JP2016504400A5 - - Google Patents

Claims (16)

1. タンパク質ミスフォールディングストレス、特にミスフォールドタンパク質の蓄積に関連する障害の治療における使用のための医薬組成物であって、式(I)の化合物若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容されるその塩を含み、
   

   

   (式中、
   R₁は、アルキル、Cl、F、又はBrであり、
   R₂は、H又はFであり、
   R₃は、H及びアルキルから選択され、
   R₄は、H及びC(O)R₆から選択され、
   R₅は、Hであり、
   又は、R₄及びR₅は連結して、1以上のR₁₀基で場合により置換されているヘテロ環式基を形成し、
   R₆は、R₇、OR₇、及びNR₈R₉から選択され、
   R₇、R₈及びR₉はそれぞれ独立的に、1以上のR₁₀基で場合により置換されている、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールから選択され、
   各R₁₀は独立的に、ハロゲン、OH、NO₂、CN、COO-アルキル、アラルキル、SO₂-アルキル、SO₂-アリール、COOH、CO-アルキル、CO-アリール、NH₂、NH-アルキル、N(アルキル)₂、CF₃、アルキル、及びアルコキシから選択され、
   X及びZはそれぞれ独立的に、CR₁₁であり、Yは、CR₁₁及びNから選択され、
   R₁₁は、H又はFである)
   前記障害が、シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー；重篤なデジェリン・ソッタス症候群；網膜疾患、好ましくは網膜色素変性症、網膜繊毛関連疾患、黄斑変性症、又は糖尿病網膜症；及びALSから選択される、医薬組成物。
2. R₁は、Cl、Br、Me、又はFであり、より好ましくはClであり；
   R ₂ は、Hであり、
   Yは、CR ₁₁ 又はNであり、
   R ₃ は、Hであり、
   R ₄ は、H若しくはC(O)R ₆ であるか、
   又は、R ₄ 及びR ₅ は連結して、1以上のR ₁₀ 基で場合により置換されているヘテロ環式基を形成し、
   R ₆ は、Me又はOMeであり、
   R ₁₀ は、請求項1に規定の通りである、請求項1に記載の医薬組成物。
3. 式(Ia)の化合物若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物
   

   

   (式中、R₁、R₂、R₃ 、R ₁₀ 、X、Y、及びZは、請求項1に規定の通りである)。
4. 以下のもの:
   

   

   

   若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される化合物を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 例1の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
6. 例15の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
7. 例16の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
8. 前記障害が、PPP1R15A-PP1に関連する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記障害が、シャルコー・マリー・トゥースニューロパチーである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 式(II)の化合物若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容されるその塩
    

    

    (式中、
    R₁は、アルキル、Cl、F、又はBrであり、
    R₂は、H又はFであり、
    R₃は、H及びアルキルから選択され、
    R₄は、H及びC(O)R₆から選択され、
    R₅は、Hであり、
    又は、R₄及びR₅は連結して、1以上のR₁₀基で場合により置換されているヘテロ環式基を形成し、
    R₆は、R₇、OR₇、及びNR₈R₉から選択され、
    R₇、R₈及びR₉はそれぞれ独立的に、1以上のR₁₀基で場合により置換されている、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環式、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
    各R₁₀は独立的に、ハロゲン、OH、CN、NO₂、COO-アルキル、アラルキル、SO₂-アルキル、SO₂-アリール、COOH、CO-アルキル、CO-アリール、NH₂、NH-アルキル、N(アルキル)₂、CF₃、アルキル、及びアルコキシから選択され、
    X及びZはそれぞれ独立的に、CR₁₁であり、Yは、Nであり、
    R₁₁は、H又はFである)。
11. 式(III)の化合物若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容されるその塩
    

    

    (式中、
    R₁は、アルキル、Cl、F、又はBrであり、
    R₂は、H又はFであり、
    R₃は、H及びアルキルから選択され、
    R₄は、C(O)R₆であり、
    R₅は、Hであり、
    又は、R₄及びR₅は連結して、1以上のR₁₀基で場合により置換されているヘテロ環式基を形成し、
    R₆は、R₇、OR₇、及びNR₈R₉から選択され、
    R₇、R₈及びR₉はそれぞれ独立的に、1以上のR₁₀基で場合により置換されている、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環式、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
    各R₁₀は独立的に、ハロゲン、OH、CN、NO₂、COO-アルキル、アラルキル、SO₂-アルキル、SO₂-アリール、COOH、CO-アルキル、CO-アリール、NH₂、NH-アルキル、N(アルキル)₂、CF₃、アルキル、及びアルコキシから選択され、
    X及びZはそれぞれ独立的に、CR₁₁であり、Yは、CR₁₁及びNから選択され、
    R₁₁は、H又はFである)。
12. 式(IIIa)の化合物若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項11に記載の化合物
    

    

    (式中、R₁、R₂、R₃、及びR₁₀は、請求項11に規定の通りである)。
13. 式(IV)の化合物若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容されるその塩
    

    

    (式中、
    R₁は、アルキル又はBrであり、
    R₂は、Hであり、
    R₃は、H及びアルキルから選択され、
    R₄は、H及びC(O)R₆から選択され、
    R₅は、Hであり、
    又は、R₄及びR₅は連結して、1以上のR₁₀基で場合により置換されているヘテロ環式基を形成し、
    R₆は、R ₇ 、OR₇及びNR₈R₉から選択され、
    R₇、R₈及びR₉はそれぞれ独立的に、1以上のR₁₀基で場合により置換されている、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールから選択され、
    各R₁₀は独立的に、ハロゲン、OH、CN、NO₂、COO-アルキル、アラルキル、SO₂-アルキル、SO₂-アリール、COOH、CO-アルキル、CO-アリール、NH₂、NH-アルキル、N(アルキル)₂、CF₃、アルキル、及びアルコキシから選択され、
    X及びZはそれぞれ、CHであり、Yは、CR₁₁であり、
    R₁₁は、H又はFである)。
14. 以下のもの:
    

    

    若しくはその互変異性体、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される化合物。
15. 薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と混合された、請求項10〜14のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
16. 請求項10〜14のいずれか一項に記載の化合物、及び第2の活性薬剤を含む組合せ。