KR101764746B1 - 하이드로젤 형성용 조성물 - Google Patents

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KR101764746B1
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충남대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 폴록사머 기반의 하이드로젤 시스템이 갖는 문제점을 보완하여 물성과 안정성을 강화한 하이드로젤 형성용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 물리적인 가교 구조로 이루어지는 마이셀 패킹으로 인해 다량의 물이 있는 환경에서 쉽게 분해되어 기계적 물성이 저하되는 폴록사머의 문제점이 글리콜 키토산 유도체 첨가에 의해 현저히 개선될 수 있다. 따라서 이렇게 물성이 강화된 하이드로젤 형성용 조성물은 생체 주입형 시스템으로 이용시 체내에서 머무르는 시간이 길어져 생체 재료로써 응용범위가 넓어질 수 있다.

Description

하이드로젤 형성용 조성물{Hydrogel Forming Composition}
본 발명은 폴록사머 기반의 하이드로젤 시스템이 갖는 문제점을 보완하여 물성을 강화한 하이드로젤 형성용 조성물에 관한 것이다.
과거 1960년대 PHEMA(Poly(2-hydroxyethyl methacrylate)) 하이드로젤이 개발된 이래 하이드로젤은 높은 친수성과 생체적합성으로 인하여 생체재료 분야에서 지속적인 관심을 받아왔다.
하이드로젤이란 친수성 고분자가 물리적, 화학적인 방법으로 가교 되어 삼차원 망상구조를 가지는 구조물을 말하며, 용매에 용해되지 않으면서 일정 수준으로 다량의 물을 흡수하며 팽윤할 수 있다. 수팽윤된 하이드로젤은 세포 또는 조직과 유사한 함수율을 가지므로 생체재료 분야에 많이 이용되고 있다. 또한, 다공성 구조를 가지기 때문에 약물전달 및 세포전달의 매개체로 이용되고 있다. 또한 자극감응성 하이드로젤은 pH나 온도 등과 같은 여러 가지 외부 자극원에 의해 졸-젤 변화를 일으켜 빠른 시간 내에 만들 수 있어서 주로 주입형 약물전달 시스템으로 이용되고 있다.
자극 감응성 고분자란 외부 환경 변화에 따라 졸-젤 상전이와 같은 물리화학적 특성변화를 수반하는 고분자를 말한다.
여러 자극 감응성 고분자 중 온도 감응성 고분자는 단순한 온도 변화로 체내로 주입 시 젤화되어 하이드로젤을 형성하기 때문에 약물 전달 시스템뿐만 아니라 다양한 응용 분야에서 널리 이용되고 있는 고분자이다.
N-이소프로필아크릴아마이드 호모폴리머(N-Isopropylacrylamide homopolymer, PNIPAAm)는 대표적인 온도 감응성 고분자이다. 대부분의 고분자는 온도의 증가에 따라 물에 대한 용해성이 증가하지만, 온도 감응성 고분자와 같이 친수성과 소수성의 균형있는 구조를 가지는 고분자는 온도 증가에 따라 소수성 상호작용의 활성화에 의해 고분자가 상전이를 보이는 하한임계온도(lower critical solution temperature, LCST)를 가지게 된다. PNIPAAm 수용액은 32℃ 이상에서 침전이 시작된다. 32℃ 이하에서는 친수성기와 물 분자 사이의 수소결합 때문에 고분자가 녹아 있게 되고 32℃ 이상에서는 PNIPAAm 고분자의 소수성기들의 상호작용에 의해 고분자가 더 이상 물에 녹아 있지 않고 침전되게 된다. 이러한 독특한 온도 감응성으로 인해 PNIPAAm을 기능성 생체재료로 응용하기 위한 연구가 많이 진행되어 왔으나, 세포독성이 보고되고, 분해가 되지 않을뿐더러 혈액과 접촉 시 혈소판이 활성화되는 문제점이 발견되어 인체 내에 주입하는 용도로 사용하는 의료용 고분자로는 적합하지 못하다고 보고되었다.
온도 감응성 졸-젤 상전이 고분자는 온도성 겔화 고분자(Thermogelling polymer)라고도 하며 온도 감응성 고분자의 한 종류이다. 이 고분자의 수용액은 온도가 증가함에 따라 졸-젤 상전이를 일으킨다. 이렇게 졸-젤 상전이가 일어나는 온도를 졸-젤 전이온도라고 하며 체온근처에서 졸-젤 전이온도가 일어날 시 생의학적으로 유용하게 이용할 수 있다. 구조적으로 적절한 친수성과 소수성의 균형을 갖는 고분자들이 일반적으로 가역적인 졸-젤 상전이가 일어난다.
온도성 겔화 고분자는 졸 상태에서 약물 등을 상온에서 단순 혼합하여 체내에 주입하면 온도 변화에 의해 체내에서 젤화되기 때문에 외과적인 시술을 사용하지 않고도 체외와 체내의 온도 차이를 이용하여 주입형 제형으로 응용될 수 있다. 이는 가장 큰 장점으로 과거에는 약을 치료목적으로만 이용했다면 최근에는 약물 투여의 편의, 효율, 안정성까지 고려되고 있는데 이러한 추세에 맞춰 외과적 수술이 아닌 주입식으로 약물을 보다 효율적인 방법으로 전달할 수 있다.
폴록사머는 친수성 고분자인 poly(ethylene oxide) (PEO)와 소수성 고분자인 poly(propylene oxide) (PPO)의 삼중블럭 공중합체이다. 이러한 분자구조로 인해 폴록사머는 대표적인 온도 감응성 하이드로젤이다. 폴록사머는 PEO와 PPO의 조성비와 분자량에 따라 다양하다. 그중에서도 poloxamer 407 (P407)은 대략 PEO가 70%, PPO가 30%의 무게비로 구성되어 있다. P407은 낮은 독성으로 인하여 정맥주사, 약물 전달체 등 생체재료 분야에서 다양하게 사용되고 있다.
약 18wt% 이상의 폴록사머 수용액은 상온에서는 유동성을 보이는 졸(sol) 상태이지만, 일정 온도 이상에서는 PPO 블록들 간의 소수성 상호작용이 PPO와 물분자와의 수소결합보다 강해지므로 마이셀 구조를 형성하고 이러한 마이셀 구조끼리의 팩킹에 의해 젤(gel) 상태가 된다. 하지만 이러한 마이셀과의 패킹에 의한 물리적 젤 형성은 과량의 물이 존재할 시 쉽게 분해되어 용해가 된다. 특히, 폴록사머 젤 자체는 제조할 시 고농도가 필요하고 기계적인 물성이 약한 단점이 있어서 이용에 제한이 있었다.
이에 이러한 폴록사머가 갖는 단점을 보완하기 위해 대한민국 공개특허 2015-0098539호는 폴록사머 기반으로 한 수화겔 시스템에 소량의 산화그래핀을 첨가해 줄 경우, 기존 수화겔 시스템에 비해서 인 비트로 및 인 비보 안정성이 현저히 개선된다고 개시하고 있다. 대한민국 공개특허 2013-0055847호는 키토산 또는 폴리아민에 카테콜기를 결합시키고, 폴락소머의 양 말단에 티올기를 결합시킴으로써 기존의 생체접착용 하이드로젤에 비해 온도에 감응하는 특성과 최소 1 kPa 이상의 탄성계수, 생체 내외에서의 안정성 및 빠르고 강한 접착력 측면에 있어서 우수한 효능을 가지게 된다고 기재하고 있다.
대한민국 공개특허 2015-0098539호 대한민국 공개특허 2013-0055847호
본 발명의 과제는 폴록사머가 갖는 다량의 물이 있는 환경에서 분해되어 기계적 물성이 약한 단점을 개선하여 다량의 물이 있는 환경에서도 장시간 우수한 젤 안정성을 유지할 수 있는 하이드로젤 형성용 조성물을 제공하는 것이다.
하기 화학식 1의 글리콜 키토산 유도체; 및
폴록사머(polaxamer)를 포함하는 하이드로젤 형성용 조성물:
[화학식 1]
Figure 112016031565911-pat00001
(상기 화학식 1에서,
R1은 C1∼C18의 알킬기이고,
x, y, z는 10 내지 10000의 정수이고, 이들의 몰%는 0.05≤x≤0.8, 0.05≤y≤0.15, 및 0.05≤z≤0.9이다.)
본 발명에 따르면, 물리적인 가교 구조로 이루어지는 마이셀 패킹으로 인해 다량의 물이 있는 환경에서 쉽게 분해되어 기계적 물성이 저하되는 폴록사머의 문제점이 글리콜 키토산 유도체 첨가에 의해 현저히 개선될 수 있다. 따라서 이렇게 물성이 강화된 하이드로젤 형성용 조성물은 생체 주입형 시스템으로 이용시 체내에서 머무르는 시간이 길어져 생체 재료로써 응용범위가 넓어질 수 있다.
도 1은 글리콜 키틴과 글리콜 키토산의 1H-NMR의 피크를 나타낸 것이다.
도 2는 합성한 글리콜 키틴과 글리콜 키토산의 FT-IR 분석결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 12의 조성물 18℃에서부터 1℃씩 올려 가며 50℃ 까지 졸-젤 또는 젤-졸 상전이 온도를 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 비교예 2, 비교예 3, 비교예 10 내지 12 및 실시예 1, 실시예 2, 실시예 7 내지 8의 조성물을 하이드로젤로 형성하고 이의 안정성을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
폴록사머는 저온에서는 졸 상태를 유지하지만, 온도가 체온 부근까지 상승하면 마이셀 구조끼리의 팩킹에 의해서 하이드로젤 상태를 형성한다.
그러나, 폴록사머를 기반으로 한 하이드로젤 시스템은, 인체의 주사 부위가 밀폐 상태가 아닌 수성 환경에 노출되는 관계로, 주사와 함께 매우 빠른 용해 현상이 발생되는 불안정성의 문제점이 있고, 따라서 빠른 약물 방출 및 열악한 기계적 특성과 같은 문제점들을 안고 있다.
본 발명에서는 폴록사머를 기반으로 한 하이드로젤 시스템에 하기 화학식 1의 글리콜 키토산 유도체를 첨가하는 경우, 기존 하이드로젤 시스템에 비해서 젤 안정성 및 온도 감응성이 현저히 개선된다는 점에 착안하여 본 발명을 완성하게 되었다.
구체적으로, 본 발명의 글리콜 유도체는 하기 화학식 1에 나타낸 바와 같이, 5번 위치에 글리콜기가 치환된 글리콜 키토산 유도체에 있어서, 2번 위치의 아민기의 일부가 아세틸기와 R1이 C1∼C18의 알킬기인 알킬아실기로 치환된 글리콜 키토산 유도체를 이용한다:
[화학식 1]
Figure 112016031565911-pat00002
(상기 화학식 1에서,
R1은 C1∼C18의 알킬기이고,
x, y, z는 10 내지 10000의 정수이고, 이들의 몰%는 0.05≤x≤0.8, 0.05≤y≤0.15, 및 0.05≤z≤0.9이다.)
본 발명의 글리콜 키토산 유도체는 고분자량의 특성과 소수성 치환기의 소수성 상호작용을 기반으로 폴록사머 마이셀 구조에 물리적 가교구조를 형성시킴으로서 폴록사머 하이드로젤의 안정화에 기여한다.
상기 폴록사머(polaxamer)는 하기 화학식 2로 표시될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112016031565911-pat00003
(상기 화학식 2에서,
a는 2 내지 200의 정수이고
b는 10 내지 100의 정수이며
a와 b는 1:9 내지 8:2의 비율로 존재한다.)
상기 화학식 2에서 바람직하게 상기 a는 2 내지 141의 정수이고 상기 b는 16 내지 69의 정수이다.
본 발명에서 사용된 폴록사머는 BASF사로부터 플루로닉이라는 상품명으로 판매되는 다양한 공중합체들이 사용될 수 있으며, 구체적인 예로는 F로 시작하는 F38, F68, F77, F77, F98, F108, F127, F407 유도체와, L로 시작하는 L31, L42, L43, L44, L62, L72, L101 유도체와, P로 시작하는 P75, P103, P104 유도체가 포함되며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 글리콜 키토산 유도체로 상전이 임계 온도가 37 ℃ 이하인 것을 이용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하기로 (ⅰ) N-프로피오닐레이트 글리콜 키토산; (ⅱ) N-부티로일레이트 글리콜 키토산; (ⅲ) N-펜타니오닐레이트 글리콜 키토산; (ⅳ) N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산; (ⅴ) N-아세틸레이트 글리콜 키토산이다.
본 발명의 글리콜 키토산 유도체는 그 자체만으로도 상전이 임계 온도 이상의 온도에서는 화학 가교 형성 없이 이루어지는 하이드로젤(hydrogel)을 형성하고, 그 미만의 온도에서는 다시 겔 상태에서 졸 상태로 상 변화를 한다.
이러한 졸-겔 전이의 발생은 일정 수준의 치환도의 범위에서 일어나며, 졸-겔 전이가 가능한 임계 치환도는 20∼95%(화학식 1에서의 z 값 대응), 바람직하기로 20∼70%로, 상기 범위를 벗어나면 가역적인 졸-겔 전이가 발생하지 않는다. 상기 임계 치환도는 치환기의 종류에 따라 달라질 수 있다.
또한, 졸-겔 임계 온도는 소수성 치환기를 갖는 글리콜 키토산 유도체의 분자량에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하기로 상기 유도체는 중량평균분자량이 100∼5,000,000, 바람직하기로 200∼100,000의 범위에서 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 폴록사머 10 중량% 내지 30 중량% 및 글리콜 키토산 유도체 1 중량% 내지 5 중량%을 포함한다. 상기 함량 범위 내에서, 본 발명에 따른 조성물이 하이드로젤 안정성 향상이라는 효과를 달성할 수 있다. 만약 폴록사머와 글리콜 키토산 유도체의 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우 향상된 물리적 특성 또는 온도가역적 특성을 갖는 하이드로젤을 형성할 수 없다.
본 발명의 하이드로젤 형성용 조성물은 상온에서 폴록사머와 글리콜 키토산 유도체를 상기 함량 범위로 교반 혼합하여 제조할 수 있으며, 겔화는 온도를 체온 부근까지 상승시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 제조에 있어서, 폴록사머와 글리콜 키토산 유도체를 용해시키기 위한 용매로는, 상기 물질들이 용해될 수 있는 용매라면 제한없이 사용가능하며, 예를 들어, 다양한 수용액 즉, 증류수, 완충용액 및 생리 식염수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매를 사용할 수 있다
이하 본 발명의 바람직한 실시예 및 실험예를 기재한다. 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 명확히 표현하기 위한 목적으로 기재될 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
시약 및 시료
글리콜 키토산 키토산(DP ≥ 400)은 Wako Pure Chemical Industries에서 구입하였다. 폴록사머는 BASF에서 구입하였다. 글리콜 키토산의 아세틸화 반응을 위해 사용한 아세트산 무수물(AC2O ≥ 99%)는 Sigma-Aldrich에서 구입하였다. 용매로써 이용한 메탄올과 침전 시 이용한 아세톤은 삼전화학에서 구입하여 사용하였다. 글리콜 키토산을 이용하여 N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산을 합성하기 위해 사용한 헥사노익 무수물은 Sigma-Aldrich (USA)제품을 사용하였다. 그 외 다른 시약들은 별도의 정제과정 없이 사용하였다.
제조예 1: N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산(HGC)을 제조하였다. 글리콜 키토산 3g을 1차 증류수 375mL에 녹였다. 글리콜 키토산이 충분히 녹았을 때 메탄올 375mL을 첨가한 후 30분 뒤 헥사노익 무수물 1.029 mL를 첨가하여 상온에서 48시간 교반하였다. 반응 용액을 아세톤에 침전하고 원심분리 후 이 용액을 투석막(molecular wight cut-off 12000~14000 Da)을 이용하여 48시간 동안 투석하였고, 동결건조 과정을 통해 최종적으로 파우더 형태의 N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산(HGC)을 얻었다.
[반응식 1]
Figure 112016031565911-pat00004
제조예 2: 글리콜 키틴
글리콜 키틴은 글리콜 키토산의 N-acetylation반응에 의해 합성하였다. 기계적 교반 하에서 글리콜 키토산 1g을 1차 증류수 150 mL에 녹이고 메탄올 150ml를 첨가하였다. 빠르게 교반 하면서 AC2O 10 mL를 첨가하였다. 48시간 동안 교반시킨 후 반응 용액을 아세톤 1L에 침전시켰다. 48시간 후 원심분리를 하여 얻어진 물질을 2일 정도 투석시켰다. 투석시킨 물질을 회수하여 동결건조한 후 파우더 형태의 글리콜 키틴을 얻었다.
실시예 1 내지 12 및 비교예 1 내지 12
5mL 바이알에 PBS 용매를 이용하여 혼합 조성을 달리하여 폴록사머 407/아실 글리콜 키토산 블렌드를 각각 1ml 제조하였다.
비교를 위한 대조군으로 PBS 1 mL에 순수한 폴록사머 407를 각각 농도를 달리하여 17 wt%, 18 wt%, 19 wt%, 20 wt%를 녹여 폴록사머 용액을 만들었다. 또한 각 대조군 폴록사머 별로 글리콜 키틴(GC)를 1 wt%, 2 wt%로 첨가하여 17/1, 17/2, 18/1, 18/2, 19/1, 19/2, 20/1, 20/2 (by weight)의 폴록사머/글리콜 키틴 블랜드를 제조하였다. N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산(HGC) 또한 같은 조성으로 폴록사머/N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산(HGC) 블랜드를 제조하였다.
구분 (중량%) 폴록사머 407 글리콜 키틴(GC)
비교예 1 17 -
비교예 2 17 1
비교예 3 17 2
비교예 4 18 -
비교예 5 18 1
비교예 6 18 2
비교예 7 19 -
비교예 8 19 1
비교예 9 19 2
비교예 10 20 -
비교예 11 20 1
비교예 12 20 2
구분 (중량%) 폴록사머 407 N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산(HGC)
실시예 1 17 1
실시예 2 17 2
실시예 3 18 1
실시예 4 18 2
실시예 5 19 1
실시예 6 19 2
실시예 7 20 1
실시예 8 20 2
실험예 1: 고분자 합성 분석
합성한 글리콜 키틴과 N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산의 화학적 조성과 치환율, 구조적 특성은 AVANCE Ⅲ 600 1H-NMR(BRUCKER, GERMANY)과 FT-IR(Bio-Rad Laborartories, Inc., USA)을 통해 분석하였다.
1H-NMR 분석을 위한 샘플은 D2O를 용매로 사용하여 10wt%로 녹여서 제조하였다. 아실화된 정도(Degree of acylation)는 1H-NMR spectra를 통해 글루코피라노실 고리의 수소 피크 (δ = 3.55ppm) 적분값과 N-아실화된 치환기의 수소 피크 적분값 평균을 비교하여 계산하였다. 1H-NMR 의 피크 분석을 통해 글리콜 키틴와 N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산의 acetylation, hexanoylation을 각각 확인하고 기능기 또한 확인하였다. FT-IR을 통해 600~4000cm-1 범위에서 측정하여 합성된 글리콜 키틴와 N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산의 화학적 구조를 확인해 보았다.
1.1 글리콜 키틴의 합성결과
합성한 글리콜 키틴, 글리콜 키토산과 N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산의 1H-NMR의 피크를 도 1에 나타내었다. 1H-NMR를 찍기 위한 시료용매로 D₂O를 사용해서 4.65ppm에서 D₂O의 피크가 나타나는 것을 확인할 수 있었다. δ=3.55ppm에서 글루코피라노실 고리의 H2-H8 피크를 관찰하였다. 또한 NH2의 피크는 δ = 2.6ppm에서 나타났고, δ = 1.89ppm에서는 아세틸기인 COCH3의 피크를 관찰할 수 있다. 글리콜 키틴은 아세틸기의 피크가 강하게 나타나는 것을 관찰할 수 있다. 피크 분석결과 글리콜 키틴의 N-Acetylation이 약 88% 정도 된 것을 확인할 수 있었다.
도 2는 합성한 글리콜 키틴, 글리콜 키토산과 N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산의 FT-IR 분석결과를 나타낸 것이다.
FT-IR 분석결과 글리콜 키토산과 글리콜 키틴 두 개의 스펙트럼에서 1655cm-1에서는 카보닐 결합(C=O)의 신축 진동을 나타내는 파장을 확인할 수 있고, 2880-2930cm-1에서 C-H 신축진동을 나타내는 파장을 확인할 수 있다. 글리콜 키토산의 스펙트럼에서는 1차 아민 결합의 굽힘 진동을 나타내는 파장이 1596cm-1에서 나타났다. 글리콜 키틴으로 아실화를 한 후에는 1596cm-1에서의 피크가 사라지고 1555cm-1에서 아미드 결합(N-H)의 굽힘 진동을 나타내는 파장이 관찰되었다.
1.2 N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산의 합성결과
도 1을 참조하면, N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산(HGC)의 아세틸화도는 1H-NMR의 글루코피라노실 고리의 수소인 δ = 3.55ppm 부분과, δ = 0.771ppm(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH 3), δ = 1.199ppm(-CH2-CH2-CH 2-CH 2-CH3), δ = 1.499ppm(-CH2-CH 2-CH2-CH2-CH3), δ = 2.199ppm(-CH 2-CH2-CH2-CH2-CH3)를 비교하여 계산하였다. δ = 0.771ppm은 헥사노일기의 메틸기 피크이며, δ =1.199, 1.499, 2.199 ppm(c,d,b,a)은 모두 헥사노일기의 메틸렌 피크이다. 또한 δ = 3-4ppm에 나타나는 피크는 글루코피라노실 고리의 H2-H8의 피크이다. 따라서 헥사노일화도는 글루코피라노실 고리의 δ = 3.55ppm과 헥사노일기의 δ = 0.771, 1.199, 1.499, 2.199ppm을 비교하여 계산하였다. 폴록사머와 블랜드를 하는 과정에 사용된 N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산(HGC)는 헥사노일화도가 32%인 것을 제조하여 사용하였다.
실험예 2: 졸-젤 상전이 온도 측정
글리콜 키토산은 온도 감응성이 없지만 글리콜 키토산에 소수성기를 도입해 온도 감응성을 나타낸다.
이러한 글리콜 키틴와 N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산를 tube-inverting 방법으로 졸-젤 전이온도를 측정하였다. 각각의 고분자를 PBS (phosphate-buffered saline) 용매에 7 wt% 농도로 녹인 후 4℃의 온도에서 보관하면서 용액이 투명해질 때까지 충분히 용해시켰다. 블랜드 하이드로젤 시료를 4℃의 냉장온도에서 24시간 이상 보관하여 용액이 투명해질 때까지 충분히 용해시킨 후, 18℃에서부터 1℃씩 올려 가며 50℃ 까지 졸-젤 또는 젤-졸 상전이 온도를 확인하였다. 그 결과는 아래 표 3 및 도 3에 나타내었다.
구분 Tsol-gel(℃) Tgel-sol(℃) 구분 Tsol-gel(℃) Tgel-sol(℃)
비교예 1 - - 실시예 1 31±0.5 47±1
비교예 2 33±1 48 실시예 2 28 50
비교예 3 28±1 49 실시예 3 24±0.5 56±0.5
비교예 4 26 45±2 실시예 4 22±0.5 56±0.5
비교예 5 30±0.5 48±0.5 실시예 5 25±1 54±1
비교예 6 24±0.5 52±0.5 실시예 6 23±1 56±0.5
비교예 7 24±0.5 50±0.5 실시예 7 28±2 51±3
비교예 8 25±1 53±0.5 실시예 8 25±1 49±0.5
비교예 9 23±1 53±0.5
비교예 10 27±0.5 47±0.5
비교예 11 26±1 50±4
비교예 12 24±1 49±0.5
비교예 1의 폴록사머 17 wt%는 졸-젤 상전이를 보이지 않았다. 하지만 글리콜 키틴(GC)를 1, 2 wt%를 첨가하였을 때 졸-젤 상전이 온도가 나타났고 글리콜 키틴(GC)의 농도가 높을수록 졸-젤 상전이 온도는 낮아지는 것을 관찰할 수 있었다. N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산(HGC)도 글리콜 키틴(GC)와 마찬가지로 첨가되는 농도가 높을수록 온도 감응성이 향상되는 것을 확인 할 수 있었다.
또한 비교예 4, 7 및 10의 폴록사머 18wt% 부터 20wt%는 아실 글리콜 키토산이 첨가 되지 않아도 졸-젤 상전이 온도가 관찰되었다. 이로부터 아실 글리콜 키토산의 첨가되는 농도가 높아질수록 졸-젤 상전이 온도가 낮아지고 결과적으로 온도 감응성이 향상되는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 하이드로젤의 안정성 평가
폴록사머/아실 글리콜 키토산 용액을 농도별로 5mL 바이알에 2mL씩 분주하여 37℃로 유지되는 인큐베이터 내에 정치하였다. 20분 후 같은 온도의 증류수 2mL를 분주된 바이알에 첨가하여 인큐베이터에 정치하였으며, 9일간 매일 증류수를 교환해주었다. 24시간마다 증류수를 교환하기 전 잔류하는 젤의 질량과 부피를 측정하여 처음 젤의 질량 및 부피와 각각 비교하여 백분율로 환산하였다. 그 결과는 도 4에 나타내었다.
도 4를 참조하면, 폴록사머 20wt%와 글리콜 키틴(GC) 2wt%를 블랜드한 하이드로젤의 젤 안정성이 향상되어 가장 긴 시간 동안 안정적으로 유지하는 것을 확인할 수 있었다.
또한 폴록사머와 글리콜 키틴(GC) 블랜드 하이드로젤에 비해 폴록사머에 N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산(HGC)를 블랜드 한 하이드로젤이 폴록사머의 젤 안정성을 향상시켜주었다는 것을 확인할 수 있었다. 실시예 8의 P20+HGC2 블랜드 하이드로젤이 가장 긴 시간동안 젤이 안정하게 유지하는 것을 확인하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 글리콜 키토산 유도체 1 중량% 내지 5 중량%; 및
    폴록사머(polaxamer) 10 중량% 내지 30 중량%를 포함하는 하이드로젤 형성용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017030963957-pat00005

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 C1∼C18의 알킬기이고,
    x, y, z는 10 내지 10000의 정수이고, 이들의 몰%는 0.05≤x≤0.8, 0.05≤y≤0.15, 및 0.05≤z≤0.9이다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머(polaxamer)는 하기 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 하이드로젤 형성용 조성물:
    [화학식 2]
    Figure 112016031565911-pat00006

    (상기 화학식 2에서,
    a는 2 내지 200의 정수이고
    b는 10 내지 100의 정수이며
    a와 b는 1:9 내지 8:2의 비율로 존재한다.)
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 글리콜 키토산 유도체는 치환도가 20∼95%인 것을 특징으로 하는 하이드로젤 형성용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 글리콜 키토산 유도체는 하기 화합물 중에서 선택된 1종을 포함하는 것을 특징으로 하는 하이드로젤 형성용 조성물:
    (ⅰ) N-프로피오닐레이트 글리콜 키토산
    (ⅱ) N-부티로일레이트 글리콜 키토산
    (ⅲ) N-펜타니오닐레이트 글리콜 키토산
    (ⅳ) N-헥사니오닐레이트 글리콜 키토산
    (ⅴ) N-아세틸레이트 글리콜 키토산
  5. 제1항에 있어서, 상기 글리콜 키토산 유도체는 중량평균분자량이 200∼5,000,000인 것을 특징으로 하이드로젤 형성용 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 하이드로젤 형성용 조성물은 용매로서 증류수, 완충용액 및 생리 식염수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 하이드로젤 형성용 조성물.
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