JP2015526440A5

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Publication number: JP2015526440A5
Application number: JP2015527507A
Authority: JP
Filing date: 2013-08-12
Publication date: 2016-09-29
Anticipated expiration: 2033-08-12

Claims

ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ここで：
（ａ）抗体またはそのフラグメントは、表面プラズモン共鳴によって測定して、酸性ｐＨよりも中性ｐＨで少なくとも１３倍大きな親和性によってＰＣＳＫ９を結合する；
（ｂ）表面プラズモン共鳴によって測定して、２５℃でＰＣＳＫ９に結合する該抗体または抗原結合性フラグメントの酸性／中性Ｋ_D比が約１２．５を超える；
（ｃ）表面プラズモン共鳴によって測定して、２５℃でＰＣＳＫ９に結合する該抗体または抗原結合性フラグメントの酸性／中性Ｋ_D比が約７．５を超える；
（ｄ）表面プラズモン共鳴によって測定して、２５℃でＰＣＳＫ９に結合する該抗体または抗原結合性フラグメントの酸性／中性ｔ１／２比が約０．１４未満である；
（ｅ）２５℃および酸性ｐＨで約４．５分未満の解離半減期（ｔ１／２）によってＰＣＳＫ９を結合する単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、２５℃および中性ｐＨで約３５分を超えるｔ１／２によってＰＣＳＫ９を結合する；
（ｆ）表面プラズモン共鳴によって測定して、中性ｐＨでＰＣＳＫ９に結合する抗体のｔ１／２よりも少なくとも１０倍短いｔ１／２によって酸性ｐＨでＰＣＳＫ９を結合する；
（ｇ）酸性ｐＨよりも中性ｐＨで少なくとも１２倍より大きな親和性によってＰＣＳＫ９を結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、中性ｐＨでＰＣＳＫ９に結合する抗体のｔ１／２よりも少なくとも１０倍短いｔ１／２によって酸性ｐＨでＰＣＳＫ９を結合する；
（ｈ）表面プラズモン共鳴によって測定して、２５℃でＰＣＳＫ９に結合する該抗体または抗原結合性フラグメントの酸性／中性Ｋ_D比が、３．０から８．０の間である；
または
（ｉ）表面プラズモン共鳴によって測定して、約３５分未満かつ約１０．５分を超えるｔ１／２によって、ｐＨ６．０および２５℃でＰＣＳＫ９を結合する抗体またはそのフラグメントであり；
そしてここで、前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、３つの重鎖相補性決定
領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、
該ＨＣＤＲ１が、配列番号：２２０を含み、
該ＨＣＤＲ２が、配列番号：２２２を含み、
該ＨＣＤＲ３が、配列番号：２２４または７８８を含み、
該ＬＣＤＲ１が、配列番号：８０２を含み、
該ＬＣＤＲ２が、配列番号：２３０を含み、および
該ＬＣＤＲ３が、配列番号：２３２を含む；
上記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、酸性ｐＨよりも中性ｐＨで少なくとも１４倍、または少なくとも１５倍大きな親和性によってＰＣＳＫ９を結合する、請求項１の（ａ）に記載の単離された抗体または抗原結合性フラグメント。
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、２５℃および酸性ｐＨで約２分未満、または約１．５分未満の解離半減期（ｔ１／２）によってＰＣＳＫ９を結合し、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、２５℃および中性ｐＨで約３５分を超えるｔ１／２によってＰＣＳＫ９を結合する、請求項１の（ｅ）に記載の単離された抗体または抗原結合性フラグメント。
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、中性ｐＨでｈＰＣＳＫ９に結合する抗体のｔ１／２よりも少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍短いｔ１／２によって酸性ｐＨでＰＣＳＫ９を結合する、請求項１の（ｆ）に記載の単離された抗体または抗原結合性フラグメント。
酸性ｐＨでの抗体またはその抗原結合性フラグメントのＰＣＳＫ９／ＬＤＬＲ遮断ＩＣ₅₀値よりも少なくとも３６倍より小さいＩＣ₅₀によって中性ｐＨで、ＰＣＳＫ９と低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）との間の相互作用を遮断する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントを約１０ｍｇ／ｋｇの単回投与で対象に投与したとき、血清ＬＤＬ−Ｃがベースラインから少なくとも３３％低下し、該血清ＬＤＬ−Ｃの低下が、投与後、少なくとも２６日間、または少なくとも３３日間持続する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の単離された抗体または抗原結合性フラグメント。
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントを約１０ｍｇ／ｋｇの単回投与で対象に投与したとき、血清ＬＤＬ−Ｃがベースラインから少なくとも１５％低下し、該血清ＬＤＬ−Ｃの低下が、投与後、少なくとも４２日間、または少なくとも５５日間持続する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離された抗体または抗原結合性フラグメント。
請求項１〜７のいずれか１項に記載の単離された抗体または抗原結合性フラグメントであって、
（ａ）ＨＣＶＲが、配列番号：２１８を含み、そしてＬＣＶＲが、Ｌ３０Ｈのアミノ酸置換を含む配列番号：２２６の変異体を含む；
または
（ｂ）ＨＣＶＲが、Ｄ１０６Ｈのアミノ酸置換を含む配列番号：２１８の変異体を含み、そしてＬＣＶＲが、Ｌ３０Ｈのアミノ酸置換を含む配列番号：２２６の変異体を含む；
上記単離された抗体または抗原結合性フラグメント。
薬剤に使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその
抗原結合性フラグメント。
高コレステロール血症の治療に使用するための、または血清ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させるための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、または請求項１〜８のいずれか１項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメントを含む医薬組成物。