JP2016512522A

JP2016512522A - 肺機能を改善するためならびに放射線誘発肺合併症の予防および／または処置のための物質および方法

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Publication number: JP2016512522A
Application number: JP2016501216A
Authority: JP
Inventors: サダーシヴァンビジャーサーガル; ポールオクニエフ
Original assignee: ユニバーシティオブフロリダリサーチファンデーションインコーポレーティッド
Priority date: 2013-03-11
Filing date: 2014-03-11
Publication date: 2016-04-28
Anticipated expiration: 2034-03-11
Also published as: US10350185B2; US11529325B2; EP2968241B1; CN105120856A; AU2014249078A1; EP4417256A2; CN110522744B; WO2014164736A1; KR101969199B1; CA2904046C; ES2708756T3; BR112015021931A2; JP6378307B2; US10758507B2; KR20190104250A; AU2018211328A1; EP3427730B1; AU2018211328B2; AU2014249078B2; EP2968241A4

Abstract

本発明は、肺機能を改善するための治療用組成物およびその使用を提供する。1つの態様において、治療用組成物は、リジン、グリシン、スレオニン、バリン、チロシン、アスパラギン酸、イソロイシン、トリプトファン、アスパラギン、およびセリンから選択される1つまたは複数の遊離アミノ酸、ならびに電解質を含む。1つの態様において、本発明は、放射線により誘発される長期肺合併症を予防または処置するために用いることができる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2013年3月11日出願の米国特許仮出願第61/775,754号の恩典を主張する。

発明の背景
放射線療法は悪性腫瘍の一般的な処置であり、放射線感受性の高い臓器である肺に重篤な損傷を引き起こすおそれがある。放射線は、急性期肺胞炎／間質性肺炎、後期慢性肺線維症、ならびに呼吸困難および肺水腫などの種々の呼吸機能障害を含む、広い範囲の肺障害を引き起こすおそれがある。

放射線誘発肺傷害の急性期の間、炎症は主要な組織学的かつ生理学的な特徴である。肺組織への初期の傷害は、マクロファージおよび好中球などの炎症細胞の浸潤；単核細胞の病巣への蓄積；トランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)、インターロイキン1α(IL-1α)、および腫瘍壊死因子(TNFα)などの炎症性サイトカインのレベルの増加；および肺機能の低下をもたらす。

放射線はまた、後期肺線維症も誘発し、これは、潜行性で線維増殖性の状態であり、肺の表面またはその中の通常傷害部位または感染部位における正常な実質細胞が線維性で結合性のマトリックス高分子(例えば、コラーゲン、フィブロネクチンおよびプロテオグリカン)と段階的に不可逆的に置換されることにより特徴付けられる。線維芽細胞の活性化および増殖に起因する、線維組織の過剰な形成は、正常な肺の構造および機能を破壊する。例えば、線維組織の蓄積は、肺胞壁を厚くし、気腔を閉塞させ、上皮傷害さらには肺胞虚脱を引き起こす。

肺障害(間質性肺炎および肺線維症など)を患っている患者は、様々な程度の労作性呼吸困難を経験し、後期には、起座呼吸、チアノーゼ、および呼吸不全を経験する。現在、放射線誘発肺線維症の治療法は存在しない。放射線誘発肺線維症の生存期間の中央値は約2〜3年である。

放射線誘発肺障害は、患者の生活の質に対して壊滅的な影響を引き起こすだけでなく、原発腫瘍または原発癌よりさらに生命を脅かしうることがある。したがって、肺線維症などの放射線誘発肺障害の危険性は、主な用量制限因子となっており、さらには、放射線療法の使用を妨げることがある。

放射線誘発肺傷害および合併症の予防および処置のための治療用製剤の必要性が存在する。これらの利点および他の利点が本発明により提供されることは、以下に記載の開示から明らかである。

簡単な概要
本発明は、肺機能を改善するための物質および方法を提供する。1つの態様において、本発明は、放射線誘発性の肺胞炎、間質性肺炎、および肺線維症を含む放射線誘発性の肺傷害および肺合併症の予防および／または処置に有用である。

1つの態様において、本発明の化合物は、経口投与用に製剤化される。別の態様において、組成物は、経肺投与用に製剤化される。

好ましい態様において、本発明は、肺機能を改善するため、ならびに／または放射線誘発性の肺傷害および肺合併症の予防および／もしくは処置のための方法を提供し、本方法は、L-リジン、L-グリシン、L-スレオニン、L-バリン、L-チロシン、L-アスパラギン酸、L-イソロイシン、およびL-セリン；Na⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、HCO₃ ^-、およびCl^-から選択される1つまたは複数の電解質；ならびに任意で治療的に許容される担体、緩衝剤、および香味剤を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる組成物の有効量を、そのような処置の必要がある患者または対象に投与する段階を含む。

1つの態様において、治療用組成物の総容量オスモル濃度は、約165 mOsmから300 mOsm、またはそれらの間の任意の値である。1つの態様において、本組成物は、約2.0から8.6、またはそれらの間の任意の値のpHを有する。

1つの態様において、本発明は、放射線により誘発される肺合併症を予防および／または処置するために用いることができる。1つの特定の態様において、本発明は、電離放射線により誘発される肺合併症を予防および／または処置するために用いることができる。ある特定の態様において、本発明は、肺胞炎、間質性肺炎、および肺線維症を含むがこれらに限定されない、放射線誘発肺合併症を予防および／または処置するために用いることができる。

ある特定の態様において、本発明は、気管支喘息、肺炎、気管支拡張症、間質性肺疾患、急性および／または慢性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、喘息、珪肺症、ならびに肺傷害を含む肺疾患を処置するために用いることができる。

図1A〜Gは、肺機能試験の結果を示す。簡単に説明すると、マウスに8 Gyの線量で放射線を受けさせた。照射の24時間後、マウスを本発明の治療用組成物で14日間処置した。照射の6ヶ月後、本発明により処置したマウスは、対照と比較すると機能を改善していた。データは、治療用組成物が肺機能を改善し、放射線により誘発された長期肺合併症を処置するために用いることができることを示す。

詳細な開示
本発明は、肺機能を改善するための治療用組成物および方法を提供する。1つの態様において、本発明は、放射線誘発性の肺胞炎、間質性肺炎、および肺線維症を含む放射線誘発性の肺傷害および肺合併症の予防および／または処置に有用である。

1つの態様において、本組成物は経口投与用に製剤化される。別の態様において、組成物は経肺投与用に製剤化される。

本組成物は、肺への傷害の直前、その間、および／またはその後に患者または対象に投与することができ、毎日1回または複数回投与することができる。

有利なことには、1つの態様において、本発明の組成物は、放射線誘発性の長期肺合併症を予防または処置するために用いることができる。1つの態様において、8 Gyの線量で放射線を受けたマウスは、照射の24時間後から開始して14日間、本発明の組成物で処置される。照射の6ヶ月後、肺機能試験、電気生理学的実験、放射線学的実験および組織学的実験を行う。本発明の組成物で処置したマウスは、対照と比較すると、肺機能、電気生理学的特徴、放射線学的特徴、および組織学的特徴の改善を示す。

肺機能を改善するための治療用組成物
1つの態様において、本発明は、リジン、グリシン、スレオニン、バリン、チロシン、アスパラギン酸、イソロイシン、トリプトファン、アスパラギン、およびセリンから選択される1つまたは複数の遊離アミノ酸；ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる、肺機能を改善するための治療用組成物を提供する。

1つの態様において、本発明は、リジン、グリシン、スレオニン、バリン、チロシン、アスパラギン酸、イソロイシン、トリプトファン、およびセリン；ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる、肺機能を改善するための治療用組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、リジン、グリシン、スレオニン、バリン、チロシン、アスパラギン酸、イソロイシン、およびセリン；ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる、肺機能を改善するための治療用組成物を提供する。

1つの態様において、本発明は、L-リジン、L-グリシン、L-スレオニン、L-バリン、L-チロシン、L-アスパラギン酸、L-イソロイシン、L-トリプトファン、L-アスパラギン、およびL-セリンから選択される1つまたは複数の遊離アミノ酸；ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、ビタミン類、緩衝剤、および香味剤を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる、肺機能を改善するための治療用組成物を提供する。

1つの態様において、本発明は、L-リジン、L-グリシン、L-スレオニン、L-バリン、L-チロシン、L-アスパラギン酸、L-イソロイシン、L-トリプトファン、およびL-セリン；ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる、肺機能を改善するための治療用組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、L-リジン、L-グリシン、L-スレオニン、L-バリン、L-チロシン、L-アスパラギン酸、L-イソロイシン、およびL-セリン；ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる、肺機能を改善するための治療用組成物を提供する。

1つの態様において、治療用組成物中に含有される遊離アミノ酸は、天然の形態または塩の形態で存在することができる。

1つの態様において、治療用組成物は、Na⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、HCO₃ ^-、CO₃ ^2-、およびCl^-から選択される1つまたは複数の電解質をさらに含む。

1つの態様において、本組成物の総容量オスモル濃度は、約165 mOsmから300 mOsmまたはそれらの間の任意の値であり、230 mOsmから280 mOsm、250 mOsmから260 mosmおよび200〜220 mOsmを含むがこれらに限定されない。別の態様において、本組成物は、165 mOsmより低い任意の値である総容量オスモル濃度を有する。

ある特定の態様において、各遊離アミノ酸は、4 mMから40 mMまたはそれらの間の任意の値の濃度で存在することができ、ここで、本組成物の総容量オスモル濃度は、約230 mOsmから280 mOsmである。あるいは、アミノ酸濃度がmg/lに基づき計算される場合、各遊離アミノ酸は、100 mg/lから8000 mg/Lまたはそれらの間の任意の値の濃度で存在することができ、ここで、本組成物の総容量オスモル濃度は、約240 mOsmから280 mOsmである。

ある特定の態様において、治療用組成物は、以下のようにその個別の濃度で存在する1つまたは複数の遊離アミノ酸を含む：約730から6575 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のリジン；約532から4792 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のアスパラギン酸；約300から2703 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のグリシン；約525から4722 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のイソロイシン；約476から4288 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のスレオニン；約725から6523 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のチロシン；約469から4217 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のバリン；約817から7352 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のトリプトファン；約528から4756 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のアスパラギン；および／または約420から3784 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のセリン；ここで、本組成物の総容量オスモル濃度は、約165 mOsmから300 mOsm、またはそれらの間の任意の値である。

ある特定の態様において、治療用組成物は、以下のようにその個別の濃度で存在する1つまたは複数の遊離アミノ酸を含む：約730から6575 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のリジン；約532から4792 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のアスパラギン酸；約300から2703 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のグリシン；約525から4722 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のイソロイシン；約100から4288 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のスレオニン；約725から6523 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のチロシン；約469から4217 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のバリン；および／または約420から3784 mg/l、またはそれらの間の任意の値の濃度のセリン；ここで、本組成物の総容量オスモル濃度は約165 mOsmから300 mOsm、またはそれらの間の任意の値である。

1つの態様において、本発明は、以下の構成要素を含む製剤を提供する：リジン(11〜21 mOsm)、アスパラギン酸(3〜13 mOsm)、グリシン(19〜29 mOsm)、イソロイシン(19〜29 mOsm)、スレオニン(19〜29 mOsm)、チロシン(0.5〜5 mOsm)、バリン(19〜29 mOsm)、トリプトファン(5〜20 mOsm)、アスパラギン(3〜13 mOsm)、および／もしくはセリン(3〜8 mOsm)、またはこれらの成分のサブセット。

1つの態様において、本組成物は、約2.0から8.6、またはそれらの間の任意の値のpHを有する。ある特定の態様において、本組成物は、2.0から4.2および2.0から3.6などを含む、約2.0から5.0、またはそれらの間の任意の値のpHを有する。ある特定の態様において、本組成物は、約7.4などを含む、約7.3から7.5、またはそれらの間の任意の値のpHを有する。ある特定の態様において、本組成物は、5.0から8.2、6.0から8.0、7.1から7.9、および約7.4などを含む、約4.0から8.5、またはそれらの間の任意の値のpHを有する。

特定の態様において、本発明の組成物は、グルコース、グルタミン、メチオニン、および／またはラクトースを含まない。

1つの特定の態様において、本組成物は、リジン、グリシン、スレオニン、バリン、およびチロシンを遊離アミノ酸の形態で含む。さらなる特定の態様において、本組成物は、リジン、グリシン、スレオニン、バリン、チロシン、アスパラギン酸、イソロイシン、トリプトファン、アスパラギン、およびセリンを遊離アミノ酸の形態で含む。

さらなる態様において、本組成物は、リジン、グリシン、スレオニン、バリン、チロシン、アスパラギン酸、イソロイシン、トリプトファン、アスパラギン、またはセリンから選択される同じアミノ酸または異なるアミノ酸で作られる1つまたは複数のジペプチドを含む。

1つの態様において、本組成物は、グルタミンおよび／もしくはメチオニン；ならびにグルタミンおよび／もしくはメチオニンに加水分解できる任意のジペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質を含有しない。

代替の態様において、本組成物は、遊離アミノ酸グルタミン、および任意で1つまたは複数のグルタミン含有ジペプチドを含んでよく、ここで、遊離アミノ酸グルタミンおよびグルタミン含有ジペプチドの総濃度は、300 mg/l未満であるか、または 100 mg/l、50 mg/l、10 mg/l、5 mg/l、1 mg/l、0.5 mg/l、もしくは0.01 mg/lなど300 mg/lより低い任意の濃度である。

別の代替の態様において、治療用組成物は、遊離アミノ酸メチオニン、および任意で1つまたは複数のメチオニン含有ジペプチドを含んでよく、ここで、遊離アミノ酸メチオニンおよびメチオニン含有ジペプチドの総濃度は、300 mg/l未満であるか、または 100 mg/l、50 mg/l、10 mg/l、5 mg/l、1 mg/l、0.5 mg/l、もしくは0.01 mg/lなど300 mg/lより低い任意の濃度である。

1つの態様において、治療用組成物は、任意の単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、および炭水化物を含むいかなる糖類も含有しない。1つの特定の態様において、治療用組成物は、グルコースならびに／またはグルコースに加水分解できる任意の二糖、オリゴ糖、多糖、および炭水化物を含有しない。特定の態様において、本組成物はラクトースを含有しない。別の特定の態様において、治療用組成物は、フルクトース、ならびに／またはガラクトース、ならびに／またはフルクトースおよび／もしくはガラクトースに加水分解できる任意の二糖、オリゴ糖、多糖、および炭水化物を含有しない。

代替の態様において、治療組成物は、単糖グルコース、および任意でラクトース以外の1つまたは複数のグルコース含有二糖を含んでよく、ここで、単糖グルコースおよびグルコース含有二糖の総濃度は、3 g/l未満、または1 g/l、500 mg/l、300 mg/l、100 mg/l、50 mg/l、10 mg/l、5 mg/l、1 mg/l、0.5 mg/l、もしくは 0.01 mg/lなど3 g/lより低い任意の濃度である。

ある特定の態様において、治療組成物は、例えば、Na⁺；K⁺；HCO₃ ^-；CO₃ ^2-；Ca²⁺；Mg²⁺；Fe²；Cl^-；H₂PO₄ ^-、HPO₄ ^2-、およびPO₄ ^3-などのリン酸イオン；亜鉛；ヨウ素；銅；鉄；セレン；クロム；およびモリブデンから選択される、1つまたは複数の電解質を含む。代替の態様において、本組成物は、HCO₃ ^-またはCO₃ ^2-を含有しない。別の代替の態様において、本組成物は、HCO₃ ^-およびCO₃ ^2-を5 mg/l未満の総濃度、または5 mg/lより低い濃度で含む。

さらなる態様において、治療組成物は、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンD(例えば、ビタミンD₁、D₂、D₃、D₄、および／またはD₅)、ビタミンE、ビタミンB₁(チアミン)、ビタミンB₂(例えば、リボフラビン)、ビタミンB₃(例えば、ナイアシンまたはナイアシンアミド)、ビタミンB₅(パントテン酸)、ビタミンB₆(ピリドキシン)、ビタミンB₇(ビオチン)、ビタミンB₉(例えば、葉酸塩または葉酸)、ビタミンB₁₂(コバラミン)、およびビタミンK(例えば、ビタミンK₁、K₂、K₃、K₄、およびK₅)、およびコリンを含むがこれらに限定されない、1つまたは複数のビタミンを含む。

ある特定の態様において、本組成物は、オリゴ糖、多糖、および炭水化物；オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質；脂質；単鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、および/もしくは長鎖脂肪酸；ならびに／または1つもしくは複数の上記栄養素を含有する食品から選択される成分の1つまたは複数を含有しない。

1つの態様において、H₂PO₄ ^-、HPO₄ ^2-、およびPO₄ ^3-などのリン酸イオンが、本発明の組成物を緩衝するために用いられる。1つの態様において、治療用組成物は、緩衝剤としてHCO₃ ^-またはCO₃ ^2-を使用する。別の態様において、治療用組成物は、緩衝剤としてHCO₃ ^-またはCO₃ ^2-を使用しない。

本明細書で用いられる「本質的に〜からなる」という用語は、指定された材料または段階、および本発明の基本的かつ新規な特徴、すなわち肺機能を改善するための組成物および方法に実質的に影響を及ぼさないものに、成分および段階の範囲を限定する。例えば、「本質的に〜からなる」を用いることにより、治療用組成物は、肺機能に対して直接的に有益なまたは有害な治療上の影響を有する遊離アミノ酸、ジペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質；ならびに単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、および炭水化物を含むがこれらに限定されない、指定されていないいかなる成分も含有しない。また、「本質的に〜からなる」という用語を用いることにより、本組成物は、肺機能に影響を及ぼさない担体、賦形剤、アジュバント、香味剤などを含む成分など、肺機能に対して治療上の影響を有さない物質を含みうる。

本明細書で用いられる「オリゴペプチド」という用語は、3個から20個のアミノ酸からなるペプチドを指す。本明細書で用いられる「多糖」という用語は、3個から20個の単糖からなる糖を指す。

肺機能の改善
1つの態様において、本発明は、そのような処置を必要とする対象に本発明の治療用組成物を投与する段階を含む、肺機能を改善するための方法を提供する。

1つの態様において、本組成物は経口投与用に製剤化される。別の態様において、本組成物は経肺投与用に製剤化される。

1つの特定の態様において、本発明は、そのような処置を必要とする患者または対象に、リジン、グリシン、スレオニン、バリン、チロシン、アスパラギン酸、イソロイシン、トリプトファン、アスパラギン、およびセリンから選択される1つまたは複数の遊離アミノ酸；1つまたは複数の電解質；ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる組成物の有効量を投与する段階を含む、肺機能を改善するため、ならびに／または放射線誘発性の肺傷害および肺合併症の予防および／もしくは処置のための方法を提供する。

1つの特定の態様において、本発明は、そのような処置の必要がある患者または対象に、L-リジン、L-グリシン、L-スレオニン、L-バリン、L-チロシン、L-アスパラギン酸、L-イソロイシン、およびL-セリン；Na⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、HCO₃ ^-、およびCl^-から選択される1つまたは複数の電解質；ならびに任意で治療的に許容される担体、緩衝剤、および香味剤を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる組成物の有効量を投与する段階を含む、肺機能を改善するため、ならびに／または放射線誘発性の肺傷害および肺合併症の予防および／もしくは処置のための方法を提供する。

1つの態様において、本発明は、放射線により誘発される肺合併症を予防および処置するために用いることができる。ある特定の態様において、本発明は、肺胞炎、間質性肺炎、および肺線維症を含むがこれらに限定されない、放射線誘発肺合併症を予防および処置するために用いることができる。

1つの態様において、治療用組成物は、放射線を受けた対象に投与され、本組成物は、照射前、照射時、または照射後に投与できる。

1つの態様において、本発明は、肺傷害または肺炎症により誘発される肺合併症を予防および処置するために用いることができる。1つの態様において、本組成物は、肺への傷害の直前、傷害時、および／または傷害後に患者または対象に投与することができ、毎日1回または複数回投与することができる。

ある特定の態様において、本発明は、放射線(電離放射線など)、細胞障害性化学療法剤、陽子療法、汚染物質、毒素、外傷、喫煙、リウマチなどの自己免疫疾患、投薬(例えば、アミオダロン、ブレオマイシン、ブスルファン、メトトレキサート、およびニトロフラントイン)、アスベスト、ならびに／または感染(例えば、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、および寄生虫感染)により誘発される間質性肺炎、肺線維症、および／または他の肺の疾患もしくは合併症を予防および処置するために用いることができる。

ある特定の態様において、本発明は、気管支喘息、肺炎、気管支拡張症、間質性肺疾患、急性および／または慢性の間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、喘息、珪肺症、ならびに肺傷害を含む肺疾患を処置するために用いることができる。

ある特定の態様において、本発明は、癌または腫瘍に対する放射線療法を受ける対象において間質性肺炎および／または肺線維症を予防および／または処置するために用いることができる。

ある特定の態様において、本発明は、例えば、宇宙放射線に日常的にさらされる宇宙飛行士およびパイロット、ならびに核事故、戦争行為、またはテロにより放射線にさらされた対象など、放射線に偶発的にさらされる対象における間質性肺炎および／または肺線維症を予防および／または処置するために用いることができる。

本明細書において用いられる「肺線維症(pulmonary fibrosis)」または「肺線維症(lung fibrosis)」という用語は、肺の表面および／またはその中での線維性、結合性、または瘢痕性の組織および／またはマトリックス高分子(例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、プロテオグリカン)の異常な形成または蓄積を指す。

本明細書において用いられる「肺炎」という用語は、その通常の意味である肺組織の炎症を指す。

本明細書において用いられる「処置(treatment)」という用語またはその任意の文法的変化形(例えば、処置する(treat)、処置する(treating) 、および処置(treatment)など)には、疾患の症状もしくは状態を緩和すること；ならびに／または疾患または状態の進行、重症度、および／もしくは範囲を低減させる、抑制する、阻害する、減少させる、またはそれに影響を与えることが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書において用いられる「予防(prevention)」という用語またはその任意の文法的変化形(例えば、予防する(prevent)、予防する(preventing) 、および予防(prevention)など)には、症状の発症を遅らせること、疾患の再発を防ぐこと、症候性エピソードの間の潜伏期間を増大させること、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において用いられる予防は、症状の完全な消失を要件としない。

本明細書において用いられる「有効量」という用語は、疾患または状態を処置または寛解できる量、あるいは意図した治療効果を生じることのできる量を指す。

本明細書で用いられる「対象」または「患者」という用語は、本発明による組成物による処置を提供することができる、霊長類などの哺乳動物を含む生物体について記載する。開示された処置の方法から利益を得ることができる哺乳動物種には、類人猿、チンパンジー、オランウータン、ヒト、サル；イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、マウス、ラット、モルモット、およびハムスターなどの家畜および実験動物が含まれるが、これらに限定されない。

1つの態様において、本発明の処置の必要がある対象または患者は、肺傷害を引き起こし得る線量で放射線(電離放射線など)を受けているか、または受ける予定である。ある特定の態様において、本発明の処置の必要がある対象または患者は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、85、90、95、または100 Gyの線量で放射線を受けているか、または受ける予定である。ある特定の態様において、本発明の処置の必要がある対象または患者は、1日当たり少なくとも0.1、0.3、0.5、0.7、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2,7、3.0、3.2、3.5、または4.0 Gyの線量で放射線を受けているか、または受ける予定である。

1つの態様において、本発明の処置の必要がある対象または患者は、胸部放射線を受けているか、または受ける予定である。

1つの態様において、本発明の処置の必要がある対象または患者は、肺傷害、肺炎症、または肺感染を有する。

1つの態様において、本発明は、胃腸管における疾患、障害、または合併症の予防または処置を包含しない。1つの態様において、本発明は、Materials and Methods for Improving Gastrointestinal Functionという名称のPCT US2011/053265に開示された疾患、障害、または合併症の予防または処置を包含しない。

製剤および投与
本発明は、治療的有効量の本組成物および任意で薬学的に許容される担体を含む、治療用組成物または薬学的組成物を提供する。そのような薬学的担体は、水など滅菌した液体でありうる。治療用組成物はまた、賦形剤、アジュバント、香味剤なども含みうる。ある態様において、治療用組成物およびその中に含有される全ての成分は滅菌状態である。

1つの態様において、本発明の治療用組成物は、経口投与用に製剤化される。別の態様において、本発明の治療用組成物は、経肺投与用に製剤化される。

「担体」という用語は、組成物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を指す。適切な薬学的担体の例は、E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。そのような組成物は、治療的有効量の治療用組成物を、患者への適正な投与のための形態を提供するような適量の担体と一緒に含有する。

本発明はまた、1つまたは複数の成分、例えば、化合物、担体、または本発明の薬学的組成物で満たされた1つまたは複数の容器を含む、薬学的パックまたはキットも提供する。

ある特定の態様において、本組成物は、肺内への送達に適合させた形態で調製される。例えば、液体薬学的組成物は、経肺送達での使用の前に凍結乾燥されてよく、ここで、凍結乾燥された組成物は、所望のサイズ範囲内の粒子からなる微細乾燥粉末を得るために粉砕される。別の例では、液体薬学的組成物の乾燥粉末形態を得るために、噴霧乾燥が用いられてよく、工程は、所望のサイズ範囲内の粒子からなる実質的に非晶質の微細乾燥粉末をもたらす条件下で行われる。薬学的組成物の乾燥粉末形態を調製する方法については、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、WO 96/32149；WO 97/41833；WO 98/29096；ならびに米国特許第5,976,574号；第5,985,248号；第6,001,336号；および第6,875,749号を参照されたい。加えて、薬学的組成物の乾燥粉末形態は、計量吸入器において水性または非水性の溶液または懸濁液として調製および分注されうる。

界面活性剤は、それからエアロゾルが分注される送達デバイスの壁への乾燥粉末の付着を低減させるために、薬学的組成物に添加されうる。この使用目的に適した界面活性剤には、ソルビタントリオレート、大豆レシチン、およびオレイン酸が含まれるが、これらに限定されない。非水性懸濁液として組成物の乾燥粉末形態を経肺送達するのに適したデバイスは、市販されている。そのようなデバイスの例には、Ventolin定量吸入器(Glaxo Inc., Research Triangle Park, N.C.)およびインタール吸入器(Fisons, Corp., Bedford, Mass.)が含まれる。参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,522,378号；第5,775,320号；第5,934,272；および第5,960,792号に記載のエアロゾル送達デバイスも参照されたい。

さらに別の態様において、薬学的組成物は、放出制御システムにおいて送達することができる。1つの態様において、ポンプが用いられうる(上記のLanger；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201；Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507；およびSaudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照)。別の態様において、ポリマー材料が用いられうる(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)；Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983)を参照；さらにLevy et al, 1985, Science 228: 190；During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351；Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105も参照)。

1つの態様において、薬学的パックまたはキットは、例えば、有効治療用量、および／または放射線、化学療法、もしくは陽子療法への曝露からの経過時間などに対する投与のタイミングに関する投与のための説明書をさらに含む。例えば、放射線を受けるかまたはまさに受けようとしている対象に関して、本組成物の治療用量は、放射線源、放射線を照射する身体の部位、および／または照射後に経過した時間に基づき決定される。化学療法を受けるかまたはまさに受けようとしている対象に関して、本組成物の治療用量は、化学療法剤のタイプ、化学療法剤の投薬量、および／または化学療法後に経過した時間に基づき決定される。陽子療法を受けるかまたはまさに受けようとしている対象に関して、本組成物の治療用量は、対象が受けた陽子療法の線量、および／または陽子療法後に経過した時間に基づき決定される。

本発明の組成物は、静脈内、皮下、局所、経皮、皮内、経粘膜、腹腔内、筋肉内、嚢内、眼窩内、心臓内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、および胸骨内への注射、注入、およびエレクトロポレーション含む経口投与、吸入投与、または非経口投与、ならびに対象内に挿入される(一時的にまたは持続的に)任意の医療デバイスまたは物体の構成成分としての共投与を含む標準的な経路により、処置される対象に投与することができる。

以下は、本発明を実施するための手法および態様を例示する実施例である。実施例は、限定として解釈されるべきではない。

実施例1−肺機能を改善するための治療用組成物
この実施例は、肺機能を改善するため、ならびに放射線により誘発される肺合併症の予防および／または処置のための製剤を提供する。

マウスに8 Gyの線量で放射線を受けさせた。照射の24時間後、マウスを本発明の治療用組成物で14日間処置する。照射の6ヶ月後、肺機能試験、電気生理学的実験、放射線学的実験、および組織学的実験を行う。

図1A〜Gに示すように、本発明の組成物で処置したマウスは、肺機能、電気生理学的特徴、放射線学的特徴、および組織学的特徴の改善を示す。

本明細書において引用する刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献を個別的かつ具体的に示し参照により組み入れかつ本明細書にその全体を記載したと同じ程度に、参照により本明細書に組み入れられる。

本発明を記載する文脈において用いられる「1つの(a)」および「1つの(an)」および「その(the)」という用語ならびに類似の指示語は、本明細書において別段の指示がないかあるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈される。

本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において別段の指示がない限り、範囲内に属する各別個の値を個別に言及する略記法としての役割を果たすことだけを意図しており、各別個の値は、本明細書において個別に記載されたかのように、明細書に組み入れられる。別段の記載がない限り、本明細書で提供される全ての厳密値は対応する近似値を表す(例えば、特定の因子または測定値に関して提供される全ての例示的な厳密値は、適切であれば「約」により修飾される、対応する近似の測定値も提供すると考えることができる)。

本明細書において提供される任意および全ての例または例示的表現(例えば「など」)の使用は、別段指示がない限り、単に本発明をより良く明らかにすることのみを意図し、本発明の範囲に対する限定をもたらすものではない。本明細書におけるいかなる表現も、そのように明確に記載されていない限り、本発明の実施に不可欠である任意の要素を示すものとして解釈されるべきではない。

1つまたは複数の要素に関して「含む(comprising)」、「有する」、「含む(including)」、または「含有する（containing）」などの用語を用いる本発明の任意の局面または態様の本明細書における記載は、別段記載がないかまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、特定の要素「からなる」、「本質的にからなる」、またはそれを「実質的に含む」本発明の類似の局面または態様に対する裏付けを提供することを意図する(例えば、特定の要素を含むものとして本明細書において記載される組成物は、別段記載がないかまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、そのような要素からなる組成物も記載するとして理解されるべきである)。

本明細書において記載の例および態様は例示のみを目的としており、それらに照らして種々の修正または変更が当業者に示唆され、それらは本出願の精神および範囲内に含まれることが理解されるはずである。

ある特定の態様において、本発明は、気管支喘息、肺炎、気管支拡張症、間質性肺疾患、急性および／または慢性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、喘息、珪肺症、ならびに肺傷害を含む肺疾患を処置するために用いることができる。
[本発明1001]
リジン、グリシン、スレオニン、バリン、チロシン、アスパラギン酸、イソロイシン、トリプトファン、アスパラギン、およびセリンから選択される1つまたは複数の遊離アミノ酸、ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む治療用組成物の有効量を、肺傷害を引き起こし得る線量で胸部に放射線を受ける対象に投与する段階を含む、放射線により誘発される肺合併症を予防および／または処置する方法。
[本発明1002]
治療用組成物が、L-リジン、L-グリシン、L-スレオニン、L-バリン、L-チロシン、L-アスパラギン酸、L-イソロイシン、およびL-セリン、ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
治療用組成物が、Na ⁺ 、Ca ²⁺ 、Mg ²⁺ 、HCO ₃ ^- 、およびCl ^- から選択される1つまたは複数の電解質を含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
治療用組成物が、165 mOsmから300 mOsmの総容量オスモル濃度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1005]
治療用組成物が経口投与される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
治療用組成物が、照射の前に、その間に、またはその後に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
放射線誘発性の肺胞炎、間質性肺炎、または肺線維症を予防または処置するために用いられる、本発明1001の方法。
[本発明1008]
リジン、グリシン、スレオニン、バリン、チロシン、アスパラギン酸、イソロイシン、トリプトファン、アスパラギン、およびセリンから選択される1つまたは複数の遊離アミノ酸、ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む治療用組成物の有効量を、肺傷害または肺疾患を有する対象に投与する段階を含む、肺機能を改善する方法。
[本発明1009]
治療用組成物が、L-リジン、L-グリシン、L-スレオニン、L-バリン、L-チロシン、L-アスパラギン酸、L-イソロイシン、およびL-セリン、ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
治療用組成物が、Na ⁺ 、Ca ²⁺ 、Mg ²⁺ 、HCO ₃ ^- 、およびCl ^- から選択される1つまたは複数の電解質を含む、本発明1008の方法。
[本発明1011]
治療用組成物が、165 mOsmから300 mOsmの総容量オスモル濃度を有する、本発明1008の方法。
[本発明1012]
治療用組成物が経口投与される、本発明1008の方法。
[本発明1013]
治療用組成物が、対象が肺傷害を有するかまたは肺疾患を発症する前に、その間に、またはその後に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1014]
対象が、気管支喘息、肺炎、気管支拡張症、間質性肺疾患、急性および／または慢性の間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、喘息、ならびに珪肺症から選択される肺疾患を有する、本発明1001の方法。

図1A〜Hは、肺機能試験の結果を示す。簡単に説明すると、マウスに8 Gyの線量で放射線を受けさせた。照射の24時間後、マウスを本発明の治療用組成物で14日間処置した。照射の6ヶ月後、本発明により処置したマウスは、対照と比較すると機能を改善していた。データは、治療用組成物が肺機能を改善し、放射線により誘発された長期肺合併症を処置するために用いることができることを示す。

Claims

リジン、グリシン、スレオニン、バリン、チロシン、アスパラギン酸、イソロイシン、トリプトファン、アスパラギン、およびセリンから選択される1つまたは複数の遊離アミノ酸、ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む治療用組成物の有効量を、肺傷害を引き起こし得る線量で胸部に放射線を受ける対象に投与する段階を含む、放射線により誘発される肺合併症を予防および／または処置する方法。
治療用組成物が、L-リジン、L-グリシン、L-スレオニン、L-バリン、L-チロシン、L-アスパラギン酸、L-イソロイシン、およびL-セリン、ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む、請求項1記載の方法。
治療用組成物が、Na⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、HCO₃ ^-、およびCl^-から選択される1つまたは複数の電解質を含む、請求項1記載の方法。
治療用組成物が、165 mOsmから300 mOsmの総容量オスモル濃度を有する、請求項1記載の方法。
治療用組成物が経口投与される、請求項1記載の方法。
治療用組成物が、照射の前に、その間に、またはその後に投与される、請求項1記載の方法。
放射線誘発性の肺胞炎、間質性肺炎、または肺線維症を予防または処置するために用いられる、請求項1記載の方法。
リジン、グリシン、スレオニン、バリン、チロシン、アスパラギン酸、イソロイシン、トリプトファン、アスパラギン、およびセリンから選択される1つまたは複数の遊離アミノ酸、ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む治療用組成物の有効量を、肺傷害または肺疾患を有する対象に投与する段階を含む、肺機能を改善する方法。
治療用組成物が、L-リジン、L-グリシン、L-スレオニン、L-バリン、L-チロシン、L-アスパラギン酸、L-イソロイシン、およびL-セリン、ならびに任意で治療的に許容される担体、電解質、緩衝剤、および香味剤を含む、請求項8記載の方法。
治療用組成物が、Na⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、HCO₃ ^-、およびCl^-から選択される1つまたは複数の電解質を含む、請求項8記載の方法。
治療用組成物が、165 mOsmから300 mOsmの総容量オスモル濃度を有する、請求項8記載の方法。
治療用組成物が経口投与される、請求項8記載の方法。
治療用組成物が、対象が肺傷害を有するかまたは肺疾患を発症する前に、その間に、またはその後に投与される、請求項1記載の方法。
対象が、気管支喘息、肺炎、気管支拡張症、間質性肺疾患、急性および／または慢性の間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、喘息、ならびに珪肺症から選択される肺疾患を有する、請求項1記載の方法。