JP2016513094A - Dll3結合試薬を含む治療薬及び診断薬の癌標的 - Google Patents
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Abstract
Description
デルタ様タンパク質3はI型膜タンパク質であり、デルタファミリーのメンバーである。本発明者はデルタ様タンパク質が癌で発現されることを示し、患者(癌を罹患する患者を含む)のデルタ様タンパク質3を対象とする親和性依拠療法は治療的効果を有するであろうと提唱した。
多様な癌におけるDLL3の弁別的発現は、そのような癌に対して親和性試薬(例えば抗体)依拠療法を用いて前記タンパク質を標的攻撃することを可能にする。したがって、DLL3内のエピトープと特異的に結合する親和性試薬(抗体を含む)の作出にDLL3を用いることができ、治療の根幹であるそのような親和性試薬によってDLL3を標的攻撃することができる。癌細胞の細胞表面のタンパク質を標的とする親和性試薬(抗体を含む)は、以下を含む多様なメカニズムにより癌の治療で利用することができる:(i)補体媒介又は抗体依存細胞性細胞傷害(ADCC)による溶解、(ii)そのような親和性試薬と複合化させた薬又は毒素による溶解、又は(iii)そのようなタンパク質(癌細胞の増殖を駆動する可能性がある)の生理学的機能の阻害(例えばシグナリング経路を介する)。そのような親和性試薬依拠療法の重要な特徴は、当該タンパク質標的の組織分布及び発現レベルに関して正常な発現プロフィールは、正常組織上の当該タンパク質標的の当該抗体による標的攻撃が正常組織との結合により有害な副作用を全く生じないようなプロフィールであるということである。
前記癌は好ましくは本発明の疾患の1つである。
本発明はまた、癌の治療又は予防で使用される、DLL3と結合する親和性試薬を提供し、好ましくは、前記癌は本発明の疾患の1つである。
本発明はまた、癌の治療用又は予防用医薬の製造における、DLL3と結合する親和性試薬の使用を提供し、好ましくは、前記癌は本発明の疾患の1つである。
本発明で使用される親和性試薬は、好ましくはDLL3と特異的に結合する。
親和性試薬は、抗体、例えば全抗体若しくはその機能的フラグメント又は抗体模倣物であり得る。好ましくは抗体に含まれる親和性試薬は例えばモノクローナル抗体である。
親和性試薬は、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、脱フコシル化抗体又は二重特異性抗体であり得る。
機能的抗体フラグメントには、ユニボディ(UniBody)、ドメイン抗体又はナノボディが含まれる。
抗体模倣物には、アフィボディ(Affibody)、DARPin、アンチカリン(Anticalin)、アビマー(Avimer)、バーサボディ(Versabody)又はデュオカリン(Duocalin)が含まれる。
親和性試薬は抗体依存細胞性細胞傷害(ADCC)を誘引することができるか、又は補体依存細胞傷害(CDC)を誘引することができる。親和性試薬は、癌細胞のアポトーシスを誘発するか、癌幹細胞を殺滅するか若しくはその数を減少させるか、及び/又は循環癌細胞を殺滅するか若しくはその数を減少させることができる。親和性試薬は、DLL3の生理学的機能を調整するか、DLL3とのリガンド結合を阻害するか、及び/又はDLL3によって媒介されるシグナルトランスダクション経路を阻害することができる。
また別の実施態様では、本発明はまた、癌(前記癌ではDLL3が発現される)を治療又は予防する方法を提供し、前記方法は、DLL3をコードする核酸とハイブリダイズすることができるハイブリダイズ作用因子の治療的に有効な量をその必要がある対象に投与する工程を含む。
本発明はまた、癌の治療用又は予防用医薬の製造における、DLL3をコードする核酸とハイブリダイズすることができるハイブリダイズ剤の使用を提供し、好ましくは、前記癌は本発明の疾患の1つである。
本発明で使用されるハイブリダイズ作用因子は、好ましくはDLL3の1つ以上の細胞外ドメインをコードする核酸と特異的に結合する。
本発明で使用される適切なハイブリダイズ作用因子には、阻害性RNA、短い干渉性RNA(siRNA)、短いヘアピンRNA(shRNA)、マイクロRNA(miRNA)、アンチセンス核酸、相補性DNA(cDNA)、オリゴヌクレオチド及びリボザイムが含まれる。
本発明はまた、対象において癌(前記癌ではDLL3が発現される)を検出、診断及び/又はスクリーニングし又はその進行を監視するか、又は癌の薬若しくは療法の効果(前記癌ではDLL3が発現される)を監視する方法を提供し、前記方法は、DLL3若しくはその1つ以上のフラグメントの存在若しくはレベル、又はDLL3をコードする核酸の存在若しくはレベルを検出する工程を含むか、又は前記対象におけるそのレベルの変化を検出する工程を含む。
本発明はまた、対象において癌(前記癌ではDLL3が発現される)を検出、診断及び/又はスクリーニングし又はその進行を監視するか、又は癌の薬若しくは療法の効果(前記癌ではDLL3が発現される)を監視する方法を提供し、前記方法は、DLL3又はその1つ以上のフラグメントと免疫特異的に結合することができる抗体の存在又はレベルを検出する工程を含む。
本発明の方法では、DLL3若しくはその1つ以上のフラグメントの存在、又はDLL3をコードする核酸の存在、又はDLL3若しくはその1つ以上のフラグメントと免疫特異的に結合することができる抗体の存在若しくはレベルは、対象から入手される生物学的サンプルの分析によって検出することができる。
本明細書で言及する本発明のいずれの特徴でも、対象はヒトであり得る。
本発明はまた、癌(前記癌ではDLL3が発現される)の治療又は予防のための薬剤を同定する方法を提供し、前記方法は、(a)DLL3又はその1つ以上のフラグメントを候補薬剤と接触させる工程、及び(b)該薬剤がDLL3又はその1つ以上のフラグメントと結合するか否かを決定する工程を含む。前記方法はまたさらにDLL3又はその1つ以上のフラグメントと結合する薬剤の癌(前記癌ではDLL3が発現される)を阻害する能力を試験する工程を含むことができる。該薬剤はとりわけDLL3の活性を調整するか、DLL3とのリガンド結合を低下させるか、又はDLL3のダイマー化を低下させることができる。
本明細書に記載する本発明の多様な実施態様で、例示し得る個々の癌タイプは本発明の疾患の1つである。
ある実施態様では、検出、予防又は治療される癌は、肺癌(例えば非小細胞肺癌及び/又は小細胞肺癌)である。
別の実施態様では、検出、予防又は治療される癌は膵臓癌である。
別の実施態様では、検出、予防又は治療される癌は皮膚癌(例えばメラノーマ)である。
本発明の他の特徴は下記及び特許請求の範囲で示される。
本発明は、ある種の癌でDLL3タンパク質が発現されるという発見を根拠とする。特に、肺癌、膵臓癌及び皮膚癌の形質膜でDLL3タンパク質の発現を示す支持データが本明細書に含まれている。したがって、DLL3に対する抗体は、これらの癌及びDLL3の発現を示す他のタイプの癌で治療薬及び診断薬として有用であり得る。
本明細書で用いられるように、“対象”という用語は動物(好ましくは哺乳動物)を指す。哺乳類の対象は非ヒト哺乳動物でもよいが、一般的にはヒト(例えば成人)である。
対象は一般的には生きている対象である。しかしながら、本発明の使用、方法及び組成物は生きている対象のスクリーニング、診断及び予後判定に特に適切であるが、それらはまた、例えば同じ疾患を発症するリスクがある家族内メンバーの同定のために検死診断のために用いることができる。
本明細書で用いられるように、“本発明のタンパク質”という用語はデルタ様タンパク質3(GeneID:10683)を指す(前記は本明細書ではDLL3と称される)。このタンパク質は多様な癌で弁別的に発現されることが見出され、したがってこれらの癌の親和性依拠療法のための新規な標的を提供する。DLL3タンパク質のヒト配列は配列番号:1で与えられる。DLL3という用語(タンパク質の関係で)は、配列番号:1で与えられるアミノ酸配列又はその誘導体若しくは変種(特に天然に存在するそのヒト誘導体又は変種)から成るか又はそれらを含む。
このタンパク質は、実施例1に記載する方法及び装置により(例えば膜タンパク質抽出物の液体クロマトグラフィー-質量分析により)、癌患者の癌組織サンプルの膜タンパク質抽出物で同定された。ペプチド配列をSWISS PROT及びTrEMBLデータベース(バイオインフォーマティクススイスインスチチュート(SIB)及び欧州バイオインフォーマティクスインスチチュート(EBI)によって維持されている(前記はwww.expasy.orgで利用可能))と比較し、エントリーQ9NYJ7、デルタ様タンパク質3(DLL3)が同定された。このタンパク質をコードするヌクレオチド配列は、配列番号:3で与えられるアクセッション番号NM_016941で見出される。
DLL3はフラグメントとして、特にエピトープ含有フラグメント(例えばその抗原性又は免疫原性フラグメント)及びその誘導体、特に該タンパク質の細胞外ドメイン(例えば細胞外テール又はループ)を含むフラグメントは有用である。エピトープ含有フラグメント(抗原性又は免疫原性フラグメントを含む)は、典型的には12アミノ酸以上、例えば20アミノ酸以上、例えば50又は100アミノ酸以上の長さであろう。フラグメントは完全なタンパク質の長さの95%以上、例えば完全なタンパク質の長さの90%以上、例えば75%又は50%又は25%又は10%以上であり得る。
また別には、本明細書で用いられ又は言及されるタンパク質/ポリペプチドは、本明細書に具体的に列挙/記載されるタンパク質/ポリペプチド又は変種若しくは誘導体(前記と少なくとも80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98又は99%のアミノ酸配列同一性又は類似性を有する)に限定され得る。パーセンテージアミノ酸配列同一性/類似性は、適切なアルゴリズム(例えばBLAST、CLUSTAL)で適切なデフォルトパラメーターを用いて決定することができる。
核酸の関係では、“DLL3”という用語は、そのヌクレオチド配列が、配列番号:1又は2のいずれかで与えられるアミノ酸配列を含むタンパク質、又は配列番号:1若しくは2のいずれかと少なくとも90%又は95%の配列同一性を有し、当該タンパク質がDLL3タンパク質と本質的に同じ組織分布を有する前記の誘導体又は変種をコードする核酸を指す。
核酸の関係での“DLL3”という用語はまた、そのヌクレオチド配列が配列番号:3又は4のいずれかで与えられる配列を含む核酸、又は配列番号:3若しくは4のいずれかと少なくとも90%又は95%の配列同一性を有し、DLL3タンパク質と本質的に同じ組織分布を有するタンパク質をコードする前記の誘導体又は変種を指す。
DLL3の誘導体には配列の変種が含まれ、前記配列には、1つ以上(例えば1−20(例えば15)アミノ酸、又は該タンパク質の全長を基準にしてアミノ酸の数で20%まで(例えば10%又は5%又は1%まで))の欠失、挿入又は置換が形成されてある。置換は典型的には保存的置換であり得る。誘導体は、典型的にはそれらが誘導されるタンパク質と本質的に同じ生物学的機能を有するであろう。誘導体は、典型的にはそれらが誘導されるタンパク質に匹敵する抗原性及び免疫原性を有するであろう。誘導体は、典型的にはそれらが誘導されるタンパク質のリガンド結合活性又は能動的な受容体複合体形成能力、又は好ましくはその両方を有するであろう。誘導体及び変種は、一般的にはDLL3と同じ組織分布を有するであろう。
タンパク質の誘導体には化学的に処理されたタンパク質、例えばカルボキシメチル化、カルボキシアミド化、アセチル化タンパク質が含まれ、例えばタンパク質は精製時に処理される。
さらに別の特徴では、対象において免疫応答を誘引することができる組成物が提供され、前記組成物は、DLL3ポリペプチド及び/又はその1つ以上の抗原性若しくは免疫原性フラグメント、並びに1つ以上の適切な担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバント(適切なアジュバントは下記で考察される)を含む。
免疫応答を誘引することができる組成物は、例えば、DLL3ポリペプチド又はその誘導体若しくは変種及び/又はその1つ以上の抗原性若しくは免疫原性フラグメントを、場合によって1つ以上の適切な担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントと一緒に含むワクチンとして提供され得る。
別の特徴では、本発明は、例えば本発明の疾患の1つ以上の治療又は予防のためにDLL3ポリペプチド又はその1つ以上のフラグメント又は誘導体若しくは変種を提供する。
別の特徴では、本発明は、例えば本発明の疾患の1つ以上の治療又は予防のためにDLL3ポリペプチド又はその1つ以上のフラグメント又は誘導体若しくは変種の使用を提供する。
別の特徴では、本発明は、例えば本発明の疾患の1つ以上の治療又は予防のためにDLL3ポリペプチド又はその1つ以上のフラグメント又は誘導体若しくは変種の使用を提供する。
本発明はまた、例えば本発明の疾患の1つ以上の治療用又は予防用医薬の製造における、DLL3ポリペプチド、その1つ以上のフラグメント又は誘導体若しくは変種の使用を提供する。
本発明はさらに、例えば本発明の疾患を対象において治療又は予防するための方法、又は例えば本発明の疾患の1つ以上に対して対象をワクチン免疫する方法を提供し、前記方法は、DLL3ポリペプチド及び/又は前記の1つ以上の抗原性若しくは免疫原性フラグメント又は誘導体若しくは変種の有効量を、例えばワクチンとして対象に投与する工程を含む。
別の特徴では、本発明は、例えば本発明の疾患を治療する方法を提供し、前記方法は、例えば本発明の疾患を有する患者でDLL3の発現又は生物学的活性(又は両方)を調整する(例えばアップレギュレート又はダウンレギュレートする)又は補足する化合物の治療的に有効な量を患者に投与する工程を含み、(a)例えば本発明の疾患の開始又は発症を予防し、(b)例えば本発明の疾患の進行を予防し、又は(c)例えば本発明の疾患の症状を緩和する。
DLL3は、例えば本発明の疾患の検出、予後判定、診断若しくは監視のために、又は薬の開発のために用いられ得る。
本発明の別の特徴にしたがえば、我々は、対象において例えば本発明の疾患の検出、診断及び/又はスクリーニング又はその進行を監視する、又は本発明の疾患を対象とする抗癌薬若しくは療法の効果を監視する方法を提供し、前記方法は、DLL3又はその1つ以上のフラグメントの存在若しくはレベル、又はDLL3をコードする核酸の存在若しくはレベル、又はDLL3の活性の存在若しくはレベルを検出する工程を含むか、又は前記対象において前記のレベルの変化を検出する工程を含む。
本発明の別の特徴にしたがえば、我々は、例えば本発明の疾患を候補対象において検出、診断及び/又はスクリーニングする方法を提供し、前記方法は、DLL3若しくはその1つ以上のフラグメントの存在、又はDLL3をコードする核酸の存在、又はDLL3の活性の存在を前記候補対象において検出する工程を含み、ここで(a)健康な対象のレベルと比較して、該候補対象におけるDLL3若しくは前記その1つ以上のフラグメントのレベル上昇又はDLL3をコードする核酸のレベル上昇の存在、又はDLL3活性のレベル上昇の存在、又は(b)健康な対象の対応する検出不能レベルと比較して、該候補対象におけるDLL3若しくは前記その1つ以上のフラグメントの検出可能レベル又はDLL3をコードする核酸の検出可能レベルの存在、又はDLL3活性の検出可能レベルの存在が、前記対象における例えば本発明の疾患の存在の指標となる。
上記方法のいずれでも、癌(例えば本発明の疾患)を有する候補対象において検出され得るレベルは、健康な対象のレベルよりも好ましくは2倍以上高い。
本発明のある実施態様では、対象(例えば本発明の疾患を有すると疑われる対象)の組織サンプルは、DLL3の検出のために液体クロマトグラフィー-質量分析法によって分析される。本発明の疾患に罹患していない1つの若しくは複数の対象に由来する組織(例えばコントロールサンプル)又は以前に決定した参照範囲と比べて、該対象に由来する組織におけるDLL3の豊富さの増加は本発明の疾患の存在を示す。
DLL3のフラグメント、エピトープ含有フラグメント、免疫原性フラグメント又は抗原性フラグメントに関しては対応する癌に適用する場合、本発明のある特徴では、これらは実施例1でトリプシン性配列として同定される配列を含む。
本明細書で用いられるように、DLL3が夾雑タンパク質を実質的に含まない調製物(すなわち存在する全タンパク質の10%未満(例えば5%未満、例えば1%未満)が夾雑タンパク質である調製物)中に存在するとき、DLL3は“単離されて”ある。夾雑タンパク質は、質量スペクトル分析によって決定したとき、単離されるDLL3のアミノ酸配列と顕著に異なるアミノ酸配列を有するタンパク質である。本明細書で用いられるように、“顕著に異なる”配列は、本明細書の実施例1に記載するプロトコルにしたがって実施される質量スペクトル分析によってDLL3から該夾雑タンパク質を分けることを可能にする配列である。
また別には、DLL3は免疫アッセイで検出できる。ある実施態様では、免疫アッセイは、被検対象のサンプルを抗DLL3抗体(又は他の親和性試薬)と、DLL3が存在する場合には結合(例えば免疫特異的結合)が生じ得るような条件下で接触させ、該薬剤による何らかの結合(例えば免疫特異的結合)の量を検出又は測定することにより実施される。DLL3結合薬剤は本明細書に教示する方法及び技術によって製造することができる。具体的な実施態様では、DLL3は免疫組織化学を用いて分析される。
DLL3は、そのフラグメント(例えばそのエピトープ含有(例えば免疫原性又は抗原性)フラグメント)を検出することにより検出できる。フラグメントは、少なくとも10、より典型的には少なくとも20アミノ酸、例えば少なくとも50又は100アミノ酸、例えば少なくとも150又は200アミノ酸;例えば少なくとも300又は500アミノ酸;少なくとも700又は900アミノ酸の長さを有し得る。
任意の適切な免疫アッセイを用いることができ、前記には競合及び非競合アッセイ系が含まれ(ただしこれらに限定されない)、ウェスタンブロット、放射性免疫アッセイ、ELISA(酵素結合アッセイ)、“サンドイッチ”免疫アッセイ、免疫沈澱アッセイ、プレシピチン反応、ゲル拡散プレシピチン反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射能測定アッセイ、蛍光免疫アッセイ及びタンパク質A免疫アッセイのような技術が用いられる。
したがって、DLL3をコードする核酸(例えばDNA又はより適切にはRNA)は、例えばDLL3をコードする核酸とハイブリダイズする能力を有するハイブリダイズ作用因子(特にオリゴヌクレオチドプローブ)を用いて検出できる。
DLL3をコードするヌクレオチド配列に相補的な10以上の連続するヌクレオチドを含む1つ以上のオリゴヌクレオチドプローブを、対象の生物学的サンプルから入手したRNAと又は該RNAからコピーしたcDNAと接触させる工程(ここで前記接触工程は、該プローブと該ヌクレオチド配列とのハイブリダイゼーション(存在するとして)が許容される条件下で生じる);
該プローブと該ヌクレオチド配列とのハイブリダイゼーション(存在するとして)を検出する工程;及び
工程(b)のハイブリダイゼーション(存在するとして)をコントロールサンプルで検出されたハイブリダイゼーションと、又は以前に決定した参照範囲と比較する工程。
本発明はまた、抗DLL3抗体(又は他の親和性試薬)を含む診断キットを提供する。さらにまた、そのようなキットは場合によって以下の1つ以上を含むことができる:
(1)診断、予後判定、療法の監視又はこれらの用途の任意の組合せのために抗DLL3親和性試薬を用いるための指示;
(2)該親和性試薬に対する標識された結合パートナー;
(3)抗DLL3親和性試薬が固定されている固相(例えば試薬細片);及び
(4)診断、予後判定若しくは治療的使用又は前記の組合せに対する規制上の承認を示す付箋又は挿入物。該親和性試薬に対する標識された結合パートナーを提供しない場合は、抗DLL3親和性試薬それ自体を検出可能マーカー(例えば化学発光部分、酵素部分、蛍光部分又は放射性部分)で標識することができる。
キットは場合によってさらに予め決定された量のDLL3又はDLL3コード核酸を、例えば標準物又はコントロールとして含むことができる。
例えば使用される生物学的サンプルは任意の供給源に由来することができ、例えば血清サンプル又は組織サンプル(例えば肺臓、膵臓及び皮膚組織)である。例えば、本発明の疾患の転移の証拠を探すとき、本発明の疾患の主要な転移部位、例えば肺癌については脳、肝臓、骨及び副腎、膵臓癌については肝臓、又は皮膚癌については肺臓及び骨を見ることができよう。
また別には、DLL3若しくはその1つ以上のフラグメントの存在、又はDLL3をコードする核酸の存在、又はDLL3の活性の存在はin situでの分析によって検出できる。
ある種の実施態様では、本明細書に記載する診断の方法は、少なくとも部分的に又はその全体をin vitro又はex vivoで実施され得る。
適切には、DLL3若しくはその1つ以上のフラグメントの存在、又はDLL3をコードする核酸の存在、又はDLL3の活性の存在は定量的に検出される。
例えば、定量的検出は以下の工程を含む:
生物学的サンプルをDLL3に特異的な親和性試薬と接触させる工程(前記親和性試薬は場合によって検出可能な標識と複合化されてある);及び
結合が、該親和性試薬とサンプル中の少なくとも1つの種との間で生じたか否かを検出する工程(前記検出は直接的に又は間接的に実施される)。
別の実施態様では、本発明の方法は、DLL3若しくはその1つ以上のフラグメントの存在、又はDLL3をコードする核酸の存在、又はDLL3の活性の存在を決定するために、例えば肺臓、膵臓及び皮膚組織の切片で免疫組織化学の使用を必要とし、それによって例えば本発明の疾患を細胞で局在化する。
ある実施態様では、DLL3又はその1つ以上のエピトープ含有フラグメントの存在は、例えばDLL3又はその1つ以上のフラグメントと特異的に結合することができる親和性試薬、例えば抗体を用いて検出される。
別の実施態様では、DLL3の活性が検出される。
本発明の診断方法及び組成物は、臨床試験の監視において例えば本発明の疾患の療法で使用する薬の評価に役立つ。ある実施態様では、候補分子は、例えば本発明の疾患を有する対象においてDLL3レベルを、本発明の疾患に罹患していない対象において見出されるレベルに回復させるそれら分子の能力、又は治療を受けている対象においては、非肺癌値、非膵臓癌値若しくは非皮膚癌値又は前記に近いDLL3レベルを維持するそれら分子の能力について試験される。
別の実施態様では、本発明の方法及び組成物を用いて、例えば本発明の疾患を有する個体を同定する臨床試験のための候補者をスクリーニングする。該当する個体は続いて試験から排除するか、又は治療若しくは分析のために別個のコホートに入れることができる。
ある特徴では、本発明は、例えば本発明の疾患を治療又は予防する方法を提供し、前記方法は、DLL3若しくは1つ以上のそのフラグメント又は誘導体をコードする核酸の治療的に有効な量を、例えばワクチンの形態でそのような治療又は予防の必要がある対象に投与する工程を含む。
別の特徴では、例えば本発明の疾患を治療又は予防する方法が提供され、前記方法は、DLL3の機能又は発現を阻害する核酸の治療的に有効な量をそのような治療又は予防の必要がある対象に投与する工程を含む。
例えば、該核酸がDLL3アンチセンス核酸又はリボザイムである、本発明の方法(及び/又は本明細書で開示される他の特徴のDNA)が含まれる。
したがって、本発明は、例えば本発明の疾患を治療又は予防する医薬の製造における、DLL3若しくはその1つ以上のフラグメント又は誘導体をコードする核酸の使用を含む。
例えば本発明の疾患の1つ以上を治療又は予防する医薬の製造における、DLL3の機能又は発現を阻害する核酸の使用もまた提供される。
さらにまた、このようにして得た末端ヌクレオチド配列をクエリーとして用い、相同性について既知の遺伝子データベースを検索する。
上記のスクリーニング方法に加えて、cDNAの5’及び3’末端配列をヒトのゲノム配列と関係づける。続いてこれら配列間のある領域に未知の長鎖遺伝子を確認し、完全長の当該cDNAを分析する。このようにして、公知遺伝子に依拠する通常のクローニング方法では入手できない未知の遺伝子を系統的にクローニングできる。
さらにまた、短いフラグメント又は入手配列における人工的過誤の発生を防止するために十分な注意を払いながら、本発明のDNAを含むヒト由来遺伝子の領域の全てをまた、PCR方法(例えばRACE)を用いて調製することができる。上記の記載にしたがって、本発明のDNAを有するクローンを入手できる。
本発明の方法/使用では、DLL3は例えば単離形で、例えばDLL3ポリペプチドが少なくともある程度まで精製された状態で提供され得る。DLL3ポリペプチドは、実質的に精製形で、換言すれば他のタンパク質を実質的な程度まで含まないで提供される。DLL3ポリペプチドはまた、組換え方法を用いて製造されるか、合成により製造されるか、又はこれらの方法を組み合わせて製造され得る。DLL3は、当業者に公知の任意の方法によって容易に調製でき、前記方法は、本発明の適切なDNA又は本発明のDNAを含む遺伝子を含む発現ベクターを作製する工程、該発現ベクターを用いて形質転換した形質転換体を培養する工程、本発明の関連ポリペプチド又は該ポリペプチドを含む組換えタンパク質を生成し蓄積する工程、及び続いて生じたものを収集する工程を含む。
発現ベクターは当業界で公知の方法にしたがって作製できる。例えば、ベクターは以下の工程によって作製できる:(1)本発明のDNAを含むDNAフラグメント又は本発明のDNAを含む遺伝子を切り出す工程及び(2)適切な発現ベクターでプロモーターの下流に該DNAフラグメントを連結する工程。例えば以下の非常に多様な発現系を用いることができる(ただしこれらに限定されない):染色体、エピソーム及びウイルス由来系、例えば大腸菌由来プラスミド(例えばpBR322、pBR325、pUC18及びpUC118)、枯草菌由来プラスミド(例えばpUB110、pTP5及びpC194)、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来(例えばpSH19及びpSH15)、挿入エレメント由来、酵母染色体エレメント由来、ウイルス(例えばバキュロウイルス、パポーバウイルス(例えばSV40)、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス及びレトロウイルス)に由来するもの、並びに前記の組み合わせに由来するベクター、例えばプラスミドとバクテリオファージ(例えばラムダファージ)の遺伝的エレメントに由来するもの(例えばコスミド及びファージミド)。発現系は、発現をもたらすと同様に調節する制御領域を含むことができる。本発明で用いられるプロモーターは、遺伝子発現のために用いられる宿主に適切であるかぎり任意のプロモーターであり得る。例えば、宿主が大腸菌であるときは、trpプロモーター、lacプロモーター、recAプロモーター、pLプロモーター、lppプロモーターなどが好ましい。宿主が枯草菌であるときは、SPO1プロモーター、SPO2プロモーター、penPプロモーターなどが好ましい。宿主が酵母であるときは、PHO5プロモーター、PGKプロモーター、GAPプロモーター、ADHプロモーターなどが好ましい。動物細胞が宿主として用いられるときは、この事例で使用されるプロモーターの例にはSraプロモーター、SV40プロモーター、LTRプロモーター、CMVプロモーター、HSV-TKプロモーターが含まれる。一般的には、宿主細胞でポリペプチドを生成するために核酸を維持し、増殖させ又は発現させることができる任意の系又はベクターを用いることができる。
DLL3ポリペプチドは、組換え細胞培養から又は他の生物学的供給源から以下を含む周知の方法によって回収及び精製できる:硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、陰イオン又は陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、分子篩クロマトグラフィー、遠心分離方法、電気泳動方法及びレクチンクロマトグラフィー。ある実施態様では、これらの方法の組合せが用いられる。別の実施態様では、高速液体クロマトグラフィーが用いられる。さらに別の実施態様では、DLL3ポリペプチドと特異的に結合する抗体を用いて、DLL3ポリペプチドを含むサンプルから前記ポリペプチドを枯渇させるか又は前記ポリペプチドを精製することができる。
DLL3ポリペプチドは“成熟タンパク質”の形態であっても、より大きなタンパク質(例えば融合タンパク質)の部分であってもよい。分泌性又はリーダー配列、プレ-、プロ-又はプレプロ-タンパク質配列、又は精製に役立つ配列(例えば親和性タグ(例えばマルチヒスチジン残基、FLAGタグ、HAタグ又はmycタグ))を含む付加的アミノ酸配列を含むことはしばしば有益である。
DLL3は、例えば異種融合パートナー、例えば表面タンパク質(ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus Influenza)Bのタンパク質Dとして知られている)、インフルエンザウイルスの非構造タンパク質(例えばNS1)、肝炎BのS抗原、又はLYTAとして知られているタンパク質(例えばそのC末端)と融合させることができる。
ある特徴では、本発明は、DLL3若しくはそのフラグメントと特異的に結合することができる薬剤、又はDLL3をコードする核酸とハイブリダイズする能力を有するハイブリダイズ作用因子、又は疾患(例えば癌)及び特に本発明の疾患の治療、スクリーニング、検出及び/又は診断で使用されるDLL3の活性を検出することができる薬剤を提供する。
ある特徴では、本発明は、DLL3又はそのフラグメントと特異的に結合できる親和性又は免疫親和性試薬を提供し、親和性試薬は、例えば検出可能な標識を含むか若しくは前記と複合化されるか、又は治療薬部分(例えば細胞傷害性部分)を含むか若しくは前記と複合化される。親和性試薬は例えば抗体であり得る。親和性試薬は、単離された親和性試薬又は精製された親和性試薬であり得る。
本発明で使用される親和性試薬は、DLL3上のエピトープ、例えば配列番号:1又は2のいずれかの1つ以上の部分と結合することができる。好ましくは、親和性試薬はDLL3の細胞外ドメイン(例えば細胞外テール又は細胞外ループ)と(例えば配列番号:12と)特異的に結合する。
当業者によれば、3つの主要な免疫親和性試薬、すなわちモノクローナル抗体、ファージディスプレー抗体及びより小さな抗体誘導分子(例えばアフィボディ、ドメイン抗体(dAb)、ナノボディ、ユニボディ、DARPin、アンチカリン、デュオカリン、アビマー又はバーサボディ)が存在する。抗体の使用を述べる本発明の適用では、一般的に他の親和性抗体(例えばアフィボディ、ドメイン抗体(dAb)、ナノボディ、ユニボディ、DARPin、アンチカリン、デュオカリン、アビマー又はバーサボディ)を利用することができる。そのような物質はDLL3と免疫特異的に結合することができると言うことができる。適切な場合には、“親和性試薬”という用語は、免疫親和性試薬及びDLL3と特異的に結合できる他の物質(リガンド、レクチン、ストレプトアビジン、抗体模倣物及び合成結合剤が含まれるが、ただしこれらに限定されない)を包含すると解されるであろう。
本発明にしたがえば、DLL3、DLL3アナローグ、DLL3関連タンパク質、又は前述のいずれかのフラグメント若しくは誘導体を免疫原として用いて、そのような免疫原と免疫特異的に結合する抗体を生成することができる。そのような免疫原は、上記に記載の方法を含む任意の通常的手段によって単離できる。本明細書で用いられる“抗体”という用語は、1つの免疫グロブリン遺伝子若しくは複数の免疫グロブリン遺伝子又は前記のフラグメントから誘導されたか、前記に合わせて作られたか、又は前記によって実質的にコードされた、抗原又はエピトープと特異的に結合することができるペプチド又はポリペプチドを指す(例えば以下を参照されたい:Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. 1993;Wilson (1994) J. Immunol. Methods 175:267-273; Yarmush (1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25:85-97。抗体という用語は、抗原結合部分、すなわち抗原と結合する能力を保持する“抗原結合部位”(例えばフラグメント、部分配列、相補性決定領域(CDR))を含み、以下が含まれる:(i)Fabフラグメント:VL、VH、CL及びCH1ドメインから成る一価のフラグメント;(ii)F(ab’)2フラグメント:ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された2つのFabフラグメントを含む二価のフラグメント;(iii)VH及びCH1ドメインから成るFdフラグメント;(iv)抗体の単一アームのVL及びVHドメインから成るFvフラグメント;(v)dAbフラグメント(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546)、前記はVHドメインから成る;(vi)単離された相補性決定領域。一本鎖抗体はまた“抗体”という用語で呼んで抗体に含まれる。本発明の抗体には以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):ポリクローナル、モノクローナル、二重特異性、ヒト化又はキメラ抗体、一本鎖抗体、Fabフラグメント及びF(ab’)2フラグメント、Fab発現ライブラリーによって製造されるフラグメント、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、及び上記のいずれかのエピトープ結合フラグメント。本発明の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のクラス(IgG、IgE、IgM、IgD及びIgA、例えばIgG)又はサブクラスであり得る。
本発明のある実施態様では、DLL3の特異的ドメインに対する抗体が製造される。具体的な実施態様では、DLL3の親水性フラグメントが抗体製造の免疫原として用いられる。
モノクローナル抗体には、ヒトモノクローナル抗体及びキメラモノクローナル抗体(例えばヒト-マウスキメラ)が含まれるが、ただしこれらに限定されない。キメラ抗体は異なる部分が異なる動物種から誘導される分子であり、例えばヒト免疫グロブリン定常領域及びネズミのmAbから誘導された可変領域を有するものである(例えば米国特許4,816,567号(Cabilly et al.)及び米国特許4,816,397号(Boss et al.)を参照されたい(前記文献は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる))。ヒト化抗体は、非ヒトの種由来の1つ以上の相補性決定領域(CDR)及びヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する、非ヒトの種に由来する抗体分子である(例えば米国特許5,585,089号(Queen)を参照されたい(前記文献は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる))。
選択したエピトープを認識する完全にヒトの抗体は、“ガイド選別”と称される技術を用いて製造できる。このアプローチでは、選択した非ヒトモノクローナル抗体(例えばマウス抗体)を用いて、同じエピトープを認識する完全にヒトの抗体がガイド選別される(Jespers et al. (1994) BioTechnology 12:899-903)。
一本鎖Fv及び抗体を製造するために用いることができる技術の例には以下に記載されている技術が含まれる:米国特許4,946,778号及び5,258,498号;Huston et al., Methods in Enzymology 203:46-88, 1991;Shu et al., PNAS 90:7995-7999, 1993;及びSkerra et al., Science 240:1038-1040, 1988。
異なるより好ましいアプローチにしたがえば、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン(抗体-抗原結合部位)が免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合される。融合は、好ましくは免疫グロブリン重鎖定常ドメイン(少なくともヒンジ、CH2及びCH3領域の少なくとも部分を含む)を用いる。軽鎖の結合に必要な部位を含む第一の重鎖定常領域(CH1)が融合物の少なくとも1つに存在するようにするのが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合物(及び所望の場合は免疫グロブリン軽鎖)をコードするDNAを別々の発現ベクターに挿入し、適切な宿主生物に共トランスフェクトする。前記は、構築物で用いられる3つのポリペプチド鎖の不均等な割合が最適な収量を提供するとき、具体化例における3つのポリペプチドフラグメントの相互比率の調整に大きな融通性を提供する。しかしながら、少なくとも2つのポリペプチド鎖の均等な割合の発現が高収量をもたらすとき、又は割合が特に重要ではないときには、2つ又は3つ全てのポリペプチドのコード配列を1つの発現ベクターに挿入することが可能である。
本発明は、抗DLL3免疫グロブリン分子の機能的に活性なフラグメント、誘導体又はアナローグを提供する。機能的に活性なとは、該フラグメント、誘導体又はアナローグが、同じ抗原を認識する抗抗イディオタイプ抗体、すなわち三次抗体(前記は当該フラグメント、誘導体又はアナローグが誘導された抗体によって認識される)を誘引する能力を有することを意味する。特に好ましい実施態様では、免疫グロブリン分子のイディオタイプの抗原性は、フレームワーク及び特異的に該抗原を認識するCDR配列のC-末端側のCDR配列の欠失によって強化され得る。どのCDR配列が該抗原と結合するかを決定するために、当該CDR配列を含む合成ペプチドを当業界で公知の任意の結合アッセイによって当該抗原との結合アッセイに用いることができる。
他の実施態様では、本発明は、本発明の免疫グロブリン(又は機能的に活性なそのフラグメント)の融合タンパク質を提供し、例えばここでは、免疫グロブリンは、共有結合を介してN-末端又はC-末端のどちらかで、免疫グロブリンではない別のタンパク質(又はその部分、好ましくはタンパク質の少なくとも10、20又は50アミノ酸部分)のアミノ酸配列と融合される。好ましくは、免疫グロブリン又はそのフラグメントは、定常ドメインのN-末端で他のタンパク質と共有結合により連結される。上記で述べたように、そのような融合タンパク質は精製を容易にし、in vivo半減期を延長し、上皮障壁を通過して免疫系への抗原のデリバリーを強化する。
前述の抗体は、DLL3の局在化及び活性に関係する当業界で公知の方法で、例えばこのタンパク質の画像化、適切な生理学的サンプルにおけるそのレベルの測定、診断方法などで用いることができる。
アフィボディ分子は、スタフィロコッカスタンパク質AのIgG結合ドメインの1つから誘導される、58アミノ酸残基タンパク質ドメインを土台とする親和性タンパク質の新規なクラスである。この3ヘリックスバンドルドメインがコンビナトリアルファージミドライブラリーの構築のためのスキャフォールドとして用いられた(前記ライブラリーから、所望の分子を標的とするアフィボディ変種をファージディスプレー技術により選別できる(Nord K, Gunneriusson E, Ringdahl J, Stahl S, Uhlen M, Nygren PA, Binding proteins selected from combinatorial libraries of an α-helical bacterial receptor domain, Nat Biotechnol 1997;15:772-7;Ronmark J, Gronlund H, Uhlen M, Nygren PA, Human immunoglobulin A (IgA)-specific ligands from combinatorial engineering of protein A, Eur J Biochem 2002;269:2647-55))。それら自身の低分子量(6kDa)と一緒になってアフィボディ分子の単純で堅固な構造は、それらアフィボディを極めて多様な用途、例えば検出試薬として適切にし(Ronmark J, Hansson M, Nguyen T, et al, Construction and characterization of Affibody-Fc chimeras produced in Escherichia coli, J Immunol Methods 2002;261:199-211)、さらに受容体相互作用を阻害させる(Sandstorm K, Xu Z, Forsberg G, Nygren PA, Inhibition of the CD28-CD80 co-stimulation signal by a CD28-binding Affibody ligand developed by combinatorial protein engineering, Protein Eng 2003;16:691-7)。アフィボディ及びそれらの製造法の更なる詳細は米国特許5831012号(前記文献は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)を参照して入手できる。
標識アフィボディもまた、アイソフォームが豊富に存在することを決定するために用いられる画像化で有用である。
本明細書で抗体と言えば、ドメイン抗体を包含する。ドメイン抗体(dAb)は抗体のもっとも小さな機能的結合ユニットであり、ヒト抗体の重鎖(VH)又は軽鎖(VL)のどちらかの可変領域に対応する。ドメイン抗体は約13kDaの分子量を有する。Domantisは、完全にヒトのVH及びVL dAbの大きくて高度に機能的な一連のライブラリー(各ライブラリーに100億を超える種々の配列を含む)を開発し、治療標的に特異的なdAbを選別するためにこれらライブラリーを用いる。多くの通常的抗体とは対照的に、ドメイン抗体は細菌、酵母及び哺乳動物細胞系で良好に発現される。ドメイン抗体及びその製造方法の更なる詳細は以下を参照して入手できる:米国特許6,291,158号;6,582,915号;6,593,081号;6,172,197号;6,696,245号;米国特許出願2004/0110941号;欧州特許出願1433846号並びに欧州特許0368684号及び0616640号;WO05/035572、WO04/101790、WO04/081026、WO04/058821、WO04/003019及びWO03/002609(前記文献の各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。
ナノボディは、天然に存在する重鎖抗体の固有の構造的及び機能的特性を含む抗体誘導治療薬タンパク質である。これらの重鎖抗体は一可変ドメイン(VHH)及び二定常ドメイン(CH2及びCH3)を含む。重要なことには、クローン化され単離されたVHHドメインは、元の重鎖抗体の完全な抗原結合性能を保持する完全に安定なポリペプチドである。ナノボディはヒト抗体のVHドメインと高い相同性を有し、活性を全く失うことなくさらにヒト化することができる。重要なことには、ナノボディは低い免疫原性潜在能を有し、前記はナノボディリード化合物による霊長動物試験で確認されている。
ナノボディは通常的抗体の利点と小分子薬の重要な特色を併せ持つ。通常的抗体と同様に、ナノボディは、高い標的特異性、それらの標的に対する高い親和性及び低い固有の毒性を示す。しかしながら、小分子薬と同様に、それらは酵素を阻害し、受容体の裂け目に容易に接近することができる。さらにまた、ナノボディは極めて安定であり、注射以外の手段で投与することができ(例えばWO04/041867を参照されたい(前記文献は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる))、さらに製造が容易である。ナノボディの他の利点には、それらの小さなサイズの結果として一般的ではない又は隠ぺいされたエピトープを認識すること、それらの固有の三次元によりタンパク質標的の窪み又は活性部位に高親和性及び選択性で結合すること、ドラッグフォーマットの融通性、半減期を調整できること、並びに薬の発見の容易さ及び速度が含まれる。ナノボディは一遺伝子によってコードされ、ほとんどすべての原核細胞及び真核細胞宿主によって効率的に製造される。前記宿主は例えば以下である:大腸菌(例えばUS6,765,087を参照されたい(前記文献は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる))、粘菌(例えばアスペルギルス(Aspergillus)又はトリコデルマ(Trichoderma))、及び酵母(例えばサッカロミセス(Saccharomyces)、クルイベロミセス(Kluyveromyces)、ハンセヌラ(Hansenula)又はピキア(Pichia))(例えばUS 6,838,254を参照されたい(前記文献は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる))。製造プロセスは規模の増減が可能であり、何キログラムもの量のナノボディが製造されている。ナノボディは、通常的抗体と比較して優れた安定性を示すので、それらは、保存期間が長く直ぐに使える溶液として処方できる。
ナノクローン法(例えばWO 06/079372を参照されたい(前記文献は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる))は、B細胞の自動化高処理選別に依拠する、所望の標的に対してナノボディを作製する特許方法である。
ユニボディは別の抗体フラグメント技術であるが、この技術はIgG4抗体のヒンジ領域の除去に基づく。ヒンジ領域の欠失は、伝統的なIgG4抗体の本質的に半分のサイズであり、IgG4抗体の二価結合領域ではなく一価の結合領域を有する分子を生じる。IgG4抗体は不活性であり、したがって免疫系と相互作用をしないこともまたよく知られている(このことは、免疫応答が所望されない治療には有利であり得るので、したがってこの利点はユニボディに引き継がれる)。例えば、ユニボディは、それらが結合する細胞を阻害又はサイレント化するように機能するが殺すことはできない。さらにまた、癌細胞とユニボディとの結合はそれらを増殖するように刺激することはない。さらにまた、ユニボディは伝統的なIgG4抗体の約半分のサイズであるので、それらは、より大きな固形腫瘍上でより良好な分布を示し、潜在的に有利な効果を有することができる。ユニボディはIgG4抗体と同様な速度で身体から除去され、それらの抗原に対して全抗体と同様な親和性で結合することができる。ユニボディの更なる詳細は、特許WO2007/059782を参照することによって入手できる(前記文献は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。
DARPin(設計されたアンキリンリピートタンパク質(Designed Ankyrin Repeat Protein))は、非抗体ポリペプチドの結合能力を利用するために開発された抗体模倣DRP(設計されたリピートタンパク質(Designed Repeat Protein))技術の一例である。リピートタンパク質、例えばアンキリン又はロイシンリッチリピートタンパク質は遍在する結合分子であり、前記は、抗体とは異なり細胞内及び細胞外に存在する。それらのモジュール式構造は反復する構造ユニット(リピート)を特徴とし、前記リピートは一緒に積み重なって、可変性でモジュール式の標的結合表面を展示する長く伸びたドメインを形成する。このモジュール性に基づいて、高度に多様化された結合特性を有する、ポリペプチドコンビナトリアルライブラリーを作製することができる。この手法は、可変性表面残基及びそれらのリピートドメインへのランダムアッセンブリーを展示する自己適合性リピートのコンセンサス設計を含む。
DARPinは細菌発現系で非常に高い収量で製造することができ、それらは公知のもっとも安定なタンパク質に属する。広範囲の標的タンパク質(ヒト受容体、サイトカイン、キナーゼ、ヒトプロテアーゼ、ウイルス及び膜タンパク質を含む)に高度に特異的で高い親和性を有するDARPinが選択された。一桁のナノモル濃度からピコモル濃度の範囲の親和性を有するDARPinが入手できる。
DARPinは、広範囲に適用されて(ELISA、サンドイッチELISA、フローサイトメトリー分析(FACS)、免疫組織化学(IHC)、チップ適用、親和性精製又はウェスタンブロットを含む)用いられた。DARPinはまた、例えば緑色蛍光タンパク質(GFP)と融合された細胞内マーカータンパク質として細胞内区画で高い活性を有することを立証した。DARPinはさらにまた、pM範囲のIC50でウイルスの進入を阻害するために用いられた。DARPinは、タンパク質-タンパク質相互作用を阻害するだけでなく、酵素の阻害にもまた理想的である。プロテアーゼ、キナーゼ及びトランスポーターが、もっともしばしばアロステリックな阻害態様で首尾よく阻害された。腫瘍上での非常に迅速で特異的な濃縮及び非常に好ましい腫瘍対血液比は、DARPinをin vivo診断又は治療薬アプローチのために非常に適切なものにする。
DARPin及び他のDRP技術に関するさらに別の情報は以下で見出すことができる:米国特許出願公開公報2004/0132028及び国際特許出願公開公報WO02/20565(前記の両文献は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。
アンチカリンはまた別の抗体模倣技術であるが、しかしながらこの事例では、結合特異性はリポカリンに由来する(リポカリンは、ヒトの組織及び体液に天然にかつ豊富に存在する低分子量タンパク質の一ファミリーである)。リポカリンは、化学的に感受性であるか又は不溶性の化合物の生理学的輸送及び貯蔵に密接に関与する一続きのin vivo機能を達成するために導き出された。リポカリンは、高度に保存されたβバレル(当該タンパク質の一方の末端で4つのループを支える)を含む堅固な固有の構造を有する。これらのループは結合ポケットの入り口を形成し、この部分における当該分子の形状的相違は個々のリポカリン間の結合特異性の多様性を説明する。
保存的β-シートフレームワークによって支えられる超可変ループの全体的構造は免疫グロブリンを連想させるが、リポカリンは大きさに関して抗体とは顕著に異なる。リポカリンは、160−180アミノ酸のただ1つのポリペプチド鎖を含み、これは単一免疫グロブリンドメインよりわずかに大きい。
リポカリンをクローン化し、アンチカリンを作製するためにリポカリンのループを操作する。構造的に多様なアンチカリンライブラリーを作製し、アンチカリンディスプレーは結合機能の選別及びスクリーニングを可能にし、続いて原核細胞又は真核細胞系で更なる分析のための可溶性タンパク質を発現及び製造する。実質的に任意のヒト標的タンパク質に特異的なアンチカリンを開発できることが複数の研究によって首尾よく示された。それらアンチカリンを単離してナノモル濃度又はそれより高い範囲の結合親和性を得ることができる。
単一分子による複数の標的の調整は、2つ以上の原因因子が関与することが判明している疾患では特に有益である。さらにまた、二価又は多価結合フォーマット(例えばデュオカリン)は、疾患の細胞表面分子の標的攻撃、シグナルトランスダクション経路におけるアゴニスト作用の媒介、又は細胞表面受容体の結合及びクラスター形成による内在化作用の強化で顕著な潜在能力を有する。さらにまた、デュオカリンの固有の高安定性はモノマーアンチカリンに匹敵し、デュオカリンの処方化の融通性及び潜在的デリバリー能力を提供する。
アンチカリンに関する更なる情報は以下で見出すことができる:米国特許7,250,297号及び国際特許出願公開公報WO 99/16873(前記両文献は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。
アビマーは、ヒトの細胞外受容体ドメインの大ファミリーから、in vitroエクソンシャッフリング及びファージディスプレーを実施して、結合及び阻害性特性を有するマルチドメインタンパク質を作製することによって得られる。多数の独立した結合ドメインの連結はアビジチーを作出し、通常的な一エピトープ結合タンパク質と比較して親和性及び特異性の改善をもたらすことが示された。他の潜在的な利点には、大腸菌におけるマルチ標的特異的分子の単純で効率的な製造、熱安定性及びプロテアーゼ耐性の改善が含まれる。ナノモル濃度以下の親和性を有するアビマーが多様な標的に対して得られている。
アビマーに関する更なる情報は以下で見出すことができる:米国特許出願公開公報2006/0286603号、2006/0234299号、2006/0223114号、2006/0177831号、2006/0008844号、2005/0221384号、2005/0164301号、2005/0089932号、2005/0053973号、2005/0048512号、2004/0175756号(前記文献のいずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。
バーサボディは3−5kDaの少タンパク質であり、システインが15%を超え、高ジスルフィド密度のスキャフォールドを形成して典型的なタンパク質が有する疎水性コアが取換えられている。多数の疎水性アミノ酸(疎水性コアを含む)を少数のジスルフィドに取換えることによって、より小さくより親水性で(凝集及び非特異的結合が少ない)、プロテアーゼ及び熱に対してより耐性であり、(MHC提示に最も寄与する残基は疎水性であるために)より低いT細胞エピトープ密度を有するタンパク質を生じる。これらの特性の4つはいずれも免疫原性に影響を及ぼすことは周知であり、それらは一緒になって免疫原性の大きな減少を引き起こすと期待される。
バーサボディの着想は、ヒル、ヘビ、クモ、サソリ、カタツムリ、イソギンチャクによって産生される天然の注射可能な生物薬(それらは予想外に低い免疫原性を示すことが判明している)から来ている。設計によって及びサイズによって選択された天然のタンパク質ファミリーから出発して、疎水性、タンパク分解性抗原プロセッシング及びエピトープ密度は、天然の注射可能なタンパク質の平均よりはるかに低いレベルにまで減少する。
バーサボディの構造が与えられるならば、これらの抗体模倣物は多様なフォーマット(マルチ結合手、マルチ特異性、半減期メカニズムの多様性、モジュール式組織標的攻撃及び抗体Fc領域の不在を含む)を提供する。さらにまた、バーサボディは大腸菌により高収量で製造され、さらに親水性で及びサイズが小さいために、バーサボディは非常に可溶性であり、高濃度で処方化され得る。バーサボディは例外的に熱安定性であり(沸騰させることができる)、長期間の貯蔵寿命を提供する。
バーサボディの更なる情報は米国特許出願公開公報2007/0191272号で見出すことができる(前記文献は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。
抗体の発現
本発明の抗体は、抗体の合成について当業界で公知の任意の方法、特に化学的合成又は組換え発現によって製造でき、好ましくは組換え発現技術によって製造される。
抗体又はそのフラグメント、誘導体若しくはアナローグの組換え発現は、抗体をコードする核酸の構築を必要とする。抗体のヌクレオチド配列が判明している場合は、抗体をコードする核酸を化学的に合成したオリゴヌクレオチドからアッセンブリングすることができる(例えば以下に記載されている:Kutmeier et al., 1994, BioTechniques 17:242)。簡単に記せば、前記は以下の工程を含む:抗体をコードする配列の部分を含むオーバーラップオリゴヌクレオチドの合成、これらオリゴヌクレオチドのアニーリング及び連結、前記に続くPCRによる該連結オリゴヌクレオチドの増幅。
個々の抗体を特異的に認識する抗体分子(又はそのような抗体をコードする核酸をクローニングするためのcDNAライブラリーの供給源)が利用可能でない場合、個々の抗原に特異的な複数の抗体を当業界で公知の任意の方法によって、例えば動物(例えばウサギ)を免疫してポリクローナル抗体を作製することによって、又はモノクローナル抗体を作製することによって作製することができる。また別には、抗体の少なくともFab部分をコードするクローンは、Fab発現ライブラリー(例えば以下に記載されている:Huse et al., 1989, Science 246:1275-1281)を特異的抗原と結合するFabフラグメントのクローンについてスクリーニングすることによって、又は抗体ライブラリー(例えば以下を参照されたい:Clackson et al., 1991, Nature 352:624;Hane et al., 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:4937)をスクリーニングすることによって入手できる。
さらにまた、適切な抗原特異性をもつマウス抗体分子由来の遺伝子を適切な生物学的活性を持つヒト抗体分子由来の遺伝子と一緒にスプライシングすることによる、“キメラ抗体”製造のために開発された技術を用いることもできる(Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:851-855;Neuberger et al., 1984, Nature 312:604-608;Takeda et al., 1985, Nature 314:452-454)。上記に記載したように、キメラ抗体は、異なる部分が異なる動物種から誘導される分子、例えばネズミmAbから誘導された可変領域及びヒト抗体定常領域を有するもの、例えばヒト化抗体である。
発現ベクターは通常的な技術によって宿主細胞に移され、続いてトランスフェクト細胞を通常的技術によって培養して本発明の抗体を製造する。
本発明の組換え抗体の発現に用いられる宿主細胞は、細菌細胞(例えば大腸菌)又は特に全組換え抗体分子の発現のためには好ましくは真核細胞であり得る。特に、哺乳動物細胞(例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO))が、例えばヒトサイトメガロウイルス由来の主要中間初期遺伝子プロモーターを含むベクターと共同して効率的な抗体発現系である(Foecking et al., 1986, Gene 45:101;Cockett et al., 1990, BioTechnology 8:2)。
上記で考察したように、挿入配列の発現を調整するか、又は特定の所望の態様で遺伝子生成物を改変及びプロセッシングする宿主細胞株を選択することができる。タンパク生成物のそのような改変(例えばグリコシル化)及びプロセッシング(例えば切断)はタンパク質の機能のために重要である。
組換え抗体の長期間の高収量生産のためには安定な発現が好ましい。例えば、抗体のヌクレオチド配列及び選別可能なヌクレオチド配列(例えばネオマイシン又はヒグロマイシン)を含む発現ベクターを細胞にトランスフェクトし、該選別可能マーカーの発現について選別することによって、問題の抗体を安定的に発現する細胞株を製造することができる。そのような操作細胞株は、当該抗体分子と直接又は間接的に相互作用する化合物のスクリーニング及び評価で特に有用であり得る。
宿主細胞には本発明の2つの発現ベクター(重鎖由来ポリペプチドをコードする第一のベクター及び軽鎖由来ポリペプチドをコードする第二のベクター)を共トランスフェクトすることができる。2つのベクターは、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの等しい発現を可能にする同一の選別可能マーカーを含むことができる。また別には、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの両方をコードする単一のベクターを用いることができる。そのような状況では、軽鎖を重鎖の前に配置して、傷害物質を含まない重鎖の過剰発現を回避すべきである(Proudfoot, 1986, Nature 322:52;Kohler, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:2197)。重鎖及び軽鎖のコード配列はcDNA又はゲノムDNAを含むことができる。
また別には、任意の融合タンパク質は、発現された融合タンパク質に特異的な抗体を利用して容易に精製することができる。例えば、Janknechtらが記載した系は、ヒト細胞株で発現された非変性融合タンパク質の容易な精製を可能にする(Janknecht et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:8972-897)。この系では、問題の遺伝子はワクシニア組換えプラスミドでサブクローニングされ、当該遺伝子のオープンリーディングフレームは翻訳により6ヒスチジン残基から成るアミノ末端タグと融合される。前記タグは融合タンパク質のためのマトリックス結合ドメインとして機能する。組換えワクシニアウイルス感染細胞の抽出物をNi2+ニトリル酢酸-アガロースカラムにロードし、ヒスチジンタグ付きタンパク質を選択的にイミダゾール含有緩衝液で溶出させる。
抗体又は結合フラグメントの製造並びに多様なポリペプチドに対する親和性及び特異性のためのスクリーニング及び選択で多くのアプローチを採用できることは当業者には理解されるであろうが、これらのアプローチは本発明の範囲を変更しない。
治療的用途には、抗体(特にモノクローナル抗体)はヒト又はヒト化動物(例えばマウス)の抗体が適切であり得る。動物の抗体は、免疫原としてヒトタンパク質(例えばDLL3)を用いて動物で作製することができる。ヒト化は典型的には、前記によって同定されたCDRをヒトフレームワーク領域に移植する工程を含む。通常は、鎖の形状を最適化するためにその後に続くいくつかの戻し変異が必要である。そのようなプロセスは当業者には公知である。
アフィボディの構築は別のところで記載され(Ronnmark J, Gronlund H, Uhlen, M., Nygren P.A, Human immunoglobulin A (IgA)-specific ligands from combinatorial engineering of protein A, 2002, Eur. J. Biochem. 269, 2647-2655.)、前記にはアフィボディファージディスプレーライブラリーの構築が含まれている(Nord, K., Nilsson, J., Nilsson, B., Uhlen, M. & Nygren, P.A, A combinatorial library of an a-helical bacterial receptor domain, 1995, Protein Eng. 8, 601-608;Nord, K., Gunneriusson, E., Ringdahl, J., Stahl, S., Uhlen, M. & Nygren, P.A, Binding proteins selected from combinatorial libraries of an a-helical bacterial receptor domain, 1997, Nat. Biotechnol.15, 772-777)。
バイオセンサー結合試験を用いて最適アフィボディを精査するバイオセンサー分析もまた別のところで記載されている(Ronnmark J, Gronlund H, Uhlen, M., Nygren P.A, Human immunoglobulin A (IgA)-specific ligands from combinatorial engineering of protein A, 2002, Eur. J. Biochem. 269, 2647-2655)
好ましい実施態様では、抗DLL3親和性試薬(例えば抗体又はそのフラグメント)は、診断薬部分(例えば検出可能標識)又は治療薬部分と複合化される。該抗体は診断のため、又はある治療レジメンの有効性の決定のために用いられる。検出は、抗体を検出可能物質(標識)と結合させることによって促進できる。検出可能物質の例には、多様な酵素、補てつ基、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性核種、ポジトロン放射金属(ポジトロン放射断層撮影法で使用する)及び非放射性常磁性金属イオンが含まれる。本発明の診断として使用される抗体と複合化させることができる金属イオンについての概論には米国特許4,741,900号を参照されたい。適切な酵素には、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ベータ-ガラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼが含まれ、適切な補てつ基には、ストレプトアビジン、アビジン及びビオチンが含まれ、適切な蛍光物質には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル、フィコエリスリンが含まれ、適切な発光物質にはルミノールが含まれ、適切な生物発光物質には、ルシフェラーゼ、ルシフェリン及びエキオリンが含まれ、適切な放射性核種には125I、131I、111In及び99Tcが含まれる。68Gaもまた用いることができる。
サイトトキシンは、当業界で利用可能なリンカー技術を用いて本発明の抗体と複合化させることができる。抗体とサイトトキシンとの複合化に用いることができるリンカータイプの例には、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィド及びペプチド含有リンカーが含まれるが、ただしこれらに限定されない。例えば、リソゾーム区画内の低pHによる切断に感受性であるか、又はプロテアーゼ(例えばもっぱら腫瘍組織で発現されるプロテアーゼ(例えばカテプシン、例えばカテプシンB、C、D))による切断に感受性であるリンカーを選択できる。
サイトトキシンの例は、例えば以下に記載されている:米国特許6,989,452号、7,087,600号、及び7,129,261号、並びにPCT出願PCT/US2002/17210、PCT/US2005/017804、PCT/US2006/37793、PCT/US2006/060050、PCT/US2006/060711、WO2006/110476並びに米国特許出願60/891,028(前記文献はいずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。サイトトキシンのタイプ、治療薬剤を抗体と複合化させるリンカー及び方法については、以下もまた参照されたい:Saito, G. et al. (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55:199-215;Trail, P.A. et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337;Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212;Allen, T.M. (2002) Nat. Rev. Cancer 2:750-763;Pastan, I. and Kreitman, R. J. (2002) Curr. Opin. Investig. Drugs 3:1089-1091;Senter, P.D. and Springer, C.J. (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247-264。
親和性試薬はまたフタロシアニン染料と複合化させることができ、以下ではフタロシアニン複合化物と称する。診断薬又は治療薬として使用するために抗体と複合化させることができるフタロシアニン染料の例にはIR700が含まれるが、ただし前記に限定されない。フタロシアニン複合化物を調製する方法は例えば以下に記載されている:Mitsunaga M, Ogawa M, Kosaka N, Rosenblum LT, Choyke PL and Kobayashi H (2011) Nat Med. 2011 Nov 6. doi: 10.1038/nm.2554。
そのような治療薬部分を抗体と複合化させる技術は周知であり、例えば以下を参照されたい:Arnon et al., “Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy” in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985);Hellstrom et al., “Antibodies For Drug Delivery,” in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987);Thorpe, “Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review” in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985);“Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabelled Antibody In Cancer Therapy” in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985);及びThorpe et al., Immunol. Rev., 62:119-58, 1982。
また別には、抗体を第二の抗体と複合化させ、米国特許4,676,980号(Segal)に記載されたように抗体ヘテロ複合化物を形成することができる。
治療薬部分と複合化されてあるか又は治療薬部分とは複合化されていない抗体を治療薬として用いることができ、前記は単独で又は細胞傷害性因子及び/又はサイトカインと併用して投与される。
抗体による抗体依存細胞性細胞傷害(ADCC)の誘発は、抗体定常領域(Fc)と免疫系の細胞の表面に存在する多様な受容体との相互作用を変化させる改変によって強化することができる。そのような改変には、哺乳動物細胞での天然の又は組換えによる合成中に抗体のFcに通常付加される複合オリゴ糖鎖のアルファ1,6-結合フコース部分の減少又は消失が含まれる。好ましい実施態様では、非フコシル化抗DLL3親和性試薬(例えば抗体又はそのフラグメント)は、ADCC応答を誘発するそれらの活性を強化する目的のために製造される。
さらに別の改変では、抗体Fcのアミノ酸配列は、リガンド親和性に影響を与えることなくADCC活性化を強化する態様で変更される。そのような改変の例は以下に記載されている:Lazar et al., Proceedings of the National Academy of Sciences 2006, 103: p4005-4010;WO03/074679及びWO2007/039818。これらの例では、抗体Fcのアミノ酸の置換(例えば239位のセリンをアスパルテートに及び332位のグルタメートをイソロイシンに置換)は、Fc受容体に対する抗体の結合親和性を変化させてADCC活性化の増加をもたらす。
アミノ酸置換によりADCC活性化が強化された抗体試薬は、単独で又は細胞傷害性因子及び/又はサイトカインと併用して投与される治療薬として用いることができる。
ある実施態様では、二重特異性分子はBiTE(二重特異性T細胞嵌合体)である。特に、本発明は二重特異性親和性試薬(好ましくは二重特異性抗体)を提供し、前記はDLL3のための第一の結合ドメイン及びT細胞抗原(好ましくはCD3)のための第二の結合ドメインを含む。
ある好ましい実施態様では、本発明は肺癌(好ましくは小細胞肺癌)の治療のためのDLL3及びCD3と結合する二重特異性抗体(好ましくはBiTE)を提供する。
本発明の別の特徴にしたがえば、対象において癌(例えば本発明の疾患)を検出、診断及び/又はスクリーニングするか、若しくはその進行を監視する、又は本発明の疾患を対象とする例えば抗癌薬又は療法の有効性を監視する方法が提供され、前記方法は、DLL3又は1つ以上のエピトープを含むそのフラグメントと免疫特異的に結合することができる抗体の存在又はレベルを検出する工程を含むか、又はそのレベルの変化を前記対象において検出する工程を含む。
本発明の別の特徴にしたがえば、対象において癌(例えば本発明の疾患)を検出、診断及び/又はスクリーニングする方法が提供され、前記方法は、前記対象においてDLL3又は1つ以上のエピトープを含むそのフラグメントと免疫特異的に結合することができる抗体の存在を検出する工程を含み、ここで(a)健康な対象のレベルと比較して、前記対象におけるDLL3又は前記1つ以上のエピトープを含むそのフラグメントと免疫特異的に結合することができる抗体のレベル上昇の存在、又は(b)健康な対象の対応する検出不能なレベルと比較して、前記対象におけるDLL3又は前記1つ以上のエピトープを含むそのフラグメントと免疫特異的に結合することができる抗体の検出可能なレベルの存在が、前記対象における前記癌の存在の指標となる。
生物学的サンプルを被検DLL3又は1つ以上のエピトープを含むそのフラグメントとの接触に至らせる工程;及び
DLL3又は1つ以上のエピトープを含むそのフラグメントと免疫特異的に結合することができる抗体の存在を該対象において検出する工程。
本発明の別の特徴にしたがえば、対象において癌(例えば本発明の疾患)の進行を監視するか、又は本発明の疾患を対象とする抗癌薬又は療法の有効性を監視する方法が提供され、前記方法は、前記対象において、第一の時点及びその後の時点におけるDLL3又は1つ以上のエピトープを含むそのフラグメントと免疫特異的に結合することができる抗体の存在を検出する工程を含み、前記対象において前記第一の時点における当該レベルと比較して、前記対象において後の時期におけるDLL3又は前記1つ以上のエピトープを含むそのフラグメントと免疫特異的に結合することができる抗体の上昇又は下降レベルの存在が、前記対象における前記癌の進行若しくは退縮、又は前記抗癌薬若しくは療法の有効若しくは無効の指標となる。
DLL3又は1つ以上のエピトープを含むそのフラグメントと免疫特異的に結合することができる抗体の存在は、典型的には、前記対象から入手される生物学的サンプルの分析によって検出される(代表的な生物学的サンプルは上記に記載され、該サンプルは肺臓、膵臓及び皮膚組織サンプル、そうでなければ血液又は唾液サンプルである)。当該方法は、典型的には前記対象から分析のために前記生物学的サンプルを入手する工程を含む。検出できる抗体にはIgA、IgM及びIgG抗体が含まれる。
本発明の別の実施態様では、標識抗体(又は他の親和性試薬)、その誘導体又はアナローグ(前記はDLL3と特異的に結合する)が診断目的に用いられ、本発明の疾患を検出、診断又は監視することができる。好ましくは、本発明の疾患は、動物で、より好ましくは哺乳動物で、最も好ましくはヒトで検出される。
本発明は、DLL3と結合するか、又はDLL3の発現又は活性に対して刺激性又は阻害性作用を有する薬剤(例えば候補化合物又は試験化合物)を同定する方法を提供する。本発明はまた、DLL3関連ポリペプチド若しくはDLL3融合タンパク質と結合するか、又はDLL3関連ポリペプチド若しくはDLL3融合タンパク質の発現又は活性に対して刺激性又は阻害性作用を有する薬剤、候補化合物又は試験化合物を同定する方法を提供する。薬剤、候補化合物又は試験化合物の例には、核酸(例えばDNA及びRNA)、炭水化物、脂質、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣体、小分子及び他の薬が含まれるが、ただしこれらに限定されない。薬剤は、以下を含む、当業界で公知のコンビナトリアルライブラリーの方法での多数のアプローチのいずれかを用いて入手できる:生物学的ライブラリー、空間的にアドレスできるパラレル固相又は液相ライブラリー、デコンボルーションを必要とする合成ライブラリー方法、“1ビーズ1化合物”ライブラリー方法、及び親和性クロマトグラフィー選別を必要とする合成ライブラリー方法。生物学的ライブラリーのアプローチはペプチドライブラリーに限定されるが、他の4つのアプローチは、ペプチド、非ペプチドオリゴマー又は化合物の小分子ライブラリーにも適用できる(Lam, 1997, Anticancer Drug Des. 12:145;米国特許5,738,996号;及び米国特許5,807,683号(前記文献の各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる))。
化合物ライブラリーは例えば以下の状態で提示できる:溶液として(例えば、Houghten, 1992, BioTechniques 13:412-421)又はビーズ上で(Lam, 1991, Nature 354:82-84)、チップ(Fodor, 1993, Nature 364:555-556)、細菌(米国特許5,223,409号)、種子(米国特許5,571,698号;5,403,484号;及び5,223,409号)、プラスミド(Cull et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:1865-1869)、又はファージ(Scott and Smith, 1990, Science 249:386-390;Devlin, 1990, Science 249:404-406;Cwirla et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6378-6382;及びFelici, 1991, J. Mol. Biol. 222:301-310(前記文献の各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる))。
本発明はさらに、上記に記載のスクリーニングアッセイによって同定される新規な薬剤及び本明細書に記載の治療のためのその使用を提供する。さらに、本発明はまた、DLL3と相互作用するか又はDLL3の活性を調節する薬剤の、本発明の疾患の治療用医薬の製造における使用を提供する。
本発明は、治療的化合物の投与によって多様な疾患及び異常の治療又は予防を提供する。そのような化合物には以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):DLL3、DLL3アナローグ、DLL3関連ポリペプチド並びにその誘導体及び変種(フラグメントを含む);前述のものに対する抗体(又は他の親和性試薬);DLL3、DLL3アナローグ、DLL3関連ポリペプチド及びそのフラグメントをコードする核酸;DLL3又はDLL3関連ポリペプチドをコードする遺伝子に対するアンチセンス核酸;及びDLL3又はDLL3関連ポリペプチドをコードする遺伝子の調整物質(例えばアゴニスト及びアンタゴニスト)。本発明の重要な特色は、癌(例えば本発明の疾患)に中心的に関与するDLL3をコードする遺伝子の同定である。例えば、本発明の疾患は、本発明の疾患を有する対象の血清又は組織でDLL3の機能又は発現を低下させる治療的化合物の投与によって治療(症状の緩和又は開始若しくは進行の遅滞)又は予防される。
ある実施態様では、1つ以上の抗体(又は他の親和性試薬)(各々は特異的にDLL3と結合する)は、単独で又は1つ以上のさらに別の治療的化合物又は治療と併用して投与される。
理論に拘束されないが、DLL3に特異的に結合する抗体(又は他の親和性試薬)の治療的活性は抗体依存細胞媒介細胞傷害(ADCC)の現象を介して達成され得ると考えられる(例えば以下を参照されたい:Janeway Jr. C.A. et al., Immunobiology, 5th ed., 2001, Garland Publishing, ISBN 0-8153-3642-X;Pier G.B. et al., Immunology, Infection, and Immunity, 2004, p246-5;Albanell J. et al., Advances in Experimental Medicine and Biology, 2003, 532:p2153-68;及びWeng, W-K. et al., Journal of Clinical Oncology, 2003, 21:p 3940-3947)。
例えば、本発明の疾患は、本発明の疾患の1つ以上を有すると疑われるか、又は前記を有すること若しくは本発明の疾患を発症させるリスクがあることが判明している対象に、本発明の疾患に罹患していない対象の血清又は組織と比較して本発明の疾患の1つ以上を有する対象の血清又は組織に弁別的に存在するDLL3のレベル又は活性(すなわち機能)を調整する(すなわち増加又は低下させる)化合物を投与することによって治療又は予防される。ある実施態様では、本発明の疾患は、本発明の疾患の1つ以上を有すると疑われるか、又は前記を有すること若しくは本発明の疾患を発症させるリスクがあることが判明している対象に、本発明の疾患の1つ以上を有する対象の血清又は組織で増加しているDLL3のレベル又は活性(すなわち機能)をアップレギュレートする(すなわち低下させる)化合物を投与することによって治療又は予防される。そのような化合物の例には、DLL3アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、DLL3に対する抗体(又は他の親和性試薬)、及びDLL3の酵素活性を阻害する化合物が含まれるが、ただしこれらに限定されない。他の有用な化合物、例えばDLL3アンタゴニスト及び小分子DLL3アンタゴニストはin vitroアッセイを用いて同定することができる。
本発明の化合物には、DLL3のプロフィールを正常に回復させる任意の化合物、例えば小さな有機分子、タンパク質、ペプチド、抗体(又は他の親和性試薬)、核酸などが含まれるが、ただしこれらに限定されない。本発明の化合物は任意の他の化学療法薬と併用して投与できる。
本発明の別の特徴は、DLL3若しくはそのエピトープ含有フラグメント、又はDLL3若しくはそのフラグメントをコードする核酸を場合によって免疫刺激剤と一緒に含む免疫原性組成物(適切にはワクチン組成物)である。
そのような組成物を対象に投与する工程を含む免疫応答を惹起する方法、並びにそのような組成物の治療的に有効な量をその必要がある対象に投与する工程を含む癌(例えば本発明の疾患)を治療又は予防する方法、並びに本発明の疾患の予防又は治療で使用されるそのような組成物もまた提供される。
したがって、DLL3は抗原性物質として有用であり、癌(例えば本発明の疾患)の治療又は予防用ワクチンの製造で用いることができる。そのような物質は“抗原性”及び/又は“免疫原性”である。一般的に、“抗原性”は、当該タンパク質が抗体(又は他の親和性試薬)を生じるために用いることができるか、又は実際に対象又は実験動物で抗体応答を誘発できることを意味すると理解される。“免疫原性”は、当該タンパク質が対象又は実験動物で免疫応答(例えば防御性免疫応答)を誘引することができることを意味すると理解される。したがって、後者の事例では、当該タンパク質は、抗体応答だけでなく、さらにまた非抗体系免疫応答もまた生じることができる。“免疫原性”はまた、当該タンパク質がin vitro設定(例えばT細胞増殖アッセイ)で免疫様応答を誘引できるか否かにも及ぶ。適切な免疫応答の発生は1つ以上のアジュバントの存在及び/又は抗原の適切な提示を要求し得る。
抗原性タンパク質又はポリペプチドをスクリーニングして、エピトープ領域(すなわちタンパク質又はポリペプチドの抗原性又は免疫原性に必要な領域)を同定することが可能なことは周知である。当業者に周知の方法を用いて、抗原性についてフラグメント及び/又はホモローグ及び/又は誘導体を試験することができる。したがって、本発明のフラグメントは、1つ以上のそのようなエピトープ領域又はそれらの抗原性/免疫原性特性を保持するためにそのような領域に十分に類似する領域を含むべきである。したがって本発明のフラグメントにとって同一性の程度はおそらく問題とされない。なぜならば、それらフラグメントは、本明細書に記載のタンパク質又はポリペプチド、ホモローグ又は誘導体の特定の部分に対して100%同一であり得るからである。もう一度言えば、重要な問題は、フラグメントは、当該フラグメントが誘導されたタンパク質の抗原性/免疫原性特性を保持するということである。
DLL3又はその抗原性フラグメントは、単独で、精製又は単離調製物として提供することができる。それらは、本発明の1つ以上の他のタンパク質又はその抗原性フラグメントとの混合物の部分として提供され得る。さらに別の特徴では、したがって本発明は、DLL3及び/又は1つ以上のその抗原性フラグメントを含む抗原性組成物を提供する。そのような組成物は、癌(例えば本発明の疾患)の検出及び/又は診断に用いることができる。
本発明のワクチン組成物は予防的又は治療的ワクチン組成物であり得る。
本発明のワクチン組成物は1つ以上のアジュバント(免疫刺激剤)を含むことができる。当業界で周知の例には、無機ゲル(例えば水酸化アルミニウム)及び油中水エマルジョン(例えば不完全フロイントのアジュバント)が含まれる。他の有用なアジュバントは当業者には周知であろう。
別の実施態様では、DLL3又はDLL3ペプチドフラグメントをコードするヌクレオチド配列に相補的な10以上の連続するヌクレオチドをを含むオリゴヌクレオチドの調製物が、癌(例えば本発明の疾患)のためのワクチンとして用いられる。そのような調製物はアジュバント又は他のベヒクルを含むことができる。
本発明のある実施態様では、癌(例えば本発明の疾患)は、DLL3のレベル及び/又は機能に拮抗する(阻害する)化合物の投与によって治療又は予防される(DLL3は、癌に罹患していない対象の血清又は組織と比較してそのような癌を有する対象の血清又は組織で上昇する)。
この目的に有用な化合物には以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):抗DLL3抗体(他の親和性試薬、並びに前記の結合領域を含むフラグメント及び誘導体)、DLL3アンチセンス又はリボザイム核酸、及び相同組換えによって内因性DLL3機能を“ノックアウト”するために用いることができる非機能性DLL3をコードする核酸(例えば以下を参照されたい:Capecchi, 1989, Science 244:1288-1292)。DLL3機能を阻害する他の化合物は公知のin vitroアッセイを用いて同定することができる。前記in vitroアッセイは、例えばDLL3と別のタンパク質又は結合パートナーとの結合を阻害するか、又は公知のDLL3機能を阻害する試験化合物の能力のためのアッセイである。
そのような阻害は例えばin vitroで又は細胞培養でアッセイできるが、遺伝的アッセイもまた用いることができる。好ましい技術もまた、当該化合物を投与する前又は後でDLL3のレベルを検出するために用いることができる。下記でさらに詳細に記載するように、適切なin vitro又はin vivoアッセイを利用して、個々の化合物の効果及びその投与が罹患組織の治療に必要であるか否かを決定する。
具体的な実施態様では、DLL3機能(活性)を阻害する化合物は、本発明の治療を受けていない例えば本発明の疾患を有する対象の血清若しくは組織と比較して、DLL3の血清若しくは組織レベル又は機能的活性の増加(例えば正常レベル若しくは所望レベルより高い)が検出される対象に、又は当該レベル若しくは活性をそのような癌に罹患していない対象において見出されるものに又は予め決定した参照範囲にするために治療的又は予防的に投与される。当業界で標準的な方法を用いて、上記に概略したようにDLL3のレベル又は機能の増加を測定することができる。適切なDLL3阻害物質の組成物は、例えば小分子(すなわち1000ダルトン未満の分子)を含むことができる。そのような小分子は、本明細書に記載するスクリーニング方法によって同定できる。
本発明はまた、DLL3を発現する癌(例えば本発明の疾患)の治療又は予防用化合物の有効性を同定又は立証するために、薬の開発で使用されるアッセイを提供する。
したがって、DLL3の活性を調整する化合物のスクリーニング方法が提供され、前記方法は、(a)DLL3又はその生物学的に活性な部分を候補化合物と接触させる工程、及び(b)それによってDLL3の活性が調整されるか否かを決定する工程を含む。そのようなプロセスは、(a)DLL3又はその生物学的に活性な部分をサンプル中で候補化合物と接触させる工程、及び(b)前記候補化合物と接触させた後の前記サンプル中でのDLL3又は生物学的に活性なその部分の活性を、前記候補化合物と接触させる前の前記サンプル中でのDLL3又は生物学的に活性なその部分の活性と又は参照レベルの活性と比較する工程を含むことができる。
当該スクリーニング方法は、DLL3の活性を阻害する化合物のスクリーニング方法であり得る。
DLL3又はその生物学的に活性な部分は、例えば細胞上で又は細胞によって発現され得る。DLL3又はその生物学的に活性な部分は、例えば前記を発現する細胞から単離され得る。DLL3又はその生物学的に活性な部分は、例えば固相に固定し得る。
当該方法は、DLL3又はDLL3をコードする核酸の発現を阻害する化合物のスクリーニング方法であり得る。
本発明の他の特徴は以下を含む:前述のスクリーニング方法によって入手できる化合物、DLL3又はDLL3をコードする核酸の活性若しくは発現を調整する化合物、例えばDLL3又はDLL3をコードする核酸の活性若しくは発現を阻害する化合物。
そのような化合物は、癌(例えば本発明の疾患)の治療又は予防で使用するために提供される。癌(例えば本発明の疾患)を治療又は予防する方法もまた提供され、前記方法は、その必要がある対象にそのような化合物の治療的に有効な量を投与する工程を含む。
様々な具体的実施態様では、対象の異常に中心的に関与する細胞タイプの代表的な細胞を用いてin vitroアッセイを実施して、化合物がそのような細胞タイプに所望の作用を有するか否かを決定することができる。
別の実施態様では、例えば本発明の疾患に付随する1つ以上の症候の重篤度を軽減させる試験化合物は、例えば本発明の疾患を有するヒト対象(好ましくは、例えば重篤な本発明の疾患を有する対象)で同定される。この実施態様にしたがえば、試験化合物又はコントロール化合物は対象に投与され、例えば本発明の疾患の1つ以上の症候に対する試験化合物の影響が決定される。1つ以上の症候を軽減させる試験化合物は、コントロール化合物で処置された対象を試験化合物で処置された対象と比較することによって同定できる。例えば本発明の疾患を熟知する医師に公知の技術を用いて、試験化合物が例えば本発明の疾患に付随する1つ以上の症候を軽減するか否かを決定できる。例えば本発明の疾患を有する対象において腫瘍負荷を軽減する試験化合物は、例えばそのような対象において有益であろう。
別の実施態様では、癌(例えば本発明の疾患)に付随する1つ以上の症候の重篤度を軽減する試験化合物は、さらに別の試験的又は治療的使用のために選択される。
本発明は、本発明の化合物(例えばDLL3タンパク質、DLL3又はそのフラグメントと特異的に結合することができる親和性試薬、又はDll3をコードする核酸)の有効量を対象に投与する工程を含む、治療(及び予防)方法を提供する。具体的な特徴では、化合物は実質的に精製される(例えば、その効果を実質的に制限するか又は望ましくない副作用を生じる物質を実質的に含まない)。
化合物が核酸を含むときに用いることができる処方及び投与方法は上記に記載され、追加される適切な処方及び投与ルートは下記に記載される。
例えば以下の多様なデリバリー系が公知であり、本発明の化合物の投与に用いることができる:リポソーム、ミクロ粒子、ミクロカプセルに被包化、化合物を発現することができる組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス(例えば以下を参照されたい:Wu and Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432)、レトロウイルス又は他のベクターの部分としての核酸の構築など。導入方法は経腸的又は非経口的であることができ、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内及び経口ルートが含まれるが、ただしこれらに限定されない。化合物は、任意の便利なルートによって、例えば輸液又はボーラス注射によって、上皮又は粘膜基底層(例えば口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など)からの吸収によって投与でき、さらに他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与できる。投与は全身的でも局所的でもよい、さらに、本発明の医薬組成物を中枢神経系に任意の適切なルート(脳室内及び脊髄内注射を含む)によって導入することを所望できる(脳室内注射は、例えばレザバー(例えばOmmayaレザバー)に結合された脳室内カテーテルによって促進できる)。肺投与もまた、例えば吸入装置又はネブライザーの使用及びエーロゾル化剤による処方によって利用され得る。
具体的な実施態様では、本発明の医薬組成物を治療が必要な領域に局所的に投与することを所望できる。前記は、例えば外科手術時の局所輸液、局部適用によって(例えば注射によって、カテーテルの手段によって、又は移植片の手段によって)達成できるが、ただしこれらに限定されない(前記移植片は、多孔性、無孔性又はゼラチン様物質(膜(例えばシラスチック(sialastic)膜)又はファイバー)である)。ある実施態様では、投与は、例えば肺臓、膵臓及び皮膚組織、又は悪性腫瘍若しくは新形成又は前新形成組織の部位(又は以前の部位)に直接注射によって実施できる。
別の実施態様では、化合物は小胞体中で、特にリポソーム中でデリバーできる(以下を参照されたい:Langer, 1990, Science 249:1527-1533;Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365, 1989;Lopez-Berestein,(同書)、pp. 317-327;全般的には同書を参照されたい)。
本発明の化合物は中性又は塩の形態として処方できる。医薬的に許容できる塩には、適切な場合には、遊離アミノ基で形成された塩(例えば、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから誘導される塩)及び遊離カルボキシル基で形成された塩(例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、鉄、水酸化物、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから誘導された塩)が含まれる。
一般的には、座薬は活性成分を重量で0.5%から10%の範囲で含み、経口処方物は好ましくは10%から95%の活性成分を含む。
本発明はまた医薬パック又はキットを提供し、前記は本発明の医薬組成物の1つ以上の成分を充填した1つ以上の容器を含む。場合によってそのような容器に加えられるものは、製造、医薬品若しくは生物学的生成物の使用又は規模を規制する政府機関が定めた書式での通知であり得る(前記通知は、(a)ヒトの投与のための製造、使用又は規模に関する規制庁の承認、(b)使用のための指示書、又はその両方を示す)。
本発明はまた、本明細書に記載の組成物、例えば対象においての免疫応答の誘発で使用される医薬組成物及び/又はワクチンに及ぶ。
さらにまた別の実施態様では、本発明は、癌の治療で(好ましくは本発明の疾患の1つの治療で)同時に、連続的に又は別々に投与される、(a)DLL3と結合する親和性試薬、及び(b)抗癌剤又は他の活性な薬剤を別々に又は一緒に含む医薬を提供する。
画像化技術によってDLL3の豊富さを決定することの利点は、そのような方法は非侵襲的で(当該試薬を投与する必要がある得るという点は除く)、対象からサンプルを抽出する必要がないということであろう。
適切な画像化技術には、陽電子放射断層撮影法(PET)及び一光量子放射コンピュータ支援断層撮影法(SPECT)が含まれる。そのような技術を用いるDLL3の可視化は、適切な標識、例えば放射性トレーサー(例えば18F、11C又は123I)の取り込み又は結合を必要とする(例えば以下を参照されたい:NeuroRx - The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics (2005) 2(2), 348-360;当該技術の更なる詳細については同書の361−371ページ)。放射性トレーサー又は他の標識は、適切に標識した特異的リガンドを対象に(例えば注射によって)投与することによりDLL3に取り込まれ得る。或いは、それらは、対象に(例えば注射により)投与できるDLL3特異的結合親和性試薬(例えば抗体)に取り込ませることができる。画像化のためにアフィボディを使用することに関する考察については例えば以下を参照されたい:Orlova A, Magnusson M, Eriksson TL, Nilsson M, Larsson B, Hoiden-Guthenberg I, Widstrom C, Carlsson J, Tolmachev V, Stahl S, Nilsson FY, Tumor imaging using a picomolar affinity HER2 binding Affibody molecule, Cancer Res. 2006 Apr 15;66(8):4339-48。
免疫組織化学は優れた検出技術であり、したがって癌(本発明の疾患を含む)の診断及び治療で非常に有用であり得る。免疫組織化学を用い組織切片でDLL3抗原の存在場所を標識抗体(又は他の親和性試薬)、その誘導体及びアナローグの使用により決定して、癌(例えば上記で述べたもの)を検出、診断又は監視することができる。前記抗体、その誘導体及びアナローグは特異的抗原としてのDLL3と抗原-抗体相互作用を介して特異的に結合し、マーカー(例えば蛍光染料、酵素、放射性成分又はコロイド金)によって可視化される。
モノクローナル抗体技術の進歩は、ヒト新形成の新しい正確な顕微鏡診断における免疫組織化学の役割を確認する上で極めて重要であった。播種的な新形成により形質転換された細胞の免疫組織化学による同定は、癌の侵襲及び転移とともに悪性度が増加した腫瘍細胞関連免疫表現型の出現の明瞭な画像を提供する。抗新形成療法の将来のアプローチには、個々の患者の新形成疾患に付随する具体的な免疫表現型パターンに特異的な個別化された多様な免疫療法が含まれ得る。更なる考察については例えば以下を参照されたい:Bodey B, The significance of immunohistochemistry in the diagnosis and therapy of neoplasms, Expert Opin Biol Ther. 2002 Apr; 2(4):371-93。
本発明のそれぞれの特徴の好ましい特色は必要な変更を加えた他の特徴の各々と同様である。本明細書に記載した従来技術の文書類は、法が許容する程度まで完全に参照により本明細書に組み入れられる。
本発明を以下の非限定的実施例によって詳述する。
以下のプロトコルを用い、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌及び皮膚癌組織並びに対応する正常又は正常隣接組織(NAT)サンプルから抽出した膜タンパク質を消化し、得られたペプチドをタンデム質量分析法によって配列決定した。
1.1材料と方法
1.1.1形質膜分画
非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌若しくは皮膚癌又は正常若しくは正常隣接組織から回収した細胞を均質化し、1000xgで遠心分離に付した。上清を採取し、49500xgで超遠心分離を実施した。得られたペレットを再度均質化し、不連続ショ糖密度遠心分離によって分離した。107000xgでの超遠心分離後、境界相の分画を回収しペレットにした。
形質膜分画をSDS(ドデシル硫酸ナトリウム)に再懸濁し、最終SDS濃度を0.5%にして遠心分離し、抽出タンパク質を可溶化した。
1.1.3トリプシン溶解
溶液中消化のために、200mM重炭酸アンモニウムを用いて50μgタンパク質溶液の体積を100μLにする。還元剤DL-ジチオスレイトール10μL(75mM)を該サンプルに加え、80℃で15分インキュベートした。続いて、10μLの150mMヨードアセトアミドを用いてシステイン封鎖工程を実施し、暗所にて30分室温でインキュベートした。続いて超純水を添加してSDS濃度を0.05%に希釈した。2.75μgのタンパク質に1μgのトリプシンとするために十分な体積のトリプシン(Promega V5111)を該混合物に添加し、37℃で一晩インキュベートした。
また別には、105μgのタンパク質の溶液に3μLのTCEP(50mM)を用い60℃で1時間インキュベートして還元した。続いてタンパク質消化キット(Protein Digestion Kit;Protein Discovery)のFASPろ過装置で前記サンプルを製造業者の指示にしたがい処理した(ただし重炭酸アンモニウムの代わりに重炭酸トリエチルアンモニウムを用いた)。トリプシン溶解は、50μgのタンパク質に1μgのトリプシンを用いて75μLの最終体積で実施した。
消化したタンパク質サンプルを真空下で乾燥させて0.1%蟻酸水に再懸濁し、トリフルオロ酢酸(TFA)を加えてこの溶液のpHを<3に低下させた。ペプチドをイオン交換によって分離し、イオン交換は、アジレント(Agilent)LC1200シリーズ液体クロマトグラフィー系でアジレントゾルバックスバイオストロング陽イオン交換シリーズII(Agilent Zorbax Bio-Strong Cation Exchange series II)カラムを用いて実施した。また別には、pI系分離のためにアジレント3100 OFFGEL分画装置及びOFFGELキットpH3−10を供給業者のプロトコルにしたがって用いた。IPG片の再水和に続いて、等体積の膜消化物を各ウェルにロードした。分離後に得られた分画を酸性化した。
1.1.5質量分析法
分画したサンプルを液体クロマトグラフィー-質量分析法によって分析した。ナノACQUITY UPLC BEH 130 C18カラム、75μmx250mm(186003545)及びLTQオービトラップベロス(LTQ Orbitrap Velos;Thermo Fisher Scientific)を取り付けたウォーターズナノ(Waters nano)ACQUITY UPLCを用いた。ペプチドは、120分で3%から35%に増加するアセトニトリ勾配を300nL/分で溶出させた。フルスキャンの質量スペクトルをオービトラップで400−2000m/zの質量範囲で6000解像力で得た。各サイクルで、当該装置に取り付けたナノスプレーイオン源により直線状イオントラップでCID MS/MSスキャンのために20の最も濃いペプチドを選択した。
LTQオービトラップベロスから得た生データをマスコットソフト(Mascot software;Matrix Science)で処理した。前記は、Mowseアルゴリズム(Curr Biol. 1993 Jun 1;3(6):327-3)を用いて、夾雑タンパク質配列とともにEnsembl(http://www.ensembl.org/index.html)、IPI(www.ebi.ac.uk/IPI/IPIhuman.html)及びSwissProt(http://www.uniprot.org)から成る配列データベースを検索することによってピークリストからアミノ酸配列を推論する。ペプチド同定のための基準は、トリプシン消化物、2つまでの失われた切断部位並びに多様な生物学的及び化学的改変(酸化メチオニン、MMTS又はヨードアセトアミドによるシステイン改変、並びにセリン、スレオニン及びチロシンのリン酸化)を含んでいた。0.05%以下の期待値及び28以上のイオンスコアを有するランク1のペプチドを我々のOGAPデータベースにロードした(このデータベースでそれらペプチドは処理されてタンパク質グループに分けられる)。
DLL3を同定するプロセスは、上記に記載した天然に存在するヒトタンパク質の質量分析によって実験的に入手したペプチド配列を用いて、公表ヒトゲノム配列のコードエクソンを同定し編成した。これらの実験的に決定した配列は表1に示した。それらをOGAP(商標)データベースで比較した(前記データベースは、国際特許出願WO2009/087462に記載されたペプチド質量、ペプチドシグナチャー、EST及びパブリックドメインゲノム配列データの加工及び組み入れによってコンパイルされた)。
1.1.8タンパク質インデックス
タンパク質インデックスは、タンパク質普及性及びペプチドの豊富さの両方を測定したものである。アルゴリズムは、当該タンパク質が観察されたサンプル数及び各サンプルからの観察可能なペプチドに対する観察されたペプチドの数の両方を考慮する。続いて得られた値を対応する正常サンプルと癌サンプルとの対比較によって類別する。
これらの実験によって、本明細書でさらに説明するようにDLL3が同定された。完全長DLL3は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌及び皮膚癌組織サンプルの形質膜で検出された。表2は、タンパク質インデックスによって測定されたDLL3の発現分布を示す。これらの癌組織におけるDLL3の発現は、DLL3がこれらの癌で重要な治療的及び診断的標的であることを示す。
ポリクローナル抗体のDLL3に対する特異性が、DLL3発現細胞株で実施したフローサイトメトリー分析によって試験された。
材料と方法
抗DLL3抗体をDLL3発現細胞(SHP-77)とともにインキュベートした。細胞をFACS緩衝液(DPBS、2%FBS)で洗浄して遠心分離し、100μLの希釈した一次SHP-77抗体(前記もFACS緩衝液で希釈)に再懸濁した。抗体-H322複合体を氷上で60分インキュベートし、続いて上記のようにFACS緩衝液で2回洗浄した。細胞-抗体ペレットを100μLの希釈二次抗体(前記もFACS緩衝液で希釈)に再懸濁し、氷上で60分インキュベートした。ペレットを以前のように洗浄し、200μLのFACS緩衝液に再懸濁した。サンプルをBD FACScanto IIフローサイトメーターにロードし、BD FACSdivaソフトを用いて分析した。
結果
フローサイトメトリー分析の結果は、抗SHP-77ポリクローナル抗体はヒトDLL3の細胞表面に効率的に結合することを示した。この結果は、SHP-77細胞上のDLL3に対するこれら抗体の強力な結合を示している。
抗DLL3ポリクローナル抗体は、PabZAPアッセイを用いて、細胞との結合に際してSHP-77(ヒト小細胞肺癌)及びN82によって内在化されることが示された。PabZAP抗体は一次抗体と結合した。次に、PabZAP複合体は該細胞によって内在化された。サポリン(Saporin)の細胞内進入はタンパク質合成阻害及び最終的な細胞死をもたらした。
PabZAPアッセイは以下のように実施した。各々の細胞を5x103細胞/ウェルの密度で播種した。抗DLL3ポリクローナル抗体又はアイソタイプコントロールヒトIgGを連続希釈し、続いて該細胞に添加した。その後PabZAPを50μg/mLの濃度で添加し、プレートを48及び72時間インキュベートした。プレートの細胞生存度をセルタイター-グロ(商標)ルミネッセントセルバイアビリティーアッセイキット(CellTiter-Glo(商標) Luminescent Cell Viability Assay kit;Promega, G7571)によって検出し、このプレートをルミノミター(Luminomitor;Tuner BioSystems, Sunnyvale, CA)により490nmで読み取った。データはプリズム(Prism、Graphpad)で分析した。細胞死は抗DLL3ポリクローナル抗体の濃度に比例した。
これらの結果は、抗DLL3ポリクローナル抗体は、抗ヒトIgGアイソタイプコントロール抗体と比較したとき、SHP77(図1a)及びN82(図1b)によって効率的に内在化されることを示している。
これらの結果はまた、抗DLL3ポリクローナル抗体は、SHP77では1nmol/Lで約40%の細胞殺滅、N82では100nmpl/Lで25%の細胞殺滅を誘発することを示している。
背景:
BiTEアプローチ(標的細胞又は組織上の特異的抗原に対する結合部位と結合した抗CD3結合エピトープを含む二重特異性抗体フラグメント)への順応性についての標的の可能性を評価するために、抗CD3及び問題の標的抗原に特異的なポリクローナル抗体によるT細胞の活性化を試験するアッセイを開発した。
方法:
このアッセイのために標的DLL3をDMS79細胞で発現させる。前記細胞を以下のキット(SIGMA PKH26 Red Fluorescent Cell Linker Kits for General Cell Membrane Labeling, Catalog number PKH26GL)を用い、15μLの当該染料を0.5mLの緩衝液(当該キット中で提供される)に希釈することによってペイントした。DMS79細胞を計数し、800xgで遠心分離し、無血清培養液に1千万細胞/0.5mLで再懸濁した。15μLのFKH26染料を含む0.5mLの緩衝液Cを前記細胞に添加し、穏やかに混合し、室温で1から5分インキュベートした。培養液+FBSを加えて染料を消光した。上記のように細胞を遠心分離し、アッセイ培養液(RPMI+10%のIgG極少FBS(Invitrogen catalog #16250078))に再懸濁し、もう一度遠心分離し、アッセイ培養液に200,000細胞/mLで再懸濁した。96ウェルの平底組織培養プレートのそれぞれ適切なウェルに10,000細胞(50μL)を添加した。前記プレートは以前に抗マウスカッパ(Southern Biotech, catalog # 1050-01)によりPBS中に3μg/mLで一晩被覆されてあった。過剰抗体溶液はDMS69細胞を添加する前にプレートから除去された。ヒトCD8+T細胞(凍結)はオールセル(AllCells(catalog number PB009-3F))から購入した。前記細胞を融解し、製造業者の指示にしたがって洗浄した。細胞をアッセイ培養液に1,500,000細胞/mLで再懸濁した。このT細胞を抗カッパ被覆96ウェルプレートのDMS79細胞に150,000細胞/ウェルで添加した。DLL3抗体の各々を適切なウェルに18μg/mL、6μg/mL又は2μg/mLで添加した。機能的グレードの抗CD3クローンOKT3(eBioscience catalog number 16-0037-85)を適切なウェルに9μg/mL、3μg/mL又は1ng/μLで添加した。コントロールセルには抗体を加えなかった。このプレートを37℃で2日間5%CO2の湿潤組織培養インキュベーターでインキュベートした。
プレートを400xgで5分間遠心分離し、細胞をFACS緩衝液(PBS+5%FBS)で洗浄して再度400xgで5分間遠心分離した。前記細胞をFACS緩衝液に再懸濁し400xgで遠心分離した。細胞を200μL/ウェルでFACS緩衝液に再懸濁した。ウェルを穏やかに混合し、直ちにグアバイージーサイト(Guava Easycyte)フローサイトメーターで分析した。黄色チャネルで赤色FKH26ペイント細胞を分析した。各ウェルについて同数の全細胞を入手し、黄色で(FKH26ペイント細胞ゲート)細胞を計数し、コントロールウェルに対するパーセント細胞傷害性を計算した。コントロールウェルは、抗ウサギ、抗CD3又はDLL3ポリクローナル抗体を含まないT細胞+DMS79であった(平均細胞数は、抗カッパ抗体結合、非結合プレートで同じであった)。
結果:
図2は、抗DLL3ポリクローナル抗体によるDMS69細胞の特異的溶解を示し、さらに細胞死が抗体濃度に比例することを示している。したがって、抗DLL3ポリクローナル抗体は、CD3による活性化を介してT細胞の細胞傷害性を誘発できる。
以下の参照プロトコルを用いて、FFPE肺腫瘍及び正常組織でDLL3に対するポリクローナル抗体により免疫組織化学を実施した。
5.1材料と方法
5.1.1材料
シトロクリア(Citroclear(HC5005);TCS Biosciences, UK)
試薬アルコール(R8382;Sigma-Aldrich, UK)
標的捕捉溶液(pH6)(S2369;Dako, UK)
REALペルオキシダーゼブロッキング溶液(S2023;Dako, UK)
抗体希釈液(S0809;Dako, UK)
EnVision+HRP結合ポリマー、マウス(K4000;Dako, UK)
液体DAB+基質(K3468;Dako, UK)
メーヤーのヘマトキシリン(X0909;Dako, UK)
アクアテックス(Aquatex(1.08562.0050);VWR, UK)
組織切片及びアレー(US Biomax Inc., MD, USA)
5.1.2脱パラフィン及び再水和
スライドをシトロクリア(2x5分)で脱パラフィンし、続いて100%アルコール(2x5分)、50%アルコール(1x5分)及び水道水(1x5分)により再水和した。
5.1.3抗原捕捉(圧力がま)
DLL3抗原をコプリン(Coplin)ジャー中の50mLの標的捕捉溶液で20分間加圧して捕捉した。続いてスライドを冷却温度から室温にさらに20分置いた。各組織切片/TMAの周囲に疎水性障壁ペンで円を描き、続いてスライドをPBSで2回洗浄した(各洗浄3分)。
5.1.4組織の染色
10分間湿潤チャンバーで組織をペルオキシダーゼブロッキング溶液で室温にてインキュベートすることによって内因性のペルオキシダーゼ活性を阻止した。続いて、スライドをPBSで1回及びPBS-T(トゥイーン20(0.125%v/v)を含むPBS)で1回洗浄した(各洗浄3分)。一次抗体(抗体希釈液で1/60に稀釈)を各組織切片及び/又はマイクロアレーに適用し、前記スライドを45分間湿潤チャンバーで室温にてインキュベートした。続いて、スライドをPBSで1回及びPBS-Tで1回洗浄した(各洗浄3分)。その後、EnVision+HRP結合ポリマーを組織に適用し、スライドを30分間湿潤チャンバーで室温にてインキュベートした。続いてスライドをPBSで1回及びPBS-Tで1回洗浄した(各洗浄3分)。組織を液体DAB+基質中にて10分間湿潤チャンバーで室温にてインキュベートした。続いてスライドをPBSで1回及びPBS-Tで1回洗浄し、湿潤チャンバーで室温にて1分間ヘマトキシリンで対比染色し、再びPBSで1回及びPBS-Tで1回洗浄した(各洗浄3分)。その後アクアテックスを用いてカバースリップをマウントした。
5.2結果
抗DLL3ポリクローナル抗体はFFPE肺サンプルで陽性を示し、切片の60%が激しい(2+/3+)染色を示した。
したがって、DLL3に対する抗体は、被検癌のいくつか及びおそらくはDLL3の発現を示す他の癌タイプで治療薬及び診断薬として有用性を有し得る。
Claims (28)
- DLL3が発現される肺癌の治療又は予防の方法であって、DLL3及びCD3と結合する二重特異性抗体の治療的に有効な量をその必要がある対象に投与する工程を含む、前記方法。
- DLL3が発現される癌の治療又は予防の方法であって、DLL3と結合する親和性試薬の治療的に有効な量をその必要がある対象に投与する工程を含む、前記方法。
- 肺癌、膵臓癌及び皮膚癌から成る群から選択される癌、好ましくは小細胞肺癌を治療又は予防する、請求項2に記載の方法。
- 親和性試薬がDLL3と特異的に結合する、請求項2又は3に記載の方法。
- 親和性試薬が抗体若しくはその機能的フラグメント又は抗体模倣物である、請求項2から4のいずれか1項に記載の方法。
- 親和性試薬がモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項5に記載の方法。
- 親和性試薬が、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、脱フコシル化抗体又は二重特異性抗体(好ましくはBiTE)である、請求項5又は6に記載の方法。
- (a)機能的抗体フラグメントがユニボディ、ドメイン抗体又はナノボディであるか、又は(b)抗体模倣物がアフィボディ、DARPin、アンチカリン、アビマー、バーサボディ又はデュオカリンである、請求項5に記載の方法。
- 親和性試薬が治療薬部分を含むか又は治療薬部分と複合化される、請求項2から8のいずれか1項に記載の方法。
- 治療薬部分が細胞傷害性部分又は放射性同位元素である、請求項9に記載の方法。
- 該親和性試薬が抗体薬複合化物である、請求項9又は10に記載の方法。
- 親和性試薬が抗体依存細胞性細胞傷害(ADCC)を誘引する、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。
- 親和性試薬が補体依存細胞傷害(CDC)を誘引する、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。
- 親和性試薬がT細胞細胞傷害を誘引する、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。
- 該親和性試薬が、癌細胞のアポトーシスを誘発するか、癌幹細胞を殺滅するか又はその数を減少させるか、及び/又は循環癌細胞を殺滅するか又はその数を減少させる、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。
- 対象において、DLL3が発現される癌を検出、診断及び/又はスクリーニングし又はその進行を監視するか、又はDLL3が発現される癌で、癌の薬若しくは療法の効果を監視する方法であって、DLL3又はその1つ以上のフラグメントの存在若しくはレベル、又はDLL3をコードする核酸の存在若しくはレベルを検出する工程を含むか、又は前記対象におけるそのレベルの変化を検出する工程を含む、前記方法。
- DLL3若しくはその1つ以上のフラグメントの存在又はDLL3をコードする核酸の存在を検出する工程を含み、
(a)健康な対象のレベルと比較して、該対象におけるDLL3若しくは前記その1つ以上のフラグメントのレベル上昇又はDLL3をコードする核酸のレベル上昇の存在、又は
(b)健康な対象の対応する検出不能なレベルと比較して、該対象におけるDLL3若しくは前記その1つ以上のフラグメントの検出可能なレベル又はDLL3をコードする核酸の検出可能なレベルの存在、
を前記対象におけるDLL3が発現される癌の存在の指標とする、請求項16に記載の方法。 - 対象においてDLL3が発現される癌を検出、診断及び/又はスクリーニングし又はその進行を監視するか、又はDLL3が発現される癌で癌の薬若しくは療法の効果を監視する方法であって、前記方法が、DLL3又はその1つ以上のフラグメントと免疫特異的に結合することができる抗体の存在又はレベルを検出する工程を含む、前記方法。
- DLL3若しくはその1つ以上のフラグメントの存在、又はDLL3をコードする核酸の存在、又はDLL3若しくは1つ以上のそのフラグメントと免疫特異的に結合することができる抗体の存在若しくはレベルが、対象から入手される生物学的サンプルの分析によって検出される、請求項16から18のいずれか1項に記載の方法。
- DLL3又はその1つ以上のフラグメントの存在が、DLL3と結合する親和性試薬を用いて検出される、請求項16から19のいずれか1項に記載の方法。
- 親和性試薬が請求項3から8のいずれか1項に定義されるとおりである、請求項20に記載の方法。
- 親和性試薬が検出可能な標識を含むか、又は前記と複合化される、請求項20又は21に記載の方法。
- 癌が肺癌、膵臓癌及び皮膚癌から成る群から選択される、請求項16から22のいずれか1項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1から23のいずれか1項に記載の方法。
- DLL3が発現される癌の治療又は予防用薬剤を同定する方法であって、前記方法が、(a)DLL3又はその1つ以上のフラグメントを候補薬剤と接触させる工程、及び(b)該薬剤がDLL3又はその1つ以上のフラグメントと結合するか否かを決定する工程を含む、前記方法。
- DLL3又はその1つ以上のフラグメントと結合する薬剤の、DLL3が発現される癌を阻害する能力をさらに試験する工程を含む、請求項25に記載の方法。
- 親和性試薬が、DLL3の生理学的機能を調整するか、DLL3とのリガンド結合を阻害するか、及び/又はDLL3によって媒介されるシグナルトランスダクション経路を阻害する、請求項25又は26に記載の方法。
- 癌が、肺癌、膵臓癌及び皮膚癌から成る群から選択される、請求項25から27のいずれか1項に記載の方法。
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---|---|
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021509403A (ja) * | 2017-12-28 | 2021-03-25 | 中外製薬株式会社 | 細胞傷害誘導治療剤 |
JP2021526816A (ja) * | 2018-06-09 | 2021-10-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dll3−cd3二重特異性抗体 |
JP2022504822A (ja) * | 2018-10-11 | 2022-01-13 | インヒブルクス インコーポレイテッド | Dll3シングルドメイン抗体およびその治療用組成物 |
JP7467584B2 (ja) | 2017-06-08 | 2024-04-15 | ブラック ベルト セラピューティクス リミテッド | Cd38調節抗体 |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013126746A2 (en) | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Stem Centrx, Inc. | Novel modulators and methods of use |
CN105848671B (zh) | 2013-08-28 | 2019-12-13 | 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 | 位点特异性抗体缀合方法和组合物 |
WO2015031693A1 (en) * | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Stem Centrx, Inc. | Engineered anti-dll3 conjugates and methods of use |
MX2016010677A (es) | 2014-02-21 | 2017-04-10 | Abbvie Stemcentrx Llc | Conjugados de anticuerpos anti-drosophila similar a delta 3 (anti-dll3) y medicamentos para usarse en el tratamiento contra melanoma. |
WO2016016859A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Optimized cross-species specific bispecific single chain antibody constructs |
TW201609811A (zh) * | 2014-07-31 | 2016-03-16 | 安美基研究(慕尼黑)公司 | 具有增強之組織分布之雙特異性單鏈抗體構築體 |
MA41613A (fr) * | 2015-02-23 | 2018-01-02 | Abbvie Stemcentrx Llc | Récepteurs antigéniques chimériques anti-dll3 et procédés d'utilisation desdits récepteurs |
TWI829617B (zh) | 2015-07-31 | 2024-01-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Flt3及cd3抗體構築體 |
TWI796283B (zh) | 2015-07-31 | 2023-03-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Msln及cd3抗體構築體 |
TWI793062B (zh) * | 2015-07-31 | 2023-02-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Dll3及cd3抗體構築體 |
EA039325B1 (ru) * | 2016-02-03 | 2022-01-13 | Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх | Конструкции биспецифических антител, связывающиеся с дпб3 (dll3) и кд3 (cd3) |
EA039859B1 (ru) | 2016-02-03 | 2022-03-21 | Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх | Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3 |
AU2018346955A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-04-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | B cell maturation antigen binding proteins |
JP7357616B2 (ja) | 2017-12-05 | 2023-10-06 | 中外製薬株式会社 | Cd3およびcd137に結合する改変された抗体可変領域を含む抗原結合分子 |
CN110412179A (zh) * | 2018-04-26 | 2019-11-05 | 缪荣明 | 一种液相色谱检测颗粒酶a的方法 |
CA3114038A1 (en) * | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Dll3 binding proteins and methods of use |
WO2020182517A1 (en) * | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Oncolab Diagnostics Gmbh | Cancer diagnosis and prognosis |
SG11202108759SA (en) * | 2019-04-08 | 2021-10-28 | Phanes Therapeutics Inc | Humanized anti-dll3 chimeric antigen receptors and uses thereof |
EP3819312A1 (en) * | 2019-11-10 | 2021-05-12 | Amgen, Inc | Dosing regimen for anti-dll3 agents |
CN115643806A (zh) * | 2020-01-31 | 2023-01-24 | 璟尚生物制药公司 | 双特异性t细胞接合器 |
CN115397866A (zh) | 2020-03-31 | 2022-11-25 | 中外制药株式会社 | 靶向dll3的多特异性抗原结合分子及其用途 |
CN118234510A (zh) * | 2021-09-17 | 2024-06-21 | 上海药明生物技术有限公司 | D3结合分子及其用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011093097A1 (ja) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | 株式会社未来創薬研究所 | 抗dll3抗体 |
WO2013126746A2 (en) * | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Stem Centrx, Inc. | Novel modulators and methods of use |
Family Cites Families (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4741900A (en) | 1982-11-16 | 1988-05-03 | Cytogen Corporation | Antibody-metal ion complexes |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
JP2532858B2 (ja) | 1985-04-01 | 1996-09-11 | セルテツク リミテツド | 形質転換したミエロ―マ細胞系 |
US4980286A (en) | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
EP0247091B1 (en) | 1985-11-01 | 1993-09-29 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5080891A (en) | 1987-08-03 | 1992-01-14 | Ddi Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols |
CA1323293C (en) | 1987-12-11 | 1993-10-19 | Keith C. Backman | Assay using template-dependent nucleic acid probe reorganization |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
EP1892296A1 (en) | 1988-09-02 | 2008-02-27 | Dyax Corporation | Generation and selection of recombinant varied binding proteins |
JP2919890B2 (ja) | 1988-11-11 | 1999-07-19 | メディカル リサーチ カウンスル | 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用 |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US6291158B1 (en) | 1989-05-16 | 2001-09-18 | Scripps Research Institute | Method for tapping the immunological repertoire |
US5780225A (en) | 1990-01-12 | 1998-07-14 | Stratagene | Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules |
AU7247191A (en) | 1990-01-11 | 1991-08-05 | Molecular Affinities Corporation | Production of antibodies using gene libraries |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
GB9106048D0 (en) | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
DE69123848T2 (de) | 1990-10-22 | 1997-07-10 | Abbott Lab | Stabile sauerstoff-freie reagenzienlösung für diagnostik |
CA2405246A1 (en) | 1990-12-03 | 1992-06-11 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties |
DE69233750D1 (de) | 1991-04-10 | 2009-01-02 | Scripps Research Inst | Bibliotheken heterodimerer Rezeptoren mittels Phagemiden |
JPH07503124A (ja) | 1991-06-14 | 1995-04-06 | ゾーマ・コーポレーション | 微生物によって生産される抗体断片とそれらの複合体 |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
DK0616640T3 (da) | 1991-12-02 | 2004-12-20 | Medical Res Council | Fremstilling af anti-selv antistoffer fra repertoirer af antistofsegmenter og fremvist på fag |
ES2341666T3 (es) | 1991-12-02 | 2010-06-24 | Medimmune Limited | Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos. |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
ATE149570T1 (de) | 1992-08-17 | 1997-03-15 | Genentech Inc | Bispezifische immunoadhesine |
US6765087B1 (en) | 1992-08-21 | 2004-07-20 | Vrije Universiteit Brussel | Immunoglobulins devoid of light chains |
JP3537141B2 (ja) | 1992-10-30 | 2004-06-14 | ザ ゼネラル ホスピタル コーポレーション | 新種蛋白質分離のための相互作用を用いる補捉システム |
US5807683A (en) | 1992-11-19 | 1998-09-15 | Combichem, Inc. | Combinatorial libraries and methods for their use |
ES2162863T3 (es) | 1993-04-29 | 2002-01-16 | Unilever Nv | Produccion de anticuerpos o fragmentos (funcionalizados) de los mismos derivados de inmunoglobulinas de cadena pesada de camelidae. |
EP0733070A1 (en) | 1993-12-08 | 1996-09-25 | Genzyme Corporation | Process for generating specific antibodies |
SE9400088D0 (sv) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | Kabi Pharmacia Ab | Bacterial receptor structures |
ATE243745T1 (de) | 1994-01-31 | 2003-07-15 | Univ Boston | Bibliotheken aus polyklonalen antikörpern |
WO1995026204A1 (en) | 1994-03-25 | 1995-10-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs |
US5738996A (en) | 1994-06-15 | 1998-04-14 | Pence, Inc. | Combinational library composition and method |
US5516637A (en) | 1994-06-10 | 1996-05-14 | Dade International Inc. | Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage |
JP2978435B2 (ja) | 1996-01-24 | 1999-11-15 | チッソ株式会社 | アクリロキシプロピルシランの製造方法 |
GB9608510D0 (en) | 1996-04-25 | 1996-07-03 | Medical Res Council | Calcium dependent binding ligands |
US6057098A (en) | 1997-04-04 | 2000-05-02 | Biosite Diagnostics, Inc. | Polyvalent display libraries |
DE19742706B4 (de) | 1997-09-26 | 2013-07-25 | Pieris Proteolab Ag | Lipocalinmuteine |
GB9722131D0 (en) | 1997-10-20 | 1997-12-17 | Medical Res Council | Method |
ATE458007T1 (de) | 1998-04-20 | 2010-03-15 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität |
CA2704600C (en) | 1999-04-09 | 2016-10-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A method for producing antibodies with increased adcc activity |
WO2002020565A2 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Universität Zürich | Collections of repeat proteins comprising repeat modules |
HU231090B1 (hu) | 2000-10-06 | 2020-07-28 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Antitest-kompozíciót termelő sejt |
US20050089932A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-04-28 | Avidia Research Institute | Novel proteins with targeted binding |
US20030082630A1 (en) | 2001-04-26 | 2003-05-01 | Maxygen, Inc. | Combinatorial libraries of monomer domains |
US20030157561A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-08-21 | Kolkman Joost A. | Combinatorial libraries of monomer domains |
US20040175756A1 (en) | 2001-04-26 | 2004-09-09 | Avidia Research Institute | Methods for using combinatorial libraries of monomer domains |
US20060223114A1 (en) | 2001-04-26 | 2006-10-05 | Avidia Research Institute | Protein scaffolds and uses thereof |
US20050053973A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-10 | Avidia Research Institute | Novel proteins with targeted binding |
US20050048512A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-03 | Avidia Research Institute | Combinatorial libraries of monomer domains |
MXPA03011094A (es) | 2001-05-31 | 2004-12-06 | Medarex Inc | Citotoxinas, profarmacos, ligadores, y estabilizadores utiles para ello. |
DK1399484T3 (da) | 2001-06-28 | 2010-11-08 | Domantis Ltd | Dobbelt-specifik ligand og anvendelse af denne |
WO2003074679A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Xencor | Antibody optimization |
BR0309145A (pt) | 2002-04-09 | 2005-02-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Células das quais o genoma é modificado |
DE60305919T2 (de) | 2002-06-28 | 2007-01-18 | Domantis Limited, Cambridge | Dual-specifische liganden mit erhöhter halbwertszeit |
AU2003286004A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-06-07 | Ablynx N.V. | Single domain antibodies directed against interferon- gamma and uses therefor |
CA2511910A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Domantis Limited | Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand |
EP2357237A1 (en) | 2003-05-14 | 2011-08-17 | Domantis Limited | A process for recovering polypeptides that unfold reversibly from a polypeptide repertoire |
AU2004242845B2 (en) | 2003-05-31 | 2011-06-02 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Human-anti-human CD3 binding molecules |
JP5087274B2 (ja) | 2003-06-30 | 2012-12-05 | ドマンティス リミテッド | ポリペプチド |
AU2004284090A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Avidia, Inc. | LDL receptor class A and EGF domain monomers and multimers |
US20060008844A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-12 | Avidia Research Institute | c-Met kinase binding proteins |
US20060234299A1 (en) | 2004-11-16 | 2006-10-19 | Avidia Research Institute | Protein scaffolds and uses thereof |
AU2005325801A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Ablynx N.V. | Method for generating variable domain sequences of heavy chain antibodies |
US7714016B2 (en) | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
EP1888649A2 (en) | 2005-05-09 | 2008-02-20 | GlycArt Biotechnology AG | Antigen binding molecules having modified fc regions and altered binding to fc receptors |
CA2622441A1 (en) | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Amunix, Inc. | Proteinaceous pharmaceuticals and uses thereof |
KR20080090406A (ko) | 2005-11-28 | 2008-10-08 | 젠맵 에이/에스 | 재조합 1가 항체 및 그의 제조 방법 |
AU2006340769A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-10-04 | Genentech, Inc. | Method for diagnosing, prognosing and treating glioma |
US20100184021A1 (en) | 2006-01-16 | 2010-07-22 | Compugen Ltd. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and methods of use thereof for diagnosis |
EP2079483A4 (en) * | 2006-07-29 | 2010-10-20 | Robert Lamar Bjork Jr | BISPECIFIC MONOCLONAL ANTIBODIES (SPECIFIC FOR CD3 AND CD11B) THERAPEUTIC MEDICAMENTS |
RS53008B2 (sr) | 2007-04-03 | 2022-12-30 | Amgen Res Munich Gmbh | Interspecijski specifičan cd3-epsilon vezujući domen |
US8540998B2 (en) | 2007-12-24 | 2013-09-24 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Methods for treating cancer using ephrin type-A receptor 10 antibodies conjugated to cytotoxic agents |
EP2947097A1 (en) * | 2008-04-07 | 2015-11-25 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against the Notch pathways and uses thereof |
MX2011000233A (es) | 2008-07-08 | 2011-05-19 | Oncomed Pharm Inc | Agentes de union del receptor notch1 y metodos para su uso. |
CN102711825A (zh) | 2009-09-18 | 2012-10-03 | 米克罗麦特股份公司 | 用于施用EpCAMxCD3双特异性抗体的给药方案 |
US9002545B2 (en) | 2011-01-07 | 2015-04-07 | Wabtec Holding Corp. | Data improvement system and method |
AU2012245116A1 (en) * | 2011-04-20 | 2013-11-07 | Genmab A/S | Bispecific antibodies against HER2 and CD3 |
ME03440B (me) | 2011-05-21 | 2020-01-20 | Macrogenics Inc | Cd3-vezujući molekuli sposobni za vezivanje za humani i nehumani cd3 |
US20130078250A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-03-28 | Oliver Ast | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
-
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2015
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2020
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011093097A1 (ja) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | 株式会社未来創薬研究所 | 抗dll3抗体 |
WO2013126746A2 (en) * | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Stem Centrx, Inc. | Novel modulators and methods of use |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
KROESEN B. J.: "APPROACHES TO LUNG CANCER TREATMENT 以下省略", CANCER IMMUNOLOGY, IMMUNOTHERAPY, vol. V45 N3-4, JPN5016002028, 1 January 1997 (1997-01-01), pages 203 - 206, ISSN: 0003984081 * |
MARTIN SEBASTIAN: "TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER PATIENTS 以下省略", CANCER IMMUNOLOGY, IMMUNOTHERAPY, vol. V56 N10, JPN5016002029, 5 April 2007 (2007-04-05), DE, pages 1637 - 1644, ISSN: 0003984082 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7467584B2 (ja) | 2017-06-08 | 2024-04-15 | ブラック ベルト セラピューティクス リミテッド | Cd38調節抗体 |
JP2021509403A (ja) * | 2017-12-28 | 2021-03-25 | 中外製薬株式会社 | 細胞傷害誘導治療剤 |
US11667713B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cytotoxicity-inducing therapeutic agent |
JP7314146B2 (ja) | 2017-12-28 | 2023-07-25 | 中外製薬株式会社 | 細胞傷害誘導治療剤 |
JP2021526816A (ja) * | 2018-06-09 | 2021-10-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dll3−cd3二重特異性抗体 |
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JP2022180379A (ja) * | 2018-06-09 | 2022-12-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dll3-cd3二重特異性抗体 |
JP2022504822A (ja) * | 2018-10-11 | 2022-01-13 | インヒブルクス インコーポレイテッド | Dll3シングルドメイン抗体およびその治療用組成物 |
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