JP2016014024A - 担体ナノ粒子ならびに関連する組成物、方法およびシステム - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ボロン酸含有ポリマーにカップリングされたポリオール含有ポリマーを含む担体ナノ粒子であって、このボロン酸含有ポリマーをナノ粒子の外部の環境へと提示するように構成されている担体ナノ粒子、ならびに関連する組成物、方法およびシステム。
【選択図】図1
Description
(関連出願の相互参照)
本願は、2008年8月13日出願の、発明の名称「Delivery System Utilizing Couplings Between Polyol and Boronic acids(ポリオール−ボロン酸間のカップリングを利用した送達システム)」の米国仮出願第61/188,855号(事件整理番号 CIT−5200−P)に基づく優先権を主張する。この米国仮出願は、参照によりその全体を本願明細書に援用したものとする。
Aは式の有機部分
R1およびR2は、独立に、約10kDa以下の分子量を有するいずれかの炭素ベースの基または有機基から選択され、
Xは、独立に、うちの1以上の−H、−F、−C、−Nまたは−Oを含む脂肪族基から選択され、
Yは、独立に、−OHまたはヒドロキシル(−OH)基を有する有機部分から選択され、例としては−CH2OH、−CH2CH2OH、−CF2OH、−CF2CF2OH、およびC(R1G1)(RG2)(R1G3)OHが挙げられるが、これらに限定されず、R1G1、R1G2およびR1G3は独立に有機ベースの官能基であり、
Bは、第1のA部分のR1およびR2のうちの1つを第2のA部分のR1およびR2のうちの1つとつなぐ有機部分である)
dは0〜100であり、
eは0〜100であり、
fは0〜100であり、
Zは、1つの有機部分を別の有機部分に、特に本願明細書で画定されるとおりの別の部分Aまたは部分Bにつなぐ共有結合であり、
Z1は、独立に、−NH2、−OH、−SH、および−COOHから選択される)。
当該スペーサは、独立に、いずれかの有機部分から選択され、特に硫黄、窒素、酸素またはフッ素などのヘテロ原子を任意に含有するアルキル、フェニルまたはアルコキシ基を挙げることができ、
当該アミノ酸は、遊離アミンおよび遊離カルボン酸基を有するいずれかの有機基から選択され、
nは1〜20であり、かつ
Z1は、独立に、−NH2、−OH、−SH、および−COOHから選択される)。
R3およびR4は、独立に、いずれかの親水性の有機ポリマーから選択することができ、特に独立にいずれかのポリ(エチレンオキシド)、および双性イオンのポリマーであることができ、
X1は、1以上の−CH、−N、または−Bを含む有機部分であることができ、
Y1は、式−CmH2m−(式中、m≧1であり、オレフィンまたはアルキニル基、または芳香族基(フェニル、ビフェニル、ナフチルもしくはアントラセニルなど)を含むことができる)を持つアルキル基であってもよく、
rは1〜1000であり、
aは0〜3であり、
bは0〜3であり、
官能基1および官能基2は同じであるかもしくは異なり、かつ標的指向化リガンド、特にタンパク質、抗体またはペプチドに結合することができ、または−OH、−OCH3もしくは−(X1)−(Y1)−B(OH)2−などの末端基である。
5g(22.8mmol)のムチン酸(アルドリッチ(Aldrich))を、120mLのメタノールおよび0.4mLの濃硫酸が入っている500mLの丸底フラスコに加えた。この混合物を、一定撹拌下で、85℃で一晩還流させた。この混合物をその後濾過し、メタノールで洗浄し、次いで80mLのメタノールおよび0.5mLのトリエチルアミンの混合物から再結晶した。真空下で一晩乾燥した後、8.0g(33.6mmol、71%)のムチン酸ジメチルエステルを得た。1H NMR((CD3)2SO) δ 4.88−4.91(d,2H),4.78−4.81(m,2H),4.28−4.31(d,2H),3.77−3.78(d,2H),3.63(s,6H)。ESI/MS(m/z):261.0[M+Na]+。
8g(33.6mmol)のムチン酸ジメチルエステル(1;実施例1)、12.4mL(88.6mmol)のトリエチルアミンおよび160mLのメタノールの混合物を、500mLの丸底フラスコの中で、一定撹拌下、85℃で0.5時間、還流下で加熱し、その後、メタノール(32mL)に溶解した14.2g(88.6mmol)のN−BOCジアミン(フルカ(Fluka))を加えた。次いでこの反応懸濁液を還流状態に戻した。一晩還流した後、この混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、メタノールから再結晶し、次いで真空下で乾燥し、9.4g(19mmol、57%)のN−BOC保護ムチン酸ジアミンを得た。1H NMR((CD3)2SO) δ 7.66(m,2H),6.79(m,2H),5.13−5.15(d,2H),4.35−4.38(d,2H),4.08−4.11(m,2H),3.78−3.80(d,2H),2.95−3.15(m,8H),1.38(s,18)。ESI/MS (m/z):517.1[M+Na]+。
8g(16.2mmol)の上記N−BOC保護ムチン酸ジアミン(2;実施例2)を、メタノール中の3M HCl(160mL)を含む500mLの丸底フラスコに移し、一定撹拌下で、85℃で一晩還流させた。その後沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、一晩真空乾燥して、5.7g(15.6mmol、96%)のムチン酸ジアミンを得た。1H NMR((CD3)2SO) δ 7.97(m,8H),5.35−5.38(m,2H),4.18−4.20(m,2H),3.82(m,2H),3.35−3.42(m,8H),2.82−2.90(m,4H)。ESI/MS(m/z):294.3[M]+,317.1[M+Na]+,333.0[M+K]+。
1.5mLのエッペンドルフチューブ(eppendorff tube)に、0.8mLの0.1M NaHCO3の中の85.5mg(0.233mmol)の実施例3のビス(塩酸塩)(3)の溶液を入れた。スベルイミノ酸ジメチル・2HCl(DMS、ピアースケミカル社(Pierce Chemical Co.)、63.6mg、0.233mmol)を加え、この溶液をボルテックスにかけ、遠心してこれらの成分を溶解させた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。次いでこの混合物を水で8mLまで希釈し、1N HClを加えてpHを4にした。次いでこの溶液を、3500 MWCO 透析膜(ピアース(Pierce)のひだ付き透析チューブ)を用いてddH2O中で24時間透析した。透析した溶液を乾固するまで凍結乾燥し、49mgの白色のふわふわした粉末を得た。1H NMR(500MHz,dDMSO) δ 9.15(bs),7.92(bs),5.43(bs),4.58(bs),4.17(bs),3.82(bs),3.37(bs),3.28(bs),2.82(bs),2.41(bs),1.61(bs),1.28(bs)。13C NMR(126MHz,dDMSO) δ 174.88(s,1H),168.38(s,1H),71.45(s,4H),71.22(s,3H),42.34(s,2H),36.96(s,3H),32.74(s,3H),28.09(s,4H),26.90(s,4H)。Mw[GPC]=2520、Mw/Mn=1.15。
実施例4のポリマーが核酸、例えば、siRNAとともに組織化されるとき、それらはナノ粒子を形成するであろう。これらのナノ粒子は、哺乳動物で使用されるための立体的安定化を有する必要があるであろう。そして任意にそれらは標的指向化薬剤が含まれるようにできるであろう。これらの2つの機能を発揮するために、当該ナノ粒子は立体的安定化およびPEG−標的指向化リガンドのためのPEGで装飾されてもよい。これをするために、ボロン酸を含むPEG化合物を調製する。例えば、ボロン酸を含むPEGは、以下の実施例に従って合成することができる。
実施例5のPEG化合物の(還元条件下で)切断可能なバージョンも、以下のようにして合成できる。
実施例5のボロン酸を含有するPEG化合物のフッ素化されたバージョンは合成することができ、治療用のナノ粒子とともに造影剤として使用することができる。画像法のためのフッ素原子は、以下に記載および説明するようにして組み込むことができる。
実施例5のボロン酸を含有する切断可能なPEG化合物のフッ素化されたバージョンは合成することができ、治療用ナノ粒子とともに造影剤として使用することができる。画像法のためのフッ素原子は、以下に記載および説明するようにして組み込むことができる。
標的指向化薬剤は、例えばトランスフェリンの連結に関して図12に概略的に説明するアプローチに従って、実施例5〜8の化合物においてボロン酸から見てPEGの他端に配置することができるであろう。
図1に示すように、DNAseおよびRNASeを含まない水中の1μgのプラスミドDNAまたはsiRNA(0.1μg/μL、10μL)を、DNAseおよびRNASeを含まない水の中の種々の濃度の10μLのMAPと混合し、0.5、1、1.5、2、2.5、および5の電荷比(ポリマー上の「+」電荷:核酸上の「−」電荷)を得た。得られた混合物を室温で30分間インキュベーションした。この20μL溶液の10μLを、3.5μLの添加液を用いて1%アガロースゲル上に添加し、図3および図4に示すように、このゲルを80Vで45分間電気泳動にかけた。このナノ粒子内に含有されない核酸は、このゲル上を移動するであろう。これらの結果は、当該ナノ粒子内に核酸を含有するために必要な電荷比に対する指針を与える。
DNAseおよびRNASeを含まない水中の1μgのプラスミドDNA(0.1μg/μL、10μL)を、DNAseおよびRNASeを含まない水中の種々の濃度の10μLのMAPと混合し、0.5、1、1.5、2、2.5、および5の電荷比を得た。得られた混合物を、室温で30分間インキュベーションした。次いで20μLの混合物を、粒径測定用に、DNAseおよびRNASeを含まない水で70μLに希釈した。次いでこの70μL溶液を、ゼータ電位測定用に、1mM KClで1400μLに希釈した。粒径およびゼータ電位の測定を、ZetaPals動的光散乱(DLS)機器(ブルックヘブン・インスツルメンツ(Brookhaven Instruments))で行った。結果を図5に示す。
図2に図表で示すように、DNAseおよびRNASeを含まない水中の2μgのプラスミドDNA(0.45μg/μL、4.4μL)を、DNAseおよびRNASeを含まない水の中で80μLに希釈した。このプラスミド溶液を、DNAseおよびRNASeを含まない水の中で同じく80μLに希釈した4.89μgのMAP(0.5μg/μL、9.8μL)と混合し、3+/−の電荷比および0.0125μg/μLの最終のプラスミド濃度を得た。得られた混合物を室温で30分間インキュベーションした。この溶液に、480μgのボロン酸PEG5K、(化合物6;実施例6)、(20μg/μL、24μL)を加えた。次いでこの混合物をさらに30分間インキュベーションし、DNAseおよびRNASeを含まない水の中で0.5mL 100,000 MWCO膜(BIOMAX、ミリポア・コーポレーション(Millipore Corporation))を用いて2回透析し、160μLのDNAseおよびRNASeを含まない水の中で再構成した。この溶液の半分を、ゼータ電位測定(図6)用に、1.4mLの1mM KClで希釈した。このBA含有ナノ粒子のゼータ電位は、含有しないナノ粒子よりも低いゼータ電位を示すということに留意されたい。これらの結果は、当該BA含有ナノ粒子が当該ナノ粒子の外部に位置しているBAを有するという結論を支持する。他の半分は、粒径を測定するために使用した。粒径を5分間毎分測定し、その後、10.2μLの10× PBSを加え、最終の90.2μL溶液が1× PBSの中にあるようにした。次いで図7に示すように、再び粒径を、さらに10分間毎分測定した。非粒子成分から(濾過によって)分離したBA含有ナノ粒子はPBS中で安定であるのに対し、BAを含まない粒子は安定ではない。これらのデータは、このBA含有ナノ粒子はその外部に存在するBAを有するという結論を支持する。なぜなら、このBA含有ナノ粒子はPBS中での凝集に対して安定であるからである。
形質移入の48時間前に、HeLa細胞を24穴プレートに20,000細胞/ウェルで播種し、10%FBSを補った培地中で増殖させた。MAP粒子を、種々のポリマー:pDNAの電荷比で1μgのpGL3を200μLのOpti−MEM I中に含有するように処方した(実施例9を参照)。増殖培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、この粒子処方物を加えた。その後この細胞を、37℃および5% CO2で5時間インキュベーションし、その後、10% FBSを補った800μLの増殖培地を加えた。48時間のインキュベーション後、MTSアッセイを使用して、この細胞の画分を細胞生存率について分析した。残りの細胞を、100μLの1× Luciferase Cell Culture Lysis Reagent(ルシフェラーゼ細胞培養液溶解試薬)の中に溶解した。100μLのLuciferase Assay Reagent(ルシフェラーゼアッセイ試薬)を10μLの細胞ライゼートに加えることによりルシフェラーゼ活性を測定し、Monolightルミノメーター使用してバイオルミネセンスを定量した。その後、ルシフェラーゼ活性は、10,000細胞あたりの相対発光量(relative light unit、RLU)として報告される。結果を図8および図9に示す。
形質移入の48時間前に、HeLa細胞を24穴プレートに20,000細胞/ウェルで播種し、10% FBSを補った培地中で増殖させた。MAP粒子を、5+/−の電荷比で1μgのpGL3および50nMのsiGL3を200μLのOpti−MEM I中に含有するように処方した。pGL3のみまたはpGL3およびsiCONを含有する粒子を対照として使用した。増殖培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、粒子処方物を加えた。その後、この細胞を37℃および5% CO2で5時間インキュベーションし、その後、10% FBSを補った800μLの増殖培地を加えた。48時間のインキュベーション後、実施例12に記載したようにして、この細胞をルシフェラーゼ活性および細胞生存率についてアッセイした。結果を図10に示す。RLUはsiGL3(正しい配列)による形質移入において低下しているので、siGL3およびpGL3はともに同時送達されるに違いない。
形質移入の48時間前に、HeLa−LUC細胞(蛍ルシフェラーゼタンパク質をコードする遺伝子を含有する)を24穴プレートに20,000細胞/ウェルで播種し、10% FBSを補った培地中で増殖させた。MAP粒子を、5+/−の電荷比で50および100nMのsiGL3を200μLのOpti−MEM I中に含有するように処方した。増殖培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、粒子処方物を加えた。その後、この細胞を37℃および5% CO2で5時間インキュベーションし、その後、10% FBSを補った800μLの増殖培地を加えた。48時間のインキュベーション後、実施例12に記載したようにして、この細胞をルシフェラーゼ活性および細胞生存率についてアッセイした。結果を図11に示す。RLUは、siGL3の濃度の上昇とともに減衰するので、これらのデータは、内因性の遺伝子の阻害が起こりうるということを示唆する。
1g(2.7mmol)のムチン酸ジアミン(実施例3)を、250mLの丸底フラスコの中で3.8mL(27.4mmol)のトリエチルアミンおよび50mLの無水DMFと混合し、その後、1.2mL(13.7mmol)の塩化ヨードアセチルを滴下した。この混合物を、一定撹拌下で、室温で一晩反応させた。その後、溶媒を真空ポンプによって除去し、生成物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、0.8g(1.3mmol、46%)のムチン酸ジヨージドを得た。1H NMR((CD3)2SO) δ 8.20(s 2H),2H),7.77(s,2H),4.11(m,2H),4.03(m,2H),3.79(m,2H),3.11−3.17(m,2H),1.78(d,2H)。ESI/MS(m/z):652.8[M+Na]+。
7mLの0.1Mの脱気した炭酸ナトリウムに、17mgのL−システインおよび0.4gのムチン酸ジヨージドを加えた。得られた懸濁液を、この溶液が透明に変わるまで150℃で5時間還流させた。次いでこの混合物を室温まで冷却し、1N HClによってpHに調整した。次いで、生成物を沈殿させるためにアセトンをゆっくり加えた。濾過、アセトンによる洗浄および真空乾燥後、60mgの粗生成物を得た。
50mLの丸底フラスコ中の、pH 7.5の0.1Mの脱気したリン酸ナトリウム緩衝液20mLに、0.38gのL−システイン(3.2mmol)および0.40g(0.6mmol)のムチン酸二ヨウ素を加えた。得られた懸濁液を75℃で一晩還流させ、室温まで冷却し、凍結乾燥した。その後80mLのDMFをこの凍結乾燥した薄茶色の粉末に加え、濾過によって可溶性生成物からの不溶性の過剰の試薬およびリン酸塩の分離を成し遂げた。DMFを減圧下で除去し、生成物を真空乾燥して、12mg(0.02mmol、3%)のムチン酸ジシステインを得た。
10mLの2口丸底フラスコの中で、12mg(21.7μmol)のムチン酸ジシステインおよび74mg(21.7μmol)のPEG−DiSPA 3400を真空下で乾燥し、その後、アルゴン下で0.6mLの無水DMSOを加えた。10分間の撹拌後、9μL(65.1μmol)の無水DIEAをアルゴン下でこの反応容器に移した。この混合物をアルゴン下で一晩撹拌した。次いで10kDa膜遠心方式デバイス(membrane centrifugal device)を使用してこのポリマー含有溶液を透析し、凍結乾燥し、47mg(58%)のポリ(ムチン酸−DiCys−PEG)を得た。
10mg(2.7μmolの繰り返し単位)のポリ(ムチン酸−DiCys−PEG)を、ガラス広口瓶の中で1.5mLの無水DMSOに溶解した。10分間の撹拌後、1.1μLのDIEA(6.3μmol)、3.3mg(6.3μmol)のTFA−Gly−CPT、1.6mg(8.1μmol)のEDCおよび0.7mg(5.9μmol)のNHSをこの反応混合物に加えた。8時間の撹拌後、1.5mLのエタノールを加え、溶媒を減圧下で除去した。沈殿物を水に溶解し、不溶性の物質を0.2μmフィルターを通した濾過によって除去した。次いでこのポリマー溶液を10kDa膜を介して水に対して透析し、その後凍結乾燥し、ポリ(ムチン酸−DiCys−PEG)−CPT接合体を得た。
ポリ(ムチン酸−DiCys−PEG)およびポリ(ムチン酸−DiCys−PEG)−CPT接合体の有効径を、再蒸留水(0.1〜10mg/mL)の中で当該ポリマーを処方することにより測定し、ZetaPALS(ブルックヘブン・インスツルメント社(Brookhaven Instrument Co)) Instrumentを使用する動的光散乱(DLS)によって評価した。その後各1分間の3回の連続測定を記録し、平均した。ZetaPALS(ブルックヘブン・インスツルメント社(Brookhaven Instrument Co)) Instrumentを使用して、両方の化合物のゼータ電位を1.1mM KCl溶液の中で測定した。次いで0.012の標的残差(target residuals)での10回連続の自動測定を実施し、結果を平均した(図14)。特に、ポリ(ムチン酸−DiCys−PEG)−CPT接合体について2つの分布が測定され、主要な分布は57nm(全粒子数の60%)であった。第2のより小さい分布も、233nmで測定された。
ボロン酸ペグ化ポリ(ムチン酸−DiCys−PEG)−CPTナノ粒子を、当該ポリマーを再蒸留水に0.1mg/mLの濃度で溶解し、次いで、ポリ(ムチン酸−DiCys−PEG)−CPT接合体中のムチン酸糖上のジオールに対するBA−PEGの比が1:1であるように、同じく水中のポリマー6(BA−PEG)を加えることにより処方する。この混合物を、30分間インキュベーションし、その後、ZetaPALS(ブルックヘブン・インスツルメント社(Brookhaven Instrument Co)) instrumentを使用して、有効径およびゼータ電位を測定する。
プラスミドpApoE−HCRLucは、ルシフェラーゼを発現するための遺伝子を含有し、肝臓特異的なプロモーターの制御下にある。ポリマー(MAP)4(0.73mg)、ポリマー6(73mg)およびポリマー9(0.073mg)を、5mLの水の中で混合し、次いでpApoE−HCRLucプラスミドを含有する1.2mLの水を加えた(これは、+3の、このプラスミドに対するポリマー4の電荷比を与える)。連続的な回転濾過(spin filtering)およびその後のD5Wの添加(水の中にあった最初の処方物から出発する)により、この粒子をD5W(5% グルコース水溶液)中に置いた。ヌードマウスにHepa−1−6肝癌細胞を移植し、およそ200mm3のサイズまで腫瘍を成長させた。標的化されたナノ粒子の注射は、5mgプラスミド/kgマウスに等しい量で尾静脈において静脈中で行った。これらのマウスを、注射後の24時間に撮像した。これらのマウスは、毒性の徴候を示さず、腫瘍の領域でルシフェラーゼ発現は検出されたが、肝臓の領域では検出されなかった。
<1>
ポリオール含有ポリマーおよびボロン酸含有ポリマーを含むナノ粒子であって、
前記ボロン酸含有ポリマーは、可逆的な共有結合で前記ポリオール含有ポリマーにカップリングされており、
前記ナノ粒子は、前記ボロン酸含有ポリマーを前記ナノ粒子の外部の環境へと提示するように構成されている、ナノ粒子。
前記ポリオール含有ポリマーは、1以上の、以下の構造単位のうちの少なくとも1つ
Aは式の有機部分
R1およびR2は、独立に、約10kDa以下の分子量を有するいずれかの炭素ベースの基または有機基から選択され、
Xは、独立に、1以上の−H、−F、−C、−Nまたは−Oを含む脂肪族基から選択され、
Yは、独立に、−OHまたは−OHを提示する有機部分から選択され、
Bは、前記ポリマー中の第1の前記部分AのR1およびR2のうちの1つを第2の前記部分AのR1およびR2のうちの1つとつなぐ有機部分である)
を含む、請求項1に記載のナノ粒子。
R1およびR2は、独立に、式:
dは0〜100であり、
eは0〜100であり、
fは0〜100であり、
Zは、1つの有機部分を別の有機部分につなぐ共有結合であり、
Z1は、独立に、−NH2、−OH、−SH、および−COOHから選択される)
を有する、項目2に記載のナノ粒子。
Xは、CnH2n+1(式中、nは0〜5である)であり、
Yは−OHである、
項目2または項目3に記載のナノ粒子。
<5>
Aは、独立に、
前記スペーサは、独立に、いずれかの有機基から選択され、
前記アミノ酸は、遊離アミンおよび遊離カルボン酸基を有するいずれかの有機基から選択され、
nは1〜20であり、
Z1は、独立に、−NH2、−OH、−SH、および−COOHから選択される)
からなる群から選択される、項目2から項目4のいずれか1項に記載のナノ粒子。
前記ボロン酸含有ポリマーは少なくとも1つの末端ボロン酸基を含み、かつ一般式:
R3およびR4は、独立に、親水性の有機ポリマーであり、
X1は、1以上の−C、−N、または−Bを含む有機部分であり、
Y1は、式−CmH2m−(式中、m≧1である)を持つアルキル基または芳香族基であり、
rは1〜1000であり、
aは0〜3であり、
bは0〜3である)
を有する、項目1から項目11のいずれか1項に記載のナノ粒子。
R3およびR4は(CH2CH2O)t(式中、tは2〜2000である)である、項目12に記載のナノ粒子。
<14>
X1は、−NH−C(=O)−、−S−S−、−C(=O)−NH−、−O−C(=O)−または−C(=O)−O−であり、Y1はフェニル基である、項目12または項目13に記載のナノ粒子。
<15>
rは1であり、aは0であり、bは1である、項目12から項目14のいずれか1項に記載のナノ粒子。
<16>
官能基1および官能基2は同じであるかまたは異なり、かつ独立に、−B(OH)2、−OCH3、−OHから選択される、項目12から項目14のいずれか1項に記載のナノ粒子。
化合物をさらに含み、前記化合物は、前記ポリオール含有ポリマーおよび/または前記ボロン酸含有ポリマーの一部を形成する、項目1から項目17のいずれか1項に記載のナノ粒子。
<19>
化合物をさらに含み、前記化合物は、前記ポリオール含有ポリマーおよび/または前記ボロン酸含有ポリマーに連結されている、項目1から項目17のいずれか1項に記載のナノ粒子。
<20>
化合物をさらに含み、前記化合物は治療薬である、項目1から項目19のいずれか1項に記載のナノ粒子。
<21>
前記治療薬は小分子化学療法剤である、項目20に記載のナノ粒子。
<22>
複数の化合物をさらに含み、前記複数の化合物のうちの少なくとも1つの化合物は標的指向化リガンドである、項目1から項目21のいずれか1項に記載のナノ粒子。
前記標的指向化リガンドはタンパク質、小分子、完全抗体、または抗体断片である、項目22に記載のナノ粒子。
<24>
前記標的指向化リガンドはトランスフェリン、葉酸およびガラクトースから選択され、前記ナノ粒子は、カンプトテシン、エポチロン、タキサンもしくはポリヌクレオチドまたはこれらのいずれかの組み合わせから選択される治療薬をさらに含む、項目23に記載のナノ粒子。
項目1から項目24のいずれか1項に記載のナノ粒子と、適切な溶媒および/または賦形剤とを含む、組成物。
<26>
前記組成物は医薬組成物であり、かつ前記適切な溶媒および/または賦形剤は薬学的に許容できる溶媒および/または賦形剤である、項目25に記載の組成物。
前記ナノ粒子は、少なくとも1つのボロン酸含有ポリマーの一部として19Fをさらに含み、前記ボロン酸含有ポリマーのうちの少なくとも1つは、式
前記組成物は19F NMR分光法を介するインビボ撮像用に処方されている、
項目26に記載の組成物。
前記ナノ粒子は、少なくとも1つのボロン酸含有ポリマーの一部として10Bをさらに含み、前記組成物はインビボでのホウ素による中性子放射化治療用に処方されている、項目26に記載の組成物。
<29>
化合物を標的に送達するための方法であって、
前記標的を項目18から項目24のいずれか1項に記載のナノ粒子と接触させること
を含む、方法。
<30>
前記標的は哺乳動物の体内の癌細胞である、項目29に記載の方法。
<31>
化合物を標的に送達するためのシステムであって、前記システムは、
可逆的な共有結合を介して相互結合できる少なくとも1つのポリオール含有ポリマーおよび少なくとも1つのボロン酸含有ポリマーを含み、
前記少なくとも1つのポリオール含有ポリマーおよび前記少なくとも1つのボロン酸含有ポリマーは、項目18から項目24のいずれか1項に記載のナノ粒子の中に前記化合物とともに組織化され、前記化合物を前記標的に送達するために使用される、システム。
<32>
化合物を個体に投与するための方法であって、
前記個体に、前記化合物を含む項目18から項目24のいずれか1項に記載のナノ粒子を投与すること
を含む、方法。
化合物を個体に投与するためのシステムであって、前記システムは、
可逆的な共有結合を介して相互結合できる少なくとも1つのポリオール含有ポリマーおよび少なくとも1つのボロン酸含有ポリマーを含み、
前記少なくとも1つのポリオール含有ポリマーおよびボロン酸含有ポリマーは、項目18から項目24のいずれか1項に記載のナノ粒子の中に前記化合物とともに組織化され、前記個体に投与される、システム。
<34>
ポリオール含有ポリマーおよびボロン酸含有ポリマーを含むナノ粒子を調製するための方法であって、前記方法は、
前記ポリオール含有ポリマーを前記ボロン酸含有ポリマーにカップリングすることを可能にする時間の間および条件下で、前記ポリオール含有ポリマーを前記ボロン酸含有ポリマーと接触させること
を含む、方法。
式のボロン酸含有ポリマー
R3およびR4は、独立に、親水性の有機ポリマーであり、
X1は、1以上の−CH、−N、または−Bを含む有機部分であり、
Y1は、式−CmH2m−(式中、m≧1である)のアルキル基または芳香族基であり、
rは1〜1000であり、
aは0〜3であり、
bは0〜3である)。
R3およびR4は、独立に(CH2CH2O)t(式中、tは2〜2000である)である、項目35に記載のポリマー。
<37>
X1は、−NH−C(=O)−、−S−S−、−C(=O)−NH−、−O−C(=O)−または−C(=O)−O−であり、Y1はフェニル基である、項目35または項目36に記載のポリマー。
<38>
rは1であり、aは0であり、bは1である、項目35から項目37のいずれか1項に記載のポリマー。
<39>
前記官能基1および官能基2は同じであるかまたは異なり、かつ独立に、−B(OH)2、−OCH3、−OHから選択される、項目35に記載のポリマー。
ポリオール含有ポリマーであって、1以上の、項目2に記載の式(I)、(II)および(III)の構造単位のうちの少なくとも1つを含み、式(III)の構造単位は、
である、ポリオール含有ポリマー。
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Claims (1)
- ポリオール含有ポリマーおよびボロン酸含有ポリマーを含むナノ粒子であって、
前記ボロン酸含有ポリマーは、可逆的な共有結合で前記ポリオール含有ポリマーにカップリングされており、
前記ナノ粒子は、前記ボロン酸含有ポリマーを前記ナノ粒子の外部の環境へと提示するように構成されている、ナノ粒子。
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