JP2016520614A - タンパク質薬物の不活性化のための抗体ロッカー - Google Patents
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Abstract
Description
添付の図面に関連して以下に提供される詳細な説明は、実施例の説明として意図され、実施例が構築または利用され得る唯一の形態を代表することを意図しない。この説明は、実施例の機能ならびに実施例を構築および運用するためのステップの順序を示す。しかしながら、同じかまたは同等の機能および順序が、異なる実施例により遂行され得る。
材料および方法
1.1 細胞株および細胞培養
SV40 T抗原を発現するヒト胎児腎細胞株(293T)、ヒト乳癌細胞株(SKBr3)、ヒト結腸直腸癌細胞株(SW480)、Huh7は、American Type Culture Collectionから購入した。細胞を、37℃にて、5%CO2の加湿雰囲気中で、10%Cosmic calf serum(CCS;Sigma-Aldrich社)、1%(10,000μ/mL)ペニシリン、および1%(10,000μ/mL)ストレプトマイシン(Invitrogen社)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM;Sigma-Aldrich社)中で培養した。Phoenix両栄養性レトロウイルスパッケージング細胞(Phoenix amphitropic retroviral packaging cell)(Source社)を、37℃にて、5%CO2の加湿雰囲気中で、10%胎児ウシ血清(FBS;Sigma-Aldrich社)、1%(10,000μ/mL)ペニシリン、および1%(10,000μ/mL)ストレプトマイシンを添加したDMEM/Nutrient F-12 Ham(DMEM/F12)培地中で培養した。継代の目的で、293T細胞およびPhoenix細胞は1×Versene(EDTA)溶液を用いて3〜5分間処理し、SKBr3、SW480およびHuh7細胞はトリプシンを用いて3〜5分間処理した。続いて、細胞を、実験の要求により必要とされる通りの様々な濃度で部分培養した。
TransIT(登録商標)-LT1トランスフェクション試薬はMirus Bio LLC.社から購入した。Opti-MEMおよびEDTAはInvitrogen社から購入した。ウシ血清アルブミン(BSA)およびIV型MMP2(ゼラチナーゼA)はSigma-Aldrich社から購入した。HRP-ヤギ-αヒト-IgG Fcγ抗体およびFITC-ヤギ-αヒト-IgGAM FcγはJackson社から購入した。
抗TNF-α抗体であるインフリキシマブをコードする核酸構築物を構築するために、フーリン2Aペプチドコード核酸構築物を、単一プラスミド中で軽鎖コード配列と重鎖コード配列とをつなぎ合わせるために用いた。続いて、軽鎖のN末端にNheI、HindIIIおよびSfiIを、軽鎖のC末端にXhoIを、重鎖のN末端にBglIIを、ならびに重鎖のC末端にClaIおよびAscIを導入するために、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を行なった。次に、IgG1ヒンジコード配列およびMMP2基質コード配列を、軽鎖コード配列および重鎖コード配列の上流に導入し、IgG1ヒンジ/MMP2/インフリキシマブをコードする核酸構築物(配列番号43)を作製した。同じプロトコールを、以下のものなどの他の抗体またはヒンジ/MMP2/抗体をコードする核酸構築物の構築に適用した:IgG1ヒンジ/MMP2/イピリムマブ(配列番号17)、IgG2ヒンジ/MMP2/イピリムマブ(配列番号18)、IgG3ヒンジ/MMP2/イピリムマブ(配列番号19)、IgG4ヒンジ/MMP2/イピリムマブ(配列番号20)、IgA1ヒンジ/MMP2/イピリムマブ(配列番号21)、IgA2ヒンジ/MMP2/イピリムマブ(配列番号22)、IgG1ヒンジ/MMP2/トレメリムマブ(配列番号23)、IgG2ヒンジ/MMP2/トレメリムマブ(配列番号24)、IgG3ヒンジ/MMP2/トレメリムマブ(配列番号25)、IgG4ヒンジ/MMP2/トレメリムマブ(配列番号26)、IgA1ヒンジ/MMP2/トレメリムマブ(配列番号27)、IgA2ヒンジ/MMP2/トレメリムマブ(配列番号28)、IgG1ヒンジ/MMP2/アダリムマブ(配列番号29)、IgG2ヒンジ/MMP2/アダリムマブ(配列番号30)、IgG3ヒンジ/MMP2/アダリムマブ(配列番号31)、IgG4ヒンジ/MMP2/アダリムマブ(配列番号32)、IgA1ヒンジ/MMP2/アダリムマブ(配列番号33)、IgA2ヒンジ/MMP2/アダリムマブ(配列番号34)、IgG1ヒンジ/MMP2/パニツムマブ(配列番号35)、IgG1ヒンジ/MMP2/デノスマブ(配列番号36)、IgG2ヒンジ/MMP2/デノスマブ(配列番号37)、IgG3ヒンジ/MMP2/デノスマブ(配列番号38)、IgG4ヒンジ/MMP2/デノスマブ(配列番号39)、IgA1ヒンジ/MMP2/デノスマブ(配列番号40)、IgA2ヒンジ/MMP2/デノスマブ(配列番号41)、IgG1ヒンジ/MMP2/エファリズマブ(配列番号42)、IgG2ヒンジ/MMP2/インフリキシマブ(配列番号44)、IgG3ヒンジ/MMP2/インフリキシマブ(配列番号45)、IgG4ヒンジ/MMP2/インフリキシマブ(配列番号46)、IgA1ヒンジ/MMP2/インフリキシマブ(配列番号47)、IgA2ヒンジ/MMP2/インフリキシマブ(配列番号48)、IgG1ヒンジ/MMP2/ウステキヌマブ(配列番号49)、およびIgG1ヒンジ/MMP2/トラスツズマブ(配列番号50)。
Phoenix細胞を、Verseneを用いて処理し、剥がれた細胞(1.5×106細胞/ウェル)を6ウェルCellBindプレートに播種した。37℃にて24時間のインキュベーターでのインキュベーション後に、元の細胞培養液を除去し、10%FBS培養液を添加した半量のDMEMを補充した。
トランスフェクトされた293T細胞を培養プレート(15cm)に播種し、約80〜90%コンフルエントまで、10%CCSおよび1%ペニシリン-ストレプトマイシンを添加したDMEMを用いて培養した。元の増殖培地を取り出し、血清を除去するために10mL PBSを用いてプレートを洗浄した。続いて、細胞を、2日間、15mL無血清DMEM培地を用いて培養し、上清を回収して、4℃にて10分間、3500rpmで遠心分離した。続いて、上清を回収し、使用まで−80℃で保存した。
ヒンジ/MMP2/インフリキシマブ(36μLのPBS中、5μg)を、氷上で0、1、5、10、30、または60分間、MMP2(4μLのDMEM中、0.8μg、最終濃度20μg/mL)と反応させた。抗TNF-α抗体(インフリキシマブ)を対照として用いた。続いて、反応混合物を還元性色素に加え、100℃にて10分間ボイルして、MMP2の活性を終了させた。MMP2基質の切断を、10%SDS-PAGEおよびウエスタンブロッティングにより確認した。
ヒンジ/MMP2/抗体の活性を、抗原ベースのELISAまたは細胞ベースのELIAにより決定した。
ヒンジ/MMP2/インフリキシマブまたはヒンジ/MMP2/アダリムマブの活性を決定するために、TNF-α(0.3μg/mL)をコーティングバッファー(100mM Na2CO3、pH8.0)中に希釈し、37℃にて2時間インキュベートすることにより、ELISA(Nunc-Maxisorp社)上にコーティングした。ヒンジ/MMP2/デノスマブに関して、96ウェルプレートを、37℃にて2時間、コーティングバッファー(100mM Na2CO3、pH8.0)中のRANKL(0.3μg/mL)を50μL/ウェルで用いてコーティングした。ヒンジ/MMP2/イピリムマブまたはヒンジ/MMP2/トレメリムマブの活性を決定するために、96ウェルプレートを、37℃にて2時間、コーティングバッファー(100mM Na2CO3、pH8.0)中のCTLA4(0.3μg/mL)を50μL/ウェルで用いてコーティングした。
20μLの氷冷MMP2酵素(無血清DMEM中、200μg/mL)を10倍希釈し、180μLのトランスフェクトされた293T細胞の上清と、氷上で0、1、10、30、60または90分間反応させ、その後、20μLのCCSの添加により反応を終了させた。
次の日、ブロッキングした96ウェルプレートから元の培養液を除去した後に、プレートを、0.05%PBST(200μL/ウェル)を用いて1回、およびPBS(200μL/ウェル、1回)を用いて洗浄し(または、細胞ベースELIAの場合には、DMEM(200μL/ウェル)を用いて1回洗浄し)、ウェル中の液体を除去した。MMP2処理したヒンジ/MMP2/抗体(50μL/ウェル)を、次に、2回反復(または、細胞ベースELIAの場合には3回反復)で加え、室温で2時間反応させた。反応後、サンプルをウェルからピペットで取り出し、プレートを、0.05%PBST(200μL/ウェル)を用いて3回(trice)、およびPBS(200μL/ウェル)を用いて1回洗浄し(または、細胞ベースELIAの場合には、DMEM(200μL/ウェル)を用いて3回洗浄し)、遊離の抗体を除去した。次に、PBS中2%スキムミルクの中(または、細胞ベースELIAの場合には、DMEM+2%CCS中)の1μg/mLのHRP-ヤギ抗ヒトIgG Fcγ抗体を、50μL/ウェルずつ96ウェルプレートに分配し、室温で1時間反応させた。ピペットでHRP-ヤギ抗ヒトIgG Fcγ抗体をウェルから取り出した後、プレートを、0.05%PBST(または、細胞ベースELIAの場合には、DMEM)(200μL/ウェル)を用いて3回、およびPBS(200μL/ウェル)を用いて1回洗浄した。
Huh7細胞を、トリプシン(0.05%)を用いて処理し、剥がれた細胞(7×104細胞/ウェル)を24ウェルCellBindプレートに播種した。37℃にて24時間のインキュベーター中でのインキュベーション後、元の細胞培養液を除去し、10%FBS培養液を添加したDMEMを補充した。
本開示の実施例で用いられるすべての動物は、温度管理下(24〜25℃)および12:12明暗サイクルにて、動物室で飼育した。標準的な実験用飼料および水道水を、自由に摂取可能とした。実験手順は、高雄医学大学審査委員会(Kaohsiung Medical University Review Board)(Kaohsiung City, Taiwan, R.O.C.)により承認され、国内の動物福祉規則を順守して行なった。
ヒンジ/MMP2/インフリキシマブの精製
ヒンジ/MMP2/インフリキシマブの三次元構造を、コンピューターシミュレーションを介して作製した。図4を参照すると、IgG1ヒンジドメインは、ジスルフィド結合により相互に連結された2つのペプチドからなり、インフリキシマブの軽鎖および重鎖の相補性決定領域(CDR)が、IgG1ヒンジドメインから誘導された揺動性阻害ドメイン(swinging inhibition domain)によりブロックされている。
MMP2処理を介するヒンジ/MMP2/インフリキシマブからの阻害ドメインの除去
IgG1ヒンジ/MMP2/インフリキシマブまたはインフリキシマブ(抗TNF-α抗体)を、実施例1.6に記載される通りにMMP2(20μg/mL)を用いて処理した。図6に提供されるウエスタンブロット分析の結果は、インフリキシマブの分子量(約53.5kDa)がMMP2処理の前後で一定であることを実証する。一方で、MMP2処理前には、IgG1ヒンジ/MMP2/インフリキシマブの分子量は約55kDaであるが、MMP2処理後には、55kDa生成物のバンドの濃度は徐々に低減し、約53.5kDaのバンドの濃度が時間と共に増強している。この結果は、本ヒンジ抗体の阻害ドメインを、MMP2処理により機能的抗体ドメインから除去することができることを示す。
ヒンジ/MMP2/抗TNF-α抗体の抗原結合活性の阻害および回復
MMP2処理(実施例1.6)の前後での精製されたヒンジ/MMP2/インフリキシマブの抗原結合活性をELISAにより測定し、結果を図7にまとめる。この分析では、TNF-αに対する抗TNF-α抗体の結合能を100%に設定し、ヒンジ/MMP2/インフリキシマブの相対的割合(%)をそれに応じて算出した。
ヒンジ/MMP2/インフリキシマブによるTNF-αシグナルの中和
IgG1ヒンジ/MMP2/インフリキシマブが、MMP2処理後にTNF-αシグナルを中和することが未だ可能であるか否かを理解するために、実施例1.8を実施した。図8に要約される結果は、MMP2処理を行なうか(第4群)または行わないか(第3群)にかかわらず、慣用のインフリキシマブは、陽性対照(第2群)と比較してTNF-αシグナルを効果的にブロックできることを示す。それに対して、MMP2処理を伴わないIgG1ヒンジ/MMP2/インフリキシマブ(第5群)はTNF-αシグナルを実質的に中和できないが、MMP2処理したIgG1ヒンジ/MMP2/インフリキシマブ(第6群)はTNF-αシグナルを効果的に減少させる。これらの結果は、本発明により提案される阻害ドメインが、機能的抗体ドメインと機能的抗体の意図されるリガンドとの間の結合のブロックについて有効であることを実証する。さらに、この結果はまた、本発明のヒンジ抗体の機能的ドメインの機能性がMMP2処理により回復しうることも確証する。
動物モデルでのヒンジ-αEGFR抗体の局在化および活性化
パニツムマブ(抗αEGFR抗体)は、EGFR発現性結腸直腸癌の治療で用いられてきた。本実施例では、ヒンジ/MMP2/パニツムマブ(本明細書中、以下では、ヒンジ-αEGFR抗体)を準備し、in vivo局在化および活性化を、結腸腫瘍を有するマウスを用いて調べた。
動物モデルでのヒンジ-TNFα抗体の抗炎症作用
アダリムマブなどの抗TNFα抗体は、免疫応答の抑制が望まれるいくつかの状態を治療するために用いられてきた。本実施例では、コラーゲン誘導性関節炎(CIA)を治療するためのIgG1ヒンジ/MMP2/アダリムマブ(本明細書中、以下では、ヒンジ-TNFα抗体)の有効性を調べた。CIAは、ヒト関節リウマチの慢性自己免疫モデルであり、関節リウマチの分子性および細胞性媒介因子を詳しく調べるために広く用いられる。
Claims (24)
- 標的細胞または組織中で状態を治療するために、該標的細胞または組織中で選択的に活性化されることが可能なヒンジ抗体であって、以下の部分:
2本の軽鎖および2本の重鎖を含む、活性化状態で該状態を治療することが可能な機能的抗体;
2つの阻害ドメインであって、各阻害ドメインはジスルフィド結合により相互に連結された2本のペプチドアームからなる、阻害ドメイン;および4つの切断可能リンカーであって、各切断可能リンカーが、該標的細胞もしくは組織で特異的に発現または高発現される酵素により切断可能なペプチド基質を含み、かつ該2つの阻害ドメインの該2本のペプチドアームのうちの一方を該機能的抗体の該2本の軽鎖および2本の重鎖のうちの1つのN末端に連結する、切断可能リンカー
を含む、上記ヒンジ抗体。 - 前記機能的抗体が、抗TNF-α抗体、抗RANKL抗体、抗CTLA-4抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、抗VEGFR2)抗体、抗IL6R抗体、抗IL12/23抗体、抗CD3抗体、抗CD11a抗体、抗CD20抗体、抗CD25抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体および抗CD52抗体からなる群より選択される、請求項1に記載のヒンジ抗体。
- 前記機能的抗体の軽鎖が配列番号1、2、3、4、5、6、7、8または9のアミノ酸配列のうちのいずれかを有し、該機能的抗体の重鎖が配列番号58、59、60、61、62、63、64、65および66のアミノ酸配列のうちのいずれかを有する、請求項1に記載のヒンジ抗体。
- 前記2つの阻害ドメインのそれぞれが、免疫グロブリンA(IgA)、免疫グロブリンD(IgD)もしくは免疫グロブリンG(IgG)のヒンジドメイン、または該ヒンジドメインの断片である、請求項1に記載のヒンジ抗体。
- IgAがIgA1またはIgA2である、請求項4に記載のヒンジ抗体。
- IgGがIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4である、請求項4に記載のヒンジ抗体。
- 前記阻害ドメインのそれぞれが、配列番号10、11、12、13、14、15、54または55のアミノ酸配列のうちのいずれかを含む、請求項4に記載のヒンジ抗体。
- 前記ペプチド基質が以下の酵素:マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、カテプシン(CTS)、カスパーゼ(CASP)、またはディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ(ADAM)のうちのいずれかにより切断可能である、請求項1に記載のヒンジ抗体。
- 前記酵素がMMP-2またはMMP-9であり、かつ各切断可能リンカーが配列番号16のアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のヒンジ抗体。
- 前記機能的抗体が抗TNF-α抗体であり、その軽鎖が配列番号1のアミノ酸配列を含み、その重鎖が配列番号58のアミノ酸配列を含み;
前記切断可能リンカーのそれぞれが配列番号16のアミノ酸配列を含み;かつ
前記阻害ドメインのそれぞれが配列番号10のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載のヒンジ抗体。 - 標的細胞または組織中で状態を治療するために、該標的細胞または組織中で選択的に活性化されることが可能なヒンジ抗体を生成するための発現系であって、以下の配列を含む、上記発現系:
5’から3’へと以下の領域を含む、第1の核酸配列:
該ヒンジ抗体の阻害ドメインの第1のペプチドアームをコードする第1の阻害ドメインコード領域であって、該阻害ドメインが、免疫グロブリンのヒンジドメイン、または該ヒンジドメインの断片を含む、第1の阻害ドメインコード領域、
該ヒンジ抗体の切断可能リンカーをコードする第1の切断可能リンカーコード領域であって、該切断可能リンカーが、該標的細胞もしくは組織で特異的に発現または高発現される酵素により切断可能なペプチド基質である、第1の切断可能リンカーコード領域、および
該ヒンジ抗体の機能的抗体の軽鎖をコードする軽鎖コード領域であって、該機能的抗体は活性化状態で該状態を治療することが可能である、軽鎖コード領域;ならびに
5’から3’へと以下の領域を含む、第2の核酸配列:
該ヒンジ抗体の該阻害ドメインの第2のペプチドアームをコードする第2の阻害ドメインコード領域、
該ヒンジ抗体の該切断可能リンカーをコードする第2の切断可能リンカーコード領域、および
該ヒンジ抗体の該機能的抗体の重鎖をコードする重鎖コード領域。 - 前記第1の核酸配列と前記第2の核酸配列とを連結する連結性核酸配列をさらに含み、該連結性核酸配列がフーリン2Aコード配列または内部リボソーム侵入部位(IRES)配列である、請求項11に記載の発現系。
- 前記第1の核酸配列、前記第2の核酸配列および前記連結性核酸配列を発現させるために、該第1の核酸配列と該第2の核酸配列とを機能的に連結する調節配列をさらに含む、請求項12に記載の発現系。
- 前記第1の核酸配列を発現させるために、該第1の核酸配列に機能的に連結された第1の調節配列;および
前記第2の核酸配列を発現させるために、該第2の核酸配列に機能的に連結された第2の調節配列
をさらに含む、請求項11に記載の発現系。 - 前記第1の核酸配列および前記第1の調節配列が第1の発現ベクター中に構築され;かつ
前記第2の核酸配列および前記第2の調節配列が第2の発現ベクター中に構築される、
請求項14に記載の発現系。 - 前記第1の核酸配列、前記第1の調節配列、前記第2の核酸配列、および前記第2の調節配列が、単一の発現ベクター中に構築される、請求項14に記載の発現系。
- 前記機能的抗体が、抗TNF-α抗体、抗RANKL抗体、抗CTLA-4抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、抗VEGFR2)抗体、抗IL6R抗体、抗IL12/23抗体、抗CD3抗体、抗CD11a抗体、抗CD20抗体、抗CD25抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体および抗CD52抗体からなる群より選択される、請求項11に記載の発現系。
- 前記免疫グロブリンが、免疫グロブリンA(IgA)、免疫グロブリンD(IgD)、または免疫グロブリンG(IgG)である、請求項11に記載の発現系。
- IgAがIgA1またはIgA2である、請求項18に記載の合成核酸分子。
- IgGがIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4である、請求項18に記載の合成核酸分子。
- 前記ペプチド基質が以下の酵素:マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、カテプシン(CTS)、カスパーゼ(CASP)、またはディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ(ADAM)のうちのいずれかにより切断可能である、請求項11に記載の合成核酸分子。
- 前記合成核酸分子が、配列番号17〜50のいずれかであるヌクレオチド配列を有する、請求項11に記載の合成核酸分子。
- 被験体において癌または自己免疫疾患を治療するための方法であって、治療上有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載のヒンジ抗体を被験体に投与することを含む、上記方法。
- 前記ヒンジ抗体が、皮下投与、経口投与、静脈内投与、髄腔内投与または筋内投与される、請求項23に記載の方法。
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