JP2022072261A - 会合性高分子材料 - Google Patents

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Abstract

【課題】高分子の溶液の濃度・溶媒を変えずに、所望の低浸透圧を実現する、生体適合性の新規高分子材料の提供。【解決手段】複数のポリマーユニットからなる高分子材料であって、溶媒を含有し、前記ポリマーユニットが、側鎖又は末端に１以上のボロン酸含有基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に１以上のポリオール基を有する第２のポリマーユニットを含み、前記高分子材料中のポリマー含有量が、前記ポリマーユニットの重なり合い濃度の２倍以下である、該高分子材料。【選択図】なし

Description

本発明は、ボロン酸含有基とポリオール基との平衡反応を利用した会合性の高分子材料に関する。
近年、超高齢社会において、低侵襲性治療へのニーズが高まる中、組織保護や接着、術野確保、また膝軟骨などの関節注射剤などのために、ウェットでソフトな医用粘弾性物質による補助が重要となる。しかし、現在、上市されているヒアルロン酸ナトリウム製剤は、天然由来の多糖高分子の絡み合った高分子水溶液である。
しかし、かかる高分子水溶液は、浸透圧を生じる。一般的に、医用材料に用いる高分子水溶液の浸透圧は高いため、体内で残存物が生じると、患部の内圧が増大すると言う問題があった (例えば、非特許文献１)。また、かかる残存物を含むヒアルロン酸ナトリウムが、発がん性などの生体毒性を示すという報告もある。（例えば、非特許文献２）。浸透圧は高分子濃度の低下によって低減することができるが、同時にこれらの材料に必要な粘稠性も低下する。よって、高分子濃度を低下させること以外の手法によってで、必要な高分子濃度を維持したまま、高分子溶液の浸透圧のみ低下させることができる材料が要求されてきたが、これまで有力な代替材料が存在しないのが現状である。また、工業的にも、ヒアルロン酸ナトリウムは、原料供給が不安定であり、かつ品質管理が困難であるという課題もある。
Rainer G et al. Br J Ophthalmol, 85:139-142, 2001 Ooki T et al. Developmental Cell, 49, 590-604, 2019
そこで、本発明は、高分子の溶液の濃度・溶媒を変えずに、所望の低浸透圧を実現する、生体適合性の新規高分子材料を提供することを課題とする。
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討の結果、分子内にボロン酸含有基を有するポリマーユニットとポリオール基を有するポリマーユニットを用い、これらを相互に会合させることで、比較対象である官能基を付与しない高分子溶液に対して、当該高分子溶液の浸透圧を低減可能な高分子材料を提供できることを見出し、本発明を完成するに至ったものである。
すなわち、本発明は、一態様において、
＜１＞複数のポリマーユニットからなる高分子材料であって、溶媒を含有し、前記ポリマーユニットが、側鎖又は末端に１以上のボロン酸含有基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に１以上のポリオール基を有する第２のポリマーユニットを含み、前記高分子材料中のポリマー含有量が、前記ポリマーユニットの重なり合い濃度の２倍以下である、高分子材料；
＜２＞前記高分子材料の浸透圧が、以下の式で表される浸透圧Π０（Ｐａ）よりも小さいことを特徴とする、上記＜１＞に記載の高分子材料
Figure 2022072261000001
 （式中、ｃは高分子濃度（ｇ/Ｌ）を表し、ｃ＊は前記ポリマーユニットの重なり合い濃度を表し、Ｒ は気体定数を表し、Ｔは絶対温度を表し、Ｍは前記ポリマーユニットの重量平均分子量）；
＜３＞前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有する、上記＜１＞又は＜２＞に記載の高分子材料；
＜４＞前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格を有する、上記＜２＞に記載の高分子材料。
＜５＞前記ポリマーユニットが、５ｘ１０３～１ｘ１０５の分子量（Ｍｗ）を有する、上記＜１＞～＜４＞のいずれか１に記載の高分子材料；
＜６＞前記ボロン酸含有基が、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリールボロン酸である、上記＜１＞～＜５＞のいずれか１に記載の高分子材料；
＜７＞前記ポリオール基が、糖誘導体の開環構造を有する、上記＜１＞～＜６＞のいずれか１に記載の高分子材料；
＜８＞前記ポリマーユニットが、それぞれ独立に、２分岐、３分岐、４分岐、又は８分岐のポリエチレングリコールである、上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載の高分子材料；
＜９＞側鎖又は末端に１以上のボロン酸含有基又はポリオール基を有する第３のポリマーユニットをさらに含む、上記＜１＞～＜８＞のいずれか１に記載の高分子材料；
を提供するものである。
別の態様において、本発明は、
＜１０＞上記＜１＞～＜９＞のいずれか１に記載の高分子材料を形成するためのキットであって、側鎖又は末端に１以上のボロン酸含有基を有する第１のポリマーユニットを含む組成物Ａと、側鎖又は末端に１以上のポリオール基を有する第２のポリマーユニットを含む組成物Ｂを少なくとも含み、前記高分子材料中のポリマー含有量が前記ポリマーユニットの重なり合い濃度の２倍以下である、該キット；
＜１１＞側鎖又は末端に１以上のボロン酸含有基又はポリオール基を有する第３のポリマーユニットを含むポリマー溶液Ｃをさらに含む、上記＜１０＞に記載のキット
を提供するものである。
本発明によれば、ボロン酸含有基＝ポリオール基の間の平衡反応を利用することで、高分子濃度・溶媒を変化させることなく、所望の低浸透圧とすることが可能な会合性の高分子材料を提供できる。本発明の高分子材料は、医療用途を含め種々の分野に適用できる。
図１は、本発明の高分子材料の浸透圧の濃度依存性を示すグラフである（分子量１０ｋ）。 図２は、本発明の高分子材料の浸透圧の濃度依存性を示すグラフである（分子量４０ｋ）。 図３は、本発明の高分子材料の浸透圧を規格化した値と、高分子の重なり合い濃度によって規格化した濃度の関係性を示すグラフである。
以下、本発明の実施形態について説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。
１．本発明の高分子材料
本発明の高分子材料は、複数のポリマーユニットからなる高分子材料であって；溶媒を含有し；前記ポリマーユニットが、側鎖又は末端に１以上のボロン酸含有基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に１以上のポリオール基を有する第２のポリマーユニットを含み；前記高分子材料中のポリマー含有量が、前記ポリマーユニットの重なり合い濃度の２倍以下であることを特徴とするものである。以下、本発明の高分子材料を構成するポリマーユニット、及び当該高分子材料の特性についてより詳細に説明する。
（１－１）ポリマーユニット
本発明の高分子材料を構成するポリマーユニットは、互いに連結することによって非ゲル性の高分子材料を形成し得るものであって、より詳細には、最終的な高分子材料において、当該ポリマーユニットが平衡反応による化学結合を介して連結することにより網目構造、特に、３次元網目構造の会合体を形成し得るポリマーである。かかるポリマーユニットは、好ましくは親水性ポリマーである。親水性ポリマーは、当該技術分野において公知の水に対して親和性を有するポリマーを用いることができるが、好ましくは、ポリアルキレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有する生体適合性ポリマーである。
ポリアルキレングリコール骨格を有するポリマーは、好ましくは、複数のポリエチレングリコール骨格の分岐を有するポリマー種が挙げられ、特に、２分岐、３分岐、４分岐、又は８分岐のポリエチレングリコールが好ましい。４分岐型のポリエチレングリコール骨格よりなる高分子材料は、一般に、Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧ高分子材料として知られており、それぞれ末端に相互に反応し得る２種以上の官能基を有する４分岐高分子間のＡＢ型クロスエンドカップリング反応によって網目構造ネットワークが構築されることが知られている（Ｍａｔｓｕｎａｇａら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、Ｖｏｌ.４２、Ｎｏ.４、ｐｐ.１３４４－１３５１、２００９）。また、Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧ高分子材料は各高分子溶液の単純な二液混合で簡便にその場で作製可能であり、高分子材料調製時のｐＨやイオン強度を調節することで高分子材料化時間を制御することも可能である。そして、この高分子材料はＰＥＧを主成分としているため、生体適合性にも優れている。
また、ポリビニル骨格を有する親水性ポリマーとしては、ポリメチルメタクリレートなどのポリアルキルメタクリレートや、ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリＮ-アルキルアクリルアミド、ポリアクリルアミドなどを挙げることができる。
親水性ポリマーは、５ｘ１０３～１ｘ１０５の範囲、好ましくは、１ｘ１０４～５ｘ１０４の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する。
本発明に用いられる親水性ポリマーは、側鎖又は末端に1以上のボロン酸含有基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に１以上のポリオール基を有する第２のポリマーユニットの組み合わせである。ここで、ボロン酸含有基とポリオール基の合計は、５以上であることが好ましい。これらの官能基は、末端に存在することがさらに好ましい。例えば、第１のポリマーユニットが、２分岐、３分岐、４分岐、又は８分岐の構造を有するものである場合、それぞれの分岐末端にボロン酸含有基を有することが好ましく、また、第２のポリマーユニットが、２分岐、３分岐、４分岐、又は８分岐の構造を有するものである場合、それぞれの分岐末端にポリオール基を有することが好ましい。
ポリマーユニットが、かかるボロン酸含有基とポリオール基を有することにより、以下の平衡反応式に例示するように、ボロン酸部位とポリオールのＯＨ基が化学的に反応することで、ポリマーユニット間が相互に連結・会合した構造の本発明の高分子材料が得られる。なお、当該反応式中に示したボロン酸含有基とポリオール基の具体的構造は、あくまで例示であってこれらに限定されず、後述のようにこれら以外の種類のボロン酸含有基とポリオール基であることもできる。
Figure 2022072261000002
第１のポリマーユニットに存在するボロン酸含有基としては、ボロン酸を有する構造であれば特に制限はされないが、例えば、アリールボロン酸、好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリールボロン酸であることができる。アリールボロン酸としては、フェニルボロン酸が好ましい。ボロン酸含有基は、それぞれ同一であっても、異なってもよいが、同一である方が好ましい。官能基が同一であることによって、ポリオール基との反応性が均一になり、均一な構造を有する高分子材料を得やすくなる。
第２のポリマーユニットに存在するポリオール基としては、ジオールなどの２以上のヒドロキシル基（ＯＨ基）を有する官能基であれば特に制限はされないが、糖由来の構造を有する糖アルコール、好ましくは、糖誘導体の開環構造を有するものであることができる。かかる糖としては、単糖類、二糖類、多糖類のいずれも可能であるが、典型的には、グルコースやフルクトースのような単糖類であることができる。また、芳香族ポリオール基、脂肪族ポリオール基であることもでき、分子中の１以上の炭素がヘテロ原子に置換されているポリオール基であってもよい。ポリオール基は、それぞれ同一であっても、異なってもよいが、同一である方が好ましい。官能基が同一であることによって、ボロン酸含有基との反応性が均一になり、均一な構造を有する高分子材料を得やすくなる。
第１のポリマーユニットとして好ましい非限定的な具体例には、例えば、４つのポリエチレングリコール骨格の分岐を有し、それぞれの末端にボロン酸含有基を有する下記式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。
Figure 2022072261000003
式（Ｉ）中、Ｘは、ボロン酸含有基であり、好ましい実施態様では、Ｘは、以下の構造を有するフルオロフェニルボロン酸であることができる（部分構造中、波線部は、Ｒ１１～Ｒ１４への連結部である。）。
たとえば、
Figure 2022072261000004
式（Ｉ）中、ｎ１１～ｎ１４は、それぞれ同一でも又は異なってもよい。ｎ１１～ｎ１４の値が近いほど、均一な立体構造をとることができ、高強度となる。このため、高強度の高分子材料を得るためには、同一であることが好ましい。ｎ１１～ｎ１４の値が高すぎると高分子材料の強度が弱くなり、ｎ１１～ｎ１４の値が低すぎると化合物の立体障害により高分子材料が形成されにくい。そのため、ｎ１１～ｎ１４は、２５～２５０の整数値が挙げられ、３５～１８０が好ましく、５０～１１５がさらに好ましく、５０～６０が特に好ましい。
上記式（Ｉ）中、それぞれ同一又は異なり、Ｒ１１～Ｒ１４は、官能基とコア部分をつなぐリンカー部位である。Ｒ１１～Ｒ１４は、それぞれ同一でも異なってもよいが、均一な立体構造を有する高強度な高分子材料を製造するためには同一であることが好ましい。Ｒ１１～Ｒ１４は、直接結合、Ｃ１－Ｃ７アルキレン基、Ｃ２－Ｃ７アルケニレン基、－ＮＨ－Ｒ１５－、－ＣＯ－Ｒ１５－、－Ｒ１６－Ｏ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＮＨ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ２－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ２－ＮＨ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ－Ｒ１７－、又は－Ｒ１６－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ１７－を示す。ここで、Ｒ１５はＣ１－Ｃ７アルキレン基を示す。Ｒ１６はＣ１－Ｃ３アルキレン基を示す。Ｒ１７はＣ１－Ｃ５アルキレン基を示す。
ここで、「Ｃ１－Ｃ７アルキレン基」とは、分岐を有してもよい炭素数が１以上７以下のアルキレン基を意味し、直鎖Ｃ１－Ｃ７アルキレン基又は１つ又は２つ以上の分岐を有するＣ２－Ｃ７アルキレン基（分岐を含めた炭素数が２以上７以下）を意味する。Ｃ１－Ｃ７アルキレン基の例は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基である。Ｃ１－Ｃ７アルキレン基の例は、－ＣＨ2－、－(ＣＨ2)2－、－(ＣＨ2)3－、－ＣＨ(ＣＨ3)－、－(ＣＨ2)3－、－(ＣＨ(ＣＨ3))2－、－(ＣＨ2)2－ＣＨ(ＣＨ3)－、－(ＣＨ2)3－ＣＨ(ＣＨ3)－、－(ＣＨ2)2－ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)－、－(ＣＨ2)6－、－(ＣＨ２)2－Ｃ(Ｃ2Ｈ5)2－、及び－(ＣＨ2)3Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2－などが挙げられる。
「Ｃ２－Ｃ７アルケニレン基」とは、鎖中に１個若しくは２個以上の二重結合を有する状又は分枝鎖状の炭素原子数２～７個のアルケニレン基であり、例えば、前記アルキレン基から隣り合った炭素原子の水素原子の２～５個を除いてできる二重結合を有する２価基が挙げられる。
一方、第２のポリマーユニットとして好ましい非限定的な具体例には、例えば、４つのポリエチレングリコール骨格の分岐を有し、それぞれの末端にポリオール基を有する下記式（ＩＩ）で表される化合物を挙げることができる。
Figure 2022072261000005
式（Ｉ）中、Ｙは、ポリオール基であり、好ましい実施態様では、Ｙは、以下の構造を有するグルコース誘導体の開環構造を有するポリオールであることができる（部分構造中、波線部は、Ｒ２１～Ｒ２４への連結部である。）。
Figure 2022072261000006
上記式（ＩＩ）中、ｎ２１～ｎ２４は、それぞれ同一でも又は異なってもよい。ｎ２１～ｎ２４の値は近いほど、高分子材料は均一な立体構造をとることができ、高強度となるので好ましく、同一である方が好ましい。ｎ２１～ｎ２４の値が高すぎると高分子材料の強度が弱くなり、ｎ２１～ｎ２４の値が低すぎると化合物の立体障害により高分子材料が形成されにくい。そのため、ｎ２１～ｎ２４は、５～３００の整数値が挙げられ、２０～２５０が好ましく、３０～１８０がより好ましく、４５～１１５がさらに好ましく、４５～５５であればさらに好ましい。
上記式（ＩＩ）中、Ｒ２１～Ｒ２４は、官能基とコア部分をつなぐリンカー部位である。Ｒ２１～Ｒ２４は、それぞれ同一でも異なってもよいが、均一な立体構造を有する高強度な高分子材料を製造するためには同一であることが好ましい。式（ＩＩ）中、Ｒ２１～Ｒ２４は、それぞれ同一又は異なり、直接結合、Ｃ１－Ｃ７アルキレン基、Ｃ２－Ｃ７アルケニレン基、－ＮＨ－Ｒ２５－、－ＣＯ－Ｒ２５－、－Ｒ２６－Ｏ－Ｒ２７－、－Ｒ２６－ＮＨ－Ｒ２７－、－Ｒ２６－ＣＯ２－Ｒ２７－、－Ｒ２６－ＣＯ２－ＮＨ－Ｒ１７－、－Ｒ２６－ＣＯ－Ｒ２７－、又は－Ｒ２６－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ２７－を示す。ここで、Ｒ２５はＣ１－Ｃ７アルキレン基を示す。Ｒ２６はＣ１－Ｃ３アルキレン基を示す。Ｒ２７はＣ１－Ｃ５アルキレン基を示す。
本明細書において、アルキレン基及びアルケニレン基は任意の置換基を１個以上有していてもよい。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれであってもよい）、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、アシル基、又はアリール基などを挙高分子材料ことができるが、これらに限定されることはない。アルキル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アルキル部分を含む他の置換基（例えばアルキルオキシ基やアラルキル基など）のアルキル部分についても同様である。
また、本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」と定義されている場合には、置換基の種類、置換位置、及び置換基の個数は特に限定されず、２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、スルホ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基などを挙高分子材料ことができるが、これらに限定されることはない。これらの置換基にはさらに置換基が存在していてもよい。
なお、本発明では、上記第１及び第２のポリマーユニットに加えて、側鎖又は末端に１以上のボロン酸含有基又はポリオール基を有する第３のポリマーユニットをさらに用いることもできる。第３のポリマーユニットは、親水性ポリマーであることが好ましく、その構造は、第１及び第２のポリマーユニットについて上述した説明が同様に適用される。
（１－２）高分子材料の物性等
上述のように、本発明の高分子材料は、第１のポリマーユニットと第２のポリマーユニットから形成される網目構造を有するものであるが、形成された高分子材料自体の特性として、上述のように、そのポリマー含有量が、前記ポリマーユニットの重なり合い濃度（ｃ＊）の２倍以下である（≦２ｃ＊）という特徴を有する。好ましくは、ポリマー含有量は、ｃ＊の１．５倍以下（≦１．５ｃ＊）、より好ましくはｃ＊以下（≦ｃ＊）であることができる。これにより、粘稠性等の物性を維持しつつ、所望の高分子溶液の浸透圧を所望の範囲に低減することができる。
ここで、「重なり合い濃度」（「重なり濃度」とも呼ばれる。）とは、溶媒中の高分子が空間的に互いに接触し始める濃度のことであり、一般に、重なり濃度ｃ＊は、以下の式で表される。
Figure 2022072261000007
 （式中、Ｍｗは、ポリマーの重量平均分子量であり；αは、溶媒の比重；ＮＡは、アボガドロ定数；Ｒｇは、ポリマーの慣性半径である。）。
重なり濃度ｃ＊の算出方法は、例えば、Polymer Physics（M. Rubinstein, R.Colby著）を参照することができる。具体的には、例えば、希薄溶液の粘度測定より、フローリーフォックスの式を用いて求めることができる。
本発明の高分子材料は、溶媒を含み、８０ｇ／Ｌ以下、好ましくは、６０ｇ／Ｌ以下、より好ましは、４０ｇ／Ｌ以下のポリマー含有量を有する。ポリマー含有量の下限値は特に限定されないが、所望の粘稠性等の物性が得られるという観点から、下限値は１０ｇ／Ｌ以上であることが好ましい。当該数値範囲は、本発明の高分子材料が、会合性部位の導入により高分子溶液の浸透圧を低減させるのに、効果的なポリマー含有量を規定したものである。高分子材料中の溶媒は、好ましくは、水、または水と有機溶媒の混合溶媒である。
さらに、本発明の高分子材料は、好ましくは１００～２００００Ｐａの範囲、より好ましくは１０～８５００Ｐａの範囲の浸透圧を有する。上述のように、本発明の高分子材料は、高分子水溶液であるにも関わらず、同組成の主鎖を有する高分子溶液と比べて、低い浸透圧を実現する。ここで、当該浸透圧は、以下の式で表される：
Figure 2022072261000008
 （式中、Πは浸透圧（Ｐａ）を表し、cは高分子材料中のポリマー含有量（g／Ｌ）を表す。）。
そして、本発明の高分子材料の浸透圧Πは、以下の式で表される浸透圧Π０（Ｐａ）よりも小さいこと好ましい（Π＜Π０）。浸透圧Π０は、上述の「同組成の主鎖を有する高分子」の場合の浸透圧の理論値である。
Figure 2022072261000009
 （式中、ｃは高分子濃度（ｇ/Ｌ）を表し、ｃ＊は前記ポリマーユニットの重なり合い濃度を表し、Ｒ は気体定数を表し、Ｔは絶対温度を表し、Ｍは前記ポリマーユニットの重量平均分子量である）
本発明の高分子材料中に含まれる溶媒としては、上記ポリマーユニットにより形成される会合体が溶解する限り任意の溶媒を用いることができるが、典型的には、水又は有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、エタノールなどのアルコール類、ＤＭＳＯなどの極性溶媒を用いることができる。好ましくは、溶媒は水である。
本発明の高分子材料は、典型的には、第１のポリマーユニットを含む原料と、第２のポリマーユニットを含む原料とを混合することによって製造することができる。原料としてポリマーユニットを含む溶液を用いる場合、各溶液の濃度、添加速度、混合速度、混合割合は特に限定されず、当業者であれば適宜調整することができる。かかる溶液の溶媒としては、上述のように、水、エタノールなどのアルコール類、ＤＭＳＯなどを用いることができる。当該溶液が水溶液である場合には、リン酸緩衝液などの適切なｐＨ緩衝液を用いることができる。好ましくは、本発明の高分子材料は、後述のキットを用いることで調製することができる。
（１－３）キット
本発明は、別の観点において、上記高分子材料を形成するためのキットに関する。
かかるキットは、側鎖又は末端に１以上のボロン酸含有基を有する第１のポリマーユニットを含む組成物Ａと、側鎖又は末端に１以上のポリオール基を有する第２のポリマーユニットを含む組成物Ｂを少なくとも含むものである。これらを混合することにより、ｉｎ－ｓｉｔｕで、複数のポリマーユニットからなる網目構造を有する本発明の高分子材料を得ることができる。第１及び第２のポリマーユニットの種類等については、既に述べたとおりである。
ポリマーユニットを含む組成物Ａ及びＢは、溶液状態又は粉末状の形態であってもよいが、好ましくは、溶液状態である。場合により、組成物Ａ及びＢの一方が溶液であり、他方が粉末状であることもできる。ここで、便宜上、溶液状態にある組成物Ａ及びＢを、それぞれポリマー溶液Ａ及びＢと呼ぶ。ポリマー溶液Ａ及びＢにおける溶媒は、水であるが、場合によっては、エタノールなどのアルコール類やその他の有機溶媒を含む混合溶媒とすることもできる。好ましくは、ポリマー溶液Ａ及びＢは、水を単独溶媒とする水溶液である。ポリマー溶液Ａ及びＢの容量は、それらが付与される患部等の面積や構造の複雑さなどに応じて適宜調節することができるが、典型的には、それぞれ０．１～２０ｍｌの範囲、好ましくは、１～１０ｍｌである。
ポリマー溶液Ａ及びＢのｐＨは、典型的には、４から８の範囲であり、好ましくは、５～７の範囲である。ポリマー溶液Ａ及びＢのｐＨの調節は、該技術分野において公知のｐＨ緩衝剤を用いることができる。例えば、クエン酸－リン酸バッファー（ＣＰＢ）を用い、クエン酸とリン酸水素二ナトリウムの混合比を変えることで、ｐＨを上述の範囲に調節することができる。
ポリマー溶液Ａ及びＢを混合する手段としては、例えば、国際公開ＷＯ２００７／０８３５２２号公報に開示されたような二液混合シリンジを用いて行うことができる。混合時の二液の温度は、特に限定されず、ポリマーユニットがそれぞれ溶解され、それぞれの液が流動性を有する状態の温度であればよい。例えば、二液の温度は異なってもよいが、温度が同じである方が、二液が混合されやすいので好ましい。
本発明のキットは、組成物Ａ及びＢを格納する容器を含むことができる。例えば、組成物Ａ及びＢが溶液状態の場合には、溶液Ａ及びＢを格納した噴霧器などの器具を用いることができる。噴霧器は、当該技術分野において公知のものを適宜用いることができ、好ましくは医療用噴霧器である。その場合、本発明の一態様としては、組成物Ａ及びＢを格納した医療機器、好ましくは噴霧器であることができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
１．高分子材料の調製
高分子材料を構成するポリマーユニットとして、４分岐テトラポリエチレングリコールの末端にポリオール基（グルコノラクトンの開環構造）を有するＴｅｔｒａ－ＰＥＧ－ＧＤＬ、及び末端にフルオロフェニルボロン酸基を有するＴｅｔｒａ－ＰＥＧ－ＦＰＢＡを合成した。
原料は、以下のものを用いた。Tetra-PEG-NH2（分子量Ｍｗは、それぞれ５ｋ、１０ｋ、２０ｋのものを用いた；油化産業株式会社）；4-carboxy-3-fluorophenylboronic acid（FPBA）（富士フィルム和光純薬株式会社）；4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride（DMT-MM）（富士フィルム和光純薬株式会社）；グルコノ－δ－ラクトン（GDL）（東京化成工業株式会社）。
Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧ－ＧＤＬの合成
アミノ基を末端に有するTetra-PEG-NH2をメタノールに50 mg/mLの濃度で溶解し、Tetra-PEG-NH2の末端アミノ基に対してモル比で10倍のグルコノラクトン、20倍のトリエチルアミンを添加し、35℃で3日間撹拌した。反応液を透析膜に移し（20kの場合はMWCO: 6-8,000、10k, 5kの場合はMWCO: 3,500）、メタノールで２日間、水で２日間透析し、0.45 umのシリンジフィルターを通した後、凍結乾燥して粉体で回収した。1H-NMRで合成の完了を確認した。
Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧ－ＦＰＢＡの合成
Tetra-PEG-NH2をメタノールに50 mg/mLの濃度で溶解し、Tetra-PEG-NH2の末端アミノ基に対してモル比で5倍のFPBA、10倍のDMT-MMを添加し、室温で一晩撹拌した。反応液を透析膜に移し（20kの場合はMWCO: 6-8,000、10k, 5kの場合はMWCO: 3,500）、塩酸水溶液（10 mM）で半日間・水酸化ナトリウム水溶液（10 mM）で半日、リン酸緩衝液（pH 7.4、10 mM）で半日、食塩水（100 mM）で１日、最後に純水で１日透析し、0.45 umのシリンジフィルターを通した後、凍結乾燥して粉体で回収した。1H-NMRで合成の完了を確認した。
２分岐のＰＥＧ、３分岐のＰＥＧ及び８分岐のＰＥＧを原料とし、同様にＧＤＬ末端及びＦＰＢＡを有する各種ポリマーユニットを調整した。
高分子材料の合成
得られたポリマーユニットを含む溶液を以下の条件で調製し、これらポリマー溶液を混合して、高分子材料を合成した。
［ポリマー溶液Ａ］
濃度：２－１０ｗｔ％ Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧ－ＧＤＬ
ｐＨ：７．４
［ポリマー溶液Ｂ］
濃度：２－１０ｗｔ％ Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧ－ＦＰＢＡ
ｐＨ：７．４
同様に、分岐の異なるポリマーユニットの組み合わせを用いて、高分子材料を合成した。得られた高分子材料を以下の表に示す。
Figure 2022072261000010
４．浸透圧の評価
上記で得られた高分子材料について浸透圧を測定した。モノマーユニットの分子量が１０ｋ及び４０ｋの場合の結果を、それぞれ図１及び図２に示す、をポリマー含有量ｃの増加に伴い、浸透圧Πは増加した。図１中の実線は、これらのデータの回帰曲線を示す。すべてのデータは、pH、分岐数、分子量によらず同じカーブに乗った。この回帰曲線は次の式で表せるものであった。
Figure 2022072261000011
 （式中、Πは浸透圧（Ｐａ）を表し、cは前記高分子材料中のポリマー含有量（g／Ｌ）を表す。）；
図１及び図２には、比較例として、会合性官能基を有しない通常の高分子溶液（末端がカルボキシル基の2分岐、３分岐、４分岐ＰＥＧ水溶液）の浸透圧の結果も示す。これらの場合にも、濃度の増加に伴い、浸透圧の増加を示したが、本発明の高分子材料とは異なる濃度依存性を示したすなわち、分岐数依存性はほぼなく、分子量が大きくなると、浸透圧は下がった。一般に、高分子溶液の浸透圧は、高分子の分子量や主鎖の種類・溶媒によらず、上述したように、次の式（＊）で近似できることがわかっている。
Figure 2022072261000012
また、重なり合い濃度ｃ＊については、c*(10k)=59 g/L、c*(20k)=34 g/L、c*(40k)=19 g/Lの値をとる。
高分子の形状の効果を規格化するために、縦軸と横軸を次のパラメータに置き換えた結果を図３に示す。
Figure 2022072261000013
Figure 2022072261000014
比較例の高分子溶液の浸透圧は、図３中の図中実線の式(*)に従うことがわかる一方で、本発明の高分子材料は、c/c* > 3 程度の領域では式（＊）に一致するものの、それより下の濃度では、浸透圧が式（＊）の理論値と比べて低くなり、上述のように、以下の式
Figure 2022072261000015
 に従うことが分かった。
また、会合性の有無による2分岐ＰＥＧ(１０ｋ)の粘度測定の結果を以下の表に示す。粘度はひずみ速度 0.01 s-1における粘度を用いている。本発明の高分子材料を含む溶液の粘度と、同様のポリマー骨格からなる高分子（会合性官能基を有しない）の粘度を比較すると、会合性官能基がつくことで、粘度が下がることはなく、既存の高分子溶液製剤と比べて、非劣性であることがわかった。
Figure 2022072261000016

Claims (11)

  1. 複数のポリマーユニットからなる高分子材料であって、
    溶媒を含有し、
    前記ポリマーユニットが、側鎖又は末端に１以上のボロン酸含有基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に１以上のポリオール基を有する第２のポリマーユニットを含み、
    前記高分子材料中のポリマー含有量が、前記ポリマーユニットの重なり合い濃度の２倍以下である、
    該高分子材料。
  2. 前記高分子材料の浸透圧が、以下の式で表される浸透圧Π０（Ｐａ）よりも小さいことを特徴とする、請求項１に記載の高分子材料：
    Figure 2022072261000017
     （式中、ｃは高分子濃度（ｇ/Ｌ）を表し、ｃ＊は前記ポリマーユニットの重なり合い濃度を表し、Ｒ は期待定数を表し、Ｔは絶対温度を表し、Ｍは前記ポリマーユニットの重量平均分子量である）。
  3. 前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有する、請求項１又は２に記載の高分子材料。
  4. 前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格を有する、請求項２に記載の高分子材料。
  5. 前記ポリマーユニットが、５ｘ１０３～１ｘ１０５の分子量（Ｍｗ）を有する、請求項１～４のいずれか１に記載の高分子材料。
  6. 前記ボロン酸含有基が、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリールボロン酸である、請求項１～５のいずれか１に記載の高分子材料。
  7. 前記ポリオール基が、糖誘導体の開環構造を有する、請求項１～６のいずれか１に記載の高分子材料。
  8. 前記ポリマーユニットが、それぞれ独立に、２分岐、３分岐、４分岐、又は８分岐のポリエチレングリコールである、請求項１～７のいずれか１に記載の高分子材料。
  9. 側鎖又は末端に１以上のボロン酸含有基又はポリオール基を有する第３のポリマーユニットをさらに含む、請求項１～８のいずれか１に記載の高分子材料。
  10. 請求項１～９のいずれか１に記載の高分子材料を形成するためのキットであって、側鎖又は末端に１以上のボロン酸含有基を有する第１のポリマーユニットを含む組成物Ａと、側鎖又は末端に１以上のポリオール基を有する第２のポリマーユニットを含む組成物Ｂを少なくとも含み、前記高分子材料中のポリマー含有量が前記ポリマーユニットの重なり合い濃度の２倍以下である、該キット。
  11. 側鎖又は末端に１以上のボロン酸含有基又はポリオール基を有する第３のポリマーユニットを含むポリマー溶液Ｃをさらに含む、請求項１０に記載のキット。
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