JP6421128B2 - リアソータントインフルエンザaウイルス - Google Patents
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Description
本発明は、インフルエンザAウイルス再集合の分野にある。さらに、本発明は、インフルエンザAウイルスに対して防御するためのワクチンを製造することに関する。
本発明者らは、ここで驚くべきことに、2種以上のインフルエンザドナー株由来のバックボーンセグメントを含むインフルエンザウイルスが、同じドナー株由来の全バックボーンセグメントを含むリアソータントインフルエンザAウイルスと比較して、培養宿主において(特に、細胞培養物中で)より迅速に増殖し得ることを発見した。特に、本発明者らは、2種の異なる高収量ドナー株に由来するバックボーンセグメントを含むインフルエンザウイルスが、上記2種の元のドナー株のみのいずれかで作製されるリアソータントより、標的ワクチン関連HA/NA遺伝子でより高収量のリアソータントを生成し得ることを見出した。
インフルエンザドナー株は、たとえそれらが、ときおりウイルスのNAセグメントを提供し得るとしても、リアソータントインフルエンザウイルスにおいてバックボーンセグメントを代表的には提供する株である。しかし、通常は、リアソータントインフルエンザウイルスにおけるHAおよびNAセグメントの両方は、上記HAセグメントを提供するインフルエンザ株であるワクチン株に由来する。
本発明は、2種以上のインフルエンザドナー株に由来するバックボーンセグメントを含むリアソータントインフルエンザウイルスを提供する。これらリアソータントインフルエンザウイルスは、異なるインフルエンザA株に由来するHAセグメントおよびPB1セグメントを含み得るが、ただし、上記HAおよび上記PB1セグメントは、同じインフルエンザウイルスHAサブタイプを有するインフルエンザウイルスに由来する。それらはまた、異なるインフルエンザウイルスHAサブタイプを有する異なるインフルエンザA株に由来するHAセグメントおよびPB1セグメントを含み得るが、ただし上記PB1セグメントは、H3 HAサブタイプを有するインフルエンザウイルスに由来せず、そして/または上記HAセグメントは、H1 HAサブタイプもしくはH5 HAサブタイプを有するインフルエンザウイルスに由来しない。
本発明は、逆遺伝学技術によって本発明のリアソータントインフルエンザウイルス株を生成するために特に適している。これら技術において、上記ウイルスは、発現系を使用して培養宿主において生成される。
本発明の発現系において使用される発現構築物は、1方向性もしくは2方向性の発現構築物であり得る。1種を超える導入遺伝子が上記方法において使用される場合(同じ発現構築物上であろうと異なる発現構築物上であろうと)、1方向性および/もしくは2方向性の発現を使用することは可能である。
本発明における使用のための培養宿主は、目的のウイルスを生成し得る任意の真核生物細胞であり得る。本発明は、代表的には、細胞株を使用するが、例えば、初代細胞が代替として使用され得る。上記細胞は、代表的には、哺乳動物もしくはトリのものである。適切な哺乳動物細胞としては、ハムスター、ウシ、霊長類(ヒトおよびサルを含む)およびイヌの細胞が挙げられるが、これらに限定されない。種々の細胞タイプが使用され得る(例えば、腎臓細胞、線維芽細胞、網膜細胞、肺細胞など)。適切なハムスター細胞の例は、名称BHK21もしくはHKCCを有する細胞株である。適切なサルの細胞は、例えば、アフリカミドリザル細胞(例えば、Vero細胞株のような腎臓細胞[15〜17]である。適切なイヌの細胞は、例えば、CLDKおよびMDCK細胞株のような腎臓細胞である。
伝統的には、インフルエンザウイルスは、培養宿主(通常は、卵)にドナー株およびワクチン株を共感染させることによって再集合される。リアソータントウイルスは、上記ワクチン株のHAおよび/もしくはNAタンパク質を含むリアソータントウイルスを選択するために、上記ドナー株のHAおよび/もしくはNAタンパク質に対して特異性を有する抗体を添加することによって選択される。この処理を数継代行う間に、上記ワクチン株のHAおよび/もしくはNAセグメントを含むリアソータントウイルスの迅速な増殖を選択し得る。
一実施形態において、本発明は、インフルエンザウイルスを生成するための方法を提供し、上記方法は、(a)培養宿主に本発明のリアソータントウイルスを感染させる工程;(b)上記工程(a)の宿主を培養して、上記ウイルスを生成する工程;および必要に応じて、(c)上記工程(b)で生成したウイルスを精製する工程を包含する。
本発明は、上記方法に従って生成されるウイルスを利用して、ワクチンを生成する。
本発明に従って製造されるワクチン組成物は、薬学的に受容可能である。それらは、通常、上記抗原に加えて、成分を含む。例えば、それらは、代表的には、1種以上の薬学的キャリアおよび/もしくは賦形剤を含む。以下に記載されるように、アジュバントもまた含まれ得る。このような成分の詳細な議論は、参考文献41で入手される。
ウイルスが単離され、そして/または細胞株上で増殖させられた場合、最終ワクチン中に残っている細胞株DNAのいかなる潜在的な腫瘍形成活性をも最小限にするために、上記DNAの量を最小限にすることは、標準的な実施である。
本発明の組成物は、有利には、アジュバントを含み得る。これは、上記組成物を受ける被験体において誘発される免疫応答(液性および/もしくは細胞性)を高めるように機能し得る。好ましいアジュバントは、水中油型エマルジョンを含む。種々のこのようなアジュバントは公知であり、それらは、代表的には、少なくとも1種の油および少なくとも1種の界面活性剤を含み、上記油および界面活性剤は、生分解性(代謝可能)かつ生体適合性である。上記エマルジョン中の油滴は、一般に、直径5μm未満であり、理想的には、サブミクロンの直径を有し、これら小さなサイズは、マイクロフルイダイザー(microfluidiser)で達成されて、安定なエマルジョンを提供する。220nm未満のサイズを有する液滴は、濾過滅菌に供され得るので、好ましい。
本発明の組成物(もしくはキット成分)に適した容器としては、バイアル、シリンジ(例えば、使い捨てシリンジ)、鼻スプレーなどが挙げられる。これら容器は、滅菌であるべきである。
本発明は、本発明に従って製造されるワクチンを提供する。これらワクチン組成物は、ヒト被験体もしくはヒト以外の動物被験体(例えば、ブタまたはトリ)への投与に適しており、本発明は、上記被験体に本発明の組成物を投与する工程を包含する、被験体における免疫応答を惹起するための方法を提供する。本発明はまた、医薬として使用するための本発明の組成物を提供し、被験体における免疫応答を惹起するための医薬の製造のための、本発明の組成物の使用を提供する。
用語「含む(comprising)」は、「含む(including)」および「からなる(consisting)」を含み、例えば、Xを「含む」組成物は、もっぱらXからなってもよいし、さらなる何かを含んでいてもよい(例えば、X+Y)。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
2種以上のドナー株由来のバックボーンセグメントを含むリアソータントインフルエンザAウイルスであって、ここでHAセグメントおよびPB1セグメントは、同じインフルエンザウイルスHAサブタイプを有する異なるインフルエンザAウイルスに由来する、リアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目2)
バックボーンセグメントPA、PB1、PB2、NP、NSおよびMを含むリアソータントインフルエンザAウイルスであって、ここで前記バックボーンセグメントは、2種以上のドナー株に由来し、前記インフルエンザAウイルスは、HAおよびNAセグメントをさらに含み、前記HAおよび前記PB1セグメントは、同じインフルエンザウイルスHAサブタイプを有する異なるインフルエンザA株に由来する、リアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目3)
前記HAセグメントおよび前記PB1セグメントは、H1インフルエンザ株に由来する、項目1または項目2に記載のリアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目4)
2種以上のドナー株に由来するバックボーンセグメントを含むリアソータントインフルエンザAウイルスであって、ここでHAセグメントおよびPB1セグメントは、異なるインフルエンザウイルスHAサブタイプを有する異なるインフルエンザA株に由来し、前記PB1セグメントは、H3 HAサブタイプを有するインフルエンザウイルスに由来せず、そして/または前記HAセグメントは、H1 HAサブタイプもしくはH5 HAサブタイプを有するインフルエンザウイルスに由来しない、リアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目5)
前記PB1セグメントは、H1ウイルスに由来するか、そして/または前記HAセグメントは、H3インフルエンザウイルスに由来する、項目4に記載のリアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目6)
2種以上のドナー株に由来するバックボーンセグメントを含むリアソータントインフルエンザAウイルスであって、ここで少なくとも1つのバックボーンセグメントは、A/California/07/09インフルエンザ株に由来する、リアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目7)
バックボーンセグメントPA、PB1、PB2、NP、NSおよびMを含むリアソータントインフルエンザAウイルスであって、ここで前記バックボーンセグメントは、2種以上のドナー株に由来し、そして少なくとも1種のバックボーンセグメントは、A/California/07/09インフルエンザ株に由来する、リアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目8)
前記少なくとも1種のバックボーンセグメントは、PB1セグメントである、項目6または項目7に記載のリアソータントインフルエンザウイルス。
(項目9)
前記PB1セグメントは、配列番号16の配列と少なくとも95%もしくは少なくとも99%の同一性を有する、項目8に記載のリアソータントインフルエンザウイルス。
(項目10)
前記PB1セグメントは、配列番号16の配列を有する、項目9に記載のリアソータントインフルエンザウイルス。
(項目11)
前記HAセグメントは、H1インフルエンザ株に由来する、項目6〜10のいずれか1項に記載のリアソータントインフルエンザウイルス。
(項目12)
前記PB1セグメントおよび前記PB2セグメントは、同じドナー株に由来する、項目1〜11のいずれか1項に記載のリアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目13)
以下:
a)配列番号1の配列と少なくとも95%もしくは99%の同一性を有するPAセグメント、
b)配列番号3の配列と少なくとも95%もしくは99%の同一性を有するPB2セグメント、
c)配列番号5の配列と少なくとも95%もしくは99%の同一性を有するMセグメント、
d)配列番号4の配列と少なくとも95%もしくは99%の同一性を有するNPセグメント、および/または
e)配列番号6の配列と少なくとも95%もしくは99%の同一性を有するNSセグメント、
からなる群より選択される1種以上のゲノムセグメントをさらに含む、項目1〜12のいずれか1項に記載のリアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目14)
前記ウイルスは、配列番号1の配列と95%の同一性を有するPAセグメント、配列番号3の配列と95%の同一性を有するPB2セグメント、配列番号5の配列と95%の同一性を有するMセグメント、配列番号4の配列と95%の同一性を有するNPセグメント、および配列番号6の配列と95%の同一性を有するNSセグメントを含む、項目13に記載のリアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目15)
前記ウイルスは、配列番号1の配列を有するPAセグメント、配列番号3の配列を有するPB2セグメント、配列番号5の配列を有するMセグメント、配列番号4の配列を有するNPセグメントおよび配列番号6の配列を有するNSセグメントを含む、項目14に記載のリアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目16)
2種、3種もしくは4種のドナー株に由来するバックボーンセグメントを含み、ここで各ドナー株は、1種より多くのバックボーンセグメントを提供する、項目1〜15のいずれか1項に記載のリアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目17)
2種以上のドナー株に由来するバックボーンセグメントを含み、ここで前記PB1セグメントは、A/Texas/1/77インフルエンザ株に由来しない、項目1〜16のいずれか1項に記載のリアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目18)
2種以上のドナー株に由来するバックボーンセグメントを含み、ここで少なくとも前記PA、NP、もしくはMセグメントは、A/Puerto Rico/8/34に由来しない、項目1〜17のいずれか1項に記載のリアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目19)
前記ゲノムセグメントのうちの少なくとも1種は、以下:
a)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを使用して配列番号3と整列させた場合に、配列番号3のアミノ酸389に対応する位置にリジンを有するPB2ゲノムセグメント;および/または
b)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを使用して配列番号3と整列させた場合に、配列番号3のアミノ酸559に対応する位置にアスパラギンを有するPB2ゲノムセグメント;および/または
c)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを使用して配列番号1と整列させた場合に、配列番号1のアミノ酸327に対応する位置にリジンを有するPAゲノムセグメント;および/または
d)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを使用して配列番号1と整列させた場合に、配列番号1のアミノ酸444に対応する位置にアスパラギン酸を有するPAゲノムセグメント;および/または
e)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを使用して配列番号1と整列させた場合に、配列番号1のアミノ酸675に対応する位置にアスパラギン酸を有するPAゲノムセグメント;および/または
f)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを使用して配列番号4と整列させた場合に、配列番号4のアミノ酸27に対応する位置にスレオニンを有するNPゲノムセグメント;および/または
g)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを使用して配列番号4と整列させた場合に、配列番号4のアミノ酸375に対応する位置にアスパラギンを有するNPゲノムセグメント
からなる群より選択される、項目1〜18のいずれか1項に記載のリアソータントインフルエンザAウイルス。
(項目20)
PB2セグメントは、ペアワイズアラインメントアルゴリズムを使用して配列番号3と整列させた場合に、配列番号3のアミノ酸389に対応する位置にリジンを、および配列番号3のアミノ酸559に対応する位置にアスパラギンを有する、項目19に記載のリアソータントインフルエンザA株。
(項目21)
前記PAゲノムセグメントは、ペアワイズアラインメントアルゴリズムを使用して配列番号1と整列させた場合に、アミノ酸327に対応する位置にリジンを;配列番号1のアミノ酸444に対応する位置にアスパラギン酸を、およびアミノ酸675に対応する位置にアスパラギン酸を有する、項目19に記載のリアソータントインフルエンザA株。
(項目22)
前記NPゲノムセグメントは、ペアワイズアラインメントアルゴリズムを使用して配列番号4と整列させた場合に、配列番号4のアミノ酸27に対応する位置にスレオニンを、およびアミノ酸375に対応する位置にアスパラギンを有する、項目19に記載のリアソータントインフルエンザA株。
(項目23)
前記株は、項目20のPB2ゲノムセグメント、項目21のPAゲノムセグメントおよび項目22のNPゲノムセグメントを含む、項目1〜22のいずれか1項に記載のリアソータントインフルエンザA株。
(項目24)
前記インフルエンザA株は、H1株である、項目19〜23のいずれか1項に記載のインフルエンザA株。
(項目25)
リアソータントインフルエンザAウイルスを調製する方法であって、前記方法は、
(i)培養宿主に、インフルエンザAウイルスを生成するために必要とされるウイルスセグメントをコードする1種以上の発現構築物に導入する工程であって、ここで前記発現構築物は、2種以上のドナー株に由来するバックボーンセグメントをコードし、HAおよびPB1ゲノムセグメントは、同じインフルエンザHAサブタイプを有する異なるインフルエンザ株に由来する、工程;ならびに
(ii)リアソータントウイルスを生成するために、前記培養宿主を培養する工程
を包含する、方法。
(項目26)
前記発現構築物は、A/Texas/1/77インフルエンザ株に由来するPB1セグメントをコードしない、項目25に記載の方法。
(項目27)
リアソータントインフルエンザAウイルスを調製する方法であって、前記方法は、
(i)培養宿主に、インフルエンザAウイルスを生成するために必要とされるウイルスセグメントをコードする1種以上の発現構築物を導入する工程であって、ここで前記発現構築物は、2種以上のドナー株に由来するバックボーンセグメントをコードし、PB1バックボーンウイルスセグメントは、A/California/07/09に由来する、工程;ならびに
(ii)リアソータントウイルスを生成するために、前記培養宿主を培養する工程、
を包含する、方法。
(項目28)
前記少なくとも1種の発現構築物は、配列番号22の配列と少なくとも90%もしくは100%の同一性を有する配列を含む、項目25〜27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記発現構築物は、配列番号9、および/もしくは11〜14の配列と少なくとも90%の同一性もしくは100%の同一性を有する配列のうちの1つ以上をさらに含む、項目25〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記発現構築物は、配列番号9および11〜14の配列と少なくとも90%の同一性もしくは100%の同一性を有する配列のうちの全てを含む、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記HAセグメントは、H1インフルエンザウイルスに由来する、項目26〜30のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
(iii)工程(ii)で得られるリアソータントウイルスを精製する工程をさらに包含する、項目25〜31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
インフルエンザウイルスを生成するための方法であって、前記方法は:
(a)培養宿主を項目1〜24に記載のリアソータントインフルエンザウイルスに感染させる工程;
(b)工程(a)の宿主を培養して、前記ウイルスを生成する工程;および必要に応じて、
(c)工程(b)で生成したウイルスを精製する工程
を包含する、方法。
(項目34)
ワクチンを調製する方法であって、前記方法は:
(a)項目33に記載の方法によってウイルスを調製する工程、および
(b)前記ウイルスからワクチンを調製する工程、
を包含する、方法。
(項目35)
前記培養宿主は、孵化鶏卵である、項目33または34に記載の方法。
(項目36)
前記培養宿主は、哺乳動物細胞である、項目33または34に記載の方法。
(項目37)
前記細胞は、MDCK細胞、Vero細胞もしくはPerC6細胞である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記細胞は、接着して増殖する、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記細胞は、懸濁物中で増殖する、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記MDCK細胞は、細胞株MDCK 33016(DSM ACC2219)である、項目39に記載の方法。
(項目41)
工程(b)は、前記ウイルスを不活性化する工程を包含する、項目34〜40のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
前記ワクチンは、全ビリオンワクチンである、項目34〜41のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
前記ワクチンは、スプリットビリオンワクチンである、項目34〜41のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
前記ワクチンは、表面抗原ワクチンである、項目34〜41のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
前記ワクチンは、ビロソームワクチンである、項目34〜41のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
前記ワクチンは、1用量あたり、10ng未満の残留宿主細胞DNAを含む、項目34〜45のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
前記インフルエンザ株のうちの少なくとも1種は、H1、H2、H5、H7もしくはH9サブタイプである、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目48)
インフルエンザAウイルスのセグメントをコードするvRNAを含む1種以上の発現構築物を含む発現系であって、ここで前記発現構築物は、2種以上のインフルエンザドナー株に由来するバックボーンウイルスセグメントをコードし、HAおよびPB1セグメントは、同じインフルエンザHAサブタイプを有する2種の異なるインフルエンザ株に由来する、発現構築物。
(項目49)
インフルエンザAウイルスのセグメントをコードするvRNAを含む1種以上の発現構築物を含む発現系であって、ここで前記発現構築物は、2種以上のインフルエンザドナー株に由来するバックボーンウイルスセグメントをコードし、HAおよびPB1セグメントは、異なるインフルエンザウイルスHAサブタイプを有する2種の異なるインフルエンザ株に由来し、前記発現構築物は、H3 HAサブタイプを有するインフルエンザウイルスに由来するPB1セグメントをコードせず、そして/または前記発現構築物は、H1 HAサブタイプもしくはH5 HAサブタイプを有するインフルエンザウイルスに由来するHAセグメントをコードしない、発現系。 インフルエンザAウイルスのセグメントをコードするvRNAを含む1種以上の発現構築物を含む発現系であって、ここで前記発現構築物は、2種以上のインフルエンザドナー株に由来するバックボーンウイルスセグメントをコードし、PB1セグメントは、A/California/07/09に由来する、発現系。
(項目50)
前記発現構築物は、PR8−X由来のPB2、NP、NS、MおよびPAセグメントをコードするvRNAをさらに含み得る、項目48または49に記載の発現系。
(項目51)
前記少なくとも1種の発現構築物は、配列番号22の配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%もしくは100%の同一性を有する配列を含む、項目48〜50のいずれか1項に記載の発現系。
(項目52)
前記発現構築物は、配列番号9および/もしくは11〜14の配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%もしくは100%の同一性を有する配列のうちの1以上をさらに含む、項目48〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
前記発現構築物は、配列番号9および11〜14の配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%もしくは100%の同一性を有する配列のうちの全てを含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
項目48〜53のいずれか1項に記載の発現系を含む、宿主細胞。
(項目55)
前記宿主細胞は、哺乳動物細胞である、項目54に記載の宿主細胞。
(項目56)
前記宿主細胞は、MDCK細胞、Vero細胞もしくはPerC6細胞である、項目55に記載の宿主細胞。
(新たなドナー株の開発)
高増殖ドナー株を提供するために、本発明者らは、A/California/07/09のPB1セグメントおよびPR8−Xに由来する他の全バックボーンセグメントを含むリアソータントインフルエンザウイルスが、PR8−Xに由来する全バックボーンセグメントを含むリアソータントインフルエンザウイルスと比較して、改善された増殖特徴を示すことを見出した。このインフルエンザバックボーンは、#21といわれる。
FFAのために、未感染MDCK細胞を、96ウェルプレートにおいて10% FCSを含むDMEM 100μl中、1.8×104 細胞/ウェルの密度でプレートする。翌日、培地を吸引し、細胞を、容積50μl中のウイルス(DMEM+1% FCS中で希釈したウイルス)に感染させる。上記細胞を、翌日まで37℃でインキュベートする。
ウイルス再集合のためのドナー株として#21株が適切であることを試験するために、リアソータントインフルエンザウイルスを、逆遺伝学によって生成する(このウイルスは、種々のインフルエンザ株(人畜共通感染株、流行期株、および汎流行性様株を含む)に由来するHAおよびNAタンパク質、ならびにPR8−Xもしくは#21バックボーンのいずれかに由来する他のウイルスセグメントを含む)。これらリアソータントウイルスのHA含有量、HA収量およびウイルス力価を決定する。コントロールとして、PR8−XもしくはA/California/07/09に由来するあらゆるバックボーンセグメントを含まない参照ワクチン株を使用する。これらウイルスを、孵化鶏卵もしくはMDCK細胞のいずれかにおいて培養する。
PR8−Xの増殖特徴に対するイヌ適合変異の効果を試験するために、本発明者らは、PR8−XのPAセグメント(E327K、N444D、およびN675D)、またはNPセグメント(A27T、E375N)に変異を導入する。これらバックボーンは、それぞれ、PR8−X(cPA)およびPR8−X(cNP)といわれる。PR8−X(cPA)およびPR8−X(cNP)バックボーン、ならびに汎流行性様H1インフルエンザ株(株1)またはH3インフルエンザ株(株2)のHAおよびNAセグメントを含むリアソータントインフルエンザウイルスを生成する。コントロールとして、PR8−Xに由来するあらゆるバックボーンセグメントも含まない参照ワクチン株を使用する。上記リアソータントインフルエンザウイルスを、MDCK細胞で培養する。
バックボーンセグメントにおけるイヌ適合変異が、#21バックボーンの増殖特徴を改善するか否かを試験するために、本発明者らは、PR8−X PB2セグメントの中に変異(R389K、T559N)を導入することによって、#21バックボーンを改変する。このバックボーンは、#21Cといわれる。2種の異なる汎流行性様H1株(株1および株2)に由来するHAおよびNAタンパク質、ならびにPR8−X、#21バックボーンもしくは#21Cバックボーンのいずれかに由来する他のウイルスセグメントを含むリアソータントインフルエンザウイルスを、逆遺伝学によって生成する。コントロールとして、PR8−XもしくはA/California/07/09に由来するあらゆるバックボーンセグメントも含まない参照ワクチン株を使用する。これらウイルスを、MDCK細胞で培養する。これらリアソータントウイルスのウイルス収量を決定する。汎流行性様H1株(株1)に由来するHAおよびNAセグメントならびにPR8−Xもしくは#21Cバックボーンを含むリアソータントインフルエンザウイルスに関しては、HA力価もまた、決定する。
Claims (18)
- MDCK細胞中で、同じインフルエンザドナー株由来のすべてのバックボーンセグメントを含むリアソータントウイルスと比較して、同時に、かつ、同じ増殖条件下でより高いウイルス力価まで増殖し得る、2種のドナー株由来のバックボーンセグメントを含むリアソータントインフルエンザAウイルスであって、ここで該ウイルスは、
(i)配列番号16の配列を有するA/California/07/09インフルエンザ株由来のPB1セグメントと;
(ii)配列番号1の配列を有するPAセグメントと;
(iii)配列番号3の配列を有するPB2セグメントと;
(iv)配列番号5の配列を有するMセグメントと;
(v)配列番号4の配列を有するNPセグメントと;
(vi)配列番号6の配列を有するNSセグメントと;
を含む、リアソータントインフルエンザAウイルス。 - 前記インフルエンザA株は、H1株である、請求項1に記載のリアソータントインフルエンザAウイルス。
- MDCK細胞中で、同じインフルエンザドナー株由来のすべてのバックボーンセグメントを含むリアソータントウイルスと比較して、同時に、かつ、同じ増殖条件下でより高いウイルス力価まで増殖し得るリアソータントインフルエンザAウイルスを調製する方法であって、前記方法は、
(i)培養宿主に、インフルエンザAウイルスを生成するために必要とされるウイルスセグメントをコードする1種以上の発現構築物を導入する工程であって、ここで前記発現構築物は、2種のドナー株に由来するバックボーンセグメントをコードし、
(a)PB1バックボーンウイルスセグメントは、A/California/07/09に由来し、かつ、配列番号16の配列を有し;
(b)PAセグメントは、配列番号1の配列を有し;
(c)PB2セグメントは、配列番号3の配列を有し;
(d)Mセグメントは、配列番号5の配列を有し;
(e)NPセグメントは、配列番号4の配列を有し;そして
(f)NSセグメントは、配列番号6の配列を有する、工程;ならびに
(ii)リアソータントウイルスを生成するために、前記培養宿主を培養する工程、
を包含する、方法。 - a)前記発現構築物は、配列番号9および11〜14の配列と少なくとも90%の同一性もしくは100%の同一性を有する配列のうちの全てを含む、かつ/または
b)前記HAセグメントは、H1インフルエンザウイルスに由来する、
請求項3に記載の方法。 - インフルエンザウイルスを生成するための方法であって、前記方法は:
(a)培養宿主を請求項1または2に記載のリアソータントインフルエンザウイルスに感染させる工程;
(b)工程(a)の宿主を培養して、前記ウイルスを生成する工程;および必要に応じて、
(c)工程(b)で生成したウイルスを精製する工程
を包含する、方法。 - ワクチンを調製する方法であって、前記方法は:
(i)請求項5に記載の方法によってウイルスを調製する工程、および
(ii)前記ウイルスからワクチンを調製する工程、
を包含する、方法。 - 前記培養宿主は、
(a)孵化鶏卵である、または
(b)哺乳動物細胞である、
請求項5または6に記載の方法。 - 前記細胞は、MDCK細胞、Vero細胞もしくはPerC6細胞である、請求項7(b)に記載の方法。
- (a)前記細胞は、接着して増殖する、または
(b)前記細胞は、懸濁物中で増殖する、
請求項8に記載の方法。 - 前記MDCK細胞は、細胞株MDCK 33016(DSM ACC2219)である、請求項9(b)に記載の方法。
- a)工程(b)は、前記ウイルスを不活性化する工程を包含する、かつ/または
b)前記ワクチンは、全ビリオンワクチン、スプリットビリオンワクチン、表面抗原ワクチンまたはビロソームワクチンである、かつ/または
c)前記ワクチンは、1用量あたり、10ng未満の残留宿主細胞DNAを含む、
請求項6〜10のいずれか1項に記載の方法。 - 前記インフルエンザ株のうちの少なくとも1種は、H1、H2、H5、H7もしくはH9サブタイプである、請求項3〜11のいずれか1項に記載の方法。
- インフルエンザAウイルスのセグメントをコードするvRNAを含む1種以上の発現構築物を含む発現系であって、ここで前記発現構築物は、2種のインフルエンザドナー株に由来するバックボーンウイルスセグメントをコードし、PB1セグメントは、A/California/07/09に由来し、かつ、配列番号16の配列を有し;そして、PB2、NP、NS、MおよびPAセグメントは、PR8−Xに由来し、かつ、配列番号3、配列番号4、配列番号6、配列番号5および配列番号1の配列を有する、発現系。
- a)前記少なくとも1種の発現構築物は、配列番号22の配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%もしくは100%の同一性を有する配列を含む、かつ/または
b)前記発現構築物は、配列番号9および/もしくは11〜14の配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%もしくは100%の同一性を有する配列のうちの1以上をさらに含む、
請求項13に記載の発現系。 - 前記発現構築物は、配列番号9および11〜14の配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%もしくは100%の同一性を有する配列のうちの全てを含む、請求項14(b)に記載の発現系。
- 請求項13〜15のいずれか1項に記載の発現系を含む、宿主細胞。
- 前記宿主細胞は、哺乳動物細胞である、請求項16に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞は、MDCK細胞、Vero細胞もしくはPerC6細胞である、請求項17に記載の宿主細胞。
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