CN117377724A - 具有相分离结构的高分子材料 - Google Patents

具有相分离结构的高分子材料 Download PDF

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增井公佑
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University of Tokyo NUC
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Abstract

本发明的课题在于，提供一种新型人工粘液状高分子材料，在不改变构成高分子材料的主链骨架或溶剂等化学组成的情况下，能够控制流动特性。本发明发现：与用作构成高分子材料的基本骨架的聚合物单元不同，通过添加不与该聚合物单元反应的高分子，可以提供诱发液‑液相分离的粘液状高分子材料，以及能够控制其流动性。

Description

具有相分离结构的高分子材料
技术领域
本发明涉及具有相分离结构的缔合性高分子材料。
背景技术
一般的粘液(slime)是高分子之间或高分子通过其他化合物形成基于可逆相互作用(离子键、疏水性官能团、动态共价键等)的缔合点且为在水等溶剂中形成过度的三维网目结构的物质。由于缔合点具有有限的寿命，因此与具有类似组成的高分子凝胶不同，为同时具有粘性和弹性的液体材料。高分子凝胶为一种固体材料，其具有当施加应力松弛测量等恒定应变并观察应力随时间演变时在平衡状态下表现出恒定应力的特征。相反，将不具有该特征的高分子材料称之为非凝胶化高分子材料。
因此，粘液状高分子材料作为食品、化妆品的流变学控制剂被利用，或作为可注射的体内填塞剂或药物载体被研究(例如，非专利文献1及2)。但是，传统的粘液状高分子材料表现出响应剪切而增加粘度的流体硬化特性(剪切增稠)，这在使用注射器等进行注射时将成为障碍。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Rainer G et al.Br J Ophthalmol，85:139-142，2001
非专利文献2：Ooki T et al.Developmental Cell，49，590-604，2019
发明内容
发明所要解决的问题
因此，本发明的课题在于，提供一种新型人工粘液状高分子材料，在不改变构成高分子材料的主链骨架或溶剂等化学组成的情况下，能够控制流动特性。
用于解决问题的方案
为了解决所述课题进行深入研究的结果，本发明人发现：与用作构成高分子材料的基本骨架的聚合物单元不同，通过添加不与该聚合物单元反应的高分子，可提供诱发液-液相分离的粘液状高分子材料，以及能够控制其流动性，并完成了本发明。
即，一方面，本发明提供：
<1>一种包含溶剂的非凝胶化高分子材料，其特征在于，
通过连接多个聚合物单元，来具有所述聚合物单元密集存在的第一区域和所述聚合物单元稀疏存在的第二区域以相分离状态存在的三维结构；
所述聚合物单元包含第一聚合物单元和第二聚合物单元，所述第一聚合物单元在末端共计具有两个以上含硼酸基团，所述第二聚合物单元在末端共计具有两个以上多元醇基；
所述高分子材料还包含在末端既不具有含硼酸基团也不具有多元醇基的聚合物添加剂；
所述高分子材料中的第一聚合物单元及第二聚合物单元的总浓度(c1)为1～200g/L，且在所述聚合物单元的重叠浓度(c1 *)的0.02～5倍的范围内；
所述高分子材料中的所述聚合物添加剂的浓度(c2)相对于所述聚合物添加剂的重叠浓度(c2 *)满足以下关系式：
数学式1：
<2>根据上述<1>所述的高分子材料，所述溶剂为水，所述聚合物单元为亲水性聚合物；
<3>根据上述<1>所述的高分子材料，所述聚合物单元具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架；
<4>根据上述<1>所述的高分子材料，所述聚合物单元各自独立地为2支链、3支链、4支链或8支链聚乙二醇；
<5>根据上述<1>所述的高分子材料，所述聚合物单元具有5×103～1×105的分子量(Mw)；
<6>根据上述<1>所述的高分子材料，所述含硼酸基团为可以被卤素原子取代的芳基硼酸；
<7>根据上述<1>所述的高分子材料，所述多元醇基具有糖衍生物的开环结构；
<8>根据上述<1>所述的高分子材料，所述聚合物添加剂为亲水性聚合物或生物高分子；
<9>根据上述<1>所述的高分子材料，所述聚合物添加剂具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架；
<10>根据上述<1>所述的高分子材料，所述聚合物添加剂为具有与所述聚合物单元相同类型的主链骨架的聚合物；
<11>根据上述<1>所述的高分子材料，所述聚合物添加剂具有1×103～1×108的分子量(Mw)。
另一方面，本发明提供：
<12>一种用于形成上述<1>～<11>中的任一项所述的高分子材料的套组，
至少包含组成物A和组成物B，所述组成物A含有在末端共计具有两个以上含硼酸基团的第一聚合物单元，所述组成物B含有在侧链或末端共计具有两个以上多元醇基的第二聚合物单元；
至少包括分别单独储存溶液A和溶液B的容器，所述溶液A含有在末端共计具有两个以上含硼酸基团的第一聚合物单元，所述溶液B含有在末端共计具有两个以上多元醇基的第二聚合物单元；
所述溶液A及溶液B中的至少任意一个进一步包含在末端既不具有含硼酸基团也不具有多元醇基的聚合物添加剂，或者，所述套组进一步包括单独储存溶液C的容器，所述溶液C包含所述聚合物添加剂；
所述溶液A、溶液B(及在存在的情况下，所述溶液C)的混合溶液中，所述第一聚合物单元及第二聚合物单元的总浓度(c1)为1～200g/L，且在所述聚合物单元的重叠浓度(c1 *)的0.02～5的范围内；
在混合所述溶液A及溶液B(及在存在的情况下，所述溶液C)的溶液中的所述聚合物添加剂的浓度(c2)相对于所述聚合物添加剂的重叠浓度(c2 *)满足以下关系式：
数学式2：
<13>一种上述<1>～<11>中的任一项所述的高分子材料的制造方法，包括：
通过混合在末端共计具有两个以上含硼酸基团的第一聚合物单元、在末端共计具有两个以上多元醇基的第二聚合物单元及溶剂来制备聚合物溶液的工序；
为添加在末端既不具有含硼酸基团也不具有多元醇基的聚合物添加剂的工序，
在将所述高分子材料中的第一聚合物单元及第二聚合物单元的总浓度设定成c1，将所述聚合物单元的重叠浓度设定成c1 *，将所述聚合物添加剂的浓度设定成c2，将所述聚合物添加剂的重叠浓度设定成c2 *的情况下，
添加所述聚合物添加剂以满足以下关系式的工序：
数学式3：
发明效果
针对传统的粘液表现出响应剪切而增加粘度的流体硬化特性且在使用注射器等进行注射时将成为问题，在本发明的高分子材料中，可通过诱发液-液相分离来自由地控制流动特性。因此，本发明的高分子材料可应用于各种领域。
附图说明
图1为当粘液浓度和添加高分子浓度为变数时的相分离行为的相图。两个浓度均用重叠浓度C*标准化。实施例1～实施例3：将直链PEG与粘液混合的结果(○：相分离结构形成、×：未相分离的单相)。实施例4：将直链聚乙烯醇与粘液混合的结果(□：形成相分离结构、十：未相分离的单相)。实施例5：将直链透明质酸与粘液混合的结果(●：形成相分离结构、十：未相分离的单相)。
图2为进行了荧光修饰的试样的共焦显微镜的观察图像(左：单相、右：相分离实施例2)。
图3为表示粘度的应变速度依赖性的图(○：传统的粘液材料、Δ□●：实施例3的一部分)。
具体实施方式
下面，对本发明的实施方式进行说明。本发明的范围不受这些说明的限制，除了以下的例示以外，也可以在不损害本发明的主旨的范围内适当变更并实施。
1.本发明的高分子材料
本发明的高分子材料为不凝胶化(即，非凝胶化状态)且为粘液状缔合性高分子，为具有被称为浓相(第一区域)和稀相(第二区域)的这两个聚合物浓度不同的相以相分离状態存在的三维结构的缔合性高分子材料，所述浓相(第一区域)中通过连接多个聚合物单元而使得所述聚合物单元密集存在，所述稀相(第二区域)中所述聚合物单元稀疏存在。而且，本发明的特征在于，发现可通过以预定浓度添加不同于上述聚合物单元的聚合物添加剂，诱发液-液相分离并且可控制高分子材料的流动性。
由于具有这种特异性相分离结构，本发明的高分子材料的特征在于，还满足如下要求：
1)构成高分子材料的聚合物单元包含第一聚合物单元和第二聚合物单元，所述第一聚合物单元在末端共计具有两个以上含硼酸基团，所述第二聚合物单元在末端共计具有两个以上多元醇基；
2)高分子材料还包含在末端既不具有含硼酸基团也不具有多元醇基的聚合物添加剂；
3)第一聚合物单元及第二聚合物单元的总浓度(c1)为1～200g/L，且在聚合物单元的重叠浓度(c1 *)的0.02～5倍的范围内；
4)聚合物添加剂的浓度(c2)相对于聚合物添加剂的重叠浓度(c2 *)满足以下关系式：
数学式4：
本发明的高分子材料的特征还在于，通过该相分离形成三维网目结构、多孔体结构，其网目尺寸为μm量级。其中，第一区域在相对意义上被称为“浓相”，即，该区域中存在的聚合物单元的浓度(密度)大于第二区域中的密度。优选地，第一区域的浓度(密度)约为第二区域的3倍以上。
下面，将更详细地说明构成本发明的高分子材料的聚合物单元、及该高分子材料的特性。
(1-1)聚合物单元
构成本发明的高分子材料的聚合物单元可通过相互连接而形成非凝胶性高分子材料，更详细地，在最终高分子材料中，该聚合物单元为能够通过平衡反应的化学键连接而形成网目结构，特别是三维网目结构的缔合体的聚合物。这种聚合物单元优选为亲水性聚合物。亲水性聚合物可以使用本技术领域中公知的对水具有亲和性的聚合物，但是优选为具有聚亚烷基二醇骨架或聚乙烯骨架的生物相容性聚合物。
优选地，具有聚亚烷基二醇骨架的聚合物可列举具有多个聚乙二醇骨架支链的聚合物，特别优选为2支链、3支链、4支链或8支链聚乙二醇。由4支链型聚乙二醇骨架构成的高分子材料通常被称为Tetra-PEG高分子材料，已知通过各自在末端具有两种以上能够彼此反应的官能团的4支链高分子间的AB型交叉末端偶联反应而构建网目结构网络(Matsunaga等，Macromolecules，Vol.42，No.4，pp.1344-1351，2009)。并且，Tetra-PEG高分子材料可通过各高分子溶液的单纯的两种溶液混合而轻松现场制备，还可以通过调节高分子材料制备过程中的pH或离子强度来控制形成高分子材料所需时间。而且，由于该高分子材料以PEG为主要成分，因此生物相容性也优异。
并且，作为具有聚乙烯骨架的亲水性聚合物可包括聚甲基丙烯酸甲酯等的聚甲基丙烯酸烷基酯或聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚N-烷基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺等。
亲水性聚合物的重均分子量(Mw)的范围为5×103～1×105，优选为1×104～5×104。
本发明中所使用的亲水性聚合物为第一聚合物单元与第二聚合物单元的组合，所述第一聚合物单元在侧链或末端共计具有两个以上含硼酸基团，所述第二聚合物单元在侧链或末端共计具有两个以上多元醇基。其中，含硼酸基团和多元醇基的总数优选为5个以上。进一步优选这些官能团存在于末端。例如，在第一聚合物单元具有2支链、3支链、4支链或8支链结构的情况下，优选在各个支链末端具有含硼酸基团；并且，在第二聚合物单元具有2支链、3支链、4支链或8支链结构的情况下，优选在各个支链末端具有多元醇基。
由于聚合物单元具有这种含硼酸基团和多元醇基，因此如下面的平衡反应式所示，通过使硼酸位点与多元醇的OH基发生化学反应，获得具有聚合物单元间相互连接缔合的结构的本发明的高分子材料。另外，该反应式中所示的含硼酸基团和多元醇基的具体结构仅是示例并且并不限于此，如下所述，也可以为除这些之外的种类的含硼酸基团和多元醇基。
数学式5
作为存在于第一聚合物单元的含硼酸基团只要其具有硼酸结构就没有特别限制，但例如芳基硼酸，优选地，可以为能够被卤素原子取代的芳基硼酸。作为芳基硼酸优选苯基硼酸。含硼酸基团可以相同或不同，但优选相同。通过官能团相同，与多元醇基的反应性变得均匀，更容易获得具有均匀结构的高分子材料。
作为存在于第二聚合物单元的多元醇基只要是具有1、2-二醇或1、3-二醇等的两个以上羟基(OH基)的官能团就没有特别限制，可以为具有源自糖的结构的糖醇、优选为具有糖衍生物的开环结构的糖醇。这种糖可以为单糖类、二糖类、多糖类中的任意一个，典型地，可以为单糖类，例如葡萄糖或果糖。并且，还可以是芳香族多元醇基、脂肪族多元醇基，也可以是分子中的一个或多个碳原子被杂原子取代的多元醇基。多元醇基可以相同或不同，但优选相同。通过官能团相同，与含硼酸基团的反应性变得均匀，更容易获得具有均匀结构的高分子材料。
第一聚合物单元的优选非限制性具体例可包括例如由下式(I)表示的具有四个聚乙二醇骨架支链且在每一个末端具有含硼酸基团的化合物。
化学式1
在式(I)中，X为含硼酸基团，在一个优选的实施方案中，X可以为具有以下结构的含苯基硼酸基团或含氟苯基硼酸基团(在部分结构中，波浪线部为R11-R14的连接部)。
化学式2
在式(I)中，n11～n14可以分别相同或不同。n11～n14的值越接近，立体结构越均匀，强度越高。因此，为了获得高强度的高分子材料，优选相同。如果n11～n14的值过高，则高分子材料的强度变弱，如果n11～n14的值过低，则由于化合物的立体障碍而难以形成高分子材料。因此，n11～n14可列举25-250的整数值；优选为35～180；进一步优选为50～115；特别优选为50～60。
在上述式(I)中，分别相同或不同，R11～R14为连接官能团与核心部分的接头位点。R11～R14可以分别相同或不同，但为了制造具有均匀的立体结构的高强度高分子材料而优选相同。R11～R14表示直接键合、C1-C7亚烷基、C2-C7亚链稀基、-NH-R15-、-CO-R15-、-R16-O-R17-、-R16-NH-R17-、-R16-CO2-R17-、-R16-CO2-NH-R17-、-R16-CO-R17-或-R16-CO-NH-R17-。其中，R15表示C1-C7亚烷基。R16表示C1-C3亚烷基。R17表示C1-C5亚烷基。
其中，“C1-C7亚烷基”是指可以具有支链的碳原子数为1以上且7以下的亚烷基，是指直链C1-C7亚烷基或具有一个或两个以上的支链的C2-C7亚烷基(包括支链的碳原子数为2以上且7以下)。C1-C7亚烷基的实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基。C1-C7亚烷基的实例可列举-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-(CH2)3-、-(CH(CH3))2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-(CH2)3-CH(CH3)-、-(CH2)2-CH(C2H5)-、-(CH2)6-、-(CH2)2-C(C2H5)2-、及-(CH2)3C(CH3)2CH2-等。
“C2-C7亚链稀基”是指在链中具有一个或两个以上的双键的直链状或支链状的碳原子数为2-7个的亚链稀基，例如，可以列举具有除了从所述亚烷基相邻的碳原子的2-5个氢原子以外的双键的二价基。
另一方面，第二聚合物单元的优选非限制性具体例可列举，例如由下式(II)表示的具有四个聚乙二醇骨架支链且在每一个末端中具有多元醇基的化合物。
化学式3
在式(II)中，Y为多元醇基，在一个优选的实施方案中，Y可以为具有以下结构的基(在部分结构中，波浪线部为R21～R24的连接部)。
化学式4
在上述式(II)中，n21～n24可以分别相同或不同。n21～n24的值越接近，高分子材料的立体结构越均匀，强度越高，因此是优选的，优选相同。如果n21～n24的值过高，则高分子材料的强度变弱，如果n21～n24的值过低，则由于化合物的立体障碍而难以形成高分子材料。因此，n21～n24可列举5～300的整数值；优选为20～250；更优选为30-180；进一步优选为45～115；进一步优选为45～55。
在上述式(II)中，R21～R24为连接官能团与核心部分的接头位点。R21～R24可以分别相同或不同，但为了制造具有均匀的立体结构的高强度高分子材料而优选相同。在式(II)中，R21～R24分别相同或不同，表示直接键合、C1-C7亚烷基、C2-C7亚链稀基、-NH-R25-、-CO-R25-、-R26-O-R27-、-R26-NH-R27-、-R26-CO2-R27-、-R26-CO2-NH-R27-、-R26-CO-R27-或-R26-CO-NH-R27-。其中，R25表示C1-C7亚烷基。R26表示C1-C3亚烷基。R27表示C1-C5亚烷基。
在本说明书中，亚烷基及亚链稀基可以具有一个或多个任意的取代基。该取代基可包括但不限于例如烷氧基、卤素原子(可以为任意的氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、氨基、单或二取代的氨基、取代的甲硅烷基、酰基或芳基等。当烷基具有两个以上取代基时，它们可以相同或不同。这同样适用于包含烷基部分的其他取代基(例如，烷氧基或芳烷基等)的烷基部分。
并且，在本说明书中，当将某个官能团定义为“可以具有取代基”时，取代基的种类、取代位置，及取代基的数量没有特别限制，当具有两个以上取代基时，它们可以相同或不同。取代基可包括但不限于例如烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤素原子、磺基、氨基、烷氧基羰基、氧代基等。这些取代基中还可以存在另外的取代基。
第一聚合物单元及第二聚合物单元的总浓度(c1)为1～200g/L；优选为5-100g/L。同时，总浓度c1在聚合物单元的重叠浓度(c1 *)的0.02～3倍的范围内；优选在0.1～2的范围内。
其中，“重叠浓度”(也称为“重合浓度”)是指溶剂中的高分子开始在空间上相互接触的浓度，通常，重合浓度c*由下式表示。
数学式6
c*＝3Mw/(4π·α·NA·Rg 3)
(在式中，Mw为聚合物的重均分子量；α为溶剂的比重；NA为阿伏伽德罗常数；Rg为聚合物的惯性半径)。
例如重合浓度c*的计算方法可以参考高分子物理学(Polymer Physics)(M.Rubinstein，R.Colby著)。具体地，例如，可通过使用Flory-Fox公式测量稀溶液的粘度来算出。
(1-2)聚合物添加剂
本发明的高分子材料进一步包含不同于上述第一聚合物单元及第二聚合物单元的另外的聚合物成分，即，在末端既不具有含硼酸基团也不具有所述多元醇基的聚合物添加剂。如上所述，通过以预定浓度添加这种聚合物添加剂，诱发液-液相分离，获得粘液状高分子材料。
优选地，该聚合物添加剂可以为亲水性聚合物或生物高分子，例如，可列举聚乙二醇或聚环氧乙烷、聚乙烯醇、透明质酸钠、聚丙烯酸钠、聚乙烯磺酸钠等。优选地，聚合物添加剂为具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架的聚合物。
在一个优选的实施方案中，聚合物添加剂可以为具有与第一聚合物单元及第二聚合物单元相同类型的主链骨架的聚合物。然而，本发明并不限于此，也可以使用具有不同于主链骨架的聚合物。例如，如下述实施例所示，在第一聚合物单元及第二聚合物单元为聚乙二醇骨架的情况下，可以通过使用聚乙烯醇或透明质酸钠作为聚合物添加剂来获得具有相分离结构的粘液状高分子。
而且，高分子材料中的聚合物添加剂的浓度(c2)相对于所述聚合物添加剂的重叠浓度(c2 *)满足以下关系式：
数学式7：
通过将聚合物添加剂的浓度设定在满足这种关系式的范围内，来诱发液-液相分离，可以适当地控制最终高分子材料的流动性。
典型地，聚合物添加剂具有1×103～1×108的范围，优选具有1×104-1×107的范围的重均分子量(Mw)。
(1-3)高分子材料的物性等
本发明的高分子材料的特征在于，通过以预定浓度包含上述聚合物添加剂，来具有诱发液-液相分离的结构并具有优异的流动软化性。即，本发明的高分子材料表现出在低应变速度区域中粘度随着应变速度增加而降低的行为。这种粘度相对于应变速度降低的现象一般被称为“剪切稀化”。剪切稀化意味着粘度对应变速度的依赖性是负的。例如，剪切稀化从应变速度低至1s-1的区域发生，使得可以容易地用注射器或注射器(Syringe)等注射高分子材料。
通常，高分子材料的剪切稀化性可根据粘度(η)对应变速度(γ)的依赖性来评价。更具体地，本发明的高分子材料在0.01～10s-1应变速度(γ)中粘度(η)对应变速度的指数α的值“η(γ)＝Aγα”优选为-1～0；更优选地，具有-0.5～0的粘度。
这种流动軟化性是独特的，是在传统的粘液状高分子材料中无法实现的。
本发明的高分子材料包含溶剂且具有200g/L以下，优选150g/L以下，更优选100g/L以下的聚合物含量。聚合物含量的下限值没有特别限制，但从获得期望粘度等物性的观点出发，下限值优选为5g/L以上。
本发明的高分子材料的特征在于，通过相分离结构，来具有μm量级的多孔体结构。具体地，由第一区域构成的网目尺寸可以为1～500μm；优选为10～100μm。该网目尺寸意味着由作为浓相的第一区域形成外周的网目单位(即，孔)中的长边的长度。或者，在该网目单位近似为圆的情况下，还可用作其直径的长度。在这种网目单位的内部存在作为稀相的第二区域及/或溶剂。
典型地，基于包含溶剂的总凝胶，作为浓相的第一区域具有1～20重量％的高分子浓度，作为稀相的第二区域具有0～3重量％的高分子浓度。优选地，具有第一区域为1～10重量％且第二区域为0.01～2重量％的高分子浓度。
作为本发明的高分子材料中所含的溶剂，只要溶解由上述聚合物单元形成的缔合体就可以使用任意的溶剂，典型地，可使用水或有机溶剂。作为有机溶剂，可使用乙醇等醇类，DMSO等极性溶剂。优选地，溶剂为水。
典型地，本发明的高分子材料可通过混合包含第一聚合物单元的原料、包含第二聚合物单元的原料及聚合物添加剂来制造。当使用包含聚合物单元的溶液作为原料时，各溶液的浓度、添加速度、混合速度、混合比例没有特别限制，只要是本领域技术人员可适当地进行调节。如上所述，作为这种溶液的溶剂可以使用水、乙醇等的醇类；DMSO等。在该溶液为水溶液的情况下，可使用合适的pH缓冲液，例如磷酸缓冲液等。优选地，本发明的高分子材料可使用下述套组来制备。
(1-3)套组及制造方法
在另一方面，本发明涉及用于形成上述高分子材料的套组及制造方法。
这种套组包括分别单独储存溶液A和溶液B的容器，所述溶液A含有在末端共计具有两个以上含硼酸基团的第一聚合物单元，所述溶液B含有在末端共计具有两个以上多元醇基的第二聚合物单元，除此之外，
1)所述溶液A及溶液B中的至少任意一个进一步包含在末端既不具有含硼酸基团也不具有多元醇基的聚合物添加剂，或者
2)进一步包括单独存储溶液C的容器，所述溶液C含有在末端既不具有含硼酸基团也不具有所述多元醇基的聚合物添加剂。
其中，溶液A及溶液B(及在存在的情况下，所述溶液C)中的聚合物单元及聚合物添加剂设定在以下浓度范围内。
即，溶液A、溶液B(及在存在的情况下，所述溶液C)的溶液中，第一聚合物单元及第二聚合物单元的总浓度(c1)为1～200g/L，并且在所述聚合物单元的重叠浓度(c1 *)的0.02～5的范围内。
并且，在混合溶液A及溶液B(及在存在的情况下，所述溶液C)的溶液中所述聚合物添加剂的浓度(c2)相对于所述聚合物添加剂的重叠浓度(c2 *)满足以下关系式：
数学式8：
由此，通过混合溶液A及溶液B(及在存在的情况下，所述溶液C)，可在原位(in-situ)获得上述的本发明的高分子材料。第一聚合物单元和第二聚合物单元及聚合物添加剂的种类等详细内容如上所述。
聚合物溶液A、B、及C中的溶剂为水，但在一些情况下，还可以使用包含乙醇等醇类或其他有机溶剂的混合溶剂。优选地，这些聚合物溶液为将水作为唯一溶剂的水溶液。各聚合物溶液的容量可根据他们所赋予的患部等的面积或结构的复杂度适当地调节，但典型地，分别为0.1～20ml；优选为1～10ml。
典型地，各聚合物溶液的pH在4～8的范围内，优选在5～7的范围内。聚合物溶液的pH的调节可使用本技术领域中公知的pH缓冲剂。例如，可通过使用柠檬酸-磷酸缓冲液(CPB)并改变柠檬酸和磷酸氢二钠的混合比来将pH调节至上述范围内。
作为混合这些聚合物溶液的手段，例如，可使用国际公开WO2007/083522号公开文本中所公开的两种液体混合注射器。混合时两种液体的温度没有特别限制，只要是聚合物单元各自被溶解且各自的液体具有流动性的状态的温度即可。例如，两种液体的温度可以不同，但是由于温度相同更容易混合两种液体，因此这是优选的。
在一些情况下，作为本发明的套组中的容器，可使用储存聚合物溶液的喷雾器等的器具。喷雾器可以适当使用本技术领域中公知的任意一个，优选为医用喷雾器。
并且，另一方面，本发明还涉及上述高分子材料的制造方法。该制造方法包括：通过混合在末端共计具有两个以上含硼酸基团的第一聚合物单元、在末端共计具有两个以上多元醇基的第二聚合物单元及溶剂来制备聚合物溶液的工序；为添加在末端既不具有含硼酸基团也不具有多元醇基的聚合物添加剂的工序，在将所述高分子材料中的第一聚合物单元及第二聚合物单元的总浓度设定成c1，将所述聚合物单元的重叠浓度设定成c1 *，将所述聚合物添加剂的浓度设定成c2，将所述聚合物添加剂的重叠浓度设定成c2 *的情况下，添加所述聚合物添加剂以满足以下关系式的工序：
数学式9：
各聚合物单元及聚合物添加剂的详细内容如上所述。
实施例
下面，将参考实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限于此。
1.高分子材料的制备
作为构成高分子材料的聚合物单元，合成了在4支链四聚乙二醇的末端具有多元醇基(葡萄糖酸内酯的开环结构)的Tetra-PEG-GDL(四-聚乙二醇-葡萄糖酸-δ-内酯)及在末端具有氟苯基硼酸基的Tetra-PEG-FPBA(四聚乙二醇-4-羧基-3-氟苯硼酸)。
使用以下原料。Tetra-PEG-NH2(所用分子量Mw分别为5k、10k、20k；油化产业有限公司)；4-羧基-3-氟苯基硼酸(FPBA，，4-carboxy-3-fluorophenylboronic acid)(富士胶片和光纯药有限公司)；4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMT-MM)(富士胶片和光纯药有限公司)；葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)(东京化成工业有限公司)。
Tetra-PEG-GDL的合成
将末端具有氨基的Tetra-PEG-NH2以50mg/mL的浓度溶解于甲醇中，向Tetra-PEG-NH2的末端氨基添加10倍摩尔比的葡萄糖酸内酯、20倍摩尔比的三乙胺，在35℃下搅拌3天。将反应液移至透析膜(在20k的情况下，MWCO：6-8000；在10k、5k的情况下，MWCO：3500)，用甲醇透析2天，用水透析2天，通过0.45um注射器过滤器后，冻干并以粉体回收。通过1H-NMR确认合成完成。
Tetra-PEG-FPBA的合成
将Tetra-PEG-NH2以50mg/mL的浓度溶解于甲醇中，向Tetra-PEG-NH2的末端氨基添加5倍摩尔比的FPBA、10倍摩尔比的DMT-MM，室温下搅拌过夜。将反应液移至透析膜(在20k的情况下，MWCO：6-8000；在10k、5k的情况下，MWCO：3500)，用盐酸水溶液(10mM)透析半天，用氢氧化钠水溶液(10mM)透析半天，用磷酸缓冲液(pH7.4，10mM)で半日、用盐水(100mM)透析1天，最后用纯水透析1天，通过0.45um注射器过滤器后，冻干并以粉体回收。通过1H-NMR确认合成完成。
将2支链PEG、3支链PEG及8支链PEG用作原料，类似地制备具有GDL末端及FPBA的各种聚合物单元。
并且，作为聚合物添加剂，使用市售的未取代的直链聚乙二醇(Mw＝10k、1000k、8000k)(富士胶片和光纯药有限公司制造)；直链聚乙烯醇(100k)(库拉雷公司制造)；及直链透明质酸钠(2500k)(生化学工业公司制造)。
高分子材料的合成
在以下条件下制备包含所得聚合物单元的溶液A及溶液B，进一步包含聚合物添加剂的溶液C，将这些聚合物溶液混合，以合成具有下标所示组成的高分子材料。
聚合物溶液A
浓度：0.2-4wt％Tetra-PEG-GDL(多元醇末端)
pH：7.4
聚合物溶液B
浓度：0.2-4wt％Tetra-PEG-FPBA(硼酸末端)
pH：7.4
聚合物溶液C
浓度：0.0025-10wt％各种聚合物添加剂
pH：7.4
表1
2.相分离结构的评价
图1显示了确认在上述1.中合成的各种高分子材料是否形成相分离结构的结果的绘制图。其中，在确认相分离结构的形成中，使用共焦激光显微镜(LSM800、Zeiss公司制造)在激发波长498nm、观察波长598nm下观察用荧光素等荧光修饰的试样，将认为5μm以上的结构体(即，在获得的图像上以不同颜色显示的结构)的物质视为相分离结构(图2)。
荧光修饰试样的合成
将Tetra-PEG-NH2(所用分子量Mw分别为5k、10k、20k；油化产业有限公司)以50mg/ml的浓度溶解于甲醇中，使NH2末端与0.001倍的异硫氰酸荧光素(FITC，Fluoresceinisothiocyanate，)(Sigma Aldrich公司制造)反应，在25℃下搅拌一天。之后，向NH2末端添加10倍的葡萄糖酸内酯、20当量的三乙胺，在35℃下搅拌3天。将反应液移至透析膜(在20k的情况下，MWCO：6-8000；在10k、5k的情况下，MWCO：3500)，用甲醇和去离子水各透析1天，用0.45μm注射器过滤器进行过滤。之后，将反应液冻干并回收作为固体的反应物。
通过混合所得的荧光修饰的Tetra-PEG-GDL与在上述1.中合成的Tetra-PEG-FPBA及聚合物添加剂来获得荧光修饰试样。已确认荧光修饰几乎没有物理性质的变化。
在图1中，横轴为第一聚合物单元及第二聚合物单元的总浓度(c1)/聚合物单元的重叠浓度(c1 *)；纵轴为添加的聚合物添加剂的浓度(c2)/聚合物添加剂的重叠浓度(c2 *)。将直链PEG与粘液混合的结果(○：形成相分离结构，×：未相分离的单相)(实施例1-3)；将直链聚乙烯醇与粘液混合的结果(□：形成相分离结构，十：未相分离的单相)(实施例4)；将直链透明质酸与粘液混合的结果(●：形成相分离结构，十：未相分离的单相)(实施例5)。
对图1中的绘图进行线性回归分析的结果发现：当满足以聚合物单元的总浓度(c1)和聚合物添加剂的浓度(c2)作为变数的下式时，获得相分离结构。
数学式10
/>
3.粘度测量
并且，对于上述实施例3的高分子材料，测量了在0.001-100s-1的应变速度下的稳态粘度变化。其结果如图3所示。如图3所示，在不含聚合物添加剂的高分子材料(○)中，在取恒定值直至约1s-1之后，粘度相对于应变速度(γ)降低。另一方面，实施例3的高分子材料(●·Δ·□)表现出所谓的“剪切稀化”行为，粘度已从约10-2s-1的低应变速度区域降低，并发现具有优异的流动软化性。

Claims (13)

1.一种包含溶剂的非凝胶化高分子材料，其特征在于，
通过连接多个聚合物单元，来具有所述聚合物单元密集存在的第一区域和所述聚合物单元稀疏存在的第二区域以相分离状态存在的三维结构；
所述聚合物单元包含第一聚合物单元和第二聚合物单元，所述第一聚合物单元在末端共计具有两个以上含硼酸基团，所述第二聚合物单元在末端共计具有两个以上多元醇基；
所述高分子材料还包含在末端既不具有含硼酸基团也不具有多元醇基的聚合物添加剂；
所述高分子材料中的第一聚合物单元及第二聚合物单元的总浓度(c1)为1～200g/L，且在所述聚合物单元的重叠浓度(c1 *)的0.02～5倍的范围内；
所述高分子材料中的所述聚合物添加剂的浓度(c2)相对于所述聚合物添加剂的重叠浓度(c2 *)满足以下关系式：
数学式1：
2.根据权利要求1所述的高分子材料，其特征在于，所述溶剂为水，所述聚合物单元为亲水性聚合物。
3.根据权利要求1所述的高分子材料，其特征在于，所述聚合物单元具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架。
4.根据权利要求1所述的高分子材料，其特征在于，所述聚合物单元各自独立地为2支链、3支链、4支链或8支链聚乙二醇。
5.根据权利要求1所述的高分子材料，其特征在于，所述聚合物单元具有5×103～1×105的分子量Mw。
6.根据权利要求1所述的高分子材料，其特征在于，所述含硼酸基团为可以被卤素原子取代的芳基硼酸。
7.根据权利要求1所述的高分子材料，其特征在于，所述多元醇基具有糖衍生物的开环结构。
8.根据权利要求1所述的高分子材料，其特征在于，所述聚合物添加剂为亲水性聚合物或生物高分子。
9.根据权利要求1所述的高分子材料，其特征在于，所述聚合物添加剂具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架。
10.根据权利要求1所述的高分子材料，其特征在于，所述聚合物添加剂为具有与所述聚合物单元相同类型的主链骨架的聚合物。
11.根据权利要求1所述的高分子材料，其特征在于，所述聚合物添加剂具有1×103～1×108的分子量Mw。
12.一种用于形成权利要求1-11中的任一项所述的高分子材料的套组，其特征在于，
至少包括分别单独储存溶液A和溶液B的容器，所述溶液A含有在末端共计具有两个以上含硼酸基团的第一聚合物单元，所述溶液B含有在末端共计具有两个以上多元醇基的第二聚合物单元；
所述溶液A及溶液B中的至少任意一个进一步包含在末端既不具有含硼酸基团也不具有多元醇基的聚合物添加剂，或者，所述套组进一步包括单独储存溶液C的容器，所述溶液C包含所述聚合物添加剂；
所述溶液A、溶液B和存在情况下的所述溶液C的混合溶液中，所述第一聚合物单元及第二聚合物单元的总浓度(c1)为1～200g/L，且在所述聚合物单元的重叠浓度(c1 *)的0.02～5倍的范围内；
在混合所述溶液A及溶液B(及在存在的情况下，所述溶液C)的溶液中的所述聚合物添加剂的浓度(c2)相对于所述聚合物添加剂的重叠浓度(c2 *)满足以下关系式：
数学式2：
13.一种权利要求1-11中任一项所述的高分子材料的制造方法，其特征在于，包括：
通过混合在末端共计具有两个以上含硼酸基团的第一聚合物单元、在末端共计具有两个以上多元醇基的第二聚合物单元及溶剂来制备聚合物溶液的工序；
为添加在末端既不具有含硼酸基团也不具有多元醇基的聚合物添加剂的工序，
在将所述高分子材料中的第一聚合物单元及第二聚合物单元的总浓度设定成c1，将所述聚合物单元的重叠浓度设定成c1 *，将所述聚合物添加剂的浓度设定成c2，将所述聚合物添加剂的重叠浓度设定成c2 *的情况下，
添加所述聚合物添加剂以满足以下关系式的工序：
数学式3：
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