JP2016104004A - ウイルスレスキューのための改善された逆遺伝学 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、逆遺伝学の分野にある。さらに、種々のウイルスに対して防御するためのワクチンを製造することに関する。
逆遺伝学は、細胞培養物においてRNAウイルスの組換え発現および操作を可能にする。逆遺伝学は、ウイルス学およびワクチン製造において強力なツールである。なぜなら、逆遺伝学は、組換えウイルス(リアソータントを含む)の迅速な生成および/もしくはそれらの変異を可能にするからである。上記方法は、宿主細胞を、ウイルスゲノムをコードする1個以上の発現構築物でトランスフェクトする工程および上記ウイルスを上記細胞から単離する工程を包含する。
本発明者らは、ここで、逆遺伝学法の不十分な効率が、細胞を上記逆遺伝学構築物でトランスフェクトする工程およびその後、より多くの細胞を上記トランスフェクトした細胞に添加する工程によって、顕著に改善され得ることを驚くべきことに発見した。本発明者らは、観察された効率の増大が、上記細胞に対してトランスフェクションが有害であるという事実に起因すると推量する。従って、レスキューされる任意のウイルスは、疾患細胞において拡大するか、もしくは上記ウイルスが健康な細胞に移入されるまで待つことが必要である。このことは、生存可能なウイルスの喪失を生じる。上記トランスフェクトされた宿主細胞への細胞の添加は、上記ウイルス収量を顕著に増大させる健康な細胞基質上で、上記レスキューされたウイルスが繁殖することを可能にする。
逆遺伝学は、広く種々のRNAウイルス(プラス鎖RNAウイルス[1、2]、マイナス鎖RNAウイルス[3、4]および二本鎖RNAウイルス[5]を含む)の生成のために使用され得る。従って、本発明は、組換えウイルスを生成するための方法を提供し、ここで上記ウイルスは、本発明の逆遺伝学法を使用して得られる。
本発明における使用のために上記ウイルスRNA分子をコードする発現構築物は、ウイルスをレスキューするために当該分野で一般に使用される任意の発現構築物であり得る。
Iプロモーターが、キャップされていないcRNAを発現するために使用され得る一方で、上記pol IIプロモーターが、タンパク質へと後に翻訳され得るmRNAを転写するために使用され得、よって同じ構築物からRNAおよびタンパク質の同時の発現を可能にするので有用である。
「トランスフェクション」とは、細胞へのDNAの導入をいう。上記発現構築物は、当業者に公知の任意の技術を使用して、宿主細胞へと導入され得る。例えば、それらは、エレクトロポレーション、DEAE−デキストラン、リン酸カルシウム沈殿、リポソーム、マイクロインジェクション、もしくは微粒子銃(microparticle−bombardment)を使用することによって、宿主細胞へと導入され得る。逆遺伝学は、一般に、リポソーム法を使用して、例えば、トランスフェクション試薬LipofectamineTMを使用して実施される。本発明の方法は、リポソームでのトランスフェクションに限定されないが、他のトランスフェクション法で等しく十分に機能すると予測される。
本発明は、上記目的のウイルスを生成し得る任意の真核生物細胞で実施され得る。本発明は、代表的には、細胞株を使用するが、例えば、初代細胞は、代替手段として使用され得る。上記細胞は、代表的には、哺乳動物のものである。適切な哺乳動物細胞としては、ハムスター、ウシ、霊長類(ヒトおよびサルを含む)およびイヌの細胞が挙げられるが、これらに限定されない。種々の細胞タイプが使用され得る(例えば、腎臓細胞、線維芽細胞、網膜細胞、肺細胞など)。適切なハムスター細胞の例は、名称BHK21もしくはHKCCを有する細胞株である。適切なサル細胞は、例えば、アフリカミドリザル細胞(例えば、Vero細胞株のような腎臓細胞である[8〜10]。適切なイヌ細胞は、例えば、CLDKおよびMDCK細胞株のような腎臓細胞である。
さらなる局面において、本発明は、ワクチン製造のためにウイルスを調製する方法を提供し、上記方法は、(i)宿主細胞の培養物を、ウイルスRNA分子をコードする少なくとも1個の発現構築物でトランスフェクトする工程;(ii)上記(i)のトランスフェクトされた宿主細胞に細胞を添加して、細胞の混合物を提供する工程;(iii)ウイルスを生成するために、上記細胞の混合物を培養する工程;および(iv)上記工程(iii)で得られたウイルスを精製する工程、ならびに必要に応じて、(v)上記ウイルスをワクチンへと処方する工程を包含する。
本発明の方法は、細胞において逆遺伝学によって発現され得る任意のウイルスで実施され得る。このようなウイルスは、セグメント化ウイルスもしくは非セグメント化ウイルスであり得る。さらに、上記ウイルスは、プラス鎖RNAウイルスもしくはマイナス鎖RNAウイルスであり得る。上記ウイルスはまた、二本鎖RNAウイルスであり得る。
インフルエンザウイルスは、本発明の方法における使用に特に適している(特に、インフルエンザAウイルスおよびインフルエンザBウイルス)。なぜなら、このウイルスについての逆遺伝学は、既に十分に特徴付けられているからである。インフルエンザウイルスは、セグメント化されたマイナス鎖RNAウイルスである。インフルエンザAウイルスおよびインフルエンザBウイルスは、8個のセグメントを有するのに対して、インフルエンザCウイルスは、7個のセグメントを有する。上記ウイルスは、複製および転写を開始するために、少なくとも4個のウイルスタンパク質(PB1、PB2、PAおよびヌクレオプロテイン)を必要とする。
Arbor/1/66)に由来する1個以上の(例えば、1個、2個、3個、4個、5個もしくは6個の)ゲノムセグメントをコードし得るが、通常は、これ/これらは、上記AA/1/66 HAセグメントを含まず、通常は、上記AA/1/66 NAセグメントを含まない。従って、上記系は、AA/1/66に由来するセグメントNP、M、NS、PA、PB1および/もしくはPB2のうちの少なくとも1個をコードし得る。
一局面において、本発明は、本発明の方法に従って生成されるウイルスを利用して、ワクチンを生成する。
本発明に従って製造されるワクチン組成物は、薬学的に受容可能である。それらは、通常、上記抗原に加えて、成分を含む。例えば、それらは、代表的には、1種以上の薬学的キャリアおよび/もしくは賦形剤を含む。以下に記載されるように、アジュバントもまた含まれ得る。このような成分の詳細な議論は、参考文献35で入手される。
ウイルスが単離され、そして/または細胞株上で増殖させられた場合、最終ワクチン中に残っている細胞株DNAのいかなる腫瘍形成活性をも最小限にするために、上記DNAの量を最小限にすることは、標準的な実務である。
本発明の組成物は、有利には、アジュバントを含み得る。これは、上記組成物を受ける被験体において誘発される免疫応答(液性および/もしくは細胞性)を高めるように機能し得る。好ましいアジュバントは、水中油型エマルジョンを含む。種々のこのようなアジュバントは公知であり、それらは、代表的には、少なくとも1種の油および少なくとも1種の界面活性剤を含み、上記油および界面活性剤は、生体分解性(代謝可能)かつ生体適合性である。上記エマルジョン中の油滴は、一般に、直径5μm未満であり、理想的には、サブミクロンの直径を有し、これら小さなサイズは、マイクロフルイダイザー(microfluidiser)で達成されて、安定なエマルジョンを提供する。220nm未満のサイズを有する液滴は、濾過滅菌に供され得るので、好ましい。
80(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)、Span 85(ソルビタントリオレエート)、レシチンおよびTriton X−100である。
スクアレン、0.5% ポリソルベート80および0.48% Span 85になる。このアジュバントは、引用文献45の第10章および引用文献46の第12章により詳細に記載されるように、「MF59」として公知である[42〜44]。上記MF59エマルジョンは、有利なことには、クエン酸イオン(例えば、10mM クエン酸ナトリウム緩衝液)を含む。
Tween 80を有し得、スクアレン:トコフェロールの重量比は、好ましくは、≦1である。なぜなら、これは、より安定なエマルジョンを提供するからである。スクアレンおよびTween 80は、約5:2の容積比もしくは約11:5の重量比で存在し得る。1種のこのようなエマルジョンは、Tween 80をPBS中に溶解して、2%溶液を与え、次いで、この溶液90mlと、(5gのDL−α−トコフェロールおよび5ml スクアレン)の混合物とを混合し、次いで、上記混合物を微小流動化する(microfluidise)ことによって、作製され得る。得られたエマルジョンは、例えば、100〜250nmの間、好ましくは、約180nmの平均直径を有するサブミクロン油滴を有し得る。上記エマルジョンはまた、3−de−O−アシル化モノホスホリルリピドA(3d−MPL)を含み得る。このタイプの別の有用なエマルジョンは、ヒトの用量あたり、0.5〜10mg スクアレン、0.5〜11mg トコフェロール、および0.1〜4mg ポリソルベート80を含み得る[47]。
85(ビス−PEG/PPG−16/16 PEG/PPG−16/16ジメチコン;カプリル/カプリントリグリセリド)である。
本発明の組成物(もしくはキット成分)に適した容器としては、バイアル、シリンジ(例えば、使い捨てシリンジ)、鼻スプレーなどが挙げられる。これら容器は、滅菌であるべきである。
本発明は、本発明に従って製造されるワクチンを提供する。これらワクチン組成物は、ヒト被験体もしくはヒト以外の動物被験体(例えば、ブタ)への投与に適しており、本発明は、上記被験体に本発明の組成物を投与する工程を包含する、被験体における免疫応答を惹起するための方法を提供する。本発明はまた、医薬として使用するための本発明の組成物を提供し、被験体における免疫応答を惹起するための医薬の製造のための、本発明の組成物の使用を提供する。
用語「含む(comprising)」は、「含む(including)」および「からなる(consisting)」を含み、例えば、Xを「含む」組成物は、もっぱらXからなってもよいし、さらなる何かを含んでいてもよい(例えば、X+Y)。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
ウイルスを調製するための方法であって、該方法は、(i)宿主細胞の培養物をウイルスRNA分子をコードする少なくとも1個の発現構築物でトランスフェクトする工程;(ii)細胞を、(i)のトランスフェクトされた該宿主細胞に添加して、細胞の混合物を提供する工程;および(iii)ウイルスを生成するために、該細胞の混合物を培養する工程を包含する、方法。
(項目2)
ワクチン製造のためのウイルスを調製する方法であって、該方法は、(i)宿主細胞の培養物をウイルスRNA分子をコードする少なくとも1個の発現構築物でトランスフェクトする工程;(ii)細胞を、(i)のトランスフェクトされた該宿主細胞に添加して、細胞の混合物を提供する工程;(iii)ウイルスを生成するために、該細胞の混合物を培養する工程;および(iv)工程(iii)において得られた該ウイルスを精製する工程を包含する、方法。
(項目3)
工程(iii)において精製された上記ウイルスをワクチンへと処方する工程をさらに包含する、項目2に記載の方法。
(項目4)
上記宿主細胞は、VERO細胞、PER.C6細胞もしくはMDCK細胞である、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
上記MDCK細胞は、細胞株MDCK 33016(DSM ACC2219)である、項目4に記載の方法。
(項目6)
上記細胞は、懸濁物中で培養される、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
上記細胞は、接着させて培養される、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
上記ウイルスは、セグメント化ウイルスである、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
上記ウイルスは、マイナス鎖RNAウイルスである、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
上記ウイルスは、インフルエンザウイルスである、項目9に記載の方法。
(項目11)
上記ウイルスは、二本鎖RNAウイルスである、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
上記ウイルスは、ロタウイルスである、項目11に記載の方法。
(項目13)
上記ウイルスは、非セグメント化ウイルスである、項目1〜9または項目11のいずれか1項に記載の方法。
(ウイルスレスキュー)
MDCK 33016細胞を、CDM培地中、温度37℃において懸濁して培養した。トランスフェクションの前日に、6×105細胞/ウェルを、2mL DMEM培地(5% FCSを含む)中、CELL−BINDTM 6ウェルディッシュの中に播種した。並行実験において、上記細胞を、FCSの非存在下で播種した。上記細胞を、37℃において一晩インキュベートした。
非感染MDCK細胞を、密度6.25×104細胞/ウェルにおいて、48ウェルプレートの中に、500μlの10% FCS含有DMEM中にプレートした。翌日、細胞に、容積100〜150μlにおいてウイルスを2時間にわたって37℃において感染させた。上記細胞に、上記ウイルスの種々の希釈物を感染させた。感染の2時間後、培地を吸引し、500μlの10% FCS含有DMEMを各ウェルに添加した。上記細胞を、翌日まで37℃においてインキュベートした。
3種の異なるウイルスバックボーンでの上記病巣形成アッセイの結果を、図2〜4に示す。上記結果は、感染の24時間後に細胞の添加ありおよびなしでのウイルスレスキューの効率を示す。認められ得るように、すべての場合において、上記ウイルスレスキューの効率は、細胞を添加しなかった実験と比較して、トランスフェクションの24時間後に細胞を添加した実験において最大3倍まで増大した。この効率の増大は、試験したすべてのウイルスバックボーンで、ならびに血清含有条件下および無血清条件下の両方認められ得る。
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