JP2015529194A5

JP2015529194A5 -

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Publication number: JP2015529194A5
Application number: JP2015527558A
Authority: JP
Filing date: 2013-08-14
Publication date: 2016-09-29

Claims

（ａ）式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１は、ナフチル又はフェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロゲン；非置換又はハロゲン、シアノ、イミダゾリル若しくはトリアゾリルで置換されている低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ及び低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基で置換されているアミノ；非置換又は低級アルキル及び低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１若しくは２つの置換基で置換されているピペラジニル；２−オキソ−ピロリジニル；低級アルコキシ低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；及びトリアゾリルからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基により置換されており；
Ｒ_２は、Ｏ又はＳであり；
Ｒ_３は、低級アルキルであり；
Ｒ_４は、非置換若しくはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシで置換されているピリジル又は非置換若しくは低級アルキルで置換されているピペラジニル；非置換又は低級アルコキシで置換されているピリミジニル；非置換又はハロゲンで置換されているキノリニル；キノキサリニル；又はアルコキシで置換されているフェニルであり；
Ｒ_５は、水素又はハロゲンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ_６は、オキシドであり；
但し、ｎ＝１である場合、Ｎ原子を担持しているラジカルＲ_６は、陽電荷を有し；
Ｒ_７は、水素又はアミノである］の化合物、若しくは
式（ＩＩ）：

［式中、Ｗは、ＣＲ_ｗ又はＮであり、ここで、
Ｒ_ｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ_１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換及び非置換アルキル、
（６）置換及び非置換アルケニル、
（７）置換及び非置換アルキニル、
（８）置換及び非置換アリール、
（９）置換及び非置換ヘテロアリール、
（１０）置換及び非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換及び非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ_１ａ、
（１３）−ＣＯ_２Ｒ_１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ_１ａＲ_１ｂ、
（１５）−ＮＲ_１ａＲ_１ｂ、
（１６）−ＮＲ_１ａＣＯＲ_１ｂ、
（１７）−ＮＲ_１ａＳＯ_２Ｒ_１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ_１ａ、
（１９）−ＯＲ_１ａ、
（２０）−ＳＲ_１ａ、
（２１）−ＳＯＲ_１ａ、
（２３）−ＳＯ_２ＮＲ_１ａＲ_１ｂ
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ_１ａ及びＲ_１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換又は非置換アルキル、
（ｃ）置換及び非置換アリール、
（ｄ）置換及び非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
（ｆ）置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ₂は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（7）置換及び非置換アルキル、
（８）−ＣＯＲ_２ａ、並びに
（９）−ＮＲ_２ａＣＯＲ_２ｂからなる群から選択され、ここで、
Ｒ_２ａ及びＲ_２ｂは、
（ａ）水素及び
（ｂ）置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ₃は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換及び非置換アルキル、
（６）置換及び非置換アルケニル、
（７）置換及び非置換アルキニル、
（８）置換及び非置換アリール、
（９）置換及び非置換ヘテロアリール、
（１０）置換及び非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換及び非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ_３ａ、
（１４）−ＮＲ_３ａＲ_３ｂ、
（１３）−ＮＲ_３ａＣＯＲ_３ｂ、
（１５）−ＮＲ_３ａＳＯ_２Ｒ_３ｂ、
（１６）−ＯＲ_３ａ、
（１７）−ＳＲ_３ａ、
（１８）−ＳＯＲ_３ａ、
（１９）−ＳＯ_２Ｒ_３ａ
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ_３ａ及びＲ_３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換又は非置換アルキル、
（ｃ）置換及び非置換アリール、
（ｄ）置換及び非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
（ｆ）置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ_４は、
（１）水素及び
（２）ハロゲンからなる群から選択される］の化合物、並びに
式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ａは、以下：

からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ^１は、以下の置換基：（１）非置換又は置換、好ましくは置換Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロ又は１〜２つの以下の部分Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルの１つ以上、好ましくは１〜９つから独立して選択される）；（２）場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキル（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（好ましくは、メチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルの１つ以上、好ましくは１〜４つから独立して選択される）；（３）場合により置換されているフェニル（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル）アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_７アルコキシの１つ以上、好ましくは１〜２つから独立して選択される）；（４）場合により一又は二置換されているアミン（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル（非置換又は重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、フェニルスルホニル（非置換又はＣ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_７アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル）アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_７アルコキシの１つ以上、好ましくは１つにより置換されている）から独立して選択される）；（５）置換スルホニル（ここで前記置換基は、以下の部分：Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル（非置換又は重水素、フルオロの群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、ピロリジノ（非置換又は重水素、ヒドロキシ、オキソの群から選択される１つ以上の置換基により、特に１つのオキソにより置換されている）から選択される）；（６）フルオロ、クロロ、のうちの１つを表し；
Ｒ²は、水素を表し；
Ｒ^３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合により置換されているメチル（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノの１つ以上、好ましくは１〜３つから独立して選択される）を表す］の化合物
からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩とを含む、増殖性疾患の治療における同時の、別々の又は連続した投与のための薬学的な組み合わせ。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターが、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ａ）、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ）及び（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ｄ）又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の薬学的な組み合わせ。
ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターが、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド、ＡＲＱ１９７（チバンチニブ）、ＡＭＧ４５８、ＧＳＫ１３６３０８９（ＸＬ８８０若しくはフォレチニブ（foretinib））、ＰＦ２３４１０６６（クリゾチニブ）又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の薬学的な組み合わせ。
増殖性疾患がｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である、請求項１に記載の薬学的な組み合わせ。
増殖性疾患が癌である、請求項１に記載の薬学的な組み合わせ。
増殖性疾患が、乳房、膀胱、子宮頸部、肝内胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、子宮内膜、筋骨格系の肉腫、軟部組織肉腫の肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫及びウィルムス腫瘍などの良性及び悪性腫瘍からなる群から選択される癌である、請求項１に記載の薬学的な組み合わせ。
増殖性疾患が、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠芽腫である、請求項１に記載の薬学的な組み合わせ。
請求項１から３のいずれか一項に記載の薬学的な組み合わせと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
増殖性疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の薬学的な組み合わせを、前記増殖性疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする対象に投与することを含む医薬組成物。
癌を有する対象において転移の形成を阻害するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の薬学的な組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む医薬組成物。
増殖性疾患がｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である、請求項９に記載の医薬組成物。
増殖性疾患又は癌が、乳房、膀胱、子宮頸部、肝内胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、子宮内膜、筋骨格系の肉腫、軟部組織肉腫の肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫及びウィルムス腫瘍などの良性及び悪性腫瘍からなる群から選択される癌である、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
治療が、治療剤（ａ）の量及び治療剤（ｂ）の量を別々に又は連続して投与することを含む、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
増殖性疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項１に記載の組み合わせの使用。
増殖性疾患がｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である、請求項１４に記載の使用。
増殖性疾患が癌である、請求項１４に記載の使用。
増殖性疾患が、乳房、膀胱、子宮頸部、肝内胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、子宮内膜、筋骨格系の肉腫、軟部組織肉腫の肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫及びウィルムス腫瘍などからなる群から選択される癌である、請求項１４に記載の使用。
５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ）及び（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ｄ）又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターと、ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターの２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬学的に許容されるその塩とを含む、増殖性疾患の治療における使用のための、薬学的な組み合わせ。
請求項１〜３に記載の薬学的な組み合わせを、増殖性疾患の治療におけるその同時の、別々の又は連続した投与のための使用説明書と一緒に含む、商業的包装。