JP2016505634A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、全血試料、血漿試料、血清試料、又は尿試料などの生物学的流体試料中の全1,25−ジヒドロキシビタミンDを検出するための方法及びキットに関する。
より具体的には、本発明は、25−ヒドロキシビタミンDなどの他の非活性型ビタミンDと共に1,25−ジヒドロキシビタミンDを含有する場合がある生物学的流体試料中の全1,25−ジヒドロキシビタミンDを検出するのに適しているイムノアッセイ方法及びキット、並びに関連する抗体に関する。
したがって、本発明の1つの態様は、出願時の請求項9で定義するような、生物学的流体試料中の1,25(OH)2D又はその類似体を検出するための方法である。
また、出願時の請求項18で定義するような、生物学的流体試料中の1,25(OH)2D又はその類似体を検出するためのキットも、本発明の範囲内にある。
また、出願時の請求項18で定義するような、生物学的流体試料中の1,25(OH)2D又はその類似体を検出するためのキットも、本発明の範囲内にある。
前述したように、本発明の検出方法を特徴付ける特色は、検査される生物学的流体試料のpHが6より大きい、すなわち6から9の間に含まれる値に調整されることである。好ましいpH値は、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、又は8.6など、7から8.6の間に含まれる。生物学的流体試料のpHを前述の値に調整するのに適した緩衝剤及び緩衝液は、当業者に周知である。
本発明の文脈において、好ましくは、生物学的流体試料は、全血、血清、血漿、及び尿からなる群から選択される。生物学的流体試料は、例えば、希釈剤、保存剤、安定化剤、及び/又は緩衝剤などさらに別の成分を任意で含んでよい。必要な場合は、当技術分野において公知の任意の適切な希釈用緩衝液を用いて、生物学的流体試料の希釈物が調製される。
好ましい実施形態において、捕捉部分は、出願時の請求項1において定義される抗体であ
る。
る。
出願時の請求項1において定義される結合特異性を有する抗体が本発明者らによって初め
て利用可能にされたため、抗体それ自体も、本発明の範囲内に入る。
て利用可能にされたため、抗体それ自体も、本発明の範囲内に入る。
生物学的流体試料とビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む受容体タンパク質との接触を可能にする任意のアッセイ形式が、本発明の検出方法を実施するのに適している。
好ましい実施形態によれば、本発明の検出方法は、対象又は患者の生物学的流体試料に対して実施されるin vitroのイムノアッセイである。イムノアッセイには、均一系アッセイ及び不均一系アッセイの両方、並びに競合的サンドイッチアッセイ及び非競合的サンドイッチアッセイが含まれる。
図1の特定の実施形態において、アッセイ緩衝液を用いて生物学的流体試料のpHを調整するステップ及びVDR−LBDを含む受容体タンパク質を試料に添加するステップは、同時に実施される。図2の特定の実施形態において、このようなステップは、逐次的に実施される。
前述したように、本発明の別の態様は、生物学的流体試料中の1,25(OH)2D又はその類似体を検出するためのキットであって、受容体タンパク質及び方法に関連して上記に定義した捕捉部分、並びに6から9の間に含まれるpHを有する結合緩衝液を含むキットである。好ましいpH値は、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、又は8.6など、7から8.6の間に含まれる。試験試料のpHを調整するための結合緩衝液の好ましいが非限定的な例としては、50mMトリス(Tris)緩衝液(pH7.4)、ヘペス(Hepes)(6.5〜7.5)、PBSが挙げられる。
VDR−LBDへの1,25(OH)2Dの結合は、VDR−LBD分子の立体構造変化を誘発することが公知であることから、本発明者らは、様々な生物学的マトリックス中の未結合VDR−LBDからVDR−LBD/1,25(OH)2D複合体を選択的に識別するために、複合体を形成していないVDR−LBDと交差反応せずに、1,25(OH)2Dに結合したVDR−LBDを特異的に認識し結合することができる捕捉部分、例えば抗体を開発するための大規模な実験を実施した。このような立体構造特異的捕捉部分は、循環血中の活性型ビタミンDの迅速且つ信頼性が高い検出のための大変貴重な手段となるため、特に有用である。
以下に本発明を示す。
[発明1]
複合体を形成していないビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)と交差反応せずに、VDR−LBDと1,25−ジヒドロキシビタミンD又は1,25−ジヒドロキシビタミンDの類似体との間で形成される複合体のVDR−LBDに特異的に結合する、抗体。
[発明2]
重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインが、配列番号1、2、及び3からなる群から選択される少なくとも1つのCDRを含むモノクローナル抗体である、発明1に記載の抗体。
[発明3]
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号4、5、及び6からなる群から選択される少なくとも1つのCDRを含む、発明1から2までに記載の抗体。
[発明4]
前記重鎖可変ドメインが、配列番号1、2、及び3を含む、発明2に記載の抗体。
[発明5]
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号4、5、及び6を含む、発明3又は4に記載の抗体。
[発明6]
前記重鎖可変ドメインが、配列番号7を含むか、又は配列番号8を含む核酸配列によりコードされる、発明4に記載の抗体。
[発明7]
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号9を含むか、又は配列番号10を含む核酸配列によりコードされる、発明5又は6に記載の抗体。
[発明8]
全長免疫グロブリン、又はF(ab)、F(ab’)、F(ab’) 2 、F(v)、F(c)、F(d)、単鎖抗体(scFv)からなる群から選択される抗体断片である、発明1から7までのいずれか一項に記載の抗体。
[発明9]
生物学的流体試料中の1,25−ジヒドロキシビタミンD(1,25(OH) 2 D)又はその類似体を検出するための方法であって、
(i)6から9の間に含まれる値に前記生物学的流体試料のpHを調整するステップ、同時に又は続いて、ビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む受容体タンパク質を、前記生物学的流体試料に添加するステップであって、それによって、前記受容体タンパク質のVDR−LBDに1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体を結合させるステップと、
(ii)1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体に結合したビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む前記受容体タンパク質を、複合体を形成していないVDR−LBDと交差反応せずに、1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体に結合したビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)に特異的に結合することができる捕捉部分によって捕捉するステップと、
(iii)1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体に結合したビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む捕捉された前記受容体タンパク質を検出するステップとを含む、上記方法。
[発明10]
前記受容体タンパク質が、単離された形態又は操作された形態の完全体のビタミンD受容体タンパク質又はそのリガンド結合ドメイン(LBD)である、発明9に記載の方法。
[発明11]
前記ビタミンD類似体が、19−ノル−1α−25−ジヒドロキシビタミンD 2 、1α−ヒドロキシビタミンD 2 、1α−ヒドロキシエルゴカルシフェロール、又は2−メチレン−19−ノル−(20S)−1α,25−(OH) 2 D 3 である、発明9又は10に記載の方法。
[発明12]
前記捕捉部分が、発明1から8までのいずれか一項に記載の抗体である、発明9から11までのいずれか一項に記載の方法。
[発明13]
前記捕捉部分が、固体支持体上に固定される、発明9から12までのいずれか一項に記載の方法。
[発明14]
前記生物学的流体が、全血、血漿、血清、又は尿である、発明9から13までのいずれか一項に記載の方法。
[発明15]
ステップ(i)において、前記生物学的流体試料のpHが、7から8.6の間に含まれる値に調整される、発明9から14までのいずれか一項に記載の方法。
[発明16]
サンドイッチイムノアッセイである、発明9から15までのいずれか一項に記載の方法。
[発明17]
1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体に結合したビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む捕捉された前記受容体タンパク質を検出するステップ(iii)が、標識された抗VDR−LBD検出抗体を用いて実施される、発明16に記載の方法。
[発明18]
生物学的流体試料中の1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体を検出するためのキットであって、
− ビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む受容体タンパク質;
− 複合体を形成していないVDR−LBDと交差反応せずに、VDR−LBDと1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体との間で形成される複合体のビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)に特異的に結合することができる捕捉部分、及び
− 6から9の間に含まれるpHを有する結合緩衝液
を含む、上記キット。
[発明19]
前記受容体タンパク質が、単離された形態又は操作された形態の完全体のビタミンD受容体タンパク質又はそのリガンド結合ドメインである、発明18に記載のキット。
[発明20]
前記捕捉部分が、発明1から8までのいずれか一項に記載の抗体である、発明18又は19に記載のキット。
[発明21]
前記結合緩衝液が、7から8.6の間に含まれるpHを有している、発明18から20までのいずれか一項に記載のキット。
以下に本発明を示す。
[発明1]
複合体を形成していないビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)と交差反応せずに、VDR−LBDと1,25−ジヒドロキシビタミンD又は1,25−ジヒドロキシビタミンDの類似体との間で形成される複合体のVDR−LBDに特異的に結合する、抗体。
[発明2]
重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインが、配列番号1、2、及び3からなる群から選択される少なくとも1つのCDRを含むモノクローナル抗体である、発明1に記載の抗体。
[発明3]
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号4、5、及び6からなる群から選択される少なくとも1つのCDRを含む、発明1から2までに記載の抗体。
[発明4]
前記重鎖可変ドメインが、配列番号1、2、及び3を含む、発明2に記載の抗体。
[発明5]
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号4、5、及び6を含む、発明3又は4に記載の抗体。
[発明6]
前記重鎖可変ドメインが、配列番号7を含むか、又は配列番号8を含む核酸配列によりコードされる、発明4に記載の抗体。
[発明7]
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号9を含むか、又は配列番号10を含む核酸配列によりコードされる、発明5又は6に記載の抗体。
[発明8]
全長免疫グロブリン、又はF(ab)、F(ab’)、F(ab’) 2 、F(v)、F(c)、F(d)、単鎖抗体(scFv)からなる群から選択される抗体断片である、発明1から7までのいずれか一項に記載の抗体。
[発明9]
生物学的流体試料中の1,25−ジヒドロキシビタミンD(1,25(OH) 2 D)又はその類似体を検出するための方法であって、
(i)6から9の間に含まれる値に前記生物学的流体試料のpHを調整するステップ、同時に又は続いて、ビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む受容体タンパク質を、前記生物学的流体試料に添加するステップであって、それによって、前記受容体タンパク質のVDR−LBDに1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体を結合させるステップと、
(ii)1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体に結合したビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む前記受容体タンパク質を、複合体を形成していないVDR−LBDと交差反応せずに、1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体に結合したビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)に特異的に結合することができる捕捉部分によって捕捉するステップと、
(iii)1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体に結合したビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む捕捉された前記受容体タンパク質を検出するステップとを含む、上記方法。
[発明10]
前記受容体タンパク質が、単離された形態又は操作された形態の完全体のビタミンD受容体タンパク質又はそのリガンド結合ドメイン(LBD)である、発明9に記載の方法。
[発明11]
前記ビタミンD類似体が、19−ノル−1α−25−ジヒドロキシビタミンD 2 、1α−ヒドロキシビタミンD 2 、1α−ヒドロキシエルゴカルシフェロール、又は2−メチレン−19−ノル−(20S)−1α,25−(OH) 2 D 3 である、発明9又は10に記載の方法。
[発明12]
前記捕捉部分が、発明1から8までのいずれか一項に記載の抗体である、発明9から11までのいずれか一項に記載の方法。
[発明13]
前記捕捉部分が、固体支持体上に固定される、発明9から12までのいずれか一項に記載の方法。
[発明14]
前記生物学的流体が、全血、血漿、血清、又は尿である、発明9から13までのいずれか一項に記載の方法。
[発明15]
ステップ(i)において、前記生物学的流体試料のpHが、7から8.6の間に含まれる値に調整される、発明9から14までのいずれか一項に記載の方法。
[発明16]
サンドイッチイムノアッセイである、発明9から15までのいずれか一項に記載の方法。
[発明17]
1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体に結合したビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む捕捉された前記受容体タンパク質を検出するステップ(iii)が、標識された抗VDR−LBD検出抗体を用いて実施される、発明16に記載の方法。
[発明18]
生物学的流体試料中の1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体を検出するためのキットであって、
− ビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む受容体タンパク質;
− 複合体を形成していないVDR−LBDと交差反応せずに、VDR−LBDと1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体との間で形成される複合体のビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)に特異的に結合することができる捕捉部分、及び
− 6から9の間に含まれるpHを有する結合緩衝液
を含む、上記キット。
[発明19]
前記受容体タンパク質が、単離された形態又は操作された形態の完全体のビタミンD受容体タンパク質又はそのリガンド結合ドメインである、発明18に記載のキット。
[発明20]
前記捕捉部分が、発明1から8までのいずれか一項に記載の抗体である、発明18又は19に記載のキット。
[発明21]
前記結合緩衝液が、7から8.6の間に含まれるpHを有している、発明18から20までのいずれか一項に記載のキット。
Claims (17)
- ビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)と1,25−ジヒドロキシビタミンD又は1,25−ジヒドロキシビタミンDの類似体との間で形成される複合体に特異的に結合する、モノクローナル抗体であって、モノクローナル抗体の重鎖可変ドメインのCDRのアミノ酸配列が配列番号1、2、及び3であり、モノクローナル抗体の軽鎖可変ドメインのCDRのアミノ酸配列が配列番号4、5、及び6である、モノクローナル抗体。
- 前記重鎖可変ドメインが、配列番号7のアミノ酸配列を含むか、又は配列番号8を含む核酸配列によりコードされる、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記軽鎖可変ドメインが、配列番号9のアミノ酸配列を含むか、又は配列番号10を含む核酸配列によりコードされる、請求項1又は2に記載のモノクローナル抗体。
- 全長免疫グロブリン、又はF(ab)、F(ab’)2、F(v)、F(d)、単鎖抗体(scFv)からなる群から選択される抗体断片である、請求項1から3までのいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 生物学的流体試料中の1,25−ジヒドロキシビタミンD(1,25(OH)2D)又はその類似体を検出するための方法であって、
(i)6から9の間に含まれる値に前記生物学的流体試料のpHを調整するステップ、同時に又は続いて、ビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む受容体タンパク質を、前記生物学的流体試料に添加するステップであって、それによって、前記受容体タンパク質のVDR−LBDに1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体を結合させるステップと、
(ii)1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体に結合したビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む前記受容体タンパク質を、ビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)と1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体との間で形成される複合体に特異的に結合することができるモノクローナル抗体によって捕捉するステップであって、モノクローナル抗体の重鎖可変ドメインのCDRのアミノ酸配列が配列番号1、2、及び3であり、モノクローナル抗体の軽鎖可変ドメインのCDRのアミノ酸配列が配列番号4、5、及び6である、ステップと、
(iii)1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体に結合したビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む捕捉された前記受容体タンパク質を検出するステップとを含む、上記方法。 - 前記受容体タンパク質が、単離された形態又は操作された形態の完全体のビタミンD受容体タンパク質又はそのリガンド結合ドメイン(LBD)である、請求項5に記載の方法。
- 前記ビタミンD類似体が、19−ノル−1α−25−ジヒドロキシビタミンD2、1α−ヒドロキシビタミンD2、1α−ヒドロキシエルゴカルシフェロール、又は2−メチレン−19−ノル−(20S)−1α,25−(OH)2D3である、請求項5又は6に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、請求項1から4までのいずれか一項に記載の抗体である、請求項5から7までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、固体支持体上に固定される、請求項5から8までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的流体が、全血、血漿、血清、又は尿である、請求項5から9までのいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(i)において、前記生物学的流体試料のpHが、7から8.6の間に含まれる値に調整される、請求項5から10までのいずれか一項に記載の方法。
- サンドイッチイムノアッセイである、請求項5から11までのいずれか一項に記載の方法。
- 1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体に結合したビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む捕捉された前記受容体タンパク質を検出するステップ(iii)が、標識された抗VDR−LBD検出抗体を用いて実施される、請求項12に記載の方法。
- 生物学的流体試料中の1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体を検出するためのキットであって、
− ビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)を含む受容体タンパク質;
− ビタミンD受容体のリガンド結合ドメイン(VDR−LBD)と1,25−ジヒドロキシビタミンD又はその類似体との間で形成される複合体に特異的に結合することができるモノクローナル抗体であって、モノクローナル抗体の重鎖可変ドメインのCDRのアミノ酸配列が配列番号1、2、及び3であり、モノクローナル抗体の軽鎖可変ドメインのCDRのアミノ酸配列が配列番号4、5、及び6である、モノクローナル抗体、及び
− 6から9の間に含まれるpHを有する結合緩衝液
を含む、上記キット。 - 前記受容体タンパク質が、単離された形態又は操作された形態の完全体のビタミンD受容体タンパク質又はそのリガンド結合ドメインである、請求項14に記載のキット。
- 前記モノクローナル抗体が、請求項1から4までのいずれか一項に記載の抗体である、請求項14又は15に記載のキット。
- 前記結合緩衝液が、7から8.6の間に含まれるpHを有している、請求項14から16までのいずれか一項に記載のキット。
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