JP2016222680A - フラボノイド含有組成物の製造方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】50〜1000nmの平均サイズを有する、0.5〜8重量%の微粒子フラボノイド水和物、ヒアルロン酸、及び非イオン性界面活性剤を含有する経口投与に適した担体、を含んでなる、経口的に許容可能な組成物で、フラボノイドが、フラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノール、アントシアニジン、及びイソフラボンから選択される、経口的に許容可能な組成物微粒子フラボノイドが組成物の1重量%以上で、栄養補助食品、保健食品、食品添加剤、又は医療食品の形態、或いは、粉末、丸薬、又は錠剤、経口的に許容可能な組成物。50〜1000nmの平均サイズを有する微粒子フラボノイド水和物、ヒアルロン酸、及び非イオン性界面活性剤を含有する経口投与に適した担体、を含んでなる飲料、シリアル、又はスープの形態の、フラボノイド強化食品。
【選択図】図1
Description
本発明は、微粒子化した、かつ、可溶性の新規フラボノイド、及びそれらの合成に関する。本発明はまた、そのようなフラボノイドの新規製剤及び該フラボノイド製剤の新規製造方法を含む。本発明は、該フラボノイド製剤の多様な応用にもまた関する。
抗癌作用をもつと考えられている植物由来薬剤の成分にはフラボノイド及び食物繊維がある(Patel, D, et al., Apigenin and cancer chemoprevention: Progress, potential, and promise, Intl. J. Oncology 2007 Jan; 30(1): 233-45.)。化学的予防は、天然
に存在する又は合成した薬剤を用いた癌の予防に焦点を当てている、腫瘍学の一面である。
フラボノイドは以下の一般式(式I)の構造をもつ。
皮膚癌
皮膚癌の発症は、公衆衛生を脅かす世界的に大きな問題である。紫外線(UV)、例えば、太陽紫外線B(UVB)及び太陽紫外線(UVA)の照射が皮膚癌の主要因である。高SPF成分を含む紫外線防止剤の出現及び使用にも関わらず、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、及び黒色腫の発現率は上昇し続けている。皮膚癌はその大部分が全体的に予防可能な癌であるが、生存率を改善するためには、早期での検出及び治療が必須である。現行の紫外線防止剤は、DNA損傷作用をもつUV照射から人々を守るには不十分である。紫外線防止剤の使用は時に、日光に過剰に当たっても問題はないという誤った知識を人々に抱かせる場合もある。
3-45.)。加えて、Birtと共同研究者らは、in vivoマウスモデルを用い、U
VBを照射する前にアピゲニンを局所投与することで、皮膚癌の発生率が有意に、最大90%まで低減されることを示した(Birt et al., Anti-mutagenesis and anti-promotion
by apigenin, robinetin and indole-3-carbinol, Carcinogenesis, June 1986; 7: 959
- 963)。その他の研究者らも、アピゲニンがマウス結腸癌の発症率を低減させる能力をもつことを示している(Wang et al, Cell cycle arrest at G2/M and growth inhibition by apigenin in human cell colon carcinoma cell lines, Molecular Carcinogenesis, 28: 102-110 (2000))。
Kang、Ecklund、Liu及びDatta(Arthritis Research & Therapy 2009, Vol. 11)は、アピゲニンのような食品中の植物由来COX−2及びNF−κB阻害剤の生物学的利用能を高めることが、狼瘡の炎症及びその他のTh17−介在性疾患様乾癬の抑制に有用である可能性があることを報告した。非変異原性であり、食用のフラボノイドであるアピゲニンは、自己反応性Th1及びTh17細胞の拡大に必要とされる自己抗原提示を阻害することにより、狼瘡を抑制する。
フラボノイドは典型的なフェノール化合物であるため、フラボノイドは強力な酸化防止剤及び金属キレート剤として作用する。また長い間、フラボノイドが抗炎症、抗アレルギー、肝臓保護、抗血栓、抗ウイルス、及び抗腫瘍原性活性をもつことが認識されてきた。
米国特許出願第2010/0047297号で、Petersenは局所化粧品製剤に使用するための、アピゲニンなどの化合物のナノ結晶を開示している。
米国特許第4,826,689号では、水性沈殿液を温度や注入速度の条件を制御しながら、有機液体に溶解した個体の溶液中に注入することによる、個体の非晶質粒子の調製方法が記載されている。これにより粒子サイズを制御することができる。
る、小粒子の形成が記載されている。その後、例えば噴霧乾燥によって水を除去し、粉末を得る。
米国特許出願第2008/0227829号でHammerstoneは、アピゲニンを含む神経性化合物で対象を治療する方法を開示している。
米国特許出願第2007/0189680号でBing−Huaらは、その他治療薬との組合わせにおける、化学的予防及び化学療法のためのアピゲニンの使用について開示している。
ヒアルロン酸(HA)
ヒアルロン酸は、結合、上皮、及び神経組織に広く分布している、アニオン性の非硫酸化型グリコサミノグリカンである。グリコサミノグリカンの中でも、HAは非硫酸化型であること、ゴルジ体ではなく原形質膜で形成されるため、非常に大きくなる場合があり、その分子量はしばしば数100万にまで達することから特異である。細胞外マトリックスの主要な構成要素の一つであるヒアルロン酸は、細胞増殖及び細胞移動に有意に貢献する。
米国特許出願第2006/021625号でMorariuは、局所用製剤、及び老化した皮膚の概観を改善するための使用方法を開示している。好ましい構成成分として、アピゲニンなどのフラボノイド及びヒアルロン酸を挙げている。
ポリソルベート(商業的にはTweenとして知られている)は、非イオン性界面活性剤であり、ポリエトキシル化ソルビタンと脂肪酸由来の乳化剤である。それらは精油を水ベースの製品中で安定化させるために、しばしば食品及び化粧品中に用いられている。ポリソルベートは粘性のある、淡黄色の水溶性脂質である。ポリソルベートはまた、乳化させる基質の表面張力を低下させることで、乳化を助ける。ポリソルベートは、ある成分を、通常は溶解しない溶媒に溶解させる能力により認められてきた。ポリソルベートは、水中油型のものを反対に油中水型に分散させる機能をもつ。
ることにより生産される。その後、ポリオキシエチレンソルビタンを、ステアリン酸、ラウリン酸及びオレイン酸のような植物性脂肪及び油から得られた脂肪酸と反応させる。脂肪酸を含む単純な(非PEG化)ソルビタンのエステルである界面活性剤は一般に、スパンと呼ばれている。
200−500ナノメートルのナノ繊維を生産する条件下で行われる。酸性化工程の後に、pHを7未満に調整する工程、及び沈殿をろ過する工程を行ってもよい。その後、沈殿を洗浄し、乾燥することもできる。
別の態様において本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類に、治療上有効量の本発明の製剤を投与する工程を含む、座瘡、脱毛症、皮膚感作及び刺激、乾皮症(乾燥症、魚鱗癬)、真菌感染症、及び酒さ、接触性皮膚炎のような、哺乳類の皮膚疾患又は障害を治療する方法に関する。
I−本発明の化合物
いくつかの一般的に存在する植物フラボノイドの化学構造を表Iに示す。
一態様においてフラボノイド水和物は、単離されたもの、すなわち実質的に精製した形態、すなわち95%を超える純度、好ましくは98%を超える純度、最も好ましくは99%を超える純度である。
本明細書においては、アピゲニン及び/又はルテオリンのような比較的水に溶けにくいフラボノイドのフラボノイド水和物を生産する方法を開示する。例えば、このフラボン水
和物には、アピゲニン水和物、ルテオリン水和物、若しくはその組み合わせ、又は前述したフラボン水和物の内の1つと別のフラボン又はビオフラボンが含まれる可能性がある。これらフラボノイド水和物の沈殿がもつフラボノイドの生物学的利用能は高く、そのため、様々な許容可能な医薬品及び化粧品用担体、例えば水性アルコール溶媒、にフラボノイドを添加することが可能になる。
予想外にも、溶液からのフラボノイド水和物の沈殿を分離するためのろ過工程が、溶液のpHが<7、好ましくは<6に酸性化されている場合には、界面活性剤/分散剤を添加することなく比較的容易に行えることを発見した。これらの条件では、2ミクロンのフィルター上にほとんどすべてのナノ粒子(又はナノ繊維)が捕捉され、ろ液には相対的にわずかな量のナノ繊維しか出てこない。沈殿過程を、界面活性剤/分散剤存在下で、ややアルカリ性のpHで行った場合、溶液からフラボノイド水和物を分離することが難しくなることが分かった。
でしか濃縮できなかった。ろ過時間を長くすると、オストワルド熟成及び凝固により粒子が大きくなる。ゲル様フラボノイド水和物の沈殿の濃縮ファクターが1/15の分散液を
用いることで、1ml/分×cm2を超えるろ過速度を達成した。
高圧乳化法
高圧乳化(HPH)は、水に難溶性の粒子を含む懸濁液において、粒径がサブミクロンサイズの粒子を調製する機械的な工程である。ナノ分散液を形成する原理は、高圧ホモジナイザー中の高圧によって生成されるキャビテーションに基づいている。粒子の特性、処理圧、及び処理を何回行ったかなどの複数の因子に基づいて、粒子サイズを小さくすることができる。
超音波処理による分散及び脱凝集は、超音波キャビテーションの結果として生じる。液体に超音波をかけると、液体中に伝播する音波によって高圧と低圧が交互に起きるサイクルが生じる。これにより、個々の粒子間の引力に機械的なストレスが加わる。液体中に生じる超音波キャビテーションは、最大1000km/時間(およそ600mph)までの高速液体噴流を引き起こす。そのような噴流は粒子間にある液体を高圧で圧迫し、それらを互いに分離させる。より小さい粒子が液体噴流によって加速され、高速で衝突する。このことにより、分散させるためだけでなく、ミクロンサイズ及びサブミクロンサイズの粒子を粉砕するために、超音波が有効な手段となっている。下記実施例17を参照のこと。
ナノ粒子を製造するその他の方法としては、米国特許第4,826,689号及び同第5,314,506号に記載されている微小沈殿法;国際公開第01/92293号、同第96/32095号、同第00/44468号、同第00/38811号に記載されて
いる溶媒/貧溶媒法;及び国際公開第98/32095号、同第99/59709号に記載されている溶融乳化法が挙げられる。
A.微粒子フラボノイド製剤の調製方法
本発明の一態様では、アピゲニンのようなフラボノイドを、水相に可溶な塩の形態で担体に充填し、その後製剤を撹拌しながらpHを下げる。系のpHが下がると、フラボノイド(例えば.アピゲニン)がうまく分散した微粒子として沈降し始める。pHを皮膚科学的に許容可能なレベル、すなわち皮膚に毒性を示さず、かつ、刺激のないレベルに調整する。撹拌を続けることでフラボノイドが大きな結晶を形成することを防ぐこと、及び結晶が凝集することを防ぐことができる。最終的なシステムは、可溶性フラボノイド、及び製剤中に分散したフラボノイド(例えばアピゲニン)微粒子の両方を含む。
1)フラボノイド製剤を水性溶媒(エトキシジグリコール及び/又はジメチルイソソルビドなど)に溶解し、局所媒体の成分として添加することができる;
2)アルカリ金属フラボノイド塩を媒体の成分として添加し、その後皮膚科学的に許容可能なpH、通常は中性に近いpH、に酸性化することができる。これにより、可溶化フラボノイドを分散された微粒子フラボノイドと共に得る;
のような、様々な方法により調製することができる。
製剤の成分を決められた順序で若しくは順不同で、順次加えることにより組み合わせることができ、その後混合して混合物を形成する。例えば、水相を形成させるためには通常、水溶性の成分を組み合わせ、そして油相を形成させるためには通常、水に混合することができない成分を組み合わせる。その後、二相を乳化して、混ぜ合わせることができる。あるいは、組成物をワンポット系での反応のように、混合によって調製することができる。
これまで行われてきた方法では、機械的(湿式粉砕、高圧乳化(HPH))、沈殿などを含む様々な処理方法で、最初にサブミクロンサイズの微粒子を形成する工程が必要であった。さらに、粒子を局所製剤に加える前に液体媒体をサブミクロンサイズの粒子から分離するために、時間がかかり、かつ、高額な、ろ過及び蒸発技術(気流噴霧乾燥、凍結乾燥など)が必要となっていた。
本発明は、
a)フラボノイド化合物と熱に安定なフラボノイド可溶化化合物を混合して混合物を形成する工程;
b)フラボノイド化合物の粒子が溶解し、そして得られた混合物が透明な液体を形成する温度まで、混合物を撹拌しながら加熱する工程;及び
c)可溶化フラボノイド溶液を冷却する工程;
を含む、ポリソルベートを含む非イオン性界面活性剤化合物のような、熱に安定で非毒性フラボノイド可溶化化合物を用いて、比較的水に溶けにくいフラボノイドの溶解濃度を実質的に上昇させる方法に関する。
別の態様では、粘性の低い可溶化フラボノイド溶液を形成させるために、可溶化フラボノイド溶液にエチルアルコールのようなアルコールを添加する工程を行う。可溶化フラボノイド混合物の粘性レベルを低下させるための、その他の好ましい溶媒としては、イソプロピル及びベンジルアルコールなどの短鎖アルコール、及びエトキシジグリコール及びジメチルイソソルビドが挙げられる。
ドが溶解し、そして周囲温度まで冷却してもフラボノイドが溶解し続ける化合物である。フラボノイド可溶化化合物は、好ましくは、周囲温度でも長期間フラボノイドが溶解し続けることのできる化合物である。
・アピゲニン粉末と粘性のある液体ポリソルベート80を、約5−10重量%のアピゲニンに対してポリソルベート80を95−90重量%の割合で混合する。混合物の混和を促進するために、少量(5−10重量%)の蒸留水及び任意にアセトン及び/又はエチルアルコールを任意に加える。
・この混合物をよく撹拌して、濃厚なペースト様混和物を形成する。
・次にこの混合物を比較的高い温度(約100−150℃)まで、撹拌しながら徐々に加熱する。加熱と同時に、水及びポリソルベート80中に存在する揮発性成分が蒸発する。・揮発性成分が除去され、加熱温度が約200−300℃を超えると、固体アピゲニンの全量がポリソルベート80混合物中に溶解して、茶褐色の透明な液体が生じる。
・周囲温度まで冷却すると、粘度の高い茶色の液体が得られる。アピゲニン含量が高いほど、得られる液体の色が濃くなる。
・粘性のあるアピゲニンポリソルベート80液体中のアピゲニン濃度が4.05%の場合、アピゲニン含量は40.5mg/ml又は40,500ppmである。
アルコール溶液に溶解したアピゲニン/ポリソルベート80を使用することにより、アピゲニン及びその他の比較的不溶性なフラボノイドを所望の標的部位に送達することができる。本発明は、その他のフラボノイドの濃度レベルを上げるために、界面活性剤のような適正な極性をもつ熱に安定な化合物を、その他のフラボノイドと組み合わせる方法を含む。実施例14及び15は、その他のフラボノイド及びポリソルベートを含む製剤を示す。
III−本発明のフラボノイド製剤
本発明は、多様な応用において使用可能なフラボノイドを処方するための、複数の方法を含む。本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」又は「医薬製剤」は、組成物又は製剤に含まれる成分が医薬品等級である組成物を意味する。
アピゲニン及びルテオリンを含む多くのフラボノイドは一般的に、水、及び医薬品、化粧品及び食品添加剤に好適なほとんど全ての溶媒に不溶性である。フラボノイド水和物を形成することで、生物学的利用能を高める、高度に分散した微粒子のコロイド分散液を形成する方法が示される。
本明細書では、フラボノイドの微細な微粒子を局所製剤中に分散させる方法を含む、局所用製剤にフラボノイドを処方する方法を開示する。
面とが接触することを可能にする、任意の形態にすることができる。媒体及び担体、並びに添加剤と名付けた以下のセクションを参照のこと。本明細書で使用する場合、用語「w/o/w乳濁液」とは、水(W)滴粒子を含む油(O)滴粒子が水(W)中に分散している二重乳濁液で、水中油中水型乳濁液とも呼ばれる乳濁液を意味する。本明細書で使用する場合、用語「o/w乳濁液」とは、油(O)滴粒子が水(W)中に分散している、水中油型乳濁液とも呼ばれる乳濁液を意味する。
本発明は、比較的不溶性のフラボノイドのナノ粒子を含有している局所製剤を含む、経皮的な薬剤送達法を含む。アピゲニンのナノ粒子を含む水中油型の局所用乳濁液を用いた生体外での皮膚透過試験から、表皮及び真皮層に思いの外高い濃度のアピゲニンが沈着したことが示された。フラボノイド微粒子を用いた一般的な経皮的製剤については以下のセクションBで考察する。実施例21をもまた参照のこと。
経口投与用にフラボノイドを調製する場合、それらを通常、薬学上許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて、医薬製剤又は単位投与剤形を形成する。経口投与用には、フラボノイドを粉末、顆粒製剤、溶液、懸濁液、乳濁液として提示すること、又は、チューインガムから活性成分を摂取するための天然の若しくは合成重合体中に又は樹脂中にフラボノイドを加えることができる。
本発明の組成物に、セルロース及び/又はセルロース誘導体のような増粘剤を加えることもできる。増粘剤の例としてはこの他に、キサンタンゴム、グァーガム若しくはアラビアゴムなどのゴム、あるいはポリエチレングリコール、ベントンなどが挙げられる。
ルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、デンプン、タルク、二酸化チタン、安息香酸、クエン酸、コーンスターチ、ミネラルオイル、ポリプロピレングリコール、リン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛などの不活性成分を加えることもできる。フラボノイドを含む硬又は軟ゼラチンカプセルに、ゼラチン、微結晶セルロース、グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン、タルク、及び二酸化チタンなどの不活性成分、並びに、ポリエチレングリコール(PEG)及び植物油のような液体媒体を加えることもできる。さらに、フラボノイドを含む腸溶性カプレット又は錠剤は通常、セルロースアセテート誘導体で被覆し、胃では崩壊せず、より中性からアルカリ性の十二指腸の環境で溶解するように設計する。
一般的なフラボノイド微粒子の非経口製剤については、以下のセクションBで考察する。
フラボノイドを気道に投与することもできる。吸入又は吹送投与用には、本明細書で開示したフラボノイド組成物を乾燥粉末、例えば、治療薬と、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物、の形態にすることができる。粉末組成物を例えば、カプセル若しくはカートリッジとして、又は例えば、吸入装置や吹送装置の補助により、そこから粉末を投与することができるゼラチン若しくはブリスターパックを用いて、又は定量式吸入器(MDI)若しくは乾燥粉末吸入器(DPI)を用いた単位投与剤形として提示することができる。
さらに、フラボノイドは、直腸用及び膣用座剤などの投与形態にも適している。医療用の座剤は、ココアバター及び植物油から製造された基材などの疎水性基剤;ゼラチングリセリン、及びポリエチレングリコールなどの親水性基材を含む場合がある。
本明細書では、熱に安定なフラボノイド可溶化化合物中で、比較的水に溶けにくいフラボノイドの濃度レベルを高めるために(例えば、周囲温度で約10重量%まで)、溶解濃度を実質的に上昇させる方法を開示する。この可溶化フラボノイドを、許容可能な、局所用、皮下用、経口用、腹膜用、エアロゾル用製剤、及び栄養補助食品に添加することができる。
ソルビタンの脂肪酸エステル(一般にはスパンと呼ばれる)とそれらのエトキシ誘導体(一般的にはポリソルベートと呼ばれる)は、おそらく最も一般的に使用されている非イオン性界面活性剤であろう。混合ミセルを形成させるために、これらを単独で又は組み合わせて(例えばポリソルベート80とスパン80)使用することができる。ソルビタンエステルは水に不溶性であるが、大部分の有機溶媒には可溶性である(親水性・親油性バランス(HLB)値が低い界面活性剤である)。エトキシ化した生成物は通常水に溶け、かつ、比較的高いHLB値をもつ。これらの非イオン性界面活性剤を単独で又は好適な組み合わせで使用して、所望のHLB値をもつ混合ミセルを形成させてもよい。ソルビタンエステル及びそれらのエトキシ誘導体の主要な利点は、これらが食品添加剤として認可されていることである。それらをまた、化粧品及び医薬調整物に加えることもできる。
group)が小さい(M. J. Schick (ed.): Nonionic Surfactants: Physical Chemistry,
Marcel Dekker, New York, 1987)。
ポリソルベートは、いくつかの医薬品及び食品の調製に用いられている型の乳化剤である。それらはしばしば化粧品に使用されて、水を基にした製品中に精油を可溶化している。ポリソルベートは脂肪酸を用いてエステル化したPEG化ソルビタン(ソルビトールの誘導体)由来の、油性の液体である。脂肪酸と直鎖ソルビタン(PEG化されていない)のエステルである界面活性剤は、一般的にスパンという名称で知られている。
・ポリソルベート20(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)
・ポリソルベート40(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)
・ポリソルベート60(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート)
・ポリソルベート80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)
ポリオキシエチレンの後に続く20という数は、その分子中にあるオキシエチレン−(CH2CH2O)−基の総数を指す。ポリソルベートの後ろの数は、その分子のポリオキシエチレンソルビタン部と結合している脂肪酸の型に関するものである。モノラウラートを20、モノパルミタートを60、モノオレアートを80で示しているこの同じ数を、それらのスパン等価物の後にも記している(スパン20、スパン40、スパン60及びスパン80)。
可溶化フラボノイドの局所投与は通常、ローション、クリーム、ゲル、又は軟膏の形態で行われる。
フラボノイドの非イオン性界面活性剤に対する溶解度レベルを上昇させるための記載の方法により、フラボノイドの浸透を介して、送達速度を制御しながら体循環中へフラボノイドを経皮的送達(TFD)することが可能になる。本製剤は、本質的に低い皮膚への浸透性に関する問題を検討することにより、薬剤の非侵襲的投与を提供する。皮膚は薬剤の浸透に対する優れた障壁である。浸透促進剤を添加して角質層の障壁特性を変化させることにより、薬剤の吸収が促進される。局所、経口、及び腹膜での使用では、ポリソルベート80のような、いくつかの非イオン性界面活性剤は薬理学的に不活性、非毒性、非刺激性、非アレルギー性、無臭、大部分の薬剤及び賦形剤と混合可能であり、かつ、高い溶解特性をもつと考えられている。
アルコール及び多価アルコール(エタノール、プロピレングリコール)、界面活性剤(ツイン、スパン)、脂肪酸(オレイン酸)、アミン及びアミド(アゾン、N−メチルピロリドン)、テルペン(リモネン)、スルホキシド(ジメチルスルホキシド)、エステル(ミリスチン酸イソプロピル)を含む様々な型の浸透促進剤が、過去20年間の間に開発されてきた(French E, Potton C, Walters K. Pharmaceutical skin penetration enhancement. In: Walters K, Hadgraft J, editors. New York: Marcel Dekker; 1993. p. 113-44)。
皮膚への浸透性を高めることを目的とした、別の製剤方法としては、マイクロエマルションを調製することが挙げられる。マイクロエマルションは、水、油、及び界面活性剤を含み、熱に安定な透明な液体となる。マイクロエマルションの特性としては、光透過性、熱力学的安定性、並びに、疎水性及び親水性成分両方への溶解性が挙げられる。マイクロエマルションは、透明で、安定な、等張性の、油、水及び界面活性剤を含む液体混合物であり、しばしば、補助界面活性剤と組み合わせられる。水相は、塩及び/又はその他の成分を含んでもよく、かつ、「油」は実際には、様々な炭化水素及びオレフィンとの複雑な混合物であってもよい。通常の乳濁液とは異なり、マイクロエマルションは成分を単に混合することで形成され、通常の乳濁液の形成で一般的に用いられる、強剪断力の条件を必要としない。2つの基本となるマイクロエマルションの型には正のマイクロエマルション(水中油型、o/w)及び逆マイクロエマルション(油中水型、w/o)がある。
で、予想以上に多量のアピゲニンが表皮及び真皮層に沈着したことが分かった。実施例21を参照のこと。
比較的不溶性のフラボノイドの経皮的薬剤送達には、非イオン性界面活性剤中に溶解したフラボノイドを、比較的揮発性のエチルアルコールのようなアルコールで希釈した薬剤を含む、経皮パッチの使用が有用である。皮膚に使用した場合、無孔性のパッチ外側の層が障壁となって、比較的揮発性のアルコールの揮発を抑制し、これにより、フラボノイドの浸透及び送達を増加させることができる。アルコール(すなわちエチルアルコール、グリコール、エトキシジグリコールなど)、エステル(ジメチルイソソルビドなど)のような、化粧品及び食品用に用いられるその他の溶媒希釈剤は、比較的粘性の高い非イオン性界面活性剤の粘性を低下させ、それにより、皮膚表面に使用した場合に又は経皮パッチに添加した場合に、薬剤が皮膚に浸透する速度と深度が上昇する。特に、皮膚パッチや経皮パッチに有用なものは、フラボノイドのマイクロエマルション製剤を使用することである。この製剤は、水中油型及び油中水型マイクロエマルションを含む。
国)が挙げられるが、これには限定されない。いくつかの特定のアクリル酸系及びシリコーン系感圧接着剤についての追加情報を表IIIにまとめた。
本発明の製剤を経口投与することもできる。経口投与用には、ここで開示したフラボノイド組成物を、丸薬、カプセル、懸濁液又は溶液の形態とすることができる。経口投与用には、本開示のフラボノイド組成物を、カプセル、乳濁液、マイクロエマルション、及び水性懸濁液、溶液、分散液、マイクロカプセル、丸薬、粉末及び顆粒を含むがこれらには限定されない、任意の経口的に許容可能な剤形とすることができる。可溶化フラボノイドの一般的な経口製剤については上記セクションAで考察する。
本発明の製剤を非経口的に投与することもできる。非経口投与用には、ここで開示したフラボノイド組成物を、生理食塩水のような注入用の溶液又は懸濁液に溶解した形態にすることができる。用語「非経口」は本明細書で使用する場合、静脈内、皮下、筋内、滑液嚢内、胸骨内、病巣内及び頭蓋内注入、又は点滴技術を含む。一般的な製剤としては、乳濁液及びマイクロエマルションが挙げられる。乳濁液を含む注入製剤はしばしば、注入用
に、精製水、有機共溶媒、界面活性剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤及びpH調整剤の混合物を含む。各カテゴリーの成分の例を以下に示すがこれらに限定されるものではない。
プロピレングリコール、エチルアルコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、植物油、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマワリ油、ナンキンマメ油、ヒマシ油、オリーブ油、モノ−、ジ−、トリ−グリセリド、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、オクタノール、ポリオキシ水酸化ヒマシ油、リン脂質のような中鎖、長鎖脂肪酸のエステル、及びその組み合わせ。
一般的には、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロック共重合体、リン脂
質、及びポリソルベートが合成非イオン性界面活性剤として用いられる。
ポリビニルピロリドン(PVP)、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びデキストラン。
エデト酸二ナトリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、メチルパラベン及びプロピルパラベン。
アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、チオ硫酸ナトリウム。
水酸化ナトリウム、トロメタミン、クエン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸、リン酸、酢酸並びにリン酸。
本発明の製剤を吸入手段により投与することもできる。吸入投与用には、本明細書で開示したフラボノイド組成物を、フラボノイド成分の微細な液滴を気体に溶解した懸濁液として口腔又は鼻腔に送達するエアロゾルの形態にすることができる。気化器及び吸入装置はフラボノイド成分の送達を促進する。一般的な可溶化フラボノイドの吸入製剤については上記セクションAで考察する。
フラボノイドを気道に投与することもできる。
IV−媒体及び担体
フラボノイドに加えて、製剤は、「薬学上許容可能な」又は化粧用又は「皮膚科学的に許容可能な」担体/媒体のような媒体を含む。「薬学上許容可能な担体」は、活性薬剤の薬理学的活性に実質的に悪影響を示さず、その受容者にとって有害でなく、又は受容者を不適切に傷つけることなく、有効量の活性成分を送達するために十分な量を投与した場合に非毒性であり、かつ、担体(希釈剤、賦形剤、及び/又は塩など)は、製剤のその他の成分との適合性をもつ。同様に、「皮膚科学的に許容可能な担体」も同様な性質をもつ。
用を簡単にするための成分、及び外観が優れたものにする特性(色、香、感触)をもつ成分を含む。
ヒアルロン酸(HA)
真皮構造でHAは、顕著な物理的適応性及び卓越した生物学的適合性を備えた、空隙を充填する、構造を安定化する、そして細胞を保護する分子として機能する。加えて高レベルの粘弾性をもつHA構造は、皮膚での水分量を高レベルに保つのに役立つ。皮膚の水分
含量と真皮組織中のHAレベルとの間には強い相関関係がある。皮膚が老化するにつれてHAの物理学的及び生物学的特性が大きく変化すること、特に代謝特性、含量が変化し、皮膚の機械的特性が悪化することが確認されている。皮膚の細胞内構造中に存在するHAの機能を維持することが、健康な皮膚の物理的な概観の保持に寄与すると考えられている。
酸化防止剤(例えば、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、及び没食子酸プロピル)、
界面活性剤(例えば、相間の界面張力を低下させることのできるもの、及び/又は製剤の安定性を向上できるもの、及び/又は乳化剤として作用し得るもの。ステアリン酸グリセリル、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリン酸、ジメチコーン、シリコーン(シロキサン)界面活性剤、ポリソルベート、ラウレスナトリウムなど)、
皮膚調整剤(例えばシリコーン油など)、
保存剤(例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウムなど)、
湿潤剤又は皮膚軟化薬又は皮膚保湿剤(グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、鉱油、ミリスチン酸イソプロピルなど)
緩衝液(リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及び酢酸緩衝液など)、pH調整剤(トリエタノールアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム)、塩酸及びリン酸など
ゲル化剤(ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシルチルセルロース(hydroxyrthyl cellulose)、ポリアクリル酸重合体、及びポロキサマーなど)
ビタミン(例えば、A、B、C、D、E、K、など)、
ミネラル、植物抽出物(例えば、アロエ・ベラ、マンサク、ニワトコ、キュウリ、カミツレ、など)、
抗炎症剤、
皮膚軟化剤、
皮膚保湿剤、
皮膚保護剤、
シリコーン、
鎮痛剤、
皮膚浸透促進剤(プロピレングリコール、トランスキトール、ミリスチン酸イソプロピル)、
着色料(黄色5号など)、
香料(又は香水)、
ロウ(例えば、蜜ロウ、パラフィンワックスなど)、
噴射剤(例えば、圧縮空気、炭化水素(プロパン、ブタン、イソブテンなど)、
紫外線防止成分(例えば、無機及び/又は有機紫外線防止剤、酸化チタン、酸化亜鉛、アボベンゾン、オキシベンゾン、ホモサラート、オクトクリレン、オクチノキサートなど)、又は
前述したものを少なくとも2つ含む組み合わせ。
ムを用いて製剤を調製することができる。
(i)界面活性剤、ビタミン、ミネラル、植物抽出物、抗炎症剤、植物抽出物濃縮物、皮膚軟化剤、皮膚保湿剤、皮膚保護剤、湿潤剤、シリコーン、皮膚鎮静成分、皮膚浸透促進剤、着色料、香料(香水)、保存剤、pH調整剤、及び前述したものを少なくとも1つ含む組み合わせ、からなる群より選択される添加剤;及び/又は
(ii)酸化チタン、酸化亜鉛、又は前述したものを少なくとも1つ含む組み合わせ;をさらに含む場合がある。
本開示発明の微粒子及び可溶化フラボノイド組成物を、単離した栄養素、食品添加剤、遺伝的に改変された「デザイナー」食品、ハーブ製品、並びにシリアル、スープ、及び飲料のような加工品のような、多くの栄養補助食品製品に用いることができる。本明細書で使用する場合栄養補助食品は、疾患の治療及び予防のために、健康に有意な効果をもたらす、任意の非毒性食品抽出物サプリメントである。
医療食品は、医師の監視下で消費又は体内に投与するように処方される。それらは、認可されている特定の成分に基づいたある特定の栄養所要量の医学的評価が確立されている疾患又は症状に対する、食事の管理を特に目的としている。医療食品を経口で、又は経管で摂取することができる。医療食品は常に、特定の病気をもつと診断された人々に対する特定の栄養所要量を満たすように設計される。本開示発明の微粒子及び可溶化フラボノイド組成物を医療食品中に用いることができる。
本発明の製剤を例えば、ファンデーション、紫外線防止用製品、日光を必要としない日焼け用製品、クリーム(例えば、保湿クリーム、日焼け用クリーム、皮膚に有益なクリーム、夜用クリーム、皮膚科用クリームなど)、美容液、皮膚に有益なローション、皮膚軟化剤、ゲル、軟膏、口紅、洗顔料、化粧水、マスク、頭髪用製品、爪用製品、並びにその他の化粧品又は用途、を含む化粧品及び皮膚科用製品のような、多くの製品中に使用することができる。
本明細書では、ビタミンフラボンの形成方法をさらに開示する。例えば、「ビタミンフラボン」の形成方法は、ビタミンが融解するまで加熱する工程;フラボンを融解したビタミンに溶解して、ビタミンフラボン液体混合物を形成する工程;及びビタミンフラボン液体混合物を冷却して均一な固体混合物を形成する工程;を含む場合がある。さまざまな実施形態では、
(i)フラボンを、アピゲニン、アピゲニン水和物、ルテオリン、ルテオリン水和物、及び前述したものを少なくとも1つ含む組み合わせ、からなる群より選択することができ;及び/又は
(ii)ビタミンを、ビタミンB3、ビタミンB5、及び前述したビタミンを少なくとも1つ含む組み合わせ、からなる群より選択することができ;及び/又は
(iii)そのビタミンフラボンの総重量に基づいて、フラボンを0.1重量%以上、具体的には25重量%以上、より具体的には25重量%以上、及びさらにより具体的には50重量%以上、含む可能性がある。
ベンジャーが生成される。
VII−本発明の化合物及び製剤の使用
フラボノイドは、それらが遊離ラジカル捕捉剤、抗酸化剤、スーパーオキシドアニオン、UV吸収剤、血管拡張剤、抗ヒアルロニダーゼ(ヒアルロニダーゼを阻害することにより、ヒアルロン酸の分解を阻害する)、及び脂質ペルオキシラジカルであることから、複数の治療に使用できる。フラボノイド化合物はまた、コラーゲン構造の強化に有効であることも知られている。さらに、フラボノイドは、抗変異原性、抗血管新生性、抗腫瘍原性、抗炎症性、及び抗ウイルス作用をもつ。抗炎症性作用には、TNF−アルファ、IL−ベータ、COX−2、タンパク質キナーゼであるPKC、iNOS、並びにヘルパーT細胞であるTh1及びTh17の阻害が含まれる。フラボノイド、具体的にはアピゲニンは、p53の刺激因子である。研究者らは、アピゲニンが細胞周期のG1及びG2/M期に、可逆性の細胞周期停止を誘導することを見出した。
」を予防する又は低減する用量である。
本開示は、アピゲニンのようなフラボノイドを、医薬品として意味のある濃度で、皮膚科学的に許容可能なpHの範囲で含む局所製剤の製造方法を提供する。フラボノイドを溶解形態若しくは分散形態(例えば、微粒子)、又はその両方の組み合わせとすることができる。十分なフラボノイドを哺乳動物(ヒトなど)の組織に(例えば、哺乳類の角質組織に)送達できるように、局所用製剤をローション、クリーム、スプレー、皮膚パッチ、経皮パッチなどの形態にすることができる。
一般的に局所用量は、1−10mg/cm2の範囲、好ましくは1−5mg/cm2、より好ましくは1−3mg/cm2である。用量は、症状及び投与経路により、多様になる。FDAの紫外線防止剤局所試験で用いられている用量は、曝露される皮膚1cm2当たり、2mgである。2009年09月25日に検索した「Re: Tentative Final Monograph for OTC Sunscreen」、Food and Drug Administration (U.S.). 1998-09-11では、身長5フィート4インチ(163cm)、体重150ポンド(68kg)、胴囲32インチ(82cm)の成人が鼠径部を覆う水着を着ている場合、水着で覆われていない体表面に均一に塗布するための「平均的な」量は、29g(およそ1オンス)であると仮定している。これを顔面のみに限って検討すると、平均的な成人の顔への使用量は小さじ約1/4
−1/3となる。より大きなヒトに使用する量は、これらの量に従って算出する。
可溶性のフラボノイド、例えばアピゲニン及び/又はルテオリンは、損傷(光老化)を予防するため又は損傷を受けた皮膚マトリックスを修復するために、皮膚に迅速に浸透、吸収される。下記実施例21に示したように、本発明の製剤は、フラボノイドの効率的な皮膚への浸透を可能にする。
フラボノイド、例えばアピゲニンの主要な作用機序は、p53の安定性を上昇させる能力であると考えられており、フラボノイドがG1及びG2/M期の両方で細胞周期の停止を誘導する効果、及び抗炎症性、抗酸化性、非毒性、及び非変異原性特性をもつことが確認されている。これら細胞周期の停止は皮膚の洗浄又は皮膚からの拡散によってアピゲニンを除去した後には、完全に元に戻すことができる。
変異を受ける遺伝子である腫瘍抑制タンパク質p53は、患者がアピゲニン及び/又はルテオリンを局所に使用する時点で、既にいくつかの角化細胞中では不活性化されている可能性がある。これらフラボンの作用は、G1期の停止ではp53依存性であり、G2/M期の停止ではp53非依存性であるため、角化細胞でp53遺伝子が既に不活性化されている場合でもアピゲニンは、これら前癌状態細胞の小さい病巣でのG2/M期停止を強め、さらなる変異、転座、及び/又は有糸分裂の際の染色体消失を防止する。加えて、アピゲニン及び/又はルテオリンは、UV−B/A日光照射に反応して生成される遊離ラジカルを捕捉することにより、その保護効果を示すと考えられる。
本明細書では、フラボンを含む組成物、又は皮膚癌及び、子宮頸及び乳癌を含む局所癌の予防及び/又は治療のための局所使用を開示するが、これらには限定されない。組成物は、皮膚層に浸透して、薬学的に有効な量の、例えば皮膚及びその他の局所癌を予防及び治療するためにp53の安定性を高める量の、アピゲニンを含む。
び/又はフラボン水和物はその他の成分と共に、日焼け及び慢性的な紫外線による損傷から体を保護するために、体自身の防衛機構を効果的に支持する、自然な方法を提供する。天然の酸化防止特性及び抗癌性をもつアピゲニン及び/又はルテオリンを、無機顔料と組み合わせることにより、紫外線による損傷及び皮膚癌のリスクを減少させるための相乗的な、光防護効果が得られる。紫外線防止効果及び皮膚の鎮静効果を高めるために、ビタミンEのような酸化防止剤及び皮膚保湿剤を含むその他の天然の成分を加えて、相乗効果をもつ製剤を製造することができる。
癌の化学予防薬に理想的な3つの性質には:1)癌の頻度低下と関連があることが知られている食品中に含まれる天然の化合物であること;2)作用機序が明かであること;及び3)その効果が可逆的であること、が挙げられる。アピゲニン及びルテオリンのようなフラボノイドは3つ全ての基準を満たしていると考えられる。
本発明の化合物及び製剤は乾癬の治療に有用である。実施例19では、局所製剤が、治療価値をもつ十分な濃度でヒトの皮膚に浸透することが分かった。
本発明の組成物及び製剤は、狼瘡、関節炎、アレルギー、及び喘息のような自己免疫疾患の治療にも使用可能である。アピゲニンなどの食品用の植物由来COX−2及びNF−κB阻害剤の生物学的利用能は、狼瘡、並びに関節リウマチ、クローン病、及び乾癬のようなその他のTh17介在性疾患の抑制、並びにCOX−2を過剰発現している炎症性腫瘍(例えば結腸癌、乳癌)の予防に有効である。アピゲニンは、自己反応性Th1及びTh17細胞の増殖に必要な自己抗原の提示を阻害することにより、狼瘡を抑制する。本発明の製剤は、自己免疫指標/疾患を治療するための、アピゲニン/フラボノイドの新規送達手段を提供する。
本発明のフラボノイド水和物を用いて治療、予防、又は改善することができるTNFα関連疾患の例には、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、脊椎関節症、炎症性腸疾患、慢性心不全、糖尿病、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、多発筋炎/皮膚筋炎、乾癬、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、パーキンソン病、AIDS認知症複合、アルツハイマー病、抑うつ状態、腐敗症、壊疽性膿皮症、敗血症、敗血症性ショック、ベーチェット症候群、移植片対宿主疾患、ブドウ膜炎、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性膵炎、歯周病、悪液質、癌、中枢神経系損傷、ウイルス性呼吸器疾患、及び肥満が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
するが、フラボノイドの取り込みがアレルギー症状を回復させる、又はアレルギー性疾患の発症を予防することが期待できる(Int Arch Allergy Immunol. 2004 Jun; 134(2): 135-40)。
純度が98%より高いことが(HPLCを用いて決定した)添付の「分析証明書」に明示されているアピゲニン粉末を、Actives International(Allendale、N.J.)から得た。この高度に精製されたアピゲニン(商用名Viapure Citrus(登録商標))は、グレープフルーツ(cirtus grandis)の果皮から得られたビオフラボノイドを修飾することにより得られるものである。淡黄色の外観をしたアピゲニン粉末の全てが80番のふるい(米国で標準的なサイズのふるい)を通過し、このことはアピゲニンの大きさが最大でも約200マイクロメートル(μm)であることを示している。したがって、アピゲニンの粒子サイズを約200分の1に小さくすると、粒子サイズは1000ナノメートルになる。
アピゲニンの溶解試験から、アピゲニンが水にはほとんど溶けないこと、アセトン及びエタノールの両方には僅かに溶解すること(2mg/ml未満)、及びプロピレングリコールにも僅かに溶解すること(<1mg/ml)、並びにエトキシジグリコールに対する溶解度は10mg/mlを上回ることが分かった。ジメチルスルホキシド(DMSO)に対するアピゲニンの溶解レベルが100mg/mlを上回ることが文献によって報告されているが、DMSOは皮膚への強力な浸透剤であると認識されているため、局所使用に好適な成分とは見なされない。
アピゲニンはNaOHの希薄溶液に溶解可能である。表VIに示すように、アピゲニンを溶かす最も有効な溶媒は水酸化ナトリウム溶液であることを実験的に確認した。
アピゲニン水和物及びルテオリンは、様々なアルコール溶媒に対して僅かに溶解性を示した。これらの発見は、水和されていない状態のアピゲニン及びルテオリンがこれらのアルコール溶媒に本質的に溶けないこととは明確に異なるものであった。僅かな溶解濃度レベルを示すアルコールには、エトキシジグリコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、及びグリセリンが含まれる。溶媒であるジメチルイソソルビドにもまた、アピゲニン及びルテオリン両方の水和物は僅かな溶解濃度レベルを示した。試験した全てのアルコール溶媒で、ルテオリン水和物の飽和溶解濃度レベルがア
ピゲニン水和物の飽和溶解濃度レベルを上回った。アピゲニンが3つのヒドロキシル基をもつのに対してルテオリンが4つのヒドロキシル基をもつことが、これらの比較溶解度の差に関わることが明らかである。
ビタミンB5及びB3がアピゲニン及び/又はルテオリンを可溶化するかどうかを決定するために、固体のビタミンB5及びB3を融解した。驚くことに、ビタミンはアピゲニン及び/又はルテオリンを可溶化した。いくつかのローション製品に融解した液体混合物(ビタミンB3/アピゲニン及び/又はビタミンB5/アピゲニン)を添加すると(例えば、激しく撹拌しながら)、添加した混合物は(担体である)ローション/クリーム中に均一に分散したように見えた。
容易に融解した。これら混合物の粘性を下げるためにエトキシジグリコール又はプロピレングリコール(PG)のようなアルコールに溶解したところ、これらの混合物は、少量のアルコールに容易に溶解した。得られたこれらの溶液を、いくつかの使用可能な皮膚保湿剤及び/又は紫外線防止用ローションに添加した。溶解は比較的容易で、かつ、ローションのpHの僅かな上昇を伴った。融解したD、Lパンテノールにアピゲニンを溶解したものを加えたローションの色は、混合物の総重量当たりのアピゲニン濃度が約1.5重量%の場合、淡黄色であった。D、Lパンテノールにアピゲニン及びアピゲニン水和物を溶解した溶液については、比較的容易に操作を行うことができたことを強調する。同時に、D、Lパンテノールの5重量%水溶液のpHは9.0よりわずかに低く、明かにアルカリ性であることを確認した。
の固体は、エトキシジグリコール、プロピレングリコール及びイソプロピルアルコールのようなアルコールに溶解可能であった。固体混合物のナイアシンアミド画分は水に溶けたが、アピゲニン水和物は白色のゲル様(綿のような)の形態に高度に分散することが観察された。この溶液のpHはおよそ6.0で酸性であった。NaOHの希薄溶液を用いて溶液のpHを7.5より高くした場合に、アピゲニン水和物はほとんど完全に溶解した。
アピゲニンがナトリウム塩又はカリウム塩のとして、約50mg/mlに達する濃度レベルでグリセリンに溶解することをさらに発見した。アピゲニンはアルカリ性のグリセリン溶液を用いることで可溶化することができるが、水酸化ナトリウム及び/又は水酸化カリウムの微結晶はグリセリンには溶解せず、溶解したアピゲニンを加えると微粒子が懸濁され、溶液が濃黄色になることが観察された。さらに、アピゲニンのナトリウム塩及びカリウム塩はずっと低い濃度でしかプロピレングリコール中に溶解できず、様々なその他のアルコールに対する飽和濃度も低かった。
アルカリ性溶液に対するアピゲニンの溶解レベルが高いことから、ナトリウム及び/又はその他のアルカリ金属イオン含量を最小限に抑えながら、アピゲニンを薬学上許容可能な局所担体中に溶解することができると考えられる。アルカリ性のアピゲニン製剤を酸性化すると、相当量のアピゲニンは微粒子として分散又は懸濁状態に残るが、ごく少量の画分が製剤の成分中に溶解した。
%となる可能性がある、NaOHが0.75Mの製剤が得られる。
粒子の形態的な特徴を決定するために、未処理アピゲニン粉末の走査型電子顕微鏡(SEM)像を取得した。水に溶解した未処理試料を1−2滴、細孔径が0.4マイクロメートルの、ポリカーボネート製フィルターを用いてろ過し、「注射用蒸留水」(WFI)20滴で洗浄した。ろ液をクリーンベンチ中で少なくとも24時間乾燥させた。各フィルターから得られた試料の画像を走査型電子顕微鏡で取得した。図1は、10,000倍の倍率で観察した未処理アピゲニン粉末の結晶構造を表している、典型的な走査型電子顕微鏡(SEM)像である。
ミー理論(フラウンホーファー理論を包含する)に基づく静的光散乱を用いた粒子径の測定技術を用いて、未処理アピゲニン試料の粒度分布を決定した。図2及び3は、未処理アピゲニン粉末の典型的な粒度分布の「体積分布」及び「微粒子の積算」プロットを示す。未処理試料は1ミクロン未満の粒子の有意な体積を有し、40ミクロン周辺に非常に大きい分布のピークを有する。これら大きいサイズの粒子は、狭い分布幅を有し、このことは粒子サイズが非常に均一であることを表している。いくつかの試料では、重要な画分の粒子径が100nmよりも小さいことが示された。
アピゲニン水和物の走査型電子顕微鏡(SEM)像を取得し、粒子の形態を決定した。実施例8で記載したものと同様の方法を用いた。
水相ローション(APL)の標準的な製造方法を以下に記載する。溶液温度、酸性化過
程での溶液混合速度、酸性化剤添加速度、及びpHを含むHA沈殿条件で、別個の製剤を3つ製造した。
・一回分が60mlの各製剤が1.25重量%アピゲニンになるように、未処理アピゲニンを計量する。
・未処理アピゲニンを、600mlのビーカーに入れた300mlの蒸留水に加え、固体/液体スラリーが形成されるように撹拌する。
・1MのNaOH溶液を一定量、上記スラリーに撹拌しながら添加する。アピゲニン粒子の全量が可溶化するまで、十分な量を添加する。これにより、可溶性のアピゲニンナトリウム塩が形成される。
・可溶化アピゲニン溶液に氷片を加えて温度を約5℃下げる。
・クエン酸の希薄溶液を調製し、これを直ちに激しく撹拌しながら、アルカリ性の可溶化アピゲニン溶液に加え、pHレベルを約4−6にする。この酸性化過程でのpHが約6よりも低い場合には、粘性の低い、ゲル様の沈殿が形成される。
・次に、ゲル様の沈殿物(アピゲニン水和物)を円盤状の比較的多孔性(約2ミクロン)のろ紙を用いてろ過する。この沈殿過程は比較的容易に迅速に行うことができ、透明で粒子を含まないろ液が得られる。
・これとは別に、水相ローション(APL)の残りの水溶性成分を水に溶解し、試料30ml中に、2%のヒアルロン酸、2%のグリセロール、2%のビタミンB5及び5%のビタミンB3を含む試料を得る。
・上記の30ml溶液に、0.75グラムのアピゲニンを含むアピゲニン水和物を添加する。次にこの混合物を、蒸留水を用いて60mlのレベルまで希釈する。
・その後60mlの溶液を約120°Fのレベルまで加熱し、そしてQSonics S−4000超音波処理機を用いて、1分間、95%の振幅レベルで超音波処理する。10秒間超音波処理を行った後5秒間、この超音波処理過程を「一時停止」する。
・超音波処理を行って得られた混合物を、20ccの空気を含まない調剤用チューブに入れた。
別個に3つ調製した製剤からの試料を20ccの空気を含まない調剤用チューブに入れ、以下のように分類した。
1.バッチ1:APL−19
2.バッチ2:APL−20
3.バッチ3:APL−21
4.バッチ1:APL−22
同じバッチ由来のAPL-19及びAPL-22の両方は、粒度分布(PSD)測定装置及び用いた解析方法への変動性/感受性を確認する目的で用いた。
3つの別個のバッチ由来の4つの試料(APL−19〜APL−22)の粒度分布の分析測定を、図5及び6にまとめた。APL−19及びAPL−22は同じバッチ由来である。図5及び6の両方に示したように、ほぼ全ての粒子がサブミクロンサイズである。同じバッチ由来の試料であるAPL−19とAPL−22は、ほとんど同一の波形をもつ。このように分布が同様であることから、この分析装置及び操作方法による測定結果が保障される。
−400nmの2峰性の分布を示している。約250nmを境に2峰性に分布している理由は推測する必要がある。試料APL−20は約225nmに1つのピークをもち、このことは、その他の試料が示した2峰性分布がその中間に集中して、単一のピークを生じたのではないかと考えられる。
実施例11に概略を示した方法により、フラボノイドの水相ローション(APL)をいくつか調製した。濃度1.25%のフラボノイド(アピゲニン、ルテオリン、ルチン及びケルセチン)を含む水相ローション(APL)の粒度分布の積算を図7に示す。APLはその他の成分として、1%のヒアルロン酸、1%のグリセロール、1%のビタミンB5、2.5%のビタミンB3、及び緩衝液を含む。平均粒子サイズは全て、400nm未満である。
アピゲニン及びポリソルベート80から得られる製品を「A/P80」とする。A/P80を以下のように形成した。
・未処理アピゲニン粉末及び粘性のある液体のポリソルベート80(PS80)を約5−10重量%のアピゲニンに対して95−90重量%ポリソルベート80の割合で、少量の蒸留水、及び任意にアセトン及び/又はエチルアルコールと共に、ビーカー中で混合した。
・次にこの混合物をよく撹拌し、粘性の高いペースト様混和物を形成した。
・その後混合物を、撹拌しながら、比較的高い温度まで徐々に加熱した(例えばガスの炎の上で)。水及びポリソルベート80に含まれる揮発性成分が蒸発したら、加熱を終了した。この加熱過程は、加熱によって生じる泡によって混合物がビーカーから吹きこぼれな
いように、注意深く行った。
・揮発性成分が除去され、温度が約200−300℃を超えると、ポリソルベート80中に固体のアピゲニンの全量が溶解した、透明な濃茶色の液体が得られた。
・周囲温度まで冷却すると、粘性のある、透明な茶色の液体が得られた。アピゲニン含量が高いほど、茶色の色が濃くなる。
・標準的なアピゲニン水和物のローション(十分な濃度のナノ粒子を含む)にA/PS80を添加すると、飽和溶解濃度レベルが上昇した。溶解レベルの上昇は0.2ミクロンフィルターを通したろ液を用いた比色試験により、定性的に決定した。
・ピュレル(広く用いられている殺菌性の液体)にA/PS80を添加すると、ピュレルに含まれるエチルアルコール分が高いことから、アピゲニンの溶解レベルが上昇する。ポリソルベート80を用いた場合のアピゲニンの溶解レベルは、アピゲニン水和物及び未処理アピゲニンの両方で有意に上昇した。
・A/PS80をピュレルに添加し、その後、実施例11のアピゲニンローションに使用した実験は非常に効果的であった。ここでは、エチルアルコールの利点である浸透性及び溶解性(エチルアルコールは皮膚を乾燥させる傾向になるため、使用後すぐに蒸発させる)を利用するために、その後、皮膚の再保湿を助ける我々のアピゲニン製剤を使用する。
図9は、AP80溶液と比較した加熱処理前のPS80の統計分析を示す。対照試料と本発明の試料との間にほとんど差が見られなかったことは、界面活性剤が分解されなかったことを示している。図9では、検出された各構成成分を点で表している。PS80は重合体であり、それ自体が多くのオリゴマーを示している。このことは、多数の成分又は点がプロット上にあることを意味している。×は、統計的にAP80試料の特徴的な質量特性の指標である。非常に少ない質量特性が観察されたことは、PS80が有意に分解されていなかったことを意味している。観察された×の数が少ないことは、対照と本発明の試料との間の差が僅かであることを表している。
ポリソルベート80を用いた試験を、アピゲニン以外のいくつかのフラボノイド化合物についても行った。ポリソルベート80を用いた溶解度試験用に選択したフラボノイドの化学的及び物理的特性を表XIIに示す。
非イオン性界面活性剤は、それらがソルビタン、ショ糖、及びグリセリンのような多価アルコールの脂肪酸エステルであるため無害だと考えられており、そのため、化粧品及び食品に広範囲に用いられている。そのため、実施例13に開示した高温処理法を介して、飽和溶解濃度を上昇させるために好適な、界面活性剤を構成している非イオン性ポリソルベートのいくつかを評価することにした。
非イオン性界面活性剤を、HLB(親水親油バランス)値に従って昇順に表XIVに挙げた。HLBは、界面活性剤の親水性(「水に溶けやすい」)及び疎水性(「水に溶けにくい」)群の関係についての経験的表現である。HLB値が高いほど、その界面活性剤はより水に溶けやすい。主要なものはローション(水中油型乳濁液)又はクリーム(油中水型乳濁液)である。最も一般的な型の乳濁液は水中油型(o/w)であり、これらはしばしばHLB値が高い、好ましくは12−16の界面活性剤を必要とするが、油中水型乳濁液(w/o)はHLB値が低い、好ましくは7−11の界面活性剤を必要とする。HLB値が10を超える界面活性剤は油溶性であるが、HLB値が10未満の界面活性剤は水溶性である。
アルカリ性の水溶液(NaOH又はKOH)に溶解したフラボノイドの溶解度が比較的高いため、フラボノイドのアルカリ性溶液を、やや酸性(すなわちpHが4.5−6.5)の様々な市販されている局所組成物に、可溶化フラボノイドが均一に分散するように激しく撹拌しながら添加したところ、いくつかの市販されている局所組成物中にフラボノイドがほぼ完全に溶解することが分かった。溶解させたアルカリ性のフラボノイドを局所組成物に添加すると、混合物は強アルカリ性となった。
超音波処理試験にかけるため、表XVIIに挙げた6種類の試料約400ccを、Nalgeneの1リットルのHDPE広口瓶中で調製した。直径が1/2インチのプローブを備えたQSonics S−4000を用い、設定を100にして、この試料を10分間、高レベルで超音波処理した。超音波処理時間及び強度の設定を調整し、粒子サイズを最適に減少させることができる。
データから、超音波処理した全ての試料の粒度分布(PSD)が有意に減少したことが明らかである。表XIIIからは、75%及び90%レベルの「積算体積」が実質的に減少したことが明らかである。
実施例18−HPHの実験方法
高圧乳化(HPH)試験にかけるために、表XIIIに挙げた試料を調製した。HPH試験は、BEEI社の装置であるDeBEE 2000を用いて行った。
化セルに与えられるように制御されている。液体の粘度及びかけた圧力により、粒子サイズ及び粒度分布が決まる。
このデータは、超音波処理した及びHPHに書けた試料の粒度分布(PSD)が有意に減少していることを明確に示している。超音波処理及びHPH処理した試料両方の75%及び90%レベルでの「積算体積」が実質的に減少した。より粒子が大きい未処理粒子の凝集も破壊されていることも明かであり、その証拠に、PSDの積算の平均が約350ナノメートルである、顕著な二峰性のPSD分布が観察された。
レジサイド(Regicide)、メトトレキサート、及びいくつかの処方薬に反応しない5人の乾癬患者は、ヒアルロン酸を含むアピゲニン含有製剤を1日2回適用した結果として、乾癬状態の有意な改善を経験した。使用したローションは、溶解したアピゲニンナトリウム塩を酸性化することによって処方した。この水中油型乳濁液の製剤は、分散したアピゲニン水和物の微粒子を1.5%の濃度で含んでいた。予想外にも、アピゲニンローションを適用した全ての患者は、乾癬が関与する手、鼠径部、脚部、及び膝を含む皮膚の外観が徐々に改善することを経験した。これらの患者での最初の改善が見られるまでに必要とされる期間は1−2ヶ月と多様であった。
表XIIに挙げた成分を含むセタフィル皮膚保湿用ローションを用いて、1.25重量%のアピゲニンを含む、1回分が100グラムの製剤を以下のように調製した。
・予め140°Fを少し超える温度に加熱しておいたセタフィル90グラムを、300ccのビーカー中に加える。
・次に、実施例1で記載した未処理アピゲニン粉末1.25グラムを液体セタフィルローションに添加する。液体混合物中には、ヒアルロン酸、ビタミンなどを含むその他の成分を任意に加えることができる。
・次に、高い温度レベル(135°F−150°F)の液体溶液約90ccをQSonics S−4000超音波処理器を用い、強度レベル90%で合計10分間超音波処理す
る。超音波処理の工程は、超音波処理を1分間行った後、30秒停止するという工程を繰り返す。
・その後、総重量が100グラムになるように、超音波処理した溶液に水を添加し、得られた溶液を約10秒間、90%の強度レベルで超音波処理し、そして調剤用のチューブ容器に入れる。
in vitro経皮的吸収試験によって、生物学的利用能の可能性を評価することができる。この試験の目的は、選択された患者から外科的に切除したヒトの皮膚、及び新鮮なマウスの皮膚に本開示の製剤を局所使用した後の、アピゲニンのin vitroでの経皮的吸収の特徴を解析することである。この試験は、FDA and AAPS Report of the Workshop on Principles and Practices of in vitro Percutaneous Penetration Studies: Relevance to Bioavailability and Bioequivalence (Skelly et al., 1987)で使用され
ている方法に従って実施した。1人の提供者由来のヒト組織及びマウス組織に5mg/cm2の製剤を投与した。
1人の提供者を選出し、その後採皮刀を用いて外科的に得たヒト腹部の皮膚に、臨床的に意義のある投与量である5mg/cm2を投与した。組織の厚さは、0.021−0.039インチ(0.533−0.991mm)の範囲であった。
結果
図10は、ヒト組織に、1.5%のアピゲニンを含むいくつかの局所製剤を投与した場合の、表皮、真皮及び皮下組織(receptor fluid)でのアピゲニンのプロファイルを示している。同様に、図11は、ヒト組織に、1.5%のアピゲニンを含むいくつかの局所製剤を投与した場合の表皮、真皮及び皮下組織(receptor fluid)でのアピゲニンのプロファイルの概要を示している。
上記で引用した全ての書類及び参考文献をここで、参照することによりその全体を本明細書に組み入れる。
本願は以下の発明を包含する。
[項目1] 微粒子フラボノイド水和物及び担体を含んでなる組成物。
[項目2] 該フラボノイドの水に対する溶解度が1mg/ml未満である、項目1に記載の組成物。
[項目3] 該フラボノイドが、フラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノール(又はカテキン)、アントシアニジン、及びイソフラボンからなる群より選択される、項目1に記載の組成物。
[項目4] 該フラボノイドがアピゲニン及びルテオリンからなる群より選択される、項目1に記載の組成物。
[項目5] 該微粒子フラボノイドの平均サイズが50〜1000ナノメートルである、項目1に記載の組成物。
[項目6] ヒアルロン酸をさらに含んでなる、項目1に記載の組成物。
[項目7] 該担体が、該微粒子フラボノイド水和物の凝集を予防する又は減少させる化合物を含む、項目1に記載の組成物。
[項目8] 該組成物が、栄養補助食品、食品添加剤、保健食品、又は医療食品の形態である、項目1に記載の組成物。
[項目9] フラボノイド及び熱に安定なフラボノイド可溶化化合物を含み、
前記フラボノイド及び前記熱に安定なフラボノイド可溶化化合物を、該フラボノイドが該界面活性剤に溶解する温度で混合することによって形成される、組成物。
[項目10] 該フラボノイドがアピゲニンであり、かつ、該熱に安定なフラボノイド可溶化化合物が非イオン性界面活性剤である、項目項9に記載の組成物。
[項目11] アルコールをさらに含んでなる、項目9に記載の組成物。
[項目12] 該組成物が栄養補助食品、保健食品、食品添加剤又は医療食品の形態である、項目9に記載の組成物。
[項目13] 請求項1又は9に記載の組成物及び接着剤を有する第一の面と、第一の面にある該組成物と該接着剤が浸透しない材料でできた第二の面を有する、2つの面をもつ基体を含んでなる、フラボノイドの経皮投与用パッチ。
[項目14] フラボンとアルカリ金属水酸化物を混合して、アルカリ金属フラボン塩の溶液を形成すること、
該アルカリ金属フラボノイド塩の溶液に酸性化剤を添加してpHレベルを7未満に酸性化し、フラボノイド水和物の沈殿を形成すること、
を含むフラボノイド水和物の製造方法であって、
前記酸性化は、平均サイズが50〜1000ナノメートルのフラボノイドナノ繊維が製造される条件で行われる、前記製造方法。
[項目15] 該酸性化工程の後に、該沈殿をろ過する工程を実施する、項目14に記載の方法。
[項目16] 該ろ過工程が、該酸性化工程の生成物のpHを7未満に調整すること、及び2ミクロンより大きい膜を用いて材料をろ過することを含む、項目15に記載の方法。
[項目17] フラボノイドを非毒性の有機溶媒に溶解して混合物を形成すること、
該混合物に水を添加してフラボノイド水和物の沈殿を形成すること、
を含むフラボノイド水和物の製造方法であって、
前記水を添加する工程は、平均サイズが50〜1000ナノメートルのフラボノイドナノ繊維が製造される条件で行われる、前記製造方法。
[項目18] 該溶解する工程を、該有機溶媒の沸点よりも約20℃低い又はそれより低い温度で実施する、項目17に記載の方法。
[項目19] 該フラボン水和物が、アピゲニン水和物及びルテオリン水和物からなる群より選択される、項目17に記載の方法。
[項目20] フラボノイドと水に溶解したアルカリ金属水酸化物を混合してアルカリ金属フラボノイド塩溶液を形成すること、
該アルカリ金属フラボノイド塩溶液を皮膚科学的に許容可能な担体に添加すること、
該製剤のpHを皮膚科学的に許容可能なpHに調整すること、
を含む、フラボノイド水和物を含む局所製剤の製造方法であって、
前記pHの調整工程は、平均サイズが50〜1000ナノメートルのフラボノイドナノ繊維が製造される条件で行う、前記製造方法。
[項目21] 該製剤のpHを4〜8に調整する、項目20に記載の方法。
[項目22] フラボノイドをアルコールに溶解すること、
アルコールに溶解した該フラボノイドを皮膚科学的に許容可能な担体に添加すること、
該製剤のpHを皮膚科学的に許容可能なpHに調整すること、
を含むフラボノイド水和物を含む局所製剤の調製方法であって、
前記pHの調整工程は、平均サイズが50〜1000ナノメートルのフラボノイドナノ繊維が製造される条件で行われる、前記調製方法。
[項目23] 該製剤のpHを4〜8に調整する、項目22に記載の方法。
[項目24] フラボノイドを乳濁液の担体に添加して混合物を形成すること、
水とほぼ同等な粘性になるまで該混合物を加熱すること、
キャビテーション力を用いて、該混合物中の微粒子の分散液を調製すること、
を含む、フラボノイドを含む局所製剤の調製方法。
[項目25] 該乳濁液が水中油型又は油中水型乳濁液である、項目24に記載の方法。
[項目26] 該分散液を調製する工程を、超音波処理又は高圧乳化を用いて行う、項目24に記載の方法。
[項目27] 該混合物を約120°F〜170°Fに加熱する、項目24に記載の方法。
[項目28] 該乳濁液が微粒子の凝集を阻害する薬剤を含む、項目24に記載の方法。
[項目29] フラボノイド粒子と熱に安定なフラボノイド可溶化化合物を混合して混合物を形成すること、
該フラボノイド粒子が溶解する温度まで該混合物を加熱して溶液を形成すること、
該溶液を冷却すること、
を含む、可溶化フラボノイド組成物の調製方法。
[項目30] 該熱に安定なフラボノイド可溶化化合物が非イオン性界面活性剤である、項目29に記載の方法。
[項目31] 該非イオン性界面活性剤がポリソルベートであり、かつ、該フラボノイドがアピゲニンである、項目30に記載の方法。
[項目32] 該溶液に短鎖アルコールを添加し、粘性が低下された溶液を生成することをさらに含む、項目29に記載の方法。
[項目33] 項目1又は9に記載の組成物を含む治療上有効量の紫外線防止剤を皮膚に適用することを含む、日光曝露の効果を低減及び/又は予防する方法。
[項目34] 項目1又は9に記載の組成物を含む治療上有効量の製剤を太陽により損傷された皮膚に適用することを含む、日光曝露の効果を治療する方法。
[項目35] 項目1又は9に記載の組成物を含む治療上有効量の製剤を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法。
[項目36] 項目1又は9に記載の組成物を含む予防量の製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において癌発症の可能性を低減させる方法。
[項目37] 項目1又は9に記載の組成物を含む治療上有効量の製剤を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の座瘡、脱毛症、皮膚感作及び刺激、乾皮症(乾燥症、魚鱗癬)、真菌感染症、並びに酒さ、接触性皮膚炎を治療する方法。
[項目38] 項目1又は9に記載の組成物を含む治療上有効量の製剤を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の自己免疫疾患を治療する方法。
[項目39] 該自己免疫疾患が、乾癬、狼瘡、関節炎から成る群より選択される、項目38に記載の方法。
[項目40] 項目1又は9に記載の組成物を含む治療上有効量のフラボノイド製剤を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてTNFα関連疾患を治療する方法。
[項目41] 項目1又は9に記載の組成物を含む予防量のフラボノイド製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてTNFα関連疾患発症の可能性を低減させる方法。
[項目42] 項目1又は9に記載の組成物を含む治療上有効量のフラボノイド製剤を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてIL−1β関連疾患を治療する方法。
[項目43] 項目1又は9に記載の組成物を含む予防量のフラボノイド製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてIL−1β関連疾患発症の可能性を低減させる方法。
Claims (9)
- フラボノイド、及び
熱に安定なフラボノイド可溶化化合物、
を含み、
該フラボノイド及び前記熱に安定なフラボノイド可溶化化合物を、該フラボノイドが該熱に安定なフラボノイド可溶化化合物に溶解する温度で混合することによって形成される、保健食品、食品添加剤、又は医療食品の形態である、
組成物。 - アルコールをさらに含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物及び接着剤を有する第一の面と、第一の面にある該組成物と該接着剤が浸透しない材料でできた第二の面を有する、2つの面をもつ基体を含んでなる、フラボノイドの経皮投与用パッチ。
- 50〜1000ナノメートルの平均サイズを有する、0.5〜8重量%の微粒子フラボノイド水和物、
ヒアルロン酸、及び
非イオン性界面活性剤を含有する経口投与に適した担体、
を含んでなる、栄養補助食品、食品添加剤、保健食品、又は医療食品組成物であって、
該フラボノイドが、フラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノール、アントシアニジン、及びイソフラボンからなる群より選択される、
前記組成物。 - 前記微粒子フラボノイドが組成物の1重量%以上である、請求項4に記載の組成物。
- 粉末、丸薬、又は錠剤である、請求項4に記載の組成物。
- i)天然若しくは合成の重合体又は樹脂、並びに
ii) 50〜1000ナノメートルの平均サイズを有する、0.5〜8重量%の微粒子フラボノイド水和物、ヒアルロン酸、及び非イオン性界面活性剤を含有する経口投与に適した担体、
を含んでなるフラボノイドチューインガム組成物であって、
該フラボノイドが、フラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノール、アントシアニジン、及びイソフラボンからなる群より選択される、
前記組成物。 - i) 食品、並びに
ii) 50〜1000ナノメートルの平均サイズを有する、0.5〜8重量%の微粒子フラボノイド水和物、ヒアルロン酸、及び非イオン性界面活性剤を含有する経口投与に適した担体、
を含んでなるフラボノイド強化食品であって、
該フラボノイドが、フラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノール、アントシアニジン、及びイソフラボンからなる群より選択される、前記食品。 - 飲料、シリアル、又はスープの形態である、請求項8に記載の食品。
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