JP2017008104A - 記憶学習機能及び/又は認知機能を増強するための組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】記憶学習機能及び/又は認知機能を増強するための組成物、食品、医薬を提供する。【解決手段】配列番号1〜16のいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチドを有効成分とすることにより、脳機能の向上、特に記憶学習機能及び/又は認知機能を増強するための組成物、食品、医薬を提供することが可能となる。【選択図】図1
Description
本発明は、記憶学習機能及び/又は認知機能を増強する活性を有するペプチドに関し、該ペプチドを含有する組成物、食品及び医薬に関する。
脳機能の維持、向上、改善は、若年層から老年層まで幅広い世代で求められている。記憶力や学習能力の維持、向上、改善は、受験、資格試験等に備えて勉強する学生や社会人だけではなく、日々の仕事や生活を行う上でも重要である。また、老年層では記憶力の低下、認知機能の低下は生活の質に関わるため、脳機能の低下を予防し、これを維持、向上、改善させることが求められている。
さらに、老年期においては、老化に伴う脳機能の低下に起因する精神障害の増加が高齢者の増加とともに社会問題となっている。脳機能の低下に起因する疾患としては、アルツハイマー病に代表される認知症だけではなく、うつ病、せん妄等の精神疾患も脳機能の低下が原因であることが報告されている(非特許文献1〜3)。
脳機能の解明が進むにつれ、脳機能を増強させる物質の探索が盛んに行われている。特に、副作用を心配することがないことから、食品成分中に脳機能を向上させる物質が含まれていないか解析が行われている。
例えば、オーストラリアで行われた39歳〜65歳の年齢層での疫学調査によれば、発酵乳製品を日常的に摂取すると、記憶力を増強するという結果が得られている(非特許文献4)。また、アメリカ合衆国においても、発酵乳製品の摂取により認知機能障害の有病率が低下するという結果が得られている(非特許文献5)。それらの結果から、発酵乳製品には、記憶学習機能や認知機能を増強する物質が含まれていると考えられるが、前記研究成果は疫学調査にとどまり、実際の有効成分やその作用機序については不明である。
記憶学習機能、認知機能の維持、向上、改善といった脳機能を増強する成分を、日常的に摂取し得る食品の成分中に特定することができれば、幅広い世代において有用なものとなる。上述のように発酵乳製品には、記憶学習機能や認知機能を増強する成分が含まれていると考えられることから、該成分を特定し、医薬、食品として利用することにより、若年層から老年層まで幅広い層で利用可能な製品を開発することができる。
一方、脳内で唯一の免疫細胞として存在するミクログリアは、脳内における老廃物の貪食除去、損傷を受けた組織の修復等、脳内の恒常性の維持に不可欠な機能を有していることが明らかとなっている。ミクログリアによる脳内での老廃物除去、シナプス新生の促進は、認知機能の維持、向上、及び改善に貢献する一方、ミクログリアの過剰な活性化は、炎症状態を惹起し、認知機能の低下を引き起こす可能性があることも報告されている(非特許文献6〜9)。過剰に活性化したミクログリアが産生するTNF-α等の炎症性サイトカイン、ケモカインは、疼痛、うつ病、慢性疲労の病態と密接に関係していると報告されている(非特許文献10〜16)。そのため、ミクログリアの活性を制御することは、脳に関連する様々な疾患を予防、及び治療するうえで重要である。
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本発明の目的は、脳機能の向上、特に記憶学習機能及び/又は認知機能を増強する効果に優れたペプチドを見出し、その知見に基づき、記憶学習機能及び/又は認知機能を増強するための組成物、食品、医薬を提供することにある。
上記目的を達成するため、本発明者らは、疫学的に示されている発酵乳製品の中に脳機能を向上させる成分が含まれていると考え、健忘モデルマウスのY字路迷路試験における評価、あるいは単離した脳内ミクログリアの活性試験における評価を指標として、乳タンパク質由来のペプチドのスクリーニングを行った。その結果、乳タンパク質由来の特定のペプチドが、記憶学習機能及び/又は認知機能を増強し得ること、更には、ミクログリアの貪食活性及び/又は抗炎症活性を増強し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、記憶学習機能及び/又は認知機能を増強するための組成物であって、配列番号1〜16のいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチド、又はこれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする。
本発明においては、前記ペプチドのアミノ酸配列が、配列番号1〜16のいずれか一つのアミノ酸配列であることが好ましい。
また、記憶学習機能及び/又は認知機能を増強するための食品であることが好ましい。
また、記憶学習機能及び/又は認知機能を増強するための医薬であることが好ましい。
また、前記ペプチドが、食品又は食品素材中に含まれるタンパク質の加水分解によって生成したものであることが好ましい。
また、前記ペプチドが、乳タンパク質又はそれを含有する食品もしくは食品素材を微生物由来の酵素剤で酵素処理することによって得られたものであることが好ましい。
また、前記乳タンパク質又はそれを含有する食品もしくは食品素材が、ホエイ若しくはカゼイン又はそれらを含有する粉乳、脱脂粉乳、調製粉乳であることが好ましい。製造コストの観点からはホエイがより好ましい。
また、前記酵素剤が、アスペルギルス属(Asperugillus)菌由来の酵素、バチルス属(Bacillus)菌由来の酵素、及びリゾプス属(Rhizopus)菌由来の酵素からなる群から選ばれた1種又は2種以上の酵素を含むものであることが好ましい。
一方、本発明の他の観点は、ミクログリアの貪食活性及び/又は抗炎症活性を増強するための組成物であって、配列番号1、6、9、12、13、14、17のいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチド、又はこれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする。
上記発明においては、前記ペプチドのアミノ酸配列が、配列番号1、6、9、12、13、14、17のいずれか一つのアミノ酸配列であることが好ましい。
本発明によれば、脳機能の向上、特に記憶学習機能及び/又は認知機能を増強する効果に優れたペプチドが見出され、記憶学習機能及び/又は認知機能を増強するための組成物、食品、医薬を提供することができる。
より詳細には、例えば、若年層から壮年層では記憶力や学習能力の向上を図り、また、老年層では記憶力や学習能力の向上とともに、認知機能の低下を予防するのに有用な、組成物、食品、医薬を提供することができる。
また、脳内における認知機能の低下に繋がる老廃物を、ミクログリアによって除去する活性を増強し、併せてミクログリアの有する抗炎症活性を増強することにより、認知機能を維持、向上、及び改善するのに有用な、組成物、食品、医薬を提供することができる。
本発明は、日常的に摂取し得る食品に含まれるペプチド成分を有効成分とするので、副作用の少ない組成物、食品、医薬を提供することができる。
本発明で、記憶学習機能の増強とは記憶学習機能の維持、向上及び/又は改善を含む。記憶学習機能の維持とは、例えば、老年層等において、加齢に伴って生じる記憶力や学習能力の低下を防止することなどを含む。また、記憶学習機能の向上とは、例えば、一過的な記憶学習機能の向上や、中長期的な記憶の定着を促進、ひいては、脳の発育を促進させることなどを含む。さらに、記憶学習機能の改善とは、例えば、加齢その他の要因により一旦低下した機能や低下の兆しがある機能について回復することなどを含む。
本発明で、認知機能の増強とは認知機能の維持、向上及び/又は改善を含む。認知機能の維持とは、例えば、理解、判断、論理などの知的機能、すなわち認知能力の低下を予防することなどを含む。また、認知機能の向上とは、例えば、認知能力を現状より高めることなどを含む。さらに、認知機能の改善とは、例えば、いったん低下した認知能力や低下の兆しがある症状が回復することなどを含む。
本発明に用いるペプチドの作用機序については今後の研究の成果を待つことになるが、神経伝達物質の産生を促すなどの脳の仕組みを補強する結果として、認知機能を向上させる、記憶の定着を向上させる、加齢に伴う記憶の低下を抑制する等の記憶学習機能及び/又は認知機能の増強につながるものと考えられる。
なお、本発明による知見によれば、上記ペプチド又は上記ペプチドを含む組成物を有効成分とする記憶学習機能及び/又は認知機能の増強剤や、上記ペプチド又は上記ペプチドを含む組成物をヒト又は動物に摂取させる記憶学習機能及び/又は認知機能を増強する方法や、記憶学習機能及び/又は認知機能を増強するための上記ペプチド又は上記ペプチドを含む組成物の用途なども提供される。
本発明に用いるペプチドは、化学合成によって得られたものを用いてもよく、乳、大豆、小麦、卵、畜肉、魚肉、魚介などに由来するタンパク質やポリペプチド原料等から化学的もしくは酵素的に分解して得られたものを用いてもよい。具体的には、例えば、本発明に用いるペプチドの配列は、少なくとも、乳のホエイのカゼイン、牛血清アルブミン(BSA)、大豆のグリシニン、小麦のグルテニン、卵黄のリボビテリン、卵白のオボアルブミン、オボトランスフェリン、リゾチウム、チキン蛋白のコラーゲンなどに含まれているから、それらや、それらを含有する食品もしくは食品素材を酸加水分解やプロテアーゼによる酵素処理、又は微生物発酵等に供して、上記ペプチドを生成させることができる。本発明の組成物としてはその調製物をそのまま用いてもよいし、濃縮したり、スプレードライや凍結乾燥等により乾燥粉末として用いてもよい。また、必要に応じて不純物、塩、酵素等の除去など、任意の程度の精製を施して用いてもよい。
本発明に用いるペプチドを構成するアミノ酸は、L型のアミノ酸のみから構成されていてもよいし、D型のアミノ酸のみから構成されていてもよいし、あるいは両者が混在したペプチドのいずれであってもよい。また、天然に存在するアミノ酸のみから構成されていてもよいし、アミノ酸にリン酸化やグリコシル化等、任意の官能基が結合した修飾アミノ酸のみから構成されていてもよいし、あるいは両者が混在したペプチドのいずれであってもよい。また、ペプチドが2以上の不斉炭素を含む場合には、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいは両者が混在したペプチドのいずれであってもよい。
さらに、本発明に用いるペプチドは、その薬学上許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。例えば、薬学上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩などが挙げられる。また、薬学上許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。また、薬学上許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられる。また、薬学上許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられる。
本発明の使用形態については特に制限はない。例えば、医薬、その医薬に配合するために用いられる添加物、あるいは食品、その食品に配合するために用いられる添加物などとして使用することができる。また、ヒトだけでなくペットや家畜など動物に用いてもよい。ヒトや動物に上記ペプチドを有効に作用させるためには、上記ペプチドを0.00001〜100質量%含有する形態であることが好ましく、0.0001〜100質量%含有する形態であることがより好ましく、0.001〜100質量%含有する形態であることが最も好ましい。また、本発明の組成物は、上記ペプチド以外に更に1種以上の有効成分と共に含有させたり、併用して投与もしくは摂取するようにしてもよい。例えば、認知機能の維持、向上等の効果を有することが既知である化合物又は組成物として、ドコサヘキサエン酸(DHA)やイチョウ葉エキスなどが挙げられる。また、アミロイドβを減少させる成分として、抗アミロイドβ抗体などが挙げられる。
本発明の一使用形態として例えば医薬である場合、例えば上記ペプチドのうち少なくともいずれか一つを有効成分として含み、担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等を混合することにより、医薬用組成物を製造することができ、これを経口的又は非経口的に投与することが可能である。経口用の投与形態としては、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤等が挙げられ、また、非経口用の投与形態としては、注射剤、点滴剤、経鼻投与製剤、外用剤等が挙げられるが、これらに限られるものではない。
その投与量としては、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常の経口投与の、成人1人1日当たりの好ましい投与量の範囲を挙げるならば、第1には上記ペプチド0.002〜40gであり、第2には上記ペプチド0.002〜20gであり、第3には上記ペプチド0.002〜2gであり、第4には上記ペプチド0.02〜40gであり、第5には上記ペプチド0.02〜20gであり、第6には上記ペプチド0.02〜2gであり、第7には上記ペプチド0.2〜40gであり、第8には上記ペプチド0.2〜20gであり、第9には上記ペプチド0.2〜2gである。また、たとえば静脈内投与等の非経口投与の場合、通常の静脈内投与の、成人1人1日当たりの好ましい投与量の範囲を挙げるならば、第1には上記ペプチド0.0002〜4gであり、第2には上記ペプチド0.0002〜2gであり、第3には上記ペプチド0.0002〜0.2gであり、第4には上記ペプチド0.002〜4gであり、第5には上記ペプチド0.002〜2gであり、第6には上記ペプチド0.002〜0.2gであり、第7には上記ペプチド0.02〜4gであり、第8には上記ペプチド0.02〜2gであり、第9には上記ペプチド0.02〜0.2gである。なお、これら投与量に関しては、種々の条件により、適宜最適な形態を選択すればよいことは勿論である。
本発明の一使用形態としては、例えば食品であってもよく、その形態に特に制限はない。液状、半液体状、固体状のいずれであってもよく、飲料のような形態も包含する。また、いわゆる健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメントを包含し、疾病リスク低減表示を付した食品などの保健機能食品(特定保健用食品、栄養機能性食品、機能性表示食品)、病者用食品も包含される。例えば、乳や大豆等の食品素材を微生物発酵に供すことにより上記ペプチドを生成させたヨーグルト、チーズなどの乳製品、麹発酵食品としても良い。また、サプリメントとしては、上記ペプチドの乾燥粉末に賦形剤、結合剤等を加え練り合わせた後に打錠することにより製造された錠剤の形態などが挙げられる。
本発明を飲料に適用する場合、非アルコール飲料として、例えば、ミネラルウォーター、ニア・ウォーター、スポーツドリンク、茶飲料、乳飲料、コーヒー飲料、果汁入り飲料、野菜汁入り飲料、果汁および野菜汁飲料、炭酸飲料などが挙げられるが、これらに限定はされない。ノンアルコールビール等、アルコール含有量が1%未満のビール飲料であってもよい。ミネラルウォーターは、発泡性および非発泡性のミネラルウォーターのいずれもが包含される。
上記非アルコール飲料における茶飲料とは、ツバキ科の常緑樹である茶樹の葉(茶葉)、又は茶樹以外の植物の葉若しくは穀類等を煎じて飲むための飲料をいい、発酵茶、半発酵茶、及び不発酵茶のいずれもが包含される。茶飲料の具体例としては、日本茶(例えば、緑茶、麦茶)、紅茶、ハーブ茶(例えば、ジャスミン茶)、中国茶(例えば、中国緑茶、烏龍茶)、ほうじ茶等が挙げられる。乳飲料とは、生乳、牛乳等またはこれらを原料として製造した食品を主原料とした飲料をいい、牛乳等そのものを材料とするものの他に、例えば、栄養素強化乳、フレーバー添加乳、加糖分解乳等の加工乳を原料とするものも包含される。
果汁入り飲料や果汁および野菜汁入り飲料に用いられる果物としては、例えば、リンゴ、ミカン、ブドウ、バナナ、ナシ、モモ、マンゴー、アサイー、ブルーベリーなどが挙げられる。また、野菜汁入り飲料や果汁および野菜汁入り飲料に用いられる野菜としては、例えば、トマト、ニンジン、セロリ、カボチャ、セロリ、キュウリなどが挙げられる。
食品の場合の、通常の摂取形態における成人1人1日当たりの好ましい摂取量の範囲を挙げるならば、第1には上記ペプチド0.002〜40gであり、第2には上記ペプチド0.002〜20gであり、第3には上記ペプチド0.002〜2gであり、第4には上記ペプチド0.02〜40gであり、第5には上記ペプチド0.02〜20gであり、第6には上記ペプチド0.02〜2gであり、第7には上記ペプチド0.2〜40gであり、第8には上記ペプチド0.2〜20gであり、第9には上記ペプチド0.2〜2gである。また、上記ペプチドを有効に作用させるためには、上記ペプチドを0.00001〜100質量%含有する形態であることが好ましく、0.0001〜100質量%含有する形態であることがより好ましく、0.001〜100質量%含有する形態であることがさらに好ましく、0.01〜90質量%含有する形態であることがなお一層好ましく、0.1〜80質量%含有する形態であることが最も好ましい。また、1食分ないしは1食分として小分けされた容器中に、上記ペプチドを含有せしめる場合、通常の配合形態における含量の範囲を挙げるならば、第1には上記ペプチド0.002〜40gであり、第2には上記ペプチド0.002〜20gであり、第3には上記ペプチド0.002〜2gであり、第4には上記ペプチド0.02〜40gであり、第5には上記ペプチド0.02〜20gであり、第6には上記ペプチド0.02〜2gであり、第7には上記ペプチド0.2〜40gであり、第8には上記ペプチド0.2〜20gであり、第9には上記ペプチド0.2〜2gである。飲料として用いる場合には、上記ペプチドを0.00001〜10質量%含有する形態であることが好ましく、0.0001〜5質量%含有する形態であることがより好ましく、0.001〜5質量%含有する形態であることがさらに好ましく、0.01〜5質量%含有する形態であることがなお一層好ましく、0.1〜1質量%含有する形態であることが最も好ましい。
なお、本発明により提供されるペプチドは、その分子量が比較的小さいことから、体内への吸収性や脳関門の通過性に優れ、脳内でその効果を発揮しやすい。
本発明を以下の例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[ホエイペプチドエキスの調製]
ホエイペプチドエキスは以下のようにして調製した。5%(w/v)のホエイ(第一化成社製)水溶液に0.125%(w/v)の食品添加プロテアーゼ、又はペプチダーゼを混合し、50℃で4時間反応を行った。得られた酵素反応液を分画分子量(Molecular Weight Cut-off)10KDaの限外濾過膜を用い濾過し、濾液(以下、ホエイペプチドエキスともいう。)を回収し、実験に供した。
ホエイペプチドエキスは以下のようにして調製した。5%(w/v)のホエイ(第一化成社製)水溶液に0.125%(w/v)の食品添加プロテアーゼ、又はペプチダーゼを混合し、50℃で4時間反応を行った。得られた酵素反応液を分画分子量(Molecular Weight Cut-off)10KDaの限外濾過膜を用い濾過し、濾液(以下、ホエイペプチドエキスともいう。)を回収し、実験に供した。
[記憶学習機能・認知機能の評価方法]
図1(A)に記憶学習機能・認知機能の評価方法の概要を示す。6週齢雄のCD−1マウスに、ペプチドエキスを用いた場合には、1mg/kg、合成ペプチドの場合には0.1〜3μmol/kgの量で胃内へ強制経口投与を行い、40分後に記憶障害を誘発するために0.80mg/kgのスコポラミン塩酸塩を腹腔内投与した。スコポラミンの腹腔内投与20分後に自発的交替行動を評価するY字迷路試験を実施した。
図1(A)に記憶学習機能・認知機能の評価方法の概要を示す。6週齢雄のCD−1マウスに、ペプチドエキスを用いた場合には、1mg/kg、合成ペプチドの場合には0.1〜3μmol/kgの量で胃内へ強制経口投与を行い、40分後に記憶障害を誘発するために0.80mg/kgのスコポラミン塩酸塩を腹腔内投与した。スコポラミンの腹腔内投与20分後に自発的交替行動を評価するY字迷路試験を実施した。
マウスは本来、直前に選択したルートとは異なるルートを選択する性質がある。そのため、幅、長さ等が等価の3本のアームを持つY字迷路にマウスを入れた場合、通常は直前に進入したアームとは異なるアームに進入する。Y字迷路試験は、マウスのその性質を利用し、短期記憶の評価に利用する試験である。
Y字迷路試験では、一本のアームの長さが25cm、壁の高さが20cm、床の幅が5cmの3本のアームが各々120度の角度で接続されたY字迷路を実験装置として使用した。
マウスをY字迷路のいずれかのアームの先端へ入れて自由に8分間探索させた際の移動したアームの順を記録した。3回連続で異なるアームを選択し、進入した場合を自発的交替行動と呼ぶ。時間内のアームへの総進入数及び、自発的交替行動数をカウントし、式(1)で自発的交替行動変動率(%)を算出した。
自発的交替行動変動率(%)=自発的交替行動数/(総進入数−2)×100
・・・・式(1)
自発的交替行動変動率が高いほど、短期記憶が保持されていることを示す。なお、一群10匹で実験を行い、平均、標準誤差を求めた。
自発的交替行動変動率(%)=自発的交替行動数/(総進入数−2)×100
・・・・式(1)
自発的交替行動変動率が高いほど、短期記憶が保持されていることを示す。なお、一群10匹で実験を行い、平均、標準誤差を求めた。
[酵素剤の検討]
乳タンパク質が豊富なホエイ中に脳機能を増強させるペプチドが含まれているか解析するため、ホエイをアスペルギルス(Asperugillus)属菌、バチルス(Bacillus)属菌、植物由来の酵素剤で処理し、Y字迷路試験を行い、脳機能を増強させる効果があるか検討した。
乳タンパク質が豊富なホエイ中に脳機能を増強させるペプチドが含まれているか解析するため、ホエイをアスペルギルス(Asperugillus)属菌、バチルス(Bacillus)属菌、植物由来の酵素剤で処理し、Y字迷路試験を行い、脳機能を増強させる効果があるか検討した。
具体的には、食品添加プロテアーゼであるプロテアーゼP「アマノ」3SD(アマノPと略記することもある。天野エンザイム株式会社製)、プロチンSD−NY10(プロチンと略記することもある。天野エンザイム株式会社製)、ブロメライン(天野エンザイム株式会社製)を用いてホエイを処理し、得られたホエイペプチドエキスをマウスに経口投与して、脳機能評価を行った。結果を図1(B)、(C)に示す。
図1(B)は自発的交替行動変動率(spontaneous alteration)、(C)は総進入数(number of entries)を示す。スコポラミン(SCP)投与では、総進入数(図1(C))に有意な変動は生じず、ホエイ、ホエイペプチドエキス投与によっても、行動量に変化はない。なお、コントロールはスコポラミン投与のみを行ったマウス群を示す。
一方、図1(B)に示すように、スコポラミンのみを投与した群(コントロール)に比べて、アスペルギルス属菌由来のプロテアーゼであるアマノP、バチルス属菌由来のプロテアーゼであるプロチン処理したホエイペプチドエキス投与群では脳機能が改善する効果が見られた。しかしながら、プロテアーゼ処理していないホエイ投与群(未処理)や、植物由来のプロテアーゼであるブロメライン処理したペプチドエキス投与群では脳機能の改善は見られなかった。
そこで、脳機能の改善の効果が見られたアスペルギルス及びバチルス由来酵素剤とリゾプス属菌由来酵素剤を含めた表1に示す10種類の酵素剤(いずれも天野エンザイム株式会社製)を用いてホエイを処理し、上記と同様にスコポラミン健忘モデルを用いて、記憶学習機能・認知機能の評価を行った(図2)。なお、溶媒(vehicle)としては、蒸留水を
用いている。
用いている。
図2(A)は自発的交替行動変動率(spontaneous alteration)、(B)は総進入数(number of entries)を示す。いずれの酵素で処理したペプチドエキスもスコポラミン健忘モデルにおいて、脳機能改善効果を示した。
特に、アスペルギルス属菌由来の酵素プロテアーゼP「アマノ」3SD(アマノP、図
2の3)と、バチルス属菌由来の酵素サモアーゼC100(図2の10)で活性が強かったことから、これら酵素処理したペプチド中に、脳機能を改善する効果の高いペプチドが含まれていると考えられるので、これら酵素処理したホエイ中の活性ペプチドの探索を行った。
2の3)と、バチルス属菌由来の酵素サモアーゼC100(図2の10)で活性が強かったことから、これら酵素処理したペプチド中に、脳機能を改善する効果の高いペプチドが含まれていると考えられるので、これら酵素処理したホエイ中の活性ペプチドの探索を行った。
[ペプチドの分画方法]
脳機能改善効果の高い、アマノP、又はサモアーゼC100で処理したホエイペプチドエキスは、C18固相抽出カラムに供した後、水、メタノールを各20、40、60、80%含む水溶液で段階的に溶出を行った。
脳機能改善効果の高い、アマノP、又はサモアーゼC100で処理したホエイペプチドエキスは、C18固相抽出カラムに供した後、水、メタノールを各20、40、60、80%含む水溶液で段階的に溶出を行った。
得られた分画物は濃縮後、分取用HPLCにてさらに分画を行った。分離カラムにはC18カラム(内径10mm、長さ250mm、粒子径5μm)を用い、移動相にはA液;5%メタノール、B液;100%メタノールを用いて、流速5ml/minで、0分でB液0%、40分でB液80%のグラジエントによる溶出を行った。
溶出液を幾つかの画分に分け、それぞれを濃縮、乾固した。各分画物を少量のメタノールを含む溶液に再溶解させた後、分析用HPLCに供して、再分画を行った。C18分離カラム(内径4.6mm、長さ250mm、粒子径5μm)を用い、カラム温度は70℃とした。
移動相にはA液;0.1%TFA、B液;0.1%TFA/アセトニトリルを用い、流速1ml/minで、0分でB液5%、30分でB液20%、40分でB液20%、または0分でB液5%、30分でB液80%のグラジエントによる溶出を行った。検出はUV220nmで行った。
分析によって得られたピークは幾つかの画分に分け、繰り返し分取を行い回収した。得られたそれぞれの画分は濃縮、乾固によってTFAを除去し、少量のメタノールを含む溶液に再溶解させた。
これらの分画物の記憶学習機能・認知機能の増強効果を評価し、活性化能の高い分画物中に含まれるペプチドをさらに精製した。得られた精製ペプチドについて、N末端アミノ酸配列分析を行い、アミノ酸配列を取得した。
図3にホエイをプロテアーゼP「アマノ」3SD(アマノP)又はサモアーゼC100で分解したペプチドエキスのHPLCプロファイルを示す。また、各ピークのN末端アミノ酸配列分析により得られたアミノ酸配列を示す。
得られたアミノ酸配列情報より、ペプチド固相合成法によりペプチドを合成し、合成ペプチドを得て、合成ペプチドを用いて記憶学習機能・認知機能の増強効果について調べた。
[合成ペプチドによる記憶学習機能・認知機能の増強効果の検討]
ホエイをAspergillus melleus由来のタンパク質分解酵素プロテアーゼP「アマノ」3
SDで処理し、記憶学習機能・認知機能の増強活性のある分画中に含まれるペプチド配列を解析した結果、GTWY(配列番号7)、GYGGVSLP(配列番号3)、KPTPEGDLEI(配列番号2)の3つのペプチドの配列情報が得られた(下記表2配列表参照)。
ホエイをAspergillus melleus由来のタンパク質分解酵素プロテアーゼP「アマノ」3
SDで処理し、記憶学習機能・認知機能の増強活性のある分画中に含まれるペプチド配列を解析した結果、GTWY(配列番号7)、GYGGVSLP(配列番号3)、KPTPEGDLEI(配列番号2)の3つのペプチドの配列情報が得られた(下記表2配列表参照)。
そこで、得られたアミノ酸配列情報に基づいて、ペプチド固相合成法によってペプチドを合成した。次に、合成ペプチドを用いて記憶学習機能・認知機能が増強されるかY迷路試験により解析を行った。図4に結果を示す。
GTWY、GYGGVSLP、KPTPEGDLEIいずれのペプチドにも、濃度依存的に記憶学習機能・認知機能の増強活性が見られた。特にGTWYは図3に示すように、ホエイをプロテアーゼP「アマノ」3SDで処理することにより得られるメジャー成分である。
次に、ホエイをバチルス由来のタンパク質分解酵素サモアーゼC100で処理し、記憶学習機能・認知機能の増強活性のある分画中に含まれるペプチド配列を解析した。その結果、TWY(配列番号11)、TWYS(配列番号8)、VAGTWYS(配列番号4)、VSLPEW(配列番号5)の4つのペプチドの配列情報が得られた。
アミノ酸配列情報からペプチド固相合成法によって合成ペプチドを得て、合成ペプチドを用いて記憶学習機能・認知機能が増強されるかY迷路試験により解析を行った。結果を図5に示す。
TWY、TWYS、VAGTWYS、VSLPEWの4つのペプチドとも、濃度依存的に記憶学習機能・認知機能の増強活性が見られた。特に、TWYS、TWY、VSLPEWは図3に示すように、ホエイをサモアーゼC100で処理することにより得られるメジャー成分である。
[ジペプチドWXの記憶学習機能・認知機能に対する効果]
上記解析から、脳機能の増強効果があることが明らかとなった7つのペプチドのうち4つのペプチド、VAGTWYS(配列番号4)、GTWY(配列番号7)、TWYS(配列番号8)、TWY(配列番号11)にトリプトファン-チロシン(WY)の配列が含まれることが明らかとなった。WY配列が含まれる種々のペプチドで記憶学習機能・認知機能に対する効果が見られたことから、ジペプチドWYはコア配列として作用するものと考えられる。実際にWYを含む8アミノ酸からなるペプチドに記憶学習機能・認知機能を増強する効果が見られることを確認している。したがって、少なくともWYをコア配列として含む2から8アミノ酸の長さのペプチド、また、本発明で効果が得られている最長のペプチドが12アミノ酸からなるペプチドであることを鑑みると、WY配列を含む12残基程度までの長さのペプチドであれば、記憶学習機能・認知機能の増強効果があるものと考えられる。
上記解析から、脳機能の増強効果があることが明らかとなった7つのペプチドのうち4つのペプチド、VAGTWYS(配列番号4)、GTWY(配列番号7)、TWYS(配列番号8)、TWY(配列番号11)にトリプトファン-チロシン(WY)の配列が含まれることが明らかとなった。WY配列が含まれる種々のペプチドで記憶学習機能・認知機能に対する効果が見られたことから、ジペプチドWYはコア配列として作用するものと考えられる。実際にWYを含む8アミノ酸からなるペプチドに記憶学習機能・認知機能を増強する効果が見られることを確認している。したがって、少なくともWYをコア配列として含む2から8アミノ酸の長さのペプチド、また、本発明で効果が得られている最長のペプチドが12アミノ酸からなるペプチドであることを鑑みると、WY配列を含む12残基程度までの長さのペプチドであれば、記憶学習機能・認知機能の増強効果があるものと考えられる。
また、WYというジペプチドがコア配列であると考えられることから、トリプトファンをN末に含むジペプチドに脳機能を増強する作用がある可能性がある。そこで、トリプトファンをN末に含むジペプチドを合成し、Y字迷路試験を行い、脳機能への効果について調べた。
その結果、乳タンパク質に配列として含まれるトリプトファン‐チロシン(WY、配列番号13)、トリプトファン−メチオニン(WM、配列番号14)、トリプトファン−ロイシン(WL、配列番号15)、トリプトファン‐バリン(WV、配列番号16)の4つのジペプチドで濃度依存的な記憶学習機能・認知機能に対し増強効果があることが明らかとなった(図6)。
これに対し、配列番号13、配列番号14と同じアミノ酸組成であるものの、配列の異なるジペプチドであるチロシン-トリプトファン(YW)、メチオニン-トリプトファン(MW)には、記憶学習機能・認知機能に対して増強効果は見られなかった。また、トリプトファン単独(W)でも効果は見られなかった。
したがって、WY、WM、WL、WVといったN末側にトリプトファンを含みC末側に疎水性アミノ酸が結合したジペプチドに記憶学習機能・認知機能増強効果が見られるものと考えられる。
WYと同様に、合成ペプチドで記憶学習機能・認知機能増強効果が確認された他のジペプチドWM、WL、WVについてもWY同様、コア配列として作用し、記憶学習機能・認知機能の増強効果があるものと考えられる。したがって、これらジペプチドを配列に含む2から12アミノ酸の長さのペプチド、より典型的には2から8アミノ酸の長さのペプチドは、記憶学習機能・認知機能を増強するものと考えられる。
なお、Genbank(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank)での検索によって、ホエイを構成するタンパク質中の上記ジペプチド配列の存在を確認したところ、β‐Lactoglobulin中にはWY配列が1箇所、α‐Lactalbumin中にはWL配列が2箇所、WV配列が1箇所存在し、ウシ、ヒツジ、ヤギの乳由来ホエイで共通であった。
[ホエイペプチドエキス中での各種ペプチドの脳機能効果への寄与率]
ホエイペプチドエキス中で各種ペプチドがどの程度効果発揮に寄与しているか以下の方法で確認した。
ホエイペプチドエキス中で各種ペプチドがどの程度効果発揮に寄与しているか以下の方法で確認した。
まず、10%(w/v)のホエイタンパク質(フォンテラ社WPC472)水溶液に0.2%(w/v)の酵素剤(プロテアーゼP「アマノ」3SD)を添加して消化処理(50度、5時間)した後、80℃で30分間酵素失活して、ホエイペプチドエキスを調製した。また、このホエイペプチドエキス中に含まれる各種ペプチドの濃度を液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析装置(LC/MS/MS)で定量し、得られた濃度の情報をもとに合成ペプチドを用いてエキス組成物を再構成した。具体的には、表2に示す各配列のペプチドについて、ホエイペプチドエキス中の濃度と同濃度となるようにそれぞれに対応する合成ペプチドを用い、それらを混合して、再構成エキス組成物を調製した。
このホエイペプチドエキスのマウスへの経口投与を10mg/kgとした以外は上記と同様にして、記憶学習機能・認知機能が増強されるかY迷路試験により解析を行った(エキス区)。また、再構成エキス組成物について、同様にして、記憶学習機能・認知機能が増強されるかY迷路試験により解析を行った(再構成区)。
その結果、図7に示すように、再構成区の場合もエキス区と同程度の効果がみられた。よって、これらペプチドがホエイペプチドエキスにおける主要な有効成分であると考えられた。
[カゼインペプチドエキスに含まれる記憶学習機能・認知機能の増強活性のあるペプチド]
乳に含まれるホエイ以外のタンパク質として、カゼインが含まれることが良く知られている。そこで、カゼイン(和光純薬工業株式会社製)を、上記表1に示した酵素剤のうち、アスペルギルス属菌由来の酵素剤であるプロテアーゼM「アマノ」SD(アマノMと略記することもある。)で消化し、記憶学習機能・認知機能増強活性を有するペプチドの解析を行った。ホエイの場合と同様にして、カゼインをアマノMで分解したペプチドエキスを、HPLCで分画し、活性のある分画のアミノ酸配列を決定した。その結果、記憶学習機能・認知機能増強活性のあるペプチドとして、KEMPFPKYPVEP(配列番号1)、AVPYP(配列番号6)、SLPQ(配列番号9)、YPE(配列番号12)、WY(配列番号13)、WM(配列番号14)の6つの配列情報を得ることができた。
乳に含まれるホエイ以外のタンパク質として、カゼインが含まれることが良く知られている。そこで、カゼイン(和光純薬工業株式会社製)を、上記表1に示した酵素剤のうち、アスペルギルス属菌由来の酵素剤であるプロテアーゼM「アマノ」SD(アマノMと略記することもある。)で消化し、記憶学習機能・認知機能増強活性を有するペプチドの解析を行った。ホエイの場合と同様にして、カゼインをアマノMで分解したペプチドエキスを、HPLCで分画し、活性のある分画のアミノ酸配列を決定した。その結果、記憶学習機能・認知機能増強活性のあるペプチドとして、KEMPFPKYPVEP(配列番号1)、AVPYP(配列番号6)、SLPQ(配列番号9)、YPE(配列番号12)、WY(配列番号13)、WM(配列番号14)の6つの配列情報を得ることができた。
なお、カゼインをアスペルギルス属菌由来の酵素アマノMで処理して得られるペプチドエキス中のジペプチドWM、WYは、上記で検討したトリプトファンをN末に有するジペプチドである。
そこで、これら配列情報からペプチドを合成し、合成ペプチドを用いてY字迷路試験により、記憶学習機能・認知機能の評価を行った。結果を図8に示す。いずれのペプチドも記憶学習機能・認知機能に対し増強効果があることが示された。なお、2つのジペプチドWY、WMについては、すでに解析結果を図6に示している。
次に、カゼイン分解産物より得られた配列番号1で表すペプチドKEMPFPKYPVEPは、12アミノ酸と比較的長いペプチドであることから、さらにトリプシン、キモトリプシンで切断される配列であるEMPF、PK、PVEPの3つのペプチドを合成し、各ペプチドを1μmol/kgの量でマウスに投与しY字迷路試験を行った。
図9に示すように、EMPF、PK、PVEPの3つのペプチドのうち、PVEPに、もとのアミノ酸配列、KEMPFPKYPVEPと同等の記憶学習機能に対する増強効果があったことから、PVEPがコア配列であり、アミノ酸配列PVEPを有する12残基程度のペプチドは同等の効果を有すると推認される。以上、記憶学習機能・認知機能に増強効果のあるペプチドについて表3にまとめる。
以上のとおり、ホエイやカゼインのタンパク質加水分解物から、記憶学習機能及び/又は認知機能を増強する効果のある新規のペプチドの配列情報を得ることができた(配列番号1〜16)。そして、合成ペプチドを用いて、その効果を確認することができた。
[ミクログリアの貪食活性および抗炎症活性を増強するペプチドのスクリーニング方法]
以下の方法でミクログリアの貪食活性および抗炎症活性を増強するカゼインペプチドを単離同定した。
以下の方法でミクログリアの貪食活性および抗炎症活性を増強するカゼインペプチドを単離同定した。
《ペプチド単離方法》
カゼインナトリウム(和光純薬工業社製)を食品添加プロテアーゼ、ペプチダーゼを用いて処理した。プロテアーゼ剤としては、ニューラーゼF3、プロテアーゼM「アマノ」SD、プロテアーゼA「アマノ」SD、プロテアーゼP「アマノ」3SD、プロチンSD−NY10,サモアーゼPC10F,プロチンSD−AY10、パパインW−40、ブロメラインF、ペプチダーゼ剤としては、プロテアックス、ペプチダーゼR(天野エンザイム株式会社)を用いた。
カゼインナトリウム(和光純薬工業社製)を食品添加プロテアーゼ、ペプチダーゼを用いて処理した。プロテアーゼ剤としては、ニューラーゼF3、プロテアーゼM「アマノ」SD、プロテアーゼA「アマノ」SD、プロテアーゼP「アマノ」3SD、プロチンSD−NY10,サモアーゼPC10F,プロチンSD−AY10、パパインW−40、ブロメラインF、ペプチダーゼ剤としては、プロテアックス、ペプチダーゼR(天野エンザイム株式会社)を用いた。
カゼインナトリウムを上記の酵素で処理して得られた酵素反応液をC18固相抽出カラムに供した。メタノール20、40、60、80%水溶液で段階的に溶出を行い、得られた分画を濃縮後、分取用HPLCに供した。分離カラムにはC18カラム(内径10mm、長さ250mm、粒子系5μm)を用い、移動相にはA液;5%メタノール、B液;メタノールを用いて、流速5ml/minで、0分でB液0%、40分でB液80%のグラジエントによる溶出を行った。溶出液を複数の画分に分け、それぞれを濃縮、乾固した。各分画を少量のメタノールを含む溶液に再溶解させた後、分析用HPLCに供して、細分画を行った。分離カラムにはC18カラム(内径4.6mm、長さ250mm、粒子系5μm)を用い、移動相にはA液;0.1%TFA、B液;0.1%TFA、アセトニトリルを用いて、流速1ml/minで、0分でB液5%、30分でB液20%、40分で20%、または0分でB液5%、30分でB液80%のグラジエントによる溶出を行った。検出はUV220nmで行った。分析によって得られた複数のピークを繰り返し分取することによって回収した。得られたそれぞれの画分は濃縮、乾固によってTFAを除去し、少量のメタノールを含む溶液に再溶解させた。
これらのサンプルを、ミクログリアの貪食活性、抗炎症活性を指標とした評価系へ供し、活性の高い酵素処理品を得た。ミクログリアの単離、貪食活性、抗炎症活性の評価方法は以下の方法による。
《ミクログリアの単離》
マウスより摘出した脳をパパイン処理することにより、脳組織分散液を得る。酵素反応を停止後、ミクログリアはマイクロビーズによって磁性標識された汎ミクログリアマーカーであるCD11b抗体(Miltenyi Biotec社製)と反応させ、MACS法によって単離した。
マウスより摘出した脳をパパイン処理することにより、脳組織分散液を得る。酵素反応を停止後、ミクログリアはマイクロビーズによって磁性標識された汎ミクログリアマーカーであるCD11b抗体(Miltenyi Biotec社製)と反応させ、MACS法によって単離した。
《貪食活性の評価》
単離したミクログリアを種々のペプチドを添加した培地で12時間培養する。その後、蛍光色素フルオレセイン(FAM)で標識したアミロイドβ1−42(AnaSpec社製)を培地に500nMの濃度で添加し、5時間培養後に上清を除き、トリパンブルーで細胞外の蛍光を消光させ、マイクロプレートリーダーでミクログリア内に取り込まれたアミロイドβの量を蛍光量として測定し、貪食活性の増強を評価した。
単離したミクログリアを種々のペプチドを添加した培地で12時間培養する。その後、蛍光色素フルオレセイン(FAM)で標識したアミロイドβ1−42(AnaSpec社製)を培地に500nMの濃度で添加し、5時間培養後に上清を除き、トリパンブルーで細胞外の蛍光を消光させ、マイクロプレートリーダーでミクログリア内に取り込まれたアミロイドβの量を蛍光量として測定し、貪食活性の増強を評価した。
《抗炎症活性の評価》
単離したミクログリアを種々のペプチドを添加した培地で12時間培養する。その後、5ng/mlリポポリサッカライド(LPS、SIGMA-ALDRICH社)及び0.5ng/mlインターフェロンγ(IFN-γ、R&D systems社)を添加して12時間培養し、培養上清中に含まれるTNF−αをELISAキット(eBiosceince社)により定量した。
単離したミクログリアを種々のペプチドを添加した培地で12時間培養する。その後、5ng/mlリポポリサッカライド(LPS、SIGMA-ALDRICH社)及び0.5ng/mlインターフェロンγ(IFN-γ、R&D systems社)を添加して12時間培養し、培養上清中に含まれるTNF−αをELISAキット(eBiosceince社)により定量した。
[ミクログリアの活性を増強するペプチドの単離、同定]
上記方法によって、ミクログリアの貪食活性の増強作用、抗炎症活性の増強作用を有する7種のペプチドを得た。すべての精製ペプチドについて、N末端アミノ酸配列分析を行い、アミノ酸配列を取得した。表4に取得したペプチドのアミノ酸配列を1文字表記で示す。
上記方法によって、ミクログリアの貪食活性の増強作用、抗炎症活性の増強作用を有する7種のペプチドを得た。すべての精製ペプチドについて、N末端アミノ酸配列分析を行い、アミノ酸配列を取得した。表4に取得したペプチドのアミノ酸配列を1文字表記で示す。
[合成ペプチドによるミクログリアのアミロイドβ貪食活性]
次に、取得したアミノ酸配列に基づいてペプチドを合成し、ミクログリアの貪食活性を評価した。
次に、取得したアミノ酸配列に基づいてペプチドを合成し、ミクログリアの貪食活性を評価した。
単離したミクログリアは、0,1.25,2.5μMの合成ペプチド(KEMPFPKYPVEP、SMKEGIHAQQ、AVPYP、SLPQ、YPE、WM、WY)を添加した培地で12時間前処理する。
上記と同様に前処理後、FAMで標識したアミロイドβ1−42を培地に添加し細胞に取り込ませ、取り込まれたアミロイドβの量を蛍光量として測定し、貪食活性の増強を評価した。ミクログリアのアミロイドβ貪食を測定した結果を図10に示す。なお、図10では「CM1」がKEMPFPKYPVEPの結果を示し、「CM2」がSMKEGIHAQQの結果を示し、「CM3」がAVPYPの結果を示し、「CM4」がSLPQの結果を示し、「CM5」がYPEの結果を示し、「CM6」がWMの結果を示し、「CM7」がWYの結果を示す。
図10から明らかなように、いずれのペプチドも1.25μMから濃度依存的にミクログリアの貪食活性を増強することが示された。
[合成ペプチドによる抗炎症活性]
取得したアミノ酸配列に基づいてペプチドを合成し、抗炎症作用について評価した。単離したミクログリアを、0、25、50、100μMの合成ペプチド(KEMPFPKYPVEP、SMKEGIHAQQ、AVPYP、SLPQ、YPE、WM、WY)を添加した培地で12時間前処理する。その後は上記と同様に、LPS及びIFN-γを培地に添加して、12時間培養し、培養上清中に含まれるTNF−αをELISAにより測定した。結果を図11に示す。なお、図11では「CM1」がKEMPFPKYPVEPの結果を示し、「CM2」がSMKEGIHAQQの結果を示し、「CM3」がAVPYPの結果を示し、「CM4」がSLPQの結果を示し、「CM5」がYPEの結果を示し、「CM6」がWMの結果を示し、「CM7」がWYの結果を示す。
取得したアミノ酸配列に基づいてペプチドを合成し、抗炎症作用について評価した。単離したミクログリアを、0、25、50、100μMの合成ペプチド(KEMPFPKYPVEP、SMKEGIHAQQ、AVPYP、SLPQ、YPE、WM、WY)を添加した培地で12時間前処理する。その後は上記と同様に、LPS及びIFN-γを培地に添加して、12時間培養し、培養上清中に含まれるTNF−αをELISAにより測定した。結果を図11に示す。なお、図11では「CM1」がKEMPFPKYPVEPの結果を示し、「CM2」がSMKEGIHAQQの結果を示し、「CM3」がAVPYPの結果を示し、「CM4」がSLPQの結果を示し、「CM5」がYPEの結果を示し、「CM6」がWMの結果を示し、「CM7」がWYの結果を示す。
図11に示すようにいずれのペプチドも25μMから濃度依存的に炎症性サイトカインであるTNF−αの産生を抑制することが確認でき、抗炎症作用の増強が認められ、特に配列番号13のペプチド(図11中「CM7」)、WYは抗炎症作用が高いことが示された。
以上のとおり、ホエイやカゼインのタンパク質加水分解物から、ミクログリアの貪食活性及び/又は抗炎症活性を増強する効果のある新規のペプチドの配列情報を得ることができた(配列番号1、6、9、12、13、14、17)。そして、合成ペプチドを用いて、その効果を確認することができた。
なお、以上の試験では、脳内での蓄積がアルツハイマー病の原因とされているアミロイドβに対するミクログリアの貪食活性の増強を示したが、ミクログリアによる貪食対象物質はアミロイドβに限られるものではなく、古くなったシナプスや死細胞等の除去により、シナプス新生を促すことによる、認知機能の改善も期待することができると考えられた。
また、LPS刺激に対する応答としてのミクログリアによるTNF-αの産生抑制を示したが、炎症シグナルはLPSに限定されるものではなく、内因性の炎症性因子、外来性の病原性因子などに起因する様々な炎症状態の緩和が期待できると考えられた。
加齢に伴い脳内でアミロイドβなどの老廃物が沈着すると、脳内ではミクログリアによって炎症状態が惹起される。炎症により産生された活性酸素種や炎症性サイトカインは神経細胞にとってストレス因子となるため、一般的に脳内で生じる炎症状態は認知機能の低下が伴うことが知られている(非特許文献16)。また神経組織における炎症状態は、認知症に留まらず、うつ病、疼痛、慢性疲労とも密接に関連している。
上記のように本発明によるペプチドは、ミクログリアの貪食活性を増強するとともに、抗炎症作用も備えていることから、脳内でミクログリアが炎症を惹起することなく、脳内の老廃物を除去して、認知機能の維持、向上及び改善に寄与することが期待される。
[各種食品または食品素材に含まれるタンパク質のアミノ酸配列中での本発明ペプチド配列の有無]
配列番号12〜16のペプチド配列が各種食品または食品素材に含まれるタンパク質のアミノ酸配列中に存在するか調べた。具体的には、下記表5に示す34種類のタンパク質のアミノ酸配列中にそれらペプチドの配列が現れるかを調べた。
配列番号12〜16のペプチド配列が各種食品または食品素材に含まれるタンパク質のアミノ酸配列中に存在するか調べた。具体的には、下記表5に示す34種類のタンパク質のアミノ酸配列中にそれらペプチドの配列が現れるかを調べた。
表6〜表8に、各種食品または食品素材に含まれるタンパク質のアミノ酸配列中での本発明ペプチド配列の出現有無の結果を示す。なお、γ-Casein及びproteose peptoneはβ-Caseinの分解産物であることから、β-Caseinに出現が確認されたジペプチドについてはγ-Casein及びproteose peptoneにおいても出現している可能性があると考えられる。
その結果、配列番号12〜16のペプチド配列のうち少なくとも1種が、上記6種類の食品中に含まれるタンパク質のうち少なくとも1種に含まれることがわかり、それらタンパク質や、それらを含む食品や食品素材を酸加水分解やプロテアーゼによる酵素処理、又は微生物発酵等に供することで、上記ペプチドが生成することが確認された。
[本発明の組成物を含有する飲料の製造]
上記同様に調製したホエイペプチドエキスを用いてコーヒー飲料および果汁飲料を製造した。各飲料組成および製法は表9及び表10に示す。
上記同様に調製したホエイペプチドエキスを用いてコーヒー飲料および果汁飲料を製造した。各飲料組成および製法は表9及び表10に示す。
Claims (11)
- 記憶学習機能及び/又は認知機能を増強するための組成物であって、配列番号1〜16のいずれか一つのアミノ酸配列に示されるペプチド、又はこれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする組成物。
- 食品組成物である、請求項1記載の組成物。
- 医薬組成物である、請求項1記載の組成物。
- 健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能性食品、機能性表示食品、又は病者用食品である、請求項2記載の組成物。
- 食品又は食品素材中に含まれるタンパク質の加水分解によって得られた配列番号1〜16のいずれか一つのアミノ酸配列に示されるペプチドを、記憶学習機能及び/又は認知機能を増強するための組成物に含有せしめることを特徴とする該組成物の製造方法。
- 前記ペプチドが、乳タンパク質又はそれを含有する食品もしくは食品素材を微生物由来の酵素剤で酵素処理することによって得られたものである、請求項5記載の組成物の製造方法。
- 前記乳タンパク質又はそれを含有する食品もしくは食品素材が、ホエイ又はカゼインである請求項6記載の組成物の製造方法。
- 前記酵素剤が、アスペルギルス属菌由来の酵素、バチルス属菌由来の酵素、及びリゾプス属菌由来の酵素からなる群から選ばれた1種又は2種以上の酵素を含むものである請求項6又は7記載の組成物の製造方法。
- ミクログリアの貪食活性及び/又は抗炎症活性を増強するための組成物であって、配列番号1、6、9、12、13、14、17のいずれか一つのアミノ酸配列に示されるペプチド、又はこれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする組成物。
- 配列番号1〜16のいずれか一つのアミノ酸配列に示されるペプチドを有効成分とする記憶学習機能及び/又は認知機能の増強剤。
- 配列番号1、6、9、12、13、14、17のいずれか一つのアミノ酸配列に示されるペプチドを有効成分とするミクログリアの貪食活性及び/又は抗炎症活性の増強剤。
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