つ解離定数Ｋｄと等しい。（全般的に、Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473を参照されたい）。本発明の抗体は、放射性リガンド結合アッセイ又は当業者に既知の類似のアッセイなどのアッセイにより測定した際に平衡結合定数（Ｋｄ）が≦１０μＭ、≦１０ｎＭ、≦１０ｎＭ、及び≦１００ｐＭ〜約１ｐＭである場合に、エピトープ（例えば、配列番号５のアミノ酸を有するＡＳＣ断片）に特異的に結合すると言われている。
[00145]ある特定の態様では、本発明の抗体は、一価又は二価であり、且つ一本鎖又は二本鎖を含む。関数的には、抗体の結合親和性は、１０−５Ｍ〜１０−１２Ｍの範囲内であり得る。例えば、抗体の結合親和性は、１０−６Ｍ〜１０−１２Ｍ、１０−７Ｍ〜１０−１２Ｍ、１０−８Ｍ〜１０−１２Ｍ、１０−９Ｍ〜１０−１２Ｍ、１０−５Ｍ〜１０−１１Ｍ、１０−６Ｍ〜１０−１１Ｍ、１０−７Ｍ〜１０−１１Ｍ、１０−８Ｍ〜１０−１１Ｍ、１０−９Ｍ〜１０−１１Ｍ、１０−１０Ｍ〜１０−１１Ｍ、１０−５Ｍ〜１０−１０Ｍ、１０−６Ｍ〜１０−１０Ｍ、１０−７Ｍ〜１０−１０Ｍ、１０−８Ｍ〜１０−１０Ｍ、１０−９Ｍ〜１０−１０Ｍ、１０−５Ｍ〜１０−９Ｍ、１０−６Ｍ〜１０−９Ｍ、１０−７Ｍ〜１０−９Ｍ、１０−８Ｍ〜１０−９Ｍ、１０−５Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−６Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−５Ｍ〜１０−７Ｍ、１０−６Ｍ〜１０−７Ｍ、又は１０−５Ｍ〜１０−６Ｍである。
[00146] 競合阻害によりモノクローナル抗体特異性及び親和性を決定する方法は、参照により全体として本明細書に組み込まれるHarlow,et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1988,Colligan et al.,eds.,Current Protocols in Immunology,Greene Publishing Assoc.and Wiley Interscience,N.Y.,(1992,1993)、及びMuller,Meth.Enzymol.92:589-601,1983に見出すことができる。
[00147] 本発明の抗インフラマソーム（例えば、抗ＡＳＣ及び抗ＡＩＭ２）抗体は、限定されるものではないが、ポリペプチド若しくは抗原性断片による適切な動物の接種、リンパ球集団のインビトロ刺激、合成法、ハイブリドーマ、及び／又はそのような抗ＡＳＣ若しくは抗ＮＬＲ１抗体をコードする核酸を発現する組換え細胞のような方法により定型的に作製することができる。精製済の組換えＡＳＣ又はそのペプチド断片（例えば、ラットＡＳＣ（例えばアクセッション番号ＢＡＣ４３７５４）の残基１７８〜１９３（配列番号１）、ヒトＡＳＣのＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、又はヒトＡＳＣ（例えばアクセッション番号ＮＰ＿０３７３９０．２）の残基２１〜４１（配列番号５））を使用する動物への免疫付与は、抗ＡＳＣ抗体を調製する方法の一例である。同様に、精製済の組換えＮＬＲＰ１又はそのペプチド断片、例えば、ラットＮＡＬＰ１の残基ＭＥＥ ＳＱＳ ＫＥＥ ＳＮＴ ＥＧ−ｃｙｓ（配列番号４）、又はヒトＮＡＬＰ１の配列番号３、を使用する動物への免疫付与は、抗ＮＬＲＰ１抗体を調製する方法の一例である。
[00148] ＡＳＣ又はＮＬＲＰ１に特異的に結合するモノクローナル抗体は、当業者に公知の方法により得ることができる。例えば、内容が参照により全体として本明細書に組み込まれるKohler and Milstein,Nature 256:495-497,1975；米国特許第４，３７６，１１０号；Ausubel et al.,eds.,Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing Assoc.and Wiley Interscience,N.Y.,(1987,1992)；Harlow and Lane ANTIBODIES:A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY,1988；Colligan et al.,eds.,Current Protocols in Immunology,Greene Publishing Assoc.and Wiley Interscience,N.Y.,(1992,1993)参照。このような抗体は、任意の免疫グロブリンクラス、例として、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＧＩＬＤ及びそれらの任意のサブクラスのものであり得る。本発明のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、インビトロ、インサイチュー又はインビボで培養することができる。一実施形態では、本開示の抗ＡＳＣモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、ＩＣＣＮ１．ＯＨハイブリドーマである。別の実施形態では、本開示の抗ＡＳＣモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含むモノクローナル抗体であって、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、及び配列番号８のＨＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、モノクローナル抗体を産生する。別の実施形態では、本開示の抗ＡＳＣモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含むモノクローナル抗体であって、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２、及び配列番号１４のＬＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、モノクローナル抗体を産生する。さらに別の実施形態では、本開示の抗ＡＳＣモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含むモノクローナル抗体であって、このＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、及び配列番号８のＨＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含み、このＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２、及び配列番号１４のＬＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、モノクローナル抗体を産生する。
組成物の投与
[00149] 本発明の組成物は、任意の好適な配合物で哺乳動物（例えば、げっ歯類、ヒト）に投与することができる。例えば、抗ＡＳＣ抗体は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤、例えば、生理食塩水又は緩衝塩溶液中で配合することができる。好適な担体及び希釈剤は、投与方式及び経路並びに標準的な医薬実務に基づき選択することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体及び希釈剤、並びに医薬配合物の説明は、本分野における標準的教本のRemington’s Pharmaceutical Sciences、及びＵＳＰ／ＮＦに見出すことができる。他の物質を組成物に添加して組成物を安定化し、及び／又は保存することができる。
[00150] 本発明の組成物は、任意の慣用の技術により哺乳動物に投与することができる。典型的には、このような投与は、吸入によるもの、又は非経口（例えば、静脈内、皮下、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、又は髄腔内導入）であり得る。組成物は、例えば、内部若しくは外部標的部位への手術送達により、又は血管によりアクセス可能な部位へのカテーテルにより標的部位に直接投与することもできる。組成物は、単一ボーラス、複数回注射で、又は連続注入（例えば、静脈内、腹膜透析によるもの、ポンプ注入）により投与することができる。非経口投与のため、組成物は、無菌パイロジェンフリー形態で配合されてもよい。
有効用量
[00151] 上述されている組成物を、有効量、即ち、治療された哺乳動物で所望の結果を生じ得る（例えば、ＣＮＳへの外傷性損傷若しくは脳卒中を受けたか、又は自己免疫疾患、自己炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、若しくはＣＮＳ疾患を有する哺乳動物のＣＮＳでの炎症を低減させ得る）量で哺乳動物（例えば、ラット、ヒト）に投与し得る。そのような治療有効量を、下記で説明するように決定し得る。本明細書で提供される薬剤（例えば、例えばＩＣ１００等の本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片）を含む組成物の治療有効量は、一般に、約０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、４、６、８、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、又は２００ｍｇ／患者の体重ｋｇであり得る。本明細書で提供される薬剤（例えば、例えばＩＣ１００等の本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片）を含む組成物の治療有効量は、一般に、約０．００１〜約２００ｍｇ／患者の体重ｋｇであり得る。本明細書で提供される薬剤（例えば、例えばＩＣ１００等の本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片）を含む組成物の治療有効量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約１７５ｍｇ／ｋｇ、又は約１７５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／対象の体重ｋｇであり得る。本明細書で提供される薬剤（例えば、例えばＩＣ１００等の本明細書で提供されるモノクローナル抗体又はこのモノクローナル抗体に由来する抗体断片）を含む組成物を、単回又は複数回の用量で投与し得る。
[00152] 本発明の方法において利用される組成物の毒性及び治療効力は、培養物中の細胞又は実験動物のいずれかを使用する標準的医薬手順により決定してＬＤ５０（集団の５０％の致死用量）を決定することができる。毒性効果及び治療効果間の用量比は治療指数であり、それは比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表現することができる。いくつかの例では、本明細書の組成物は、大きな治療指数を示す。毒性副作用を示すものを使用することができる一方、そのような副作用の潜在的な損傷を最小化する送達系を設計するように留意すべきである。いくつかの例では、本明細書の組成物の投与量は、毒性をほとんど有さず、又は有さないＥＤ５０を含む範囲内である。投与量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。
[00153] 医学及び獣医学分野において周知のとおり、任意の１つの対象についての投与量は、多くの因子、例として、対象のサイズ、体表面積、年齢、投与すべき特定の組成物、投与の時間及び経路、全身健康状態、並びに同時投与される他の薬物に依存する。
実施例
[00154] 本発明を以下の具体的な実施例によりさらに説明する。実施例は、説明のため提供するにすぎず、決して本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
実施例１：ＴＢＩ後のＡＬＩにおけるＥＶ媒介インフラマソームシグナリングの役割及びその中和の効果
[00155] 肺機能不全は、重度外傷性脳損傷の合併症として見つかることが多い（１）。ＴＢＩ対象の約２０〜２５パーセントが急性肺損傷（ＡＬＩ）を発症する（２）が、ＴＢＩ誘導ＡＬＩの病変を媒介する機序の定義は不十分のままである。従来の文献は、ＴＢＩ後の肺機能不全が、心肺機能不全をもたらす頭蓋内圧の増加に対する交感神経応答に起因するという考えを支持している（４２）。しかしながら、より近年の研究は、全身炎症応答もＴＢＩ誘導肺損傷における重要な役割を担うことを示している（４３）。具体的には、ＨＭＧＢ１−ＲＡＧＥリガンド受容体経路がＴＢＩ後の肺機能不全についての中枢伝達機序として機能する（８）。さらに、ＨＭＧＢ１は、ＡＩＭ２インフラマソーム活性化を誘導する（３７）。さらなる従来の文献は、病原体がＤＡＭＰ、例えば、ＨＭＧＢ１を担持するＥＶを分泌し、炎症をトリガーすることを明らかにしている（Buzas et al.,2014）。種々の研究は、血液脳関門（ＢＢＢ）が損傷後３〜６時間ほど早くＴＢＩ後に浸透性になり、脳及び血管内コンパートメント間の保護障壁への損傷をもたらし、タンパク質及び体液の漏出をもたらすことを示している（４４）。損傷後のＢＢＢの破壊は、炎症性メディエーター、例えば、ＤＡＭＰの分泌をもたらし、それが脳炎症を促進し、遠位器官を損傷し得る（５）。いくつかの炎症性メディエーターは、明確な脳損傷のマーカーとして作用し得るが、それらの妥当性は広く認められているわけではない（４５）。さらに現在、ＴＢＩ誘導ＡＬＩについての臨床的に承認された治療もバイオマーカーも存在しない。近年、ＥＶは、いくつかの異なるタイプの疾患、例として、肺損傷（４６）及びＴＢＩ（４７）についてのバイオマーカー研究の関心領域になっている。ＴＢＩを有する患者の脳脊髄液から単離されたＥＶにおいて、対照試料と比較してインフラマソームタンパク質が増加することが既に示されている（１４）。本実施例において、ＴＢＩ誘導ＡＬＩの病因におけるＥＶ媒介インフラマソームシグナリングの寄与を試験した。
材料及び方法
動物及び外傷性脳損傷
[00156] 全ての動物手順は、University of Miami Miller School of MedicineのInstitutional Animal Care and Use Committee（Animal Welfare Assurance A3224-01）により承認され、NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animalsに従って行った。本試験を実施する場合、ＡＲＲＩＶＥ指針に従った。全てのＣ５７／ＢＬ６マウスは、８〜１２週齢及び２４〜３２グラムであった。マウスをＴＢＩについての実験群（疑似、４時間、２４）、養子移植及び処理についての実験群（ナイーブ、疑似生理食塩水、非処理、エノキサパリン、抗ＡＳＣ）にプロスペクティブにランダム化した。ＴＢＩ実験群について、疑似動物は外科手術を受けたが損傷されなかった。養子移植処理試験について、疑似生理食塩水群は外科手術を受け、ビヒクル処理として生理食塩水を受容した。ナイーブ動物は、外科手術を受けなかった。検出力分析（Ｇ＊検出力分析、効果量Ｆ＝０．８５、α設定０．０５を使用）及び履歴データに基づきそれぞれの群について５〜６の試料サイズを使用した４９，５０。全てのマウスをUniversity of MiamiにおけるLois Pope Life Centerにおけるウイルス抗原不含（ＶＡＦ）動物施設において１２時間の明暗サイクルで飼育し、飼料及び水を自由摂餌として供給した。施設は、畜産的手順を週２回実施し、動物の状態を毎日確認した。動物を術後観察し、それらを加熱パッド上で保持し、体温を直腸プローブにより制御し、手術室内で体温を３７℃に維持し、次いで動物飼育室に移した。
[00157] 術前、動物をケタミン及びキシラジン（腹腔内、ｉ．ｐ．）により麻酔した。次いで、麻酔した動物を加熱パッド上に配置して３７℃の体温を確保した。制御式皮質衝撃（Controlled Cortical Impact）（ＣＣＩ）モデルを使用してＴＢＩを実施した。５ｍｍ開頭術を右皮質（ブレグマから−２．５ｍｍ後部、２．０ｍｍ側部）上で行った。ＥＣＣＩ−６．３装置（Custom Design & Fabrication,Richmond,VA,USA）を、６ｍ／ｓの速度、０．８ｍｍの深さ、及び１５０ｍｓの衝撃持続時間における３ｍｍのインパウンダー（impounder）で使用して損傷を誘導した（１５）。これらの手順後、動物をそれらのケージに戻し、飼料及び水を与えた。動物を記載のとおりＴＢＩの４時間及び２４時間後に屠殺した。疑似動物は麻酔し、損傷動物と同一の術前切開に供したが、開頭術も挫傷も受けなかった。
組織回収
[00158] 全ての動物を灌流前にケタミン及びキシラジンにより麻酔した。次いで、動物は気管灌流を受けた。気管カテーテルを２０ｃｍのＨ２Ｏにおいて使用して肺に４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を灌流させ、次いで４％のＰＦＡ中で４℃において一晩固定した。固定肺組織をパラフィン包埋し、５μｍ切片を加工した（１６）。タンパク質単離及び分子分析のために右肺組織を回収した。次いで、動物は骨頭切除術を受け、タンパク質単離及び分子分析のために右皮質組織を回収した。
ピロプトソーム単離アッセイ
[00159] マウス肺組織溶解物を、５μｍの低結合ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）膜（Millipore）に通して濾過した。濾過後、上清を２，７００×ｇにおいて８分間遠心分離した。ペレットを４０μｌの３［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）緩衝液（２０ ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７．５、５ ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２、０．５ ｍｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡ、０．１ ｍｍｏｌ／Ｌのフェニルメチルスルホニルフルオリド、プロテアーゼ阻害剤カクテル、及び０．１％のＣＨＡＰＳ）中で再懸濁させた。ピロプトソームを、２，７００×ｇにおける８分間の遠心分離によりペレット化した。次いで、２．２μｌのジスクシンイミジル基質（９）を有する２７．８μｌのＣＨＡＰＳ緩衝液中でペレットを再懸濁させ、室温において３０分間インキュベートしてＡＳＣ二量体を架橋させた。最後に、等量の２×Laemmli緩衝液を添加し、ＡＳＣ及びガスダーミン−Ｄ（ＧＳＤ）に対する市販の抗体を使用するイムノブロッティングによりタンパク質を分析した。
核及び細胞質抽出
[00160] NE-PER核細胞質抽出試薬（Thermo Scientific）を製造業者の説明書に従って使用して核及び細胞質分画を抽出した。簡潔に述べると、マウス肺組織試料を、２０〜１００ｍｇの小片に切断し、５００×ｇにおいて５分間遠心分離した。組織片を細胞質抽出試薬によりホモジナイズし、１６，０００×ｇにおいて５分間遠心分離した。次いで、上清（細胞抽出物）を除去し、ペレットを核抽出試薬（Thermo Scientific）により１６，０００×ｇにおいて１０分間遠心分離した。この上清は核分画に対応し、それを取り出し、−８０℃において貯蔵した。
イムノブロッティング
[00161] 肺及び脳組織試料を液体窒素中でスナップ冷凍し、−８０℃において貯蔵した。プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル（Sigma,St Louis,MO,USA）を含有する抽出緩衝液中で右下肺及び右皮質組織の２ｍｍ切片をホモジナイズし、４〜２０％のトリス−TGX Criterionプレキャストゲル（Bio-Rad,Hercules,CA,USA）中で、de Rivero Vaccari et al.2015（１３）に記載のとおり、カスパーゼ−１（Novus Biologicals）、ＡＳＣ（Santa Cruz）、ＩＬ−１β（Cell Signaling）、ＩＬ−１８（Abcam）ＡＩＭ２（Santa Cruz）及びＨＭＧＢ１（Millipore）に対する抗体を使用して分解した。Image Labを使用してバンド密度の定量を実施し、全てのデータをβ−アクチンに対して正規化した。
免疫組織化学的検査
[00162] 組織切片をキシレン中で脱パラフィン化し、次いでエタノール及びトリス緩衝生理食塩水を使用して再水和した。次いで、免疫組織化学的手順を既に記載のとおり（１６）、二重染色について実施した。切片を、カスパーゼ−１及びＡＳＣ（Millipore）、ＡＩＭ２（Santa Cruz）、ＨＭＧＢ１（Millipore）及びＳＰＣ（Millipore）に対する抗体と４℃において一晩インキュベートした。疑似、４時間、及び２４時間マウスの免疫染色した肺切片を、Zeissレーザー走査共焦点顕微鏡（Zeiss,Inc.,Thornwood,NY,USA）により試験した。群盲検化した者により肺切片を分析した。
ＥＶ単離
[00163] 全エクソソーム抽出溶液を製造業者の説明書（Invitrogen）に従って使用してＴＢＩ損傷マウス及び損傷マウスからの血清からＥＶを単離した。簡潔に述べると、１００μｌのそれぞれの試料を２０００×ｇにおいて３０分間遠心分離した。次いで、上清を２０μｌの全エクソソーム抽出（ＴＥＩ）試薬と４℃において３０分間インキュベートし、次いで１０，０００×ｇにおいて室温において１０分間遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを１００μｌのＰＢＳ中で再懸濁させた。ＥＶをＣＤ８１の発現により、及びNanosightトラッキング分析により特徴づけした（図６）。
ＥＶの養子移植
[00164] Ｃ５７ＢＬ−６ＴＢＩ及び疑似マウスからの血清由来ＥＶを、ナイーブＣ５７ＢＬ−６マウス中に頸静脈を介して体重１グラム当たり１．０×１０１０個の粒子の用量において注射した４８。粒子数をNanosightトラッキング分析により計測し、それに基づき試料を希釈した。術前、動物をケタミン及びキシレンにより麻酔した。１〜２ｃｍの切開部を顎及び鎖骨間に作製した。頸静脈を上昇させ、拘束し、次いでカテーテルを配置した。血清由来ＥＶを移植し、分析（ｎ＝５）のために注射の２４時間後に肺及び脳組織を回収した。
エノキサパリン及び抗ＡＳＣ処理
[00165] ＴＢＩマウスからの血清由来ＥＶを、ナイーブＣ５７−ＢＬ６マウス中に頸静脈注射を介して注射した。１時間後、エノキサパリン（３ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝４）及び抗ＡＳＣ（ＩＣ１００、５ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝４）をレシピエント動物に投与した。以下の群を使用した：１）ナイーブ群は、処理を受容せず、２）疑似生理食塩水群は、陰性対照として使用し、生理食塩水のみの頸静脈注射を受け、３）非処理群は、いかなる処理もせずにＴＢＩマウスからのＥＶを受容し、陽性対照として使用し、４）ＥＮＯＸ群は、ＴＢＩマウスからのＥＶ及びエノキサパリンを受容し、並びに５）抗ＡＳＣ群は、ＴＢＩマウスからのＥＶ及び抗ＡＳＣを受容した。処理順序はランダム化した。分析のため、注射の２４時間後に肺及び脳組織を回収した。処理実験において使用される抗ＡＳＣ抗体は、ＡＳＣに対するヒト化モノクローナル抗体であり、ネズミ、ヒト及びブタＡＳＣを認識することを留意すべきである。
組織学的検査及び肺損傷スコアリング
[00166] 組織学的検査、形態計測及びＡＬＩスコアリングのため、標準的なヘマトキシリン及びエオシン法により肺組織切片を染色した。American Thoracic Society Workshop Reportからの肺損傷スコアリングシステム（１７）を使用して盲検病理学者により肺切片をスコアリングした。スコアリングのために２０個のランダムな高倍率視野を選択した。ＡＬＩスコアリングについての基準は、肺胞腔、間質腔中の好中球の数、ヒアリン膜、空隙を満たすタンパク質性破片及び肺胞中隔肥厚に基づいた。これらの基準に基づき、０（損傷なし）〜１（重度損傷）間のスコアを付与した。
統計的分析
[00167] ２つの群についてのスチューデントＴ検定及び２つ以上の群についての一元ＡＮＯＶＡとそれに続くテューキー多重比較検定（GraphPad Prismバージョン７．０）を使用してデータを分析した。ダゴスティーノ・パーソン検定を使用して正規性について検定した。データを平均＋／−ＳＥＭとして表現する。使用された有意性のＰ値は、＊ｐ＜０．０５であった。
結果
重度ＴＢＩは、マウスの脳におけるＡＩＭ２インフラマソームタンパク質及びＨＭＧＢ１発現を増加させる
[00168] 炎症促進性サイトカインＩＬ−１β及びＩＬ−１８、並びにインフラマソームタンパク質の発現レベルは、流体パーカッション脳損傷後の二次損傷に関連する（１８）。重度ＣＣＩが炎症促進性サイトカインのプロセシング及びインフラマソームタンパク質レベルの変更を誘導したか否かを決定するため、皮質溶解物を分析したが、重度ＴＢＩにおけるインフラマソーム活性化に対する研究が制限された。本実施例において、重度ＣＣＩの後、皮質溶解物をカスパーゼ−１（図１Ａ、Ｂ）（ｐ＜．００１）、ＡＳＣ（図１Ａ、Ｃ）（ｐ＝．００３）、ＩＬ−１８（図１Ａ、Ｄ）（ｐ＝．００４２）、ＡＩＭ２（図１Ａ、Ｆ）（ｐ＝０．０１９７）及びＩＬ−１β（図１Ａ、Ｇ）（ｐ＝０．０１４１）のレベルについて損傷の４及び２４時間後において試験した。カスパーゼ−１、ＡＳＣ、ＡＩＭ２、及びＩＬ−Ｉβのレベルは、ＣＣＩの４時間後においてピークに達し、２４時間までに減少した。炎症性サイトカインの成熟の経時変化はわずかに異なったが、ＴＢＩの２４時間後までにピークに達した。他者らがＡＩＭ２インフラマソームを活性化させるインフラマソームＤＡＭＰ ＨＭＧＢ１についての役割を示しているため、それらのタンパク質のレベルも皮質溶解物において決定した。図１Ａ、１Ｅに示されるとおり、ＣＣＩは、損傷の４及び２４時間後においてＨＭＧＢ１（図１Ａ、１Ｅ）（ｐ＝０．０１２１）のレベルの有意な増加を誘導した。これらのデータは、マウスにおける重度ＣＣＩの後、ＡＩＭ２インフラマソームタンパク質のレベルが損傷後の皮質において有意に上昇したことを示す。
重度ＴＢＩは、マウスの肺上のＡＩＭ２インフラマソームタンパク質及びＨＭＧＢ１発現を増加させる
[00169] ＣＣＩが肺におけるインフラマソーム活性化を誘導したか否かを決定するため、肺溶解物のイムノブロット分析をカスパーゼ−１（図１Ｈ、Ｉ）（ｐ＝．００２６）、ＡＳＣ（図１Ｈ、Ｊ）（ｐ＝．０４２７）、ＩＬ−１８（図１Ｈ、Ｋ）（ｐ＝．００２５）、ＩＬ−１β（図１Ｈ、Ｎ）（ｐ＝．００１２）及びＡＩＭ２（図１Ｈ、Ｍ）（ｐ＜．００１）、及びＮＬＲＰ３（ｐ＝．００４７）（補足図１）について実施した。カスパーゼ−１、ＡＳＣ、ＩＬ−１８及びＡＩＭ２のレベル増加は、疑似対照と比較して損傷の４時間及び２４時間後において有意に増加した。しかしながら、タンパク質発現の増加の経時変化は、それらがＣＣＩの２４時間後においてピークに達した脳において観察されたものとわずかに異なった。ＨＭＧＢ１−ＲＡＧＥ軸がＴＢＩが肺機能不全を誘導する機序における役割を担うため（８）、肺溶解物をＨＭＧＢ１タンパク質発現のレベルについて分析した。図１Ｈ、１Ｌ（ｐ＝．０１５８）は、ＨＭＧＢ１発現がＴＢＩの４及び２４時間後において増加したことを示し、ＡＩＭ２インフラマソーム及びＨＭＧＢ１がＴＢＩ後の肺における炎症応答における役割を担うことを示す。
ＴＢＩは、マウスの肺においてピロトーシスを誘導する
[00170] 既に示されるとおり、皮質ニューロンにおけるＡＩＭ２インフラマソームの活性化は、ピロトーシス細胞死をもたらす（１９）。ＴＢＩがマウス肺組織においてピロトーシスをもたらすか否かを調査するため、肺組織中のピロプトソームをＴＢＩ後に単離した。損傷の４時間後において屠殺したＴＢＩ動物は、疑似動物と比較したＡＳＣオリゴマー化の証拠を示した（図４Ａ）。ＡＳＣ二量体、及び三量体がＴＢＩ動物において見られた（それぞれ、５０、７５ｋＤＡ）。これらの結果は、ピロプトソーム形成を示し、それはＡＳＣオリゴマーの超分子集合により特徴づけすることができる。さらに、カスパーゼ−１の活性化時に開裂され、ピロトーシス及びＩＬ−１βの放出をトリガーするガスダーミン−Ｄ（ＧＳＤＭＤ）（２０）は、疑似と比較してＴＢＩ動物の肺において有意に増加した（図４Ｂ及び４Ｃ）（ｐ＝０．０００１）。これらの知見は、ピロトーシスがＴＢＩ後の肺組織において細胞死に寄与することを示した。
ＴＢＩは、ＩＩ型肺胞上皮細胞におけるインフラマソームタンパク質の免疫反応性を増加させる
[00171] ＴＢＩは、毛細血管漏出をもたらし、血管浸透性の増加及びＩＩ型肺細胞と呼ばれる特殊化肺胞上皮細胞の損傷をもたらし得る（５）。損傷後の肺におけるインフラマソーム発現に対するＴＢＩの細胞効果を試験するため、免疫組織化学的分析を、疑似、４時間、及び２４時間損傷動物の肺切片において実施した。ＩＩ型肺胞上皮細胞は、主なタイプのＡＬＩにおける損傷肺細胞であることが公知である（１７）。肺切片をＡＩＭ２、カスパーゼ−１、及びＡＳＣ（緑色）に対する抗体により染色し、ＩＩ型上皮細胞のマーカーであるプロ−サーファクタントプロテインＣ（Ｐｒｏ−ＳＰＣ、赤色）、及びＤＡＰＩ核染色（青色）により同時染色した。図２Ａ〜２Ｃに示されるとおり、活性カスパーゼ−１（図２Ａ）、ＡＳＣ（図２Ｂ）、及びＡＩＭ２（図２Ｃ）は、ＳＰＣ陽性細胞中に存在する（矢印）。これらのインフラマソームタンパク質の免疫反応性は、ＴＢＩ後に増加した。これらの知見は、インフラマソームタンパク質がＩＩ型肺胞上皮細胞中で発現されること及びＴＢＩがそれらの細胞における免疫反応性の増加をもたらすことを示す。
ＴＢＩは、核及び細胞質ＨＭＧＢ１発現を増加させる
[00172] ＴＢＩ後の肺細胞におけるＨＭＧＢ１の細胞分布を決定するため、肺ホモジネートからの核及び細胞質分画を単離した（図３Ａ、３Ｃ）（ｐ＝．０３３７）。イムノブロッティングは、両方の分画がＴＢＩの４時間後におけるＨＭＧＢ１発現の有意な増加を有したことを示した（図３Ｂ、３Ｄ）（ｐ＝．０３４５）。ＨＭＧＢ１の免疫組織化学的分析も実施してＴＢＩ後の肺切片における免疫反応性の変化を決定した。切片をＨＭＧＢ１（緑色）及びＳＰＣ（赤色）及びＤＡＰＩ核染色（青色）について同時染色した。ＨＭＧＢ１の免疫反応性は、疑似と比較して４時間及び２４時間において増加した。ＨＭＧＢ１の弱い免疫反応性がＳＰＣ陽性細胞において観察され（矢印）（図３Ｅ）；したがって、損傷肺組織におけるＨＭＧＢ１変化が細胞質であり得ることを示唆する。
ＴＢＩは、肺形態の変化を誘導し、ＡＬＩを誘導する
[00173] ＡＬＩは、肺胞及び間質浮腫並びに肺胞腔中への炎症性細胞の浸潤をもたらす炎症プロセスにより特徴づけすることができる（２３）。肺組織の組織病理学的分析（図５Ａ）は、重度ＴＢＩが損傷の４及び２４時間後における肺構造及び形態のかなりの変化を引き起こすことを示す。疑似動物は、正常な肺胞形態を示した一方、損傷動物は、肺胞浮腫の急激な変化を示したが、損傷の２４時間後までにわずかに減少した（長矢印）。さらに、両方の時点において好中球浸潤（矢印頭部）及び肺胞毛細血管膜の形態の変化（＊）の証拠が存在した。損傷動物は、間質浮腫の徴候を示し、それは損傷の４時間後においてより顕著であったが、損傷の２４時間後においても依然として明らかであった（短矢印）。最後に、損傷動物は、間質区域及び肺胞中隔の肥厚の証拠も示した（ポンド、＃）。
[00174] 重度損傷がＡＬＩを誘導することを裏付けるため、American Thoracic Society（１７）により定義されたＡＬＩスコアリング体系を使用して組織学的切片を分析した。この体系は、肺胞及び間質腔中への好中球浸潤の証拠、ヒアリン膜形成、空隙を満たすタンパク質性破片、並びに肺胞中隔肥厚に基づく（１７）。これらの特徴は、損傷動物において有意に上昇し、ＡＬＩスコアは、疑似と比較してＴＢＩ動物において全体的に高かった（図５Ｂ）（ｐ＝０．００１７）。
エノキサパリン及び抗ＡＳＣ抗体処理は、ＴＢＩマウスからのＥＶの養子移植後のインフラマソーム発現及びＡＬＩを有意に低減させる
[00175] ＴＢＩ後に循環中に放出され得るＥＶ及びそれらの積み荷が肺においてインフラマソーム活性化を誘導し得る証拠を提供するため、重度ＣＣＩマウスからの血清由来ＥＶを使用して古典的養子移植実験を実施した。ＥＶマーカーＣＤ８１についてのウエスタンブロットを使用してＥＶ調製物をバリデートした（図６）。対照は、疑似及びナイーブ動物から単離されたＥＶを受容した。図７Ａ〜７Ｆに示されるとおり、活性カスパーゼ−１（図７Ａ、７Ｂ）、ＡＳＣ（図７Ａ、７Ｃ）、ＩＬ−１８（図７Ａ、７Ｄ）、ＡＩＭ２（図７Ａ、７Ｅ）及びＨＭＧＢ１（図７Ａ、７Ｆ）は、非損傷又はナイーブマウス又はナイーブマウスからのＥＶを受容する動物の肺と比較してＴＢＩ損傷動物からのＥＶを受容した動物の肺において有意に上昇した。さらに、炎症性細胞の浸潤（矢印）は、ＴＢＩマウスからのＥＶにより処理された肺において明らかであった（図７Ｇ）。最後に、ＡＬＩスコアも、損傷マウスからのＥＶを受容した動物において有意に高かった（図７Ｇ）。これらの試験は、ＴＢＩ後に循環中に放出されるＥＶが、ＡＬＩの病変に寄与する肺標的細胞におけるインフラマソームを活性化させる神経−呼吸器−インフラマソーム軸（neural-respiratory-inflammasome axis）についての証拠を提供した。
[00176] 次に、損傷マウスからナイーブマウスへのＥＶの養子移植後のエノキサパリン又はＡＳＣに対するモノクローナル抗体（ＩＣ １００）のいずれかによる処理によりエクソソーム取り込み遮断を試みた。陰性対照動物は、生理食塩水を受容し、陽性対照動物は、処理を受容しなかった。図８Ａ〜８Ｆに示されるとおり、カスパーゼ−１（図８Ａ、８Ｂ）、ＡＳＣ（図８Ａ、８Ｃ）、ＩＬ−１β（図８Ａ、８Ｄ）、ＡＩＭ２（図８Ａ、８Ｅ）及びＨＭＧＢ１（図８Ａ、８Ｆ）は、エノキサパリン又はヒト化モノクローナル抗ＡＳＣ抗体（例えば、ＩＣ１００抗体）による処理後に、非処理（陽性対照）群と比較して有意に低減した（ｐ＝＜．０００１）。さらに、Ｈ及びＥ染色された肺切片は、肺胞及び間質腔中への有意に少ない好中球浸潤を示し、中隔肥厚の徴候を示さなかった（図９Ａ〜Ｄ）。エノキサパリン及び抗ＡＳＣ抗体（ＩＣ１００）により処理された動物についてのＡＬＩスコアは、非処理群と比較して有意に低かった（図９Ｅ）（ｐ＝＜．０００１）。したがって、ＴＢＩ後に循環中に放出されるＥＶは、ＡＬＩをもたらす肺細胞におけるインフラマソーム活性化における役割を担う。
結論
[00177] ＴＢＩは、より高い割合のある医学的合併症、特に肺及び中枢神経系機能不全に関連し得る。本実施例において、重度ＴＢＩは、皮質及び肺組織中でＨＭＧＢ１及びインフラマソーム発現（例えば、ＡＩＭ２、カスパーゼ−１及びＡＳＣ発現）を増加させ、ＡＬＩと一致する肺形態の変化（例えば、肺胞及び間質腔中への好中球の浸潤、肺胞中隔肥厚、並びに肺胞浮腫及び出血）を誘導することが示され、神経細胞呼吸器炎症軸（Neural Respiratory Inflammatory Axis）の考えを導入する。重要なことに、ＴＢＩは、肺組織における（例えば、ＧＳＤＭＤ開裂の存在下で）ピロトーシスをもたらし、ＩＩ型肺胞上皮細胞におけるインフラマソームタンパク質の発現を増加させた。さらに、ＴＢＩマウスからのＥＶの養子移植は、インフラマソームを活性化させ、ＡＬＩを誘導し、そのことは脳損傷がインフラマソームタンパク質の積み荷を含有するＥＶの放出を誘導し、次いでそれがＡＬＩをもたらすことを示した。さらに、ＥＶ取り込み（エノキサパリン）及びインフラマソーム活性化（抗ＡＳＣ抗体（ＩＣ１００）処理）の両方の阻害により、インフラマソームタンパク質発現及びＡＬＩの発生が低減することが示された。
[00178] まとめると、本実施例は、ＡＩＭ２インフラマソームシグナリングがＴＢＩ後の肺損傷の病理学的機序における中心的役割を担うことを示し、ＥＶ媒介インフラマソームシグナリングを含むＴＢＩ誘導ＡＬＩの機序を実証する。これらのデータは、ＥＶ媒介インフラマソームシグナリングが神経細胞−呼吸器−炎症軸（Neuronal-Respiratory-Inflammatory Axis）を含む中心的役割を担い得る証拠を提供した。したがって、インフラマソームタンパク質に対する抗体又はＥＶ取り込みを遮断する薬物によるこの軸の標的化は、救命医療の全ての領域における神経外傷誘導ＡＬＩにおける治療アプローチを提供し得る。これらの結果に照らして、開示される治療方針は、一般に肺の炎症性疾患の治療に有用であり得る。
参照による組み込み
[00179] 下記の参考文献は、全ての目的のために、その全体が参照により組み込まれる。
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実施例２：ヒト患者におけるＴＢＩ後のＡＬＩにおけるＥＶ媒介インフラマソームシグナリングの役割
[00230] 実施例１におけるマウスに対する実験へのフォローアップとして、ヒト肺内皮細胞におけるインフラマソームシグナリングに対するヒトＴＢＩ患者から単離されたＥＶの役割を試験した。
[00231] 第１の実験において、全エクソソーム抽出キット（Thermofisher）を使用して血清由来ＥＶをＴＢＩ及び対照患者から単離した。肺ヒト細小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ−Lonza）を培養し、１２ウェルプレート上でプレーティングした。コンフルエンシーに達した後、ＴＢＩ及び対照患者からの単離ＥＶを４時間のインキュベーション期間、細胞に送達した（１．９４×１０８個の粒子／ｍｌ）。インキュベーション後、細胞を２００ｕｌの溶解緩衝液により回収し、細胞溶解物をウエスタンブロット分析に使用した。
[00232] 第２の実験において、全エクソソーム抽出キット（Thermofisher）を使用して血清由来ＥＶをＴＢＩ及び対照患者から単離した。肺ヒト細小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ−Lonza）を培養し、９６ウェルプレート上でプレーティングした。コンフルエンシーに達した後、ＴＢＩ及び対照患者からの単離ＥＶを３時間のインキュベーション期間、細胞に送達し（１．９４×１０８個の粒子／ｍｌ）、次いでカスパーゼ−１FAM FLICA（Immunohistochemistry Technologies）と１：３０の容量／容量比でさらに１時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をアポトーシス洗浄緩衝液（Immunohistochemistry Technologies）により３回洗浄した。次いで、細胞を核染色についてのヘキスト及び細胞死についてのヨウ化プロピジウムにより同時染色した。EVOS顕微鏡を使用して画像を撮影し、次いで蛍光プレートリーダー下で４９２ｎｍの励起波長及び５２０ｎｍの発光波長において細胞を読み取った。
結果
[00233] 図１０Ａ〜１０Ｆに示されるとおり、ＴＢＩ患者からの血清由来ＥＶの送達は、肺内皮細胞におけるインフラマソームタンパク質発現を増加させた。図１０Ａ〜１０Ｅは、カスパーゼ−１、ＡＳＣ、ＡＩＭ２、及びＨＭＧＢ１が、対照ＥＶと４時間インキュベートされたＰＭＶＥＣと比較してＴＢＩ−ＥＶと４時間インキュベートされたＰＭＶＥＣにおいて上昇することを示した。免疫アッセイ結果は、Ellaシンプルプレックスアッセイを使用してＩＬ−１ベータ発現の有意な増加を示した（図１０Ｆ）。
[00234] 図１１Ａ〜１１Ｃにおいて示されるとおり、肺内皮細胞へのＴＢＩ−ＥＶの送達は、カスパーゼ−１の免疫反応性及び細胞死を増加させた。
結論
[00235] これらの試験は、ＴＢＩ後に循環中に放出されるＥＶがＡＬＩの病変に寄与する肺標的細胞におけるインフラマソームを活性化させる神経細胞−呼吸器−インフラマソーム軸についてのさらなる証拠を提供した。
実施例３：多発性硬化症の動物モデルでのヒト化抗ＡＳＣ抗体の使用の効果
[00236] ＭＳの治療でのヒト化抗ＡＳＣモノクローナル抗体の有用性を決定するために、前記抗体を、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスに投与した。ＥＡＥは、Hoeftberger R, Leisser M, Bauer J, Lassmann H (Dec 2015).“Autoimmune encephalitis in humans: how closely does it reflect multiple sclerosis?”. Acta Neuropathol Commun. 3 (1): 80、及びLassman Hans (Feb 2010).“Acute disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis”. Brain. 133: 317-319、及びL. Gomez Vicente et al. Relapse in a paucisymptomatic form of multiple sclerosis in a patient treated with nivolumab, Neuro Oncol (2016) 18 (suppl 4): iv25で説明されているように、ＭＳの動物（即ち齧歯類）モデルである。
方法
ＥＡＥの誘発及びＩＣ１００による治療
[00237] 活動性のＥＡＥを、既に説明されているように（Brambilla et al., 2014）、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質３５−５５ペプチド（ＭＯＧ３５−５５、BioSynthesis）により、２ヶ月齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウスで誘発した。簡潔に説明すると、マウスに、ＰＢＳに溶解させた百日咳毒素を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射し（３５０ｎｇ／マウス；０日目）、続いて、完全フロイントアジュバントで乳化したＭＯＧ３５−５５を皮下投与し（３００ｎｇ／マウス；１日目）、百日咳毒素を再度ｉ．ｐ．注射した（３５０ｎｇ／マウス；２日目）。マウスに、ＥＡＥの誘発後８日目に始めて、４日毎にｉ．ｐ．注射により３種の異なる用量（１０、３０、及び４５ｍｇ／ｋｇ）でビヒクル（０．９％生理食塩水）又はＩＣ１００を投与した。ＥＡＥの臨床症状を、下記のように０〜６の尺度で毎日評価した：０、臨床徴候なし；１、尾の緊張の喪失；２、尾の弛緩；３、後肢の完全な麻痺；４、前肢の完全な麻痺；５、瀕死；６、死亡。
フローサイトメトリーのための細胞単離
[00238] ＰＢＳによる経心腔的灌流の後、脊髄を回収し、Ｍｇ２＋及びＣａ２＋を含まない冷ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ ｗ／ｏ）に入れた。サンプルを、７０ｕｍストレーナーに通して単一細胞懸濁液へと手動で解離させ、ＨＢＳＳ ｗ／ｏで洗浄した。脾臓サンプルを４℃で１０分にわたり１２００ｒｐｍにて回転させ、上清を除去し、赤血球（ＲＢＣ）を、製造業者の指示に従ってＲＢＣ溶解緩衝液（eBioscience）２ｍｌに溶解させた。次いで、脾臓細胞をＰＢＳに再懸濁させた。脊髄から単離した細胞を、フローサイトメトリー緩衝液（ＦＣＢ、eBioscience）に再懸濁させ、Myelin Removal Beads II（Miltenyi）と共にインキュベートした。製造業者のプロトコル（Miltenyi）で説明されているように、ＬＳ磁気カラムを使用してミエリンを枯渇させた。脾細胞と同様に、脊髄細胞をＰＢＳに再懸濁させ、下記で説明するように染色した。
免疫標識及びフローサイトメトリー分析
[00239] カスパーゼ−１を評価した実験では、製造業者の指示に従って、FAM FLICA（商標）Caspase 1キットを使用した（BioRad）。細胞を、FLICA溶液（BioRad）中において４℃で３０分にわたりインキュベートし、Apoptosis Wash Buffer（BioRad）で洗浄し、ＰＢＳ １ｍｌに再懸濁させた。次いで、サンプルを、定着性の生存／死滅染色剤（Tonbo Biosciences）と共に４℃で３０分にわたりインキュベートし、４℃で１０分にわたり１２００ｒｐｍにて回転させ、上清を除去した。細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液１００ｕｌに再懸濁させ、５分にわたり室温で抗ＣＤ１６／３２（FcRブロック、eBioscience)によりブロックし、４℃で３０分にわたり免疫染色し、１％ ＰＦＡで固定した。サンプルを、CytExpert 2.1ソフトウェアを搭載したCytoFLEX Sフローサイトメトリー（Beckman Coulter）で分析した。脊髄の白血球の数を、123count eBeads（eBioscience）で決定した。脾臓の白血球の数を、TC20TM Automated Cell Counter（Bio-Rad）を使用して、トリパンブルー色素排除計数と組み合わされたフローサイトメトリーにより決定した。フローサイトメトリー用抗体のリストを、下記の表３に記載する。
[00240]
Figure 2021528092
[00241] 脱髄白質量のルクソールファストブルー染色及び定量
[00242] 脊髄のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）固定セグメントをパラフィンに埋め込み、Leica RM 2135ミクロトームで１０ｍｍ厚断面に切片化し、ルクソールファストブルー（ＬＦＢ）で染色した。５０ｕｍ間隔での１０枚の連続切片を使用して、脱髄白質量を推定した。脱髄領域の輪郭をOlympus BX51顕微鏡で描き、脱髄白質量をStereoinvestigatorソフトウェア（MicroBrightfield）で定量した。脱髄脊髄の３Ｄ再構成を、Neurolucidaソフトウェア（MBF Bioscience）により同一の連続切片に対して実施した。
組織中でのＩＣ１００の定量
[00243] Meso Scale Technologyを使用してInflamaCORE, LLCにより開発されたアッセイを使用して、ＥＡＥの誘発後３５日（ｄｐｉ）にて、脳、脊髄、肝臓、及び脾臓中でＩＣ１００を定量した。このアッセイを、QuickPlex SQ 120装置（Meso Scale Diagnostics, Maryland）を使用して読み取った。
[00244] 抗ＡＳＣが脊髄神経細胞に浸透するかどうかを決定するために、圧挫頸部脊髄損傷のラットモデルで同様の実験を行なった。
[00245] ＩＣ１００が細胞に取り込まれるかどうかを決定するために、フルオレセイン標識ＩＣ１００を、ＴＨＰ−１細胞（ヒト単球細胞系統）を含む組織培養培地に添加した。
結果
抗ＡＳＣ抗体ＩＣ１００による治療により、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）での機能的帰結が寛解される
[00246] ＩＣ１００の治療可能性を評価するために、２ヶ月齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＭＯＧ３５−５５ペプチド（Brambilla et al., 2014）でＥＡＥを誘発させ、この疾患の誘発後８日目（ｄｐｉ）に開始して、ＩＣ１００又はビヒクルのみを投与した。この投与を、３５ｄｐｉで設定した屠殺まで４日毎に繰り返した。３種の用量１０、３０、及び４５ｍｇ／ｋｇを試験した。
[00247] ＩＣ１００は、３０及び４５ｍｇ／Ｋｇの用量で使用した場合には、この実験の持続時間全体を通した臨床疾患スコアの頑強な低減を伴って、機能回復を有意に改善させた（図１２Ａ）。治療により、平均ピーク臨床スコアが低減され（図１２Ｂ）、累積疾患指数（ＣＤＩ）の低減として測定されたＥＡＥの全体的な重症度も低減された（図１２Ｃ）。３０及び４５ｍｇ／Ｋｇ ＩＣ１００で治療されたマウスはまた、疾患発症の遅延の傾向も示した（図１２Ｄ）。マウスがそのピーク疾患スコアに達した日には、有意差を観察しなかった（図１２Ｅ）。
抗ＡＳＣ抗体ＩＣ１００による治療により、ＥＡＥ後の脊髄への末梢免疫細胞の浸潤が低減される
[00248] ＥＡＥの臨床症状の発症、持続、及び重症度は、脊髄への免疫細胞の浸潤と直接相関している。ＩＣ１００がこのプロセスに影響を及ぼしたかどうかを評価するために、３５ｄｐｉで脊髄から単離した免疫細胞集団の特性を、フローサイトメトリーで明らかにした。３０ｍｇ／Ｋｇ ＩＣ１００による治療により、ＥＡＥ病理の駆動において最も重要な免疫細胞集団である脳炎惹起性のＣＤ４＋ Ｔ細胞及びＣＤ８＋ Ｔ細胞の総数が有意に減少した（図１３Ａ）。他の全ての免疫細胞集団は、減少に向かう明確な傾向を示した。脾臓では、ＩＣ１００のいずれの用量でも細胞数に有意差を観察せず、このことは、治療が、ＥＡＥチャレンジに対する十分な免疫反応を開始するというマウスの能力を妨げなかったことを示唆する（図１３Ｂ）。
抗ＡＳＣ抗体ＩＣ１００による治療により、ＥＡＥ後のミクログリアの数及び活性化状態が減少する
[00249] ミクログリアは、ＣＮＳ疾患への免疫炎症反応に関与する。ミクログリアの活性化状態が増加すると、ミクログリアは増殖してＭＨＣＩＩの表面発現を上方制御する。ＩＣ１００がこの反応に影響を及ぼしたかどうかを評価するために、脊髄の全ミクログリア及びＭＨＣＩＩ＋活性化ミクログリアの数を、フローサイトメトリーで定量した。両方の集団が、３０ｍｇ／Ｋｇ ＩＣ１００による治療によって有意に減少し、このことは、この用量では、ＩＣ１００は、ミクログリアの活性化及びミクログリアにより媒介される神経炎症の抑制に有効であることを示す（図１４を参照されたい）。
ＩＣ１００は、脳及び脊髄に浸透する
[00250] ＭＳを後退させるための薬剤の設計での重要なパラメータは、この薬剤が治療レベルでＣＮＳに浸透するかどうかを判定することである。このことは、特に進行型のＭＳの治療において重要な特徴であり、なぜならば、このステージの疾患では血液脳関門が比較的無傷であるように見えるからである（Lassman et al. 2012）。従って、本発明者らは、脳、脊髄、肝臓、及び脾臓を採取し、これらの組織でのＩＣ１００のレベルを決定した。図１５に示すように、ＩＣ１００は、脳及び脊髄を含むこれら全ての組織に、３種全ての投与量で浸透した。興味深いことに、脊髄でのＩＣ１００のレベルは、３０ｍｇ／ｋｇの用量で最も高く、この用量でのより大きな治療効果と一致する。
[00251] フルオレセイン標識ＩＣ１００は、組織培養培地に添加された場合には、ＴＨＰ−１細胞（ヒト単球細胞系統）に取り込まれてＡＳＣスペックに組み込まれる。加えて、これらの細胞のインフラマソーム誘導は、ローダミン標識デキストランと共に、標識されたＩＣ１００のＡＳＣスペックへの取り込みを刺激し、このことは、ＩＣ１００の取り込みはエンドサイトーシスにより媒介されることを示唆する（図１６を参照されたい）。
[00252] 同様に、ＩＣ１００は、ＴＨＰ−１細胞からのＩＬ−１β放出を防いだ（図１７を参照されたい）。
[00253] 抗ＡＳＣ抗体（例えばＩＣ１００）は、圧挫頸部脊髄損傷のラットモデルでも脊髄神経細胞を浸透した。
[00254] ＩＣ１００は、細胞内及び細胞外の両方で機能し得る。細胞内では、ＩＣ１００は、ＡＳＣタンパク質に結合して阻害することにより機能し得、そのため、多タンパク質インフラマソームの構築及び炎症反応の開始を予防する。ＩＣ１００はまた、ＡＳＣスペックのＡＳＣにも結合し得、大線維状シグナル伝達プラットフォーム（large filamentous signaling platform）の伝播を予防し、それにより、慢性炎症性疾患での炎症の永続に関与するｐｒｏ−ＩＬβの細胞外活性化を阻害する。
参照による組み込み
[00255] 下記の参考文献は、全ての目的のために、その全体が参照により組み込まれる。
[00256] Brambilla R, Morton PD, Ashbaugh JJ, Karmally S, Lambertsen K, and Bethea JR (2014) Astrocytes play a key role in EAE pathophysiology by orchestrating in the CNS the inflammatory response of resident and peripheral immune cells and by suppressing remyelination. GLIA, 62:452-457.
[00257] Lassmann, H., van Horssen, J. & Mahad, D. Progressive multiple sclerosis: pathology and pathogenesis. Nat Rev Neurol 8, 647-656, doi:10.1038/nrneurol.2012.168 (2012).
実施例４：候補抗ＡＳＣモノクローナル抗体の動態解析
[00258] 生体層干渉法（ＢＬＩ）を使用して、候補抗ＡＳＣモノクローナル抗体の動態解析を実施した。ＢＬＩでは、表面との会合及び解離により反射光の波長のシフトが引き起こされ、このシフトを経時的に測定することにより、結合動態の決定が可能になる。
[00259] このＢＬＩアッセイは、下記からなった：
[00260] センサーチェック（３０秒）→ロードＡｂ／Ｓｕｐｎｔ．（７００秒）→ベースライン（３００秒）→Ａｂ Ａｓｓｏｃ．（６００秒）→Ｄｉｓｓｏｃ．（６００秒）→反復。
[00261] 候補マウスＩｇＧ抗体上清を、７種の異なる濃度（即ち、５４０ｎＭ；１８０ｎＭ；６０ｎＭ；２０ｎＭ；６．６７ｎＭ；２．２２ｎＭ；０．７４１ｎＭ）で、ヒトＡＳＣペプチド（配列番号５）への結合に関して試験した。試験した抗体は、ＩＣＣＮ １．０Ｈ（即ちＩＣ１００）；ＩＣＣＮ ２．０Ｈ；及びＩＣＣＮ ３．０Ｈであった。ＡＭＣ（抗マウスＩｇＧ Ｆｃ）バイオセンサーに、未希釈上清からマウスＩｇＧをロードした。これら３種の候補抗体の生抗体動態データを図２１に示し、図２２は、グローバルＫＤ値を示す。
実施例５：ＩＣ１００の吸収、分布、代謝、及び排出の研究薬物動態研究
[00262] ＣＤ−１雄ラットでのＩＣ１００の体内動態を説明するために、吸収、分布、代謝、及び排出（ＡＤＭＥ）実験を実施する。
[00263] 第１の実験では、３０匹の６週齢ＣＤ−１雄ラットを、Charles Riverから入手する。実験を、Bolder BioPath (BBP)で行なう。マウスを、BBPへの到着後少なくとも７日にわたり順応させる。マウスを、１つのケージ当たり４匹の動物で収容する。
[00264] 動物を、体重に基づいて無作為に治療群（１つの群当たり９匹のマウス）に分け、ＩＣ１００の用量を静脈内（ＩＶ）投与する。治療群に、５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇのいずれかのＩＣ１００を投与する。薬物動態（ＰＫ）モニタリングのために、単回のＩＶ用量後の様々な時間に血漿を採取する。血漿採取の例示的なタイムテーブルを、下記の表４に示す。急性毒性を、臨床観察によりモニタリングする。血漿を、分析のためにAntibody Solutionsに送る。この実験は、１０週間にわたり継続する。
[00265] 体重測定を、０、７、１４、２１、２８、及び３５日目に行なう。
[00266] 後眼窩出血を採用して十分な量の血液を採取し、マウスを、サンプル採取前にイソフルランで麻酔する。各群の動物１、２、及び３を、１日目及び１０日目に出血させ、動物４、５、及び６を、２日目及び１５日目に出血させ、動物７、８、及び９を、５日目及び２０日目に出血させる。
[00267] 最後の時点で、動物をイソフルランで麻酔し、失血及びその後の両側気胸まで出血させる。動物１、２、及び３を、２５日目に屠殺する。動物４、５、及び６を、３０日目に屠殺する。動物７、８、及び９を、３５日目に屠殺する。
Figure 2021528092
実施例６．雌Ｂ６ Ａｌｂｉｎｏマウス及び蛍光撮像を使用するＩＣ１００の生体内分布
[00268] 第２の実験では、ＩＣ１００及び対照マウスＩｇＧを、確立されているVivoTagプロトコルに従ってVivoTag 680XL蛍光標識色素で標識し、結合親和性を決定する。簡潔に説明すると、VivoTagプロトコルによれば、この標識プロトコルは下記を伴う。
[00269] １．抗体（＞７ｋＤａ）溶液を、ＰＢＳ中に１〜１０ｍｇ／ｍＬに調製する。抗体は、反応性色素との反応の競合を低減するために、アンモニウムイオン又は第１級アミンを含まない。
[00270] ２．VivoTag 680XL ０．２５ｍｇを、乾燥ＤＭＳＯ １０μＬに溶解させる。再構成すると、VivoTag 680XLは、２〜８℃で保存され且つ遮光された場合には、最大７日にわたり安定である。
[00271] ３．タンパク質０．５ｍＬ（０．５〜５ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム５０μＬ、タンパク質１ｍｇ当たりVivoTag 680XL ２μＬを、エッペンドルフチューブに入れる。この混合物を、振盪させつつ、室温で２時間にわたり暗所にてインキュベートする。
[00272] ４．タンパク質コンジュゲートを、遊離色素から分離する。カラムの底部閉鎖部をねじり、キャップを緩める。このカラムを、１５ｍＬのコニカルコレクションチューブ上に置き、２分にわたり１，０００×ｇで遠心分離する。このカラムにＰＢＳ ２ｍＬを入れ、２分にわたり１，０００×ｇで遠心分離する。この洗浄をさらに２回繰り返す。
[00273] ５．このカラムを、新たな１５ｍＬコニカルコレクションチューブ上に置く。このカラムに、全てのタンパク質サンプル（２００〜７００μＬ）をロードし、２分にわたり１，０００×ｇで遠心分離する。フロースルータンパク質サンプルを集める。
[00274] ６．集めた標識抗体サンプルを、標識度（ＤＯＬ）に関して分析し得る。２８０ｎｍ及び６６８ｎｍで、精製済コンジュゲートの吸光度を決定する。
[00275] ７．６６８ｎｍでの吸光度の１６％であるVivoTag 680XLの２８０ｎｍ吸光度を差し引くことにより、精製済タンパク質の２８０ｎｍでの吸光度を調整する。
[00276] ８．吸光度分析を、ＵＶ分光光度計又はＮａｎｏｄｒｏｐ分光光度計のいずれかにより行い得る。後者を使用するために、測定前にサンプルを０．５〜２ｍｇ／ｍＬ範囲まで希釈する必要がある。光路は１ｍｍであることから、読み取り値を１０倍で正規化すべきである。
[00277] 第３の実験では、ＩＣ１００の生体内分布を決定する。この研究には、１５匹の８〜１２週齢の雌Ｂ６ Ａｌｂｉｎｏ（Ｃ５７ＢＬ６）マウスを利用する。動物を、１日目の体重に基づいて無作為に群に分ける。
[00278] 雌Ｂ６ Ａｌｂｉｎｏマウスを、治療しないか（陰性対象）、VivoTag 680XLで標識されたＩＣ１００の単回用量を投与するか、又はVivoTag 680XLで標識されたマウスＩｇＧの単回用量を投与する（陰性対象）。治療を、１００μｇ／動物の用量で静脈内投与する（体積＝２００μＬ）。
[00279] インビボ蛍光撮像を、２時間、８時間、２４時間、４８時間、７２時間、及び９６時間で実施し、治療後最大９６時間までの様々な時間間隔で蛍光撮像を使用して、背側及び腹側のインビボ全身画像を取り込む。全ての動物からの脳、視神経を含む眼、心臓、左右の腎臓、大腸（末端の結腸を含む）、肝臓、肺、卵巣、膵臓、小腸、脊柱、胃、甲状腺、及び膀胱のエクスビボ撮像を実施する。
[00280] 全血を採取し、免疫浸潤物を、ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ４＋ＣＤ１１ｂ−ＣＤ３＋ＣＤ８−）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ８＋ＣＤ１１ｂ−ＣＤ３＋ＣＤ４−）、Ｂ細胞（ＣＤ３−ＣＤ１１１ｂ−ＣＤ４５Ｒ＋）、単球（ＣＤ３−ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１５＋）、及びＮＫ細胞（ＣＤ３−ＣＤ４９ｂ＋ＣＤ３３５＋）に関して分析する。Ab-VivoTag 680 XLの発現を定量して、送達された標識抗体のレベルを決定する。生存細胞の数を定量するために、フローサイトメトリーパネルには、生存／死滅色素が含まれている。全抗体パネルは、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１５、ＣＤ４５Ｒ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ３３５に対する抗体と、生存／死滅色素とを含む。
実施例７：インフラマソームシグナル伝達へのＩＣ１００投与の効果
[00281] 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、糖尿病性腎症、及びループス腎炎のヒト患者の血液を、インフラマソームタンパク質のバイオマーカー分析のために、BioReclamation IVTから入手する。ＮＡＳＨ、糖尿病性腎症、及びループス腎炎の患者からの組織を、Bolder BioPathから入手し、これらの組織からタンパク質溶解物を得て、カスパーゼ−１及びＡＳＣ等のインフラマソームシグナル伝達タンパク質の発現に関して、免疫ブロッティング及び他の生化学技術により分析する。
[00282] 加えて、ヒト癌細胞系統を使用して、ＡＳＣ依存性インフラマソームの活性化をリアルタイムで調べる。この研究は２つの目的からなり、且つ６〜９週間の期間をかけて開始する。
[00283] 具体的な目的１：抗体の標識
[00284] ＩＣ１００ ２ｍｇを、IgG-680 XL-IFC（VivoTag（登録商標）680 XL, PerkinElmer #-NEV11120）蛍光標識色素で標識し、標識の化学量論を、製造業者に指示に従って決定する。対照マウスＩｇＧ（Charles River Laboratories （ＣＲＬ）により提供）を、同様に標識して分析する。
[00285] 具体的な目的２：結合親和性の決定
[00286] ヒト癌細胞系統ＴＨＰ−１を対数相で培養し、白色ポリスチレン６ウェルマイクロ培養プレート（Corning（登録商標）Costar（登録商標）９６ウェル平底プレート、カタログ番号３９１７）に、培地１００μＬの体積で１つのウェル当たり２０，０００個の細胞にて蒔く。次いで、標識された抗体を、このウェルに２重で添加する（１０点用量反応、１：３希釈、最高濃度２００ｎＭ）。結合した抗体を、Charles Riverのプロトコルに従って、全てのウェルで検出する。結合した抗体（平均蛍光強度）を、抗体濃度の関数としてプロットし、結合親和性（Ｋｄ）を、このデータに下記の式をフィットさせることにより推定する：Ｙ＝Ｂｍａｘ＊Ｘ／（Ｋｄ＋Ｘ）。
実施例８：ＮＡＳＨラットモデルでのＩＣ１００のインビボ研究
[00287] コリン欠乏の高脂肪食（ＣＤＨＦＤ）を給餌されている、肝繊維症を有する雄Wistar Hanラットは、ＮＡＳＨの動物モデルとしての役割を果たす。この研究には、５５匹のマウスを利用する。８〜９週齢のWistar Hanラットを、Envigo又はCharles Riverから入手する。ラットを、Bolder Biopathへの到着後３〜７日にわたり順応させる。ラットを、１つのケージ当たり２〜３匹の動物で収容する。動物に、標準的な固形飼料を給餌する。
[00288] ０日目に、動物を、体重に基づいて無作為に５つの群に分ける。群１には、標準的な飼料であるTeklad Global Diets - Rodent 2014を給餌する。群２、３、４、及び５には、ＣＤＨＦＤ飼料を給餌する。
[00289] 研究３８日目に、動物を、臨床化学のために出血させ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）濃度に基づいて治療群に分類する。研究４２日目に、治療を開始する。実施例５から得られた薬物動態データに基づいて決定される用量を使用して、ＩＣ１００の有効性を試験する。１つの群に、陰性対照としての役割を果たすためにビヒクルによる治療を施す。標準的な飼料を投与している群にも、ビヒクルによる治療を施す。体重、摂食量、及びケージ側面からの臨床観察を、毎週測定する。３８日目及び６３日目に、全血を、尾静脈採取により得る。８４日目に剖検を行なう。動物をイソフルラン麻酔により屠殺し、失血及び次の両側気胸まで出血させる。
[00290] この研究の−１、０、２、４、６、７、１４、２１、２８、３５、４２、４５、４９、５２、５６、５９、６３、６６、７０、７３、７７、８０、及び８３日目に、動物を秤量する。
[00291] この研究の０、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、７７、及び８４日目に、摂食量（グラム／日／ラット）の毎週の更新を記録する。
[00292] ０〜７、１４、２１、２８、３５、４２、４５、４９、５２、５６、５９、６３、６６、７０、７３、７７、８０、８３日目に、ケージ側面からの臨床観察を実施する。動物が毒性又は疾患の臨床徴候を示し始めた場合には、動物を毎日観察して秤量する。
[00293] 剖検時には、肝臓、褐色脂肪組織、及び右鼠径部脂肪組織の重量を測定する。肝臓の左側葉の４×７ｍｍ生検を得、液体窒素で凍結させて−８０℃で保存する。肝臓の中葉、左側葉、及び右側葉の３ｍｍ横断切片を得、３６〜４８時間にわたり１０％ホルマリンで固定した後、組織病理のために室温にて７０％エタノール中で保存する。脂肪組織の３つの１００ｍｇ断片を液体窒素でスナップ凍結させ、−８０℃にてエッペンドルフセーフロックチューブ中で保存する。褐色脂肪組織の３つの等しいサイズの断片を液体窒素でスナップ凍結させ、−８０℃にてエッペンドルフセーフロックチューブ中で保存する。
[00294] 白色脂肪組織デポ（ＷＡＴ）である鼠径部皮下脂肪組織を、下記のプロトコルに従って採取する。マウスの下半身のデグロービング（degloving）により、鼠径部の三角形ＳＱデポが明らかになる。上肢及び胸部を片手で保持し、他方の片手で皮膚を足に向けて引き下ろす。マウスを、露出したデポが毛で汚染されないように注意しつつ、仰臥位に向ける。手術器具を洗浄して手袋を交換する。その後、筋肉、隣接する脂肪、乳腺、又は血液でサンプルが汚染されないように注意しつつ、皮下脂肪の三角形を解剖する。境界が明確に定義されない場合には、解剖顕微鏡を利用する。脂肪デポを取り出し、１０％中性緩衝ホルマール（formal）に５０：１の固定剤対組織体積で移し、室温で３６〜４８時間にわたり固定する。ＲＮＡ又はタンパク質を抽出する場合には、組織を、液体窒素への浸漬により凍結させ、−８０℃で保存して分解を防ぐ。手袋を頻繁に交換することにより、脂肪デポ間で相互汚染しないように努力する。
[00295] 組織学的処理を、Histotox Labsにより実施する。ＬＬＬ、ＭＬＬ、及びＲＬＬの組織学的処理を、３つの肝臓断面／動物で実施する。サンプルを、シリウスレッド、及びヘマトキシリン、及びエオシン（H & E）で染色する。
実施例９：ＢＴＢＲ Ｏｂ／Ｏｂマウスモデルでの糖尿病性腎症へのＩＣ１００の効果のインビボ研究
[00296] ｏｂ／ｏｂレプチン欠乏変異を有するマウス株ＢＴＢＲは、糖尿病性腎症のマウスモデルとしての役割を果たす。雄ＢＴＢＲ Ｏｂ／Ｏｂマウスを利用して、糖尿病性腎症の影響の反転でのＩＣ１００の効果を評価する。５匹の雄野生型（ＷＴ）ＢＴＢＲマウスを陰性対照として利用し、治療を施さない。５０匹のＢＴＢＲ Ｏｂ／Ｏｂマウスを利用し、５つの群に分類する。これらの群に、実施例５に基づいて決定した用量で、ビヒクル、対照、又はＩＣ１００のいずれかを投与する。この実験を、６週間かけて行なう。
[00297] 組織学的検査を、Histotox Labsによりマウスの腎臓に実施する。適切なパラメータを、現在のBolder BioPATH法を使用して病理学者により決定する。
[00298] 血糖値の測定を、尾を切断して、True Metrix血糖値測定器に適合する試験片上に血液（約５μＬ）を滴下することにより行なう。血糖値の測定を、研究完了まで１週間に２回行なう。
[00299] タンパク尿スコアリングを、マウスを逆さまに保持して腹部を圧迫することによってマウスから尿を搾り出すことにより実施する。Albustix試薬紙を利用して、この尿中のタンパク質の量を決定する。
[00300] 動物が死体で発見される場合には、サンプルを採取しない。動物を安楽死させる必要がある場合には、理由にかかわらず、研究７日目後の剖検時にサンプルを採取する。
実施例１０：マウスモデルでのループス腎炎へのＩＣ１００の効果のインビボ研究
[00301] １２週齢の雌ＭＲＬ／ＭｐＪ−Ｔｎｆｒｓｆ６ｌｐｒ／Ｊマウスを利用して、ループス腎炎のモデルを開発する。マウスを、Bolder BioPathから入手する。マウスを、体重に基づいて無作為に治療群に分ける。動物を、顕著な臨床徴候、瀕死、及び死亡率に関して毎日観察する。ループス腎炎の発症は、約１２〜１４週齢で起こる。
[00302] ループス腎炎の発症後、マウスを５つの群に分類し、実施例５の結果に従うＩＣ１００の様々な用量、ビヒクル、又は対照ＩｇＧのいずれかで治療する。
[00303] 体重、尿タンパク、リンパ節腫脹スコア、及び皮膚病変スコアを収集する。剖検を２０週目に行ない、分析のために組織及び全血を採取する。この実験は１５週間続くと予想される。
実施例１１：Ａｌｂｉｎｏラットでの急性の及び２１日間の範囲設定のＩＣ１００の静脈内ボーラス注射毒性研究
[00304] Ａｌｂｉｎｏラットを、Charles Riverから入手する。ラットでの確定された２８日間の複数回用量の毒性及び薬物動態研究のためのＩＣ１００の用量レベルを確立する。ラットを、３種のラット／性別／用量を含む４つの群に分類する。アップアンドダウン研究（up and down study）を実施する。
[00305] 反復用量研究を、３週間かけて行なう。ラットを、５匹のラットを含む全て雄か又は全て雌の群に分類する。ラットに、ＩＣ１００の１回の用量レベルを毎週投与する。生存パラメータ、例えば、死亡率、臨床徴候、体重、及びトキシコキネティクスによる臨床検査を実施する。
実施例１２：カニクイザルでのＩＣ１００の最大耐量及び２２日間の用量範囲設定研究
[00306] ＩＣ１００の用量レベル及び薬物動態を、カニクイザルで確立する。実験をCharles Riverで行なう。サルを、１種のサル／性別／用量を含む４つの群に分類する。アップアンドダウン研究を、２８日間かけて実施する。
[00307] 反復用量研究を、３週間かけて行なう。サルを、２匹のサルを含む全て雄か又は全て雌の群に分類する。サルに、ＩＣ１００の１回の用量レベルを毎週投与する。生存パラメータ、例えば、死亡率、臨床徴候、体重、及び毒物動態による臨床検査を実施する。
[00308] この実験は１５週間続くと予想される。
実施例１３：ラットでのＩＣ１００の毒性研究及びその後の４週間の回復期間
[00309] Charles Riverから入手したラットでのＩＣ１００の静脈内投与及びその後の回復期間の後の毒性及び毒物動態を確立する。
[00310] ラットを、３種の用量レベル及び対照を含む１０〜１５匹のラット／性別／群に分類する。追加の群は、４週間の回復のために５匹のラット／性別を含む高用量群及び対照群を含む。
[00311] 死亡率、体重、摂食量、臨床観察、臨床病理（血液学及び臨床化学）、剖検所見、臓器の組織病理、並びに毒物動態を測定する。回復後、毒物動態を除いて同一のパラメータを測定する。
[00312] この実験は、６ヶ月間続くと予想される。
実施例１４：カニクイザルでのＩＣ１００の毒性研究及びその後の４週間の回復期間
[00313] 非ヒト霊長類でのＩＣ１００の静脈内投与及びその後の回復期間の後の毒性及び毒物動態を、Charles Riverで確立する。
[00314] サルを、３種の用量レベル及び対照を含む３匹のサル／性別／群に分類する。追加の群は、４週間の回復のために２匹のサル／性別を含む高用量群及び対照群を含む。
[00315] 死亡率、体重、摂食量、臨床観察、臨床病理（血液学及び臨床化学）、剖検所見、臓器の組織病理、並びに毒物動態を測定する。回復後、毒物動態を除いて同一のパラメータを測定する。
[00316] この実験は、６ヶ月間続くと予想される。
実施例１５：ｈＥＲＧアッセイを使用するインビトロでの心血管研究
[00317] 心血管毒性（ＱＴ延長）の可能性を、ＣＨＯ細胞又はＨＥＫ２９３細胞によるインビトロアッセイで評価する。
[00318] この実験により、ＩＣ１００のＨＥＲＧチャネル閉塞に関するＩＣ５０が確立される。
[00319] この実験は２ヶ月間続くと予想される。
実施例１６：インビトロでの血液溶血研究
[00320] ＩＣ１００の静脈内製剤がインビトロでヒト赤血球の溶血を引き起こす可能性を評価する。ＩＣ１００の濃度（実施例５に基づいて決定される）を、インビトロ系で赤血球と混合する。溶血の程度を確立する。この実験は、２ヶ月間続くと予想される。
実施例１７：パーキンソン病（ＰＤ）の治療でのＩＣ１００のインビボでの有効性の検討
[00321] ＰＤの治療でのＩＣ１００の有効性を、ＰＤのいくつかの動物（即ち齧歯類）モデルでＩＣ１００を投与することにより評価する。５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ。
[00322] ＰＤの６−ＯＨＤＡラットモデルは、マウスが回転の非対称性及び運動の欠陥を含む行動の欠陥を呈するＰＤの化学的に誘発された片側モデル（線条体内又は内側前脳束の病変）である。６−ＯＨＤＡモデルは、線条体中でのドーパミン、ＤＯＰＡＣ、及びＨＶＡの含有量の減少を示し、且つ組織学的検査により黒質中でのＴＨ陽性細胞の減少を示す。
[00323] ＰＤの６−ＯＨＤＡモデルを使用する実験の１セットでは、合計４５匹の雄ラットを３つの実験群（ｎ＝１５のラット／群）に分け、下記のように治療する：
[00324] １．治療される偽誘発ラットを、ビヒクルで治療し；
[00325] ２．治療される６−ＯＨＤＡ誘発ラットを、ビヒクルで治療し；
[00326] ３．治療される６−ＯＨＤＡ誘発ラットを、ＩＣ１００用量１（ＰＫ／半減期研究に基づいて選択される）で治療し；
[00327] 片側６−ＯＨＤＡ／偽注入を、研究０日目に行ない；
[00328] １日用量の製剤化及び投与（ＱＤ，ｐ．ｏ．）を、研究１５〜２８日目に行い；
[00329] 体重の追跡調査を行い、行動試験は、−１４日目（ベースライン）、２８日目、及び４２日目に実施し、且つアンフェタミン誘発性回転を含む。
[00330] 末期の血液、ＣＳＦ、及び脳のサンプリングを研究４２日目に行ない、続いて、ＨＰＬＣを行なって線条体中のＤＡ、ＤＯＰＡＣ、及びＨＶＡを調べ、ＩＨＣを行なってＳＮｐｃ中のＴＨ＋細胞を調べる。
[00331] ＰＤの６−ＯＨＤＡモデルを使用する実験の第２のセットでは、合計４５匹の雄ラットを３つの実験群（ｎ＝１５のラット／群）に分け、下記のように治療する：
[00332] １．治療される偽誘発ラットを、ビヒクルで治療し；
[00333] ２．治療される６−ＯＨＤＡ誘発ラットを、ビヒクルで治療し；
[00334] ３．治療される６−ＯＨＤＡ誘発ラットを、ＩＣ１００用量１（ＰＫ／半減期研究に基づいて選択される）で治療し；
[00335] この実験を６週間の期間をかけて行ない、片側６−ＯＨＤＡ／偽注入を研究０日目に行ない；
[00336] １日用量の製剤化及び投与（ＱＤ，ｐ．ｏ．）を、研究１日目に行ない、且つ６−ＯＨＤＡ注入後６週間まで継続する。
[00337] 行動試験は、−１４日目（ベースライン）、２８日目、及び４２日目に実施し、且つアンフェタミン誘発性回転及びシリンダ試験を含む。
[00338] 末期の脳のサンプリングを研究４２日目に行ない、続いて、ＨＰＬＣを行なって線条体中のＤＡ、ＤＯＰＡＣ、及びＨＶＡを調べ、ＩＨＣを行なってＳＮｐｃ中のＴＨ及びＩｂａ−１を調べる（両側性）。
[00339] ＰＤの６−ＯＨＤＡモデルを使用する実験の第３のセットでは、合計９０匹の雄ラットを６つの実験群（開始時から１４日目ベースラインまでｎ＝１８のラット／群、目標としてｎ＝１５のラット／群）に分け、下記のように治療する：
[00340] １．偽誘発ラットを、ビヒクルで治療し；
[00341] ２．６−ＯＨＤＡ誘発ラットを、ビヒクルで治療し；
[00342] ３．６−ＯＨＤＡ誘発ラットを、ＩＣ１００用量１で治療し；
[00343] ４．６−ＯＨＤＡ誘発ラットを、ＩＣ１００用量２で治療し；
[00344] ５．６−ＯＨＤＡ誘発ラットを、ＩＣ１００用量３で治療し；
[00345] ６．６−ＯＨＤＡ誘発ラットを、ＩＣ１００用量４で治療し；
[00346] この実験を６週間の期間をかけて行ない、片側６−ＯＨＤＡ／偽注入を研究０日目に行ない；
[00347] １日用量の製剤化及び投与（ＱＤ，ｐ．ｏ．）を、研究１５〜４２日目に行なう。
[00348] 行動試験は、−１４日目（ベースライン）、２８日目、及び４２日目に実施し、且つアンフェタミン誘発性回転及びシリンダ試験を含む。
[00349] 末期の脳のサンプリングを研究４２日目に行ない、続いて、ＨＰＬＣを行なって線条体中のＤＡ、ＤＯＰＡＣ、及びＨＶＡを調べ、ＩＨＣを行なってＳＮｐｃ中のＴＨ及びＩｂａ−１を調べる（両側性）。
実施例１８：パーキンソン病（ＰＤ）の治療でのＩＣ１００のインビトロでの有効性の検討
[00350] ＴＯＭ２０アッセイ：
[00351] ＰＤの発病は、ミトコンドリア複合体Ｉ阻害剤ロテノンがパーキンソン症を誘発することの発見を初めとする研究のいくつかのラインにより、ミトコンドリア機能障害と結び付かれている。加えて、ＰＤのほとんどの常染色体劣性の症例には、ＰＡＲＫ２及びＰＩＮＫ１等の機能障害及び冗長なミトコンドリアの選択的クリアランス（マイトファジー）に関与するタンパク質をコードする遺伝子での変異が存在する。同様に、他の神経変性障害（例えば、ＡＤ、ＡＬＳ、及びハンチントン病（ＨＤ））でのミトコンドリア機能障害の関与を示証拠が相次いでいる。従って、疾患に関連する細胞バックグラウンドでのミトコンドリア（ｄｙｓ）機能を測定するための表現型の読み出しは、神経変性病理を調べるための及びマイトファジーを増強し得る潜在的な治療を同定するための強力な予測ツールを示すと考えられる。
[00352] ＴＯＭ２０は、外膜のミトコンドリアトランスロカーゼ（mitochondrial translocase of the outer membrane）（ＴＯＭ）複合体のサブユニットであり、ミトコンドリアの豊富さに関するバイオマーカーを表す。確立されたマイトファジー誘発トリガーの非存在下（単一治療）での及び存在下（併用治療）での治療候補のプロファイリングにより、ミトコンドリアを直接損傷することなくトリガー誘発ミトコンドリアクリアランスを増強する候補分子（例えばＩＣ１００）を選択し得る。
[00353] ＴＯＭ２０損失アッセイは、神経細胞バックグラウンドでマイトファジーを増強する能力に関して化合物をスクリーニングするためのスケーラブルで高速なインビトロアッセイである。
[00354] ＴＯＭ２０アッセイは、０日目（Ｄ０）に始まり１日目（Ｄ１）及び４日目（Ｄ４）にリフレッシュさせる７日にわたる成長因子（ｂＥＧＦ、ＥＧＦ）の除去及び分化促進因子（ｃＡＭＰ、ＧＤＮＦ）の追加により分化される、ラミニンコーティング９６ウェルプレートに５０，０００個の細胞／ウェルで播種された不死化ヒト中脳前駆細胞（ReNcell VM）を利用する。次いで、細胞を、１８時間にわたり、１マイクロモル濃度のオリゴマイシン／アンチマイシン（Ｏ／Ａ；一般的に使用されるマイトファジートリガー）の非存在下及び存在下で、７日目にＩＣ１００で処理し、続いて（即ち８日目に）抗ＴＯＭ２０抗体によるＴＯＭ２０の固定化免疫細胞化学染色及びＤＡＰＩ染色を行なう。最後に、このアッセイは、１ｕＭ Ｏ／Ａ陽性対照及び０．１％ ＤＭＳＯ陰性対照を含む。
[00355] １ｕＭ Ｏ／Ａとのマイトファジー増強化合物の併用処理により、Ｏ／Ａ処理のみにより誘発される減少に加えて、ＴＯＭ２０レベルの劇的な低下がもたらされる。ＴＯＭ２０免疫染色の強度を、Charles River Labsにより開発された高含有量分析ベース（ＨＣＡ）のアルゴリズムを使用して定量する。核の数を定量して、潜在的な化合物（例えばＩＣ１００）により誘発された細胞毒性を確認する。
[00356] アルファ−シヌクレイン凝集アッセイ：
[00357] シナプス前タンパク質であるアルファ−シヌクレインの凝集体は、ＰＤの主なバイオマーカーと考えられており、且つアルファ−シヌクレイン凝集体が神経細胞死を直接媒介することを示唆する証拠である。従って、アルファ−シヌクレイン凝集及び毒性を減少させることを目的とする戦略は、治療可能性を有し得る。
[00358] このアッセイでは、ラミニンコーティング９６ウェルプレートに１０，０００個の細胞／ウェルで播種された不死化ヒト中脳前駆細胞（ReNcell VM）は、０日目（Ｄ０）に始めて７日にわたる成長因子（ｂＥＧＦ、ＥＧＦ）の除去及び分化促進因子（ｃＡＭＰ、ＧＤＮＦ）の追加により分化される。同様に、Ｄ０で、細胞に、野生型ヒトアルファ−シヌクレインをコードするアデノウイルスで形質導入する。２４時間後、次いで細胞をＩＣ１００で処理し、アルファ／ベータシヌクレイン（Syn205; Cell Signaling Technology）及び凝集したアルファ−シヌクレイン（MJFR14; Abcam）を検出する抗体を使用する免疫細胞化学により、６日後にアルファ−シヌクレインの発現及び凝集を検出し、続いて、ＴＯＭ２０アッセイに関して説明したようにＨＳＡによる定量を行なう。最後に、このアッセイはまた、Ｄ１及びＤ４で追加される１０ｕＭ ＫＵ ００６３７９４陽性対照及び０．１％ ＤＭＳＯ陰性対照も含む。
本開示の番号付けされた実施形態
[00359] 本開示により企図される他の主題を、下記の番号付けされた実施形態に記載する。
[00360] １．必要な患者の肺の炎症を治療する方法であって、インフラマソームシグナル伝達を阻害する薬剤を含む組成物を患者に投与し、それにより、患者の肺の炎症が治療されることを含む方法。
[00361] ２．肺の炎症は、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷、神経変性疾患、自己免疫疾患、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、及び急性呼吸促迫症候群から選択される病態により引き起こされる、実施形態１に記載の方法。
[00362] ３．ＣＮＳの損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択される、実施形態２に記載の方法。
[00363] ４．神経変性疾患は、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、及びパーキンソン病（ＰＤ）からなる群から選択される、２に記載の方法。
[00364] ５．組成物の投与により、患者の肺細胞中でのインフラマソーム活性化の阻害がもたらされる、上記実施形態のいずれか一つに記載の方法。
[00365] ６．組成物の投与により、対照と比較した患者の肺細胞中でのカスパーゼ−１、ヌクレオチド結合ロイシンリッチリピートピリンドメイン含有タンパク質１（ＮＬＲＰ１）、ヌクレオチド結合ロイシンリッチリピートピリンドメイン含有タンパク質２（ＮＬＲＰ２）、ヌクレオチド結合ロイシンリッチリピートピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）、ＮＬＲファミリＣＡＲＤドメイン含有タンパク質４（ＮＬＲＣ４）、カスパーゼ−１１、Ｘ連鎖アポトーシス阻害タンパク質（ＸＩＡＰ）、パンネキシン−１、カスパーゼ活性化リクルートメントドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、ハイモビリティーグループボックス１（ＨＭＧＢ１）、又はアブセントインメラノーマ２（ＡＩＭ２）のレベルの低下がもたらされ、対照は、未治療患者である、実施形態１〜４のいずれか一つに記載の方法。
[00366] ７．肺細胞は、ＩＩ型肺胞細胞である、実施形態５又は６に記載の方法。
[00367] ８．組成物の投与により、対照と比較して急性肺損傷（ＡＬＩ）の低減がもたらされ、対照は、未治療患者である、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の方法。
[00368] ９．ＡＬＩの低減は、肺胞空間及び／又は間質空間への好中球浸潤の低減、肺胞中隔肥厚の低減若しくは非存在、又はこれらの組み合わせにより証明される、実施形態８に記載の方法。
[00369] １０．薬剤は、細胞外小胞（ＥＶ）取り込み阻害剤、インフラマソーム構成成分に結合する抗体、又はこれらの組み合わせである、上記実施形態のいずれか一つに記載の方法。
[00370] １１．ＥＶ取り込み阻害剤は、化合物又は抗体であり、抗体は、表１から選択される、実施形態１０に記載の方法。
[00371] １２．薬剤は、インフラマソーム構成成分に結合する抗体と組み合わされたＥＶ取り込み阻害剤である、実施形態１０又は１１に記載の方法。
[00372] １３．ＥＶ取り込み阻害剤は、ヘパリンである、実施形態１２に記載の方法。
[00373] １４．ヘパリンは、エノキサパリンである、実施形態１３に記載の方法。
[00374] １５．インフラマソーム構成成分に結合する抗体は、哺乳動物のＡＩＭ２、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３、又はＮＬＲＣ４インフラマソームの構成成分に特異的に結合する抗体である、実施形態１０〜１４のいずれか一つに記載の方法。
[00375] １６．インフラマソーム構成成分は、カスパーゼ−１、ＡＳＣ、又はＡＩＭ２である、実施形態１０又は１５に記載の方法。
[00376] １７．インフラマソーム構成成分は、ＡＳＣである、実施形態１６に記載の方法。
[00377] １８．抗体は、ＡＳＣタンパク質のＮ末端ＰＹＲＩＮ−ＰＡＡＤ−ＤＡＰＩＮドメイン（ＰＹＤ）、Ｃ末端カスパーゼリクルートメントドメイン（ＣＡＲＤ）ドメイン、又はＰＹＤドメイン若しくはＣＡＲＤドメインに由来するエピトープに結合する、実施形態１７に記載の方法。
[00378] １９．抗体は、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸に結合する、実施形態１７に記載の方法。
[00379] ２０．抗体は、患者の肺でのＡＳＣ活性を阻害する、実施形態１７〜１９のいずれか一つに記載の方法。
[00380] ２１．組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と配合される、上記実施形態のいずれか一つに記載の方法。
[00381] ２２．組成物を、脳室内投与するか、腹腔内投与するか、静脈内投与するか、又は吸入により投与する、上記実施形態のいずれか一つに記載の方法。
[00382] ２３．中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷を受けている患者の肺の炎症を治療する方法であって、インフラマソームシグナル伝達を阻害する薬剤を含む組成物を患者に投与し、それにより、患者の肺の炎症が治療されることを含む方法。
[00383] ２４．ＣＮＳの損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択される、実施形態２３に記載の方法。
[00384] ２５．組成物の投与により、患者の肺細胞中でのインフラマソーム活性化の阻害がもたらされる、実施形態２３又は２４に記載の方法。
[00385] ２６．組成物の投与により、対照と比較した患者の肺細胞中でのカスパーゼ−１、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＣ４、カスパーゼ−１１、ＸＩＡＰ、パンネキシン−１、カスパーゼ活性化リクルートメントドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、ハイモビリティーグループボックス１（ＨＭＧＢ１）、又はアブセントインメラノーマ２（ＡＩＭ２）のレベルの低下がもたらされ、対照は、未治療患者である、実施形態２３又は２４に記載の方法。
[00386] ２７．肺細胞は、ＩＩ型肺胞細胞である、実施形態２５又は２６に記載の方法。
[00387] ２８．組成物の投与により、対照と比較して急性肺損傷（ＡＬＩ）の低減がもたらされ、対照は、未治療患者である、実施形態２３〜２７のいずれか一つに記載の方法。
[00388] ２９．ＡＬＩの低減は、肺胞空間及び／又は間質空間への好中球浸潤の低減、肺胞中隔肥厚の低減若しくは非存在、又はこれらの組み合わせにより証明される、実施形態２８に記載の方法。
[00389] ３０．薬剤は、細胞外小胞（ＥＶ）取り込み阻害剤、インフラマソーム構成成分に結合する抗体、又はこれらの組み合わせである、実施形態２３〜２９のいずれか一つに記載の方法。
[00390] ３１．ＥＶ取り込み阻害剤は、化合物又は抗体であり、抗体は、表１から選択される、実施形態３０に記載の方法。
[00391] ３２．薬剤は、インフラマソーム構成成分に結合する抗体と組み合わされたＥＶ取り込み阻害剤である、実施形態３０又は３１に記載の方法。
[00392] ３３．ＥＶ取り込み阻害剤は、ヘパリンである、実施形態３２に記載の方法。
[00393] ３４．ヘパリンは、エノキサパリンである、実施形態３３に記載の方法。
[00394] ３５．インフラマソーム構成成分に結合する抗体は、哺乳動物のＡＩＭ２、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３、又はＮＬＲＣ４インフラマソームの構成成分に特異的に結合する抗体である、実施形態３０〜３４のいずれか一つに記載の方法。
[00395] ３６．インフラマソーム構成成分は、カスパーゼ−１、ＡＳＣ、又はＡＩＭ２である、実施形態３０又は３５に記載の方法。
[00396] ３７．インフラマソーム構成成分は、ＡＳＣである、実施形態３６に記載の方法。
[00397] ３８．抗体は、ＡＳＣタンパク質のＰＹＤ、ＣＡＲＤドメイン、又はＰＹＤドメイン若しくはＣＡＲＤドメインに由来するエピトープに結合する、実施形態３７に記載の方法。
[00398] ３９．抗体は、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸に結合する、実施形態３７に記載の方法。
[00399] ４０．抗体は、患者の肺でのＡＳＣ活性を阻害する、実施形態３７〜３９のいずれか一つに記載の方法。
[00400] ４１．組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と配合される、実施形態２３〜４０のいずれか一つに記載の方法。
[00401] ４２．組成物を、脳室内投与するか、腹腔内投与するか、静脈内投与するか、又は吸入により投与する、実施形態２３〜４１のいずれか一つに記載の方法。４３．カスパーゼ活性化リクルートメントドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、抗体又は抗体断片は、ＡＳＣのエピトープに特異的に結合し、エピトープは、配列番号５のアミノ鎖配列又は配列番号５の５〜１０個、１０〜１５個、若しくは１５〜２０個のアミノ酸のアミノ鎖配列を含むか又はからなる、モノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00402] ４４．ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、抗体又は抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、及び配列番号８のＨＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00403] ４５．ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、抗体又は抗体断片は、軽鎖可変（ＶＬ）領域及び重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２、及び配列番号１４のＬＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00404] ４６．ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、抗体又は抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、及び配列番号８のＨＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２、及び配列番号１４のＬＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、モノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00405] ４７．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２を含むか、又は配列番号１８、１９、２０、２１、若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00406] ４８．ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１を含むか、又は配列番号２８、２９、３０、若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４５に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00407] ４９．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２を含むか、又は配列番号１８、１９、２０、２１、若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１を含むか、又は配列番号２８、２９、３０、若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00408] ５０．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00409] ５１．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00410] ５２．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00411] ５３．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00412] ５４．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00413] ５５．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00414] ５６．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00415] ５７．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00416] ５８．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00417] ５９．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00418] ６０．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00419] ６１．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00420] ６２．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00421] ６３．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00422] ６４．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00423] ６５．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00424] ６６．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00425] ６７．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00426] ６８．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00427] ６９．ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態４６に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00428] ７０．ＡＳＣは、ヒトＡＳＣタンパク質である、実施形態４４〜６９のいずれか一つに記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00429] ７１．抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、二特異性抗体、又は一本鎖ラクダ抗体である、実施形態４４〜７０のいずれか一つに記載のモノクローナル抗体断片。
[00430] ７２．モノクローナル抗体又はその抗体断片は、ヒトであるか、ヒト化されているか、又はキメラである、実施形態４４〜７１のいずれか一つに記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
[00431] ７３．実施形態４４〜７２のいずれか一つに記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片をコードする単離核酸分子。
[00432] ７４．実施形態７３に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
[00433] ７５．核酸分子は、宿主細胞中での核酸セグメントの発現に適した調節配列に作動可能に連結されている、実施形態３２に記載の発現ベクター。
[00434] ７６．実施形態７４又は７５に記載の発現ベクターを含む組換え宿主細胞。
[00435] ７７．ＡＳＣに特異的に結合する抗体又は抗体断片を製造する方法であって、核酸分子が発現される条件下で、実施形態７４又は７５に記載の発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養し、それにより、ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片が産生されることを含む方法。
[00436] ７８．実施形態４４〜７２のいずれか一つに記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤とを含む医薬組成物。
[00437] ７９．対象の炎症を治療する方法であって、実施形態４４〜７２のいずれか一つに記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片の治療有効量を対象に投与し、それにより、対象の炎症が治療されることを含む方法。
[00438] ８０．モノクローナル抗体又はその抗体断片を投与することにより、少なくとも炎症性サイトカインのレベルが低下する、実施形態７９に記載の方法。
[00439] ８１．炎症は、インフラマソームに関連する炎症である、実施形態８０に記載の方法。
[00440] ８２．インフラマソームに関連する炎症は、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、代謝性疾患、又は神経変性疾患と関連する、実施形態８１に記載の方法。
[00441] ８３．ＣＮＳの損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択される、実施形態８２に記載の方法。
[00442] ８４．自己免疫疾患又は神経変性疾患は、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋ジストロフィー（ＭＤ）、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、又は多発性硬化症（ＭＳ）である、実施形態８２に記載の方法。
[00443] ８５．自己炎症性疾患は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）である、実施形態８２に記載の方法。
[00444] ８６．ＣＡＰＳは、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）から選択される、実施形態８５に記載の方法。
[00445] ８７．代謝性疾患は、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、糖尿病性腎症又は糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、インスリン抵抗性、粥状性動脈硬化症、脂質貯蔵障害、糖原貯蔵障害、中鎖アシル補酵素Ａデヒドロゲナーゼ欠乏症、非アルコール性脂肪性肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、及び痛風である、実施形態８２に記載の方法。
[00446] ８８．モノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対象におけるインフラマソーム活性化の阻害がもたらされる、実施形態７９〜８７のいずれか一つに記載の方法。
[00447] ８９．モノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対照と比較してＡＳＣの活性の低減がもたらされる、実施形態７９〜８７のいずれか一つに記載の方法。
[00448] ９０．対照は、未治療対象である、実施形態８９に記載の方法。
[00449] ９１．投与は、脳室内であるか、腹腔内であるか、静脈内であるか、又は吸入による、実施形態７９〜９０のいずれか一つに記載の方法。
[00450] ９２．対象の多発性硬化症（ＭＳ）を治療する方法であって、実施形態４４〜７２のいずれか一つに記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片の治療有効量を対象に投与し、それにより、対象のＭＳが治療されることを含む方法。
[00451] ９３．モノクローナル抗体又はその抗体断片を投与することにより、少なくとも炎症性サイトカインのレベルが低下する、実施形態９２に記載の方法。
[00452] ９４．モノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対象におけるインフラマソーム活性化の阻害がもたらされる、実施形態９２に記載の方法。
[00453] ９５．モノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対照と比較してＡＳＣの活性の低減がもたらされる、実施形態９２〜９４のいずれか一つに記載の方法。
[00454] ９６．対照は、未治療対象である、実施形態９５に記載の方法。
[00455] ９７．投与は、脳室内であるか、腹腔内であるか、静脈内であるか、又は吸入による、実施形態９２〜９６のいずれか一つに記載の方法。
[00456] 上記の種々の実施形態を組み合わせてさらなる実施形態を提供することができる。本明細書に言及される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許刊行物の全ては、参照により全体として本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、別のさらなる実施形態を提供するために種々の特許、出願及び刊行物の概念を用いることが必要な場合、改変することができる。
[00457] これらの及び他の変化は、上記の詳細な説明に照らして実施形態に対して行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を本明細書及び特許請求の範囲に開示される具体的な実施形態に限定するものと解釈すべきでないが、そのような特許請求の範囲が与えられる均等物の完全な範囲とともに全ての考えられる実施形態を含むと解釈すべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示により限定されるものではない。

Claims (55)

  1. カスパーゼ活性化リクルートメントドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、前記抗体又は前記抗体断片は、ＡＳＣのエピトープに特異的に結合し、前記エピトープは、配列番号５のアミノ酸配列、又は配列番号５の５〜１０個、１０〜１５個、若しくは１５〜２０個のアミノ酸のアミノ酸配列、を含むか又はからなる、モノクローナル抗体又はその抗体断片。
  2. ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、前記抗体又は前記抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、
    前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、及び配列番号８のＨＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、
    モノクローナル抗体又はその抗体断片。
  3. ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、前記抗体又は前記抗体断片は、軽鎖可変（ＶＬ）領域及び重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２、及び配列番号１４のＬＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、
    モノクローナル抗体又はその抗体断片。
  4. ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片であって、前記抗体又は前記抗体断片は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、
    前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、及び配列番号８のＨＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１３のＬＣＤＲ２、及び配列番号１４のＬＣＤＲ３、又はこれらのバリアントであり、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３において少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントを含む、
    モノクローナル抗体又はその抗体断片。
  5. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２を含むか、又は配列番号１８、１９、２０、２１、若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項２に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  6. 前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１を含むか、又は配列番号２８、２９、３０、若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  7. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２を含むか、又は配列番号１８、１９、２０、２１、若しくは２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、２９、３０、３１を含むか、又は配列番号２８、２９、３０、若しくは３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  8. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  9. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  10. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  11. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１８を含むか、又は配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  12. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  13. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  14. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  15. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号１９を含むか、又は配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  16. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  17. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  18. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  19. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２０を含むか、又は配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  20. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  21. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  22. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  23. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２１を含むか、又は配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  24. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２８を含むか、又は配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  25. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号２９を含むか、又は配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  26. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３０を含むか、又は配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  27. 前記ＶＨ領域のアミノ酸配列は、配列番号２２を含むか、又は配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含み、
    前記ＶＬ領域のアミノ酸配列は、配列番号３１を含むか、又は配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、
    請求項４に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  28. 前記ＡＳＣは、ヒトＡＳＣタンパク質である、請求項２〜２７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  29. 前記抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、二特異性抗体、又は一本鎖ラクダ抗体である、請求項２〜２７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体断片。
  30. 前記モノクローナル抗体又はその抗体断片は、ヒトであるか、ヒト化されているか、又はキメラである、請求項２〜２７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片。
  31. 請求項２〜２７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片をコードする単離核酸分子。
  32. 請求項３１に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
  33. 前記核酸分子は、宿主細胞中での核酸セグメントの発現に適した調節配列に作動可能に連結されている、請求項３２に記載の発現ベクター。
  34. 請求項３２に記載の発現ベクターを含む組換え宿主細胞。
  35. ＡＳＣに特異的に結合する抗体又は抗体断片を製造する方法であって、
    核酸分子が発現される条件下で、請求項３２に記載の発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養し、それにより、前記ＡＳＣに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体断片が産生されること
    を含む方法。
  36. 請求項２〜２７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤とを含む医薬組成物。
  37. 対象の炎症を治療する方法であって、請求項２〜２７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片の治療有効量を前記対象に投与し、それにより、前記対象の炎症が治療されることを含む方法。
  38. 前記モノクローナル抗体又はその抗体断片を投与することにより、少なくとも炎症性サイトカインのレベルが低下する、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記炎症は、インフラマソームに関連する炎症である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記インフラマソームに関連する炎症は、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、代謝性疾患、又は神経変性疾患と関連する、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記ＣＮＳの損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記自己免疫疾患又は神経変性疾患は、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋ジストロフィー（ＭＤ）、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、又は多発性硬化症（ＭＳ）である、請求項４０に記載の方法。
  43. 前記自己炎症性疾患は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）である、請求項４０に記載の方法。
  44. 前記ＣＡＰＳは、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）から選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記代謝性疾患は、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、糖尿病性腎症又は糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、インスリン抵抗性、粥状性動脈硬化症、脂質貯蔵障害、糖原貯蔵障害、中鎖アシル補酵素Ａデヒドロゲナーゼ欠乏症、非アルコール性脂肪性肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、及び痛風である、請求項４０に記載の方法。
  46. 前記モノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、前記対象におけるインフラマソーム活性化の阻害がもたらされる、請求項３７に記載の方法。
  47. 前記モノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対照と比較してＡＳＣの活性の低減がもたらされる、請求項３７に記載の方法。
  48. 前記対照は、未治療対象である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記投与は、脳室内であるか、腹腔内であるか、静脈内であるか、又は吸入による、請求項３７に記載の方法。
  50. 対象の多発性硬化症（ＭＳ）を治療する方法であって、請求項２〜２７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗体断片の治療有効量を前記対象に投与し、それにより、前記対象のＭＳが治療されることを含む方法。
  51. 前記モノクローナル抗体又はその抗体断片を投与することにより、少なくとも炎症性サイトカインのレベルが低下する、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記モノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、前記対象におけるインフラマソーム活性化の阻害がもたらされる、請求項５０に記載の方法。
  53. 前記モノクローナル抗体又はその抗体断片の投与により、対照と比較してＡＳＣの活性の低減がもたらされる、請求項５０に記載の方法。
  54. 前記対照は、未治療対象である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記投与は、脳室内であるか、腹腔内であるか、静脈内であるか、又は吸入による、請求項５０に記載の方法。
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