JP2015520154A - （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび抗うつ薬を含む医薬組成物 - Google Patents

（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび抗うつ薬を含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよびその生理学的に許容可能な塩から選択される第１の薬理活性成分と、抗うつ薬である第２の薬理活性成分とを含む医薬組成物に関する。

Description

本発明は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよびその生理学的に許容可能な塩から選択される第１の薬理活性成分と、抗うつ薬である第２の薬理活性成分とを含む医薬組成物に関する。
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよびその対応する生理学的に許容可能な塩、ならびにそれらの製造方法は、例えばＷＯ２００４／０４３９６７（特許文献１）およびＷＯ２００８／０４０４８１（特許文献２）から、よく知られている。これらの化合物は、鎮痛性を示し、急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛または慢性疼痛（侵害受容性疼痛）の治療に特に好適である。
抗うつ薬という語句は、当業者に公知であり、これは薬学的に活性な成分の分類のためにＷＨＯによって使用される解剖治療化学分類（ＡＴＣ）の［Ｎ０６Ａ］下での分類に列挙される全ての物質を含むことを意図する。
抗うつ薬は主として気分障害（情動障害）の治療に使用されるが、不安、強迫性障害、摂食障害、不眠症、心的外傷後ストレス障害および慢性疼痛の治療にも有効であり得る。
上記の物質クラスは両方とも、治療的に有効であるが、副作用が、とりわけ長期使用時または高投与量で投与された時に、起こり得る。
さらに、薬理学的に活性な化合物の特定の組合せが、投与に際して超相加的（相乗的）治療効果を及ぼすことが知られている。これらの特別な事例の利点は、全体の用量と、それに応じる不要な副作用のリスクが軽減できる点である。
さらなる態様では、相乗的効果を及ぼす２つの薬理学的に活性な化合物を、１つの単一の医薬剤形、たとえば錠剤において組み合わせ、患者のコンプライアンスを強化することができる。
ＷＯ２００４／０４３９６７ ＷＯ２００８／０４０４８１
本発明の目的は、従来技術の医薬組成物と比較して利点を持つ医薬組成物を提供することである。特に、当該医薬組成物は、迅速な治療効果を与えるべきであるが、高い忍容性、良好なコンプライアンスおよび安全性も有するべきである。
この目的は、特許請求の範囲の主題によって実現された。
驚くべきことに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび抗うつ薬を含む医薬組成物が、疼痛、とりわけ慢性疼痛、特に神経因性疼痛の治療に有用であることが発見された。
さらに驚くべきことに、前記組成物は、投与に際して相乗的治療効果を示すことが発見された。したがって、全体の投与量を低減でき、それにより不要な副作用が少なくなるであろう。
図１は、投与後の経過時間によって決まる％ＭＰＥを示す。 図２は、投与後の経過時間によって決まる％ＭＰＥを示す。
本発明の第１の態様は、以下を含む医薬組成物に関する：
ａ）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよびその生理学的に許容可能な塩から選択される第１の薬理活性成分、および
ｂ）抗うつ薬である第２の薬理活性成分。
本発明による医薬組成物は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよびその生理学的に許容可能な塩から選択される第１の薬理活性成分を含む。
詳述すると、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（トランス）とも呼ぶことができる。
Figure 2015520154
前記の第１の薬理活性成分の定義には、遊離塩基の形態にある（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、すなわち溶媒和物、共結晶体および多形体を含めた任意の可能な形態にある式（Ｉ）の化合物と、その生理学的に許容可能な塩、特に酸付加塩ならびに対応する溶媒和物、共結晶体および多形体とが含まれる。
薬理活性成分（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンは、生理学的に許容可能な塩、好ましくは酸付加塩の形態で、本発明による医薬組成物中に存在してもよく、その際、このような付加塩を形成することができる任意の好適な酸を使用することができる。
対応する付加塩への（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの変換は、たとえば、当業者に周知の様式で、好適な酸との反応を介して達成することができる。好適な酸には、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸および／またはアスパラギン酸が含まれる。塩の形成は、好ましくは、溶剤、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキル、アセトンおよび／または２−ブタノンの中で達成される。その上、水溶液中のトリメチルクロロシランも塩酸塩の調製に好適である。
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分は、遊離塩基形態の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、すなわち式（Ｉ）の化合物である。
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分は、生理学的に許容可能な酸付加塩、特に塩酸塩、ヘミクエン酸塩（ｈｅｍｉｃｉｔｒａｔｅ）、またはマレイン酸塩の形態にある、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンである。
別段の明確な規定がない限り、以下に指定される第１の薬理活性成分の全量は、遊離塩基形態の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、すなわち式（Ｉ）の化合物の対応する量にしたがって与えられる。
本発明による医薬組成物は、抗うつ薬である第２の薬理活性成分を含む。
第２の薬理活性成分の定義には、任意のエナンチオマー、妥当な場合、溶媒和物、プロドラッグ、共結晶体および多形体を含めた任意の可能な形態にある抗うつ薬と、それらの生理学的に許容可能な塩、特に酸付加塩ならびに対応する溶媒和物、共結晶体および多形体とが含まれる。
本発明における好ましい抗うつ薬は、対応する酸付加塩ならびに対応する金属塩に変換することができる。これは、当業者に周知の様式で、たとえば、好適な酸または塩基ならびに金属塩との反応を介してもたらすことができる。好適な酸には、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸および／またはアスパラギン酸が含まれる。その上、水溶液中のトリメチルクロロシランも塩酸塩の調製に好適である。好適な塩基には、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよび／またはマグネシウムの水酸化物が含まれる。好適な金属塩には、これらに限定されないが、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸および／またはシリルのナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ塩、ならびにアルカリ土類塩、特にマグネシウム塩およびカルシウム塩（それらのリン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩および／またはシリル塩を含む）が含まれる。塩の形成は、好ましくは、溶剤、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキル、アセトンおよび／または２−ブタノンの中で達成される。
抗うつ薬のプロドラッグとして、アミド類が特に好ましい。所定の物質のプロドラッグを選択および調製する好適な方法は、たとえば、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、第３編、２００２年、１４章、４１０〜４５８頁、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編集、Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓに記載されている。
好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬である。
別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分は、ジメルジン、フルオキセチン、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、アラプロクラート、フルボキサミン、エトペリドン、エスシタロプラムおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される選択的セロトニン再取り込み阻害薬である。
更に別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分は、非選択的モノアミン再取り込み阻害薬である。
さらに別の好ましい実施態様において、第２の薬理活性成分は、デシプラミン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、クロミプラミン、オピプラモール、トリミプラミン、ロフェプラミン、ジベンゼピン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、イプリンドール、メリトラセン、ブトリプチリン、ドスレピン、アモキサピン、ジメタクリン、アミネプチン、マプロチリン、キヌプラミンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される非選択的モノアミン再取り込み阻害薬である。
さらなる好ましい実施態様において、第２の薬理活性成分は、オキシトリプタン、トリプトファン、ミアンセリン、ノミフェンシン、トラゾドン、ネファゾドン、ミナプリン、ビフェメラン、ヴィロキサジン、オキサフロザン、ミルタザピン、ブプロピオン、メジホキサミン、チアネプチン、ピバガビン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ジェピロン、デュロキセチン、アゴメラチン、デスベンラファキシン、ビラゾドンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩、ならびにセイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｒｉｃｉ ｈｅｒｂａ）からなる群から選択される。
別段の明確な規定がない限り、以下に指定される第２の薬理活性成分の全量は、遊離化合物の対応する量にしたがって与えられる。
好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分は、遊離化合物の形態にある抗うつ薬である。
さらに別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分は、その塩酸付加塩の形態の抗うつ薬である。
好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分は、デュロキセチンである。
別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分は、（Ｓ）−デュロキセチンである。
さらに別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分は、レボキセチンである。
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分は、遊離塩基形態の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、すなわち式（Ｉ）の化合物であり、第２の薬理活性成分は、抗うつ薬である。
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分は、遊離塩基形態の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、すなわち式（Ｉ）の化合物であり、第２の薬理活性成分は、それぞれの塩酸付加塩の形態の抗うつ薬である。
さらに別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分は、遊離塩基形態の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、すなわち式（Ｉ）の化合物であり、第２の薬理活性成分は、デュロキセチン、好ましくは遊離化合物の形態のデュロキセチンである。
さらに別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分は、遊離塩基形態の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、すなわち式（Ｉ）の化合物であり、第２の薬理活性成分は、デュロキセチン、好ましくは塩酸付加塩の形態のデュロキセチンである。
さらに好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分は、生理学的に許容可能な酸付加塩、特に塩酸塩、ヘミクエン酸塩またはマレイン酸塩の形態の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンであり、第２の薬理活性成分は、デュロキセチン、好ましくは遊離化合物の形態のデュロキセチンである。
さらに別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分は、生理学的に許容可能な酸付加塩、特に塩酸塩、ヘミクエン酸塩またはマレイン酸塩の形態の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンであり、第２の薬理活性成分は、デュロキセチン、好ましくは塩酸付加塩の形態のデュロキセチンである。
さらに別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分は、遊離塩基形態の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、すなわち式（Ｉ）の化合物であり、第２の薬理活性成分は、レボキセチン、好ましくは遊離化合物の形態のレボキセチンである。
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分は、生理学的に許容可能な酸付加塩、特に塩酸塩、ヘミクエン酸塩またはマレイン酸塩の形態の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンであり、第２の薬理活性成分は、レボキセチン、好ましくは遊離化合物の形態のレボキセチンである。
本発明の別の態様は、本発明による医薬組成物を含む医薬剤形に関する。
第１および第２の薬理活性成分は、通常、治療上有効な量で、本発明による医薬剤形中に含有される。治療上有効な量を構成する量は、薬理活性成分、治療条件、前記条件の重症度、治療対象の患者、および医薬剤形が即時または制御放出用に設計されているかに応じて変わる。
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形中および本発明による医薬組成物中の第１の薬理活性成分の含有量は、それぞれ、最大で１０ｗｔ％または最大で５ｗｔ％または最大で３ｗｔ％または最大で１．０ｗｔ％、より好ましくは最大で０．８ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で０．５ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で０．２ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で０．１ｗｔ％、最も好ましくは最大で０．０５ｗｔ％、特に最大で０．０１ｗｔ％または最大で０．００５ｗｔ％または最大で０．００１ｗｔ％である。
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形中および本発明による医薬組成物中の第２の薬理活性成分の含有量は、それぞれ、最大で９５ｗｔ％、より好ましくは最大で８０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で７０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で６０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で５５ｗｔ％、最も好ましくは最大で５０ｗｔ％、特に最大で４５ｗｔ％である。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形中および本発明による医薬組成物中の第１の薬理活性成分の含有量は、それぞれ、０．０００１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．０００３ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも０．０００５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも０．０００８ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも０．００１ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも０．００３ｗｔ％、特に少なくとも０．００５ｗｔ％である。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中の第２の薬理活性成分の含有量は、少なくとも０．００１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．００３ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも０．００５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも０．００１ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも０．１ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも０．３ｗｔ％、特に少なくとも０．５ｗｔ％である。
さらなる好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形中および本発明による医薬組成物中の第２の薬理活性成分の含有量は、それぞれ、少なくとも０．１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも１ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも３ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも７．５ｗｔ％、特に少なくとも１０ｗｔ％である。
別段の明確な規定がない限り、本発明の意味では、「ｗｔ％」の表示は、医薬剤形の全重量または医薬組成物の全重量それぞれ当たりの各成分の重量を意味するものとする。
好ましくは、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対重量比率は、１：１〜１：１，０００，０００、より好ましくは１：１〜１：５００，０００、最も好ましくは１：２〜１：１００，０００、特に１：５０〜１：１００，０００の範囲内である。
好ましい実施態様において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対重量比率は、１：１〜１：１０、より好ましくは１：２〜１：７、最も好ましくは１：３〜１：６の範囲内である。
別の好ましい実施態様において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対重量比は、１：１０〜１：１００、より好ましくは１：２０〜１：８５、より一層好ましくは１：３０〜１：７５、最も好ましくは１：３５〜１：６５、特に１：４０〜１：６０の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対重量比率は、１：１０〜１：５００、より好ましくは１：３０〜１：４００、より一層好ましくは１：５０〜１：２５０、最も好ましくは１：７０〜１：１５０、特に１：８０〜１：１２０の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対重量比率は、１：１００〜１：１０，０００、より好ましくは１：２００〜１：７，５００、さらにより好ましくは１：５００〜１：５，０００、最も好ましくは１：７５０〜１：２，５００、特に１：９００〜１：２，０００の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対重量比率は、１：１，０００〜１：１００，０００、より好ましくは１：２，０００〜１：８０，０００、さらにより好ましくは１：４，０００〜１：５０，０００、さらにより好ましくは１：６，０００〜１：２０，０００、最も好ましくは１：８，０００〜１：１５，０００、特に１：９，０００〜１：１２，５００の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対重量比率は、１：５，０００〜１：５００，０００、より好ましくは１：１０，０００〜１：４００，０００、さらにより好ましくは１：２０，０００〜１：３００，０００、最も好ましくは１：４０，０００〜１：２５０，０００、特に１：５０，０００〜１：２００，０００の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対重量比率は、１：１００，０００〜１：９００，０００、より好ましくは１：２５０，０００〜１：８００，０００、さらにより好ましくは１：３００，０００〜１：７００，０００、最も好ましくは１：３５０，０００〜１：６５０，０００、特に１：４００，０００〜１：６００，０００の範囲内である。
別の好ましい実施態様において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対重量比は、１：１００，０００〜１：１，０００，０００、より好ましくは１：２５０，０００〜１：９８０，０００、より一層好ましくは１：５００，０００〜１：９６０，０００、最も好ましくは１：６００，０００〜１：９５０，０００、特に１：７００，０００〜１：９００，０００の範囲内である。
好ましくは、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第１の薬理活性成分との相対モル比は、１：１〜１：１，０００，０００、より好ましくは１：１〜１：５００，０００、最も好ましくは１：２〜１：１００，０００、特に１：５０〜１：１００，０００の範囲内である。
好ましい実施態様において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対モル比は、１：１〜１：１０、より好ましくは１：２〜１：７、最も好ましくは１：３〜１：６の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対モル比は、１：１０〜１：１００、より好ましくは１：２０〜１：８５、さらにより好ましくは１：３０〜１：７５、最も好ましくは１：３５〜１：６５、特に１：４０〜１：６０の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対モル比は、１：１０〜１：５００、より好ましくは１：３０〜１：４００、さらにより好ましくは１：５０〜１：２５０、最も好ましくは１：７０〜１：１５０、特に１：８０〜１：１２０の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対モル比は、１：１００〜１：１０，０００、より好ましくは１：２００〜１：７，５００、さらにより好ましくは１：５００〜１：５，０００、最も好ましくは１：７５０〜１：２，５００、特に１：９００〜１：２，０００の範囲内である。
さらに好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対モル比は、１：１，０００〜１：１００，０００、より好ましくは１：２，０００〜１：８０，０００、さらにより好ましくは１：４，０００〜１：５０，０００、さらにより好ましくは１：６，０００〜１：２０，０００、最も好ましくは１：８，０００〜１：１５，０００、特に１：９，０００〜１：１２，５００の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対モル比は、１：５，０００〜１：５００，０００、より好ましくは１：１０，０００〜１：４００，０００、さらにより好ましくは１：２０，０００〜１：３００，０００、最も好ましくは１：４０，０００〜１：２５０，０００、特に１：５０，０００〜１：２００，０００の範囲内である。
さらに好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対モル比率は、１：１００，０００〜１：９００，０００、より好ましくは１：２５０，０００〜１：８００，０００、さらにより好ましくは１：３００，０００〜１：７００，０００、最も好ましくは１：３５０，０００〜１：６５０，０００、特に１：４００，０００〜１：６００，０００の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物それぞれの中での、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対モル比は、１：１００，０００〜１：１，０００，０００、より好ましくは１：２５０，０００〜１：９８０，０００、さらにより好ましくは１：５００，０００〜１：９６０，０００、最も好ましくは１：６００，０００〜１：９５０，０００、特に１：７００，０００〜１：９００，０００の範囲内である。
本発明による医薬剤形中に含有される第１および第２の薬理活性成分の量は、当業者に周知の種々の要因、たとえば、患者の体重、投与経路、病気の重症度などに応じて変わり得る。
概して、本発明による医薬剤形中に含有される両方の薬理活性成分は、当業者に公知のそれらの最大１日用量までの量を投与してもよい。たとえば、第２の薬理活性成分として、デュロキセチンを好ましくは最大１２０ｍｇまでの最大１日用量で患者に投与してもよく、そしてレボキセチンを好ましくは最大１２ｍｇまでの最大１日用量で患者に投与してもよい。
規定された様式、たとえば１日１回または１日２回で投与する場合、本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物は、それぞれ、好ましくは、第１および第２の薬理活性成分を、互いに独立して、第１および第２の薬理活性成分のそれぞれの最大１日用量のそれぞれ７５±１５ｗｔ％、７５±１０ｗｔ％、７５±５ｗｔ％、５０±１５ｗｔ％、５０±１０ｗｔ％、５０±５ｗｔ％、２５±１５ｗｔ％、２５±１０ｗｔ％または２５±５ｗｔ％に相当する量で含有する。
好ましくは、本発明による医薬剤形は、０．１μｇ〜５，０００μｇ、より好ましくは０．１μｇ〜２，５００μｇ、さらにより好ましくは１．０μｇ〜１，０００μｇ、さらにより好ましくは１０〜８００μｇ、最も好ましくは１５μｇ〜６００μｇ、特に２０μｇ〜４４０μｇの用量で第１の薬理活性成分を含有する。
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１３±１２μｇ、より好ましくは１３±１０μｇ、さらにより好ましくは１３±８μｇ、さらにより好ましくは１３±６μｇ、さらにより好ましくは１３±５μｇ、最も好ましくは１３±４μｇ、特に１３±３μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、２０±１５μｇ、より好ましくは２０±１３μｇ、さらにより好ましくは２０±１２μｇ、さらにより好ましくは２０±１０μｇ、さらにより好ましくは２０±８μｇ、最も好ましくは２０±６μｇ、特に２０±５μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、４０±３５μｇ、より好ましくは４０±３０μｇ、さらにより好ましくは４０±２５μｇ、さらにより好ましくは４０±２０μｇ、さらにより好ましくは４０±１５μｇ、最も好ましくは４０±１０μｇ、特に４０±５μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、６０±５０μｇ、より好ましくは６０±４０μｇ、さらにより好ましくは６０±３０μｇ、さらにより好ましくは６０±２０μｇ、最も好ましくは６０±１０μｇ、特に６０±５μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
さらに好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、８０±７０μｇ、より好ましくは８０±６０μｇ、さらにより好ましくは８０±５０μｇ、さらにより好ましくは８０±４０μｇ、さらにより好ましくは８０±２０μｇ、最も好ましくは８０±１０μｇ、特に８０±５μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１００±９０μｇ、より好ましくは１００±８０μｇ、さらにより好ましくは１００±６０μｇ、さらにより好ましくは１００±４０μｇ、さらにより好ましくは１００±２０μｇ、最も好ましくは１００±１０μｇ、特に１００±５μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１２０±１００μｇ、より好ましくは１２０±８０μｇ、さらにより好ましくは１２０±６０μｇ、さらにより好ましくは１２０±４０μｇ、さらにより好ましくは１２０±２０μｇ、最も好ましくは１２０±１０μｇ、特に１２０±５μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１５０±９０μｇ、より好ましくは１５０±８０μｇ、さらにより好ましくは１５０±６０μｇ、さらにより好ましくは１５０±４０μｇ、さらにより好ましくは１５０±２０μｇ、最も好ましくは１５０±１０μｇ、特に１５０±５μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１７０±１３０μｇ、より好ましくは１７０±１００μｇ、さらにより好ましくは１７０±８０μｇ、さらにより好ましくは１７０±６０μｇ、さらにより好ましくは１７０±４０μｇ、最も好ましくは１７０±２０μｇ、特に１７０±１０μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、２００±１７５μｇ、より好ましくは２００±１５０μｇ、さらにより好ましくは２００±１２５μｇ、さらにより好ましくは２００±１００μｇ、さらにより好ましくは２００±７５μｇ、最も好ましくは２００±５０μｇ、特に２００±２５μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
さらに好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、４００±３５０μｇ、より好ましくは４００±３００μｇ、さらにより好ましくは４００±２５０μｇ、さらにより好ましくは４００±２００μｇ、さらにより好ましくは４００±１５０μｇ、最も好ましくは４００±１００μｇ、特に４００±５０μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、６００±４００μｇ、より好ましくは６００±３００μｇ、さらにより好ましくは６００±２５０μｇ、さらにより好ましくは６００±２００μｇ、さらにより好ましくは６００±１５０μｇ、最も好ましくは６００±１００μｇ、特に６００±５０μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、８００±５５０μｇ、より好ましくは８００±４００μｇ、さらにより好ましくは８００±３５０μｇ、さらにより好ましくは８００±２５０μｇ、さらにより好ましくは８００±１５０μｇ、最も好ましくは８００±１００μｇ、特に８００±５０μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１，０００±８００μｇ、より好ましくは１，０００±６００μｇ、さらにより好ましくは１，０００±５００μｇ、さらにより好ましくは１，０００±３００μｇ、さらにより好ましくは１，０００±２００μｇ、最も好ましくは１，０００±１００μｇ、特に１，０００±５０μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
さらに好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１，２００±１，０００μｇ、より好ましくは１，２００±８００μｇ、さらにより好ましくは１，２００±６００μｇ、さらにより好ましくは１，２００±４００μｇ、さらにより好ましくは１，２００±２００μｇ、最も好ましくは１，２００±１００μｇ、特に１，２００±５０μｇの範囲内の用量で第１の薬理活性成分を含有する。
好ましくは、本発明による医薬剤形は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、より好ましくは２ｍｇ〜８００ｍｇ、さらにより好ましくは３ｍｇ〜７００ｍｇ、最も好ましくは４ｍｇ〜６００ｍｇ、特に５ｍｇ〜５００ｍｇの用量で第２の薬理活性成分を含有する。
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、５±４ｍｇ、より好ましくは５±３ｍｇ、最も好ましくは５±２ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１０±８ｍｇ、より好ましくは１０±７ｍｇ、さらにより好ましくは１０±６ｍｇ、より一層好ましくは１０±５ｍｇ、最も好ましくは１０±４ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、２０±１５ｍｇ、より好ましくは２０±１２ｍｇ、さらにより好ましくは２０±１０ｍｇ、最も好ましくは２０±８ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、３５±２０ｍｇ、より好ましくは３５±１８ｍｇ、さらにより好ましくは３５±１５ｍｇ、より一層好ましくは３５±１２ｍｇ、さらに一層好ましくは３５±１０ｍｇ、最も好ましくは３５±８ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
さらに好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、５０±４０ｍｇ、より好ましくは５０±３５ｍｇ、さらにより好ましくは５０±３０ｍｇ、さらにより好ましくは５０±２５ｍｇ、さらにより好ましくは５０±２０ｍｇ、最も好ましくは５０±１５ｍｇ、特に５０±１０ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
さらなる別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、７５±５５ｍｇ、より好ましくは７５±４５ｍｇ、さらにより好ましくは７５±３５ｍｇ、より一層好ましくは７５±２５ｍｇ、最も好ましくは７５±１５ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１００±１５０ｍｇ、より好ましくは１００±１２０ｍｇ、さらにより好ましくは１００±１００ｍｇ、さらにより好ましくは１００±８０ｍｇ、さらにより好ましくは１００±６０ｍｇ、最も好ましくは１００±４０ｍｇ、特に１００±２０ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１５０±１００ｍｇ、より好ましくは１５０±８０ｍｇ、さらにより好ましくは１５０±６０ｍｇ、より一層好ましくは１５０±４０ｍｇ、最も好ましくは１５０±３０ｍｇ、特に１５０±２５ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、２００±１５０ｍｇ、より好ましくは２００±１３０ｍｇ、さらにより好ましくは２００±１１０ｍｇ、より一層好ましくは２００±９０ｍｇ、さらに一層好ましくは２００±７０ｍｇ、最も好ましくは２００±６０ｍｇ、特に２００±５０ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、２５０±２００ｍｇ、より好ましくは２５０±１８０ｍｇ、さらにより好ましくは２５０±１５０ｍｇ、より一層好ましくは２５０±１２５ｍｇ、さらに一層好ましくは２５０±１００ｍｇ、最も好ましくは２５０±７５ｍｇ、特に２５０±５０ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、３００±２５０ｍｇ、より好ましくは３００±２００ｍｇ、さらにより好ましくは３００±１５０ｍｇ、さらにより好ましくは３００±１２５ｍｇ、さらにより好ましくは３００±１００ｍｇ、最も好ましくは３００±７５ｍｇ、特に３００±５０ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、５００±４００ｍｇ、より好ましくは５００±３００ｍｇ、さらにより好ましくは５００±２００ｍｇ、さらにより好ましくは５００±１５０ｍｇ、さらにより好ましくは５００±１００ｍｇ、最も好ましくは５００±７５ｍｇ、特に５００±５０ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、７５０±５００ｍｇ、より好ましくは７５０±４００ｍｇ、さらにより好ましくは７５０±２５０ｍｇ、さらにより好ましくは７５０±１００ｍｇ、さらにより好ましくは７５０±７５ｍｇ、最も好ましくは７５０±５０ｍｇ、特に７５０±２５ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１，０００±５００ｍｇ、より好ましくは１，０００±４００ｍｇ、さらに好ましくは１，０００±２５０ｍｇ、さらにより好ましくは１，０００±１００ｍｇ、より一層好ましくは１，０００±７５ｍｇ、最も好ましくは１，０００±５０ｍｇ、特に１，０００±２５ｍｇの範囲内の用量で第２の薬理活性成分を含有する。
好ましい実施形態において、医薬剤形は、第２の薬理活性成分として、デュロキセチン、好ましくは（Ｓ）−デュロキセチンを、１０ｍｇ〜８００ｍｇの範囲内、より好ましくは１５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、さらにより好ましくは２０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、最も好ましくは３０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、特に４０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の用量で含有する。
別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、第２の薬理活性成分として、レボキセチンを、１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲内、より好ましくは２ｍｇ〜１８ｍｇの範囲、さらに好ましくは３ｍｇ〜１６ｍｇの範囲、最も好ましくは４ｍｇ〜１５ｍｇの範囲、特に５ｍｇ〜１４ｍｇの範囲の用量で含有する。
本発明による医薬剤形中、第１の薬理活性成分の用量は、好ましくは、第２の薬理活性成分の投与量と等効果である量の１：２０〜２０：１の範囲内である。この点で、「等効果」とは、好ましくは、単独で投与される場合に、同等な所望の治療効果を実現するために要すると思われる投与量を意味する。当業者は、所望の治療効果が鎮痛効果である場合、等効果の投与量が、第１の薬理活性成分および第２の薬理活性成分の鎮痛特性を基準にして決定されることを認識する。
たとえば、本発明による医薬剤形中に含有される第２の薬理活性成分の用量が、たとえば３０ｍｇになり、この用量で単独で投与される際に鎮痛効果Ｅをもたらす場合、また第１の薬理活性成分の等効果の量、すなわち単独で投与される際に同じ鎮痛効果Ｅをもたらすのに必要な量が、たとえば４μｇになると思われる場合、本発明による医薬剤形中に含有される第１の薬理活性成分の投与量は、０．２μｇ（４μｇ／２０）〜８０μｇ（２０・４μｇ）で変わり得る。
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分の用量は、第２の薬理活性成分の用量と等効果である量の、１：１５〜１５：１の範囲内、好ましくは１：１０〜１０：１の範囲内、より好ましくは１：８〜８：１の範囲内、さらにより好ましくは１：６〜６：１の範囲内、さらにより好ましくは１：４〜４：１の範囲内、最も好ましくは１：３〜３：１の範囲内、特に好ましくは１：２〜２：１の範囲内である。
本発明による医薬剤形の好適な投与経路は、これらに限定されないが、経口、静脈内、腹腔内、皮内、経皮、鞘内、筋内、鼻腔内、経粘膜、皮下、局所および／または直腸投与が挙げられる。
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、経口投与用である。
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、非経口、特に静脈内、腹腔内、鞘内、筋内、または皮下投与用である。
本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物は、それぞれ、固体、半固体または液体であってもよい。
本発明による医薬剤形および本発明による医薬組成物は、それぞれ、助剤、たとえば、担体、増量剤、溶剤、希釈剤、着色剤および／または結合剤を含有してもよい。使用する助剤およびその量の選択は、たとえば、第１および第２の薬理活性成分がどのように投与されるか、たとえば経口、静脈内、腹腔内、皮内、経皮、鞘内、筋内、鼻腔内、経粘膜、皮下、直腸または局所的に投与されるかに依存する。
好適な助剤は、特に、生薬剤形の調製に有用な、当業者に公知の任意の物質である。好適な助剤の例として、これらに限定されないが、水、エタノール、２−プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、ショ糖、ブドウ糖、糖蜜、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ワックス、天然および合成ゴム、アカシアゴム、アルギネート、デキストラン、飽和および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセロール、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、ダイズ油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよびポリプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、滑石、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイトが挙げられる。
経口投与に好適な医薬剤形は、これらに限定されないが、錠剤、発泡錠、チューイング錠、糖衣錠、カプセル剤、ドロップ剤、ジュース剤およびシロップ剤が挙げられる。経口医薬剤形はまた、任意選択により錠剤に圧縮された、カプセルに充填された、サシェに充填された、または好適な液状媒体に懸濁された、顆粒、ペレット、スフェア（ｓｐｈｅｒｅｓ）、結晶などの多粒子形態であってもよい。経口医薬剤形はまた、腸溶性コーティングを備えていてもよい。
非経口局所性吸入投与に好適な医薬剤形は、これらに限定されないが、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤およびスプレー剤が挙げられる。
坐剤は、直腸投与に好適な医薬剤形である。被覆物中、溶解している形態、たとえば、任意選択により皮膚への浸透を促進する薬剤を加えたパッチ中の剤形は、経皮投与に好適な剤形の例である。
とりわけ好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は錠剤である。
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日６回、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、またはさらに低い頻度の投与用である。
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回未満の頻度、好ましくは４日間に３回（３／４）、３日間に２回（２／３）、５日間に３回（３／５）、２日間に１回（１／２）、１週間に３回（３／７）、５日間に２回（２／５）、３日間に１回（１／３）、１週間に２回（２／７）、４日間に１回（１／４）、５日間に１回（１／５）、６日間に１回（１／６）、または１週間に１回（１／７）の投与に適合されている。本実施形態によれば、２日間に１回（１／２）の投与が特に好ましい。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回の投与用である。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日２回の投与用である。
さらなる好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日３回の投与用である。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回より低い頻度、好ましくは５日間に３回（３／５）または２日間に１回（１／２）の投与に適合されている。
特に第２の薬理活性成分がデュロキセチンまたはレボキセチンの場合、本発明による医薬剤形は、好ましくは１日１回、２回または３回の投与用である。
詳述すると、「１日３回の投与」（ｔｉｄ）とは、好ましくは、本発明による医薬剤形が、１日当たり３つの医薬剤形の投与を含むレジメンにしたがって、連続的に投与されるように適合されることを意味し、ここで２つの医薬剤形の連続投与間の時間間隔は、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なからず６時間、特に約８時間である。
詳述すると、「１日２回の投与」（ｂｉｄ）とは、好ましくは、本発明による医薬剤形が、１日当たり２つの医薬剤形の投与を含むレジメンにしたがって、連続的に投与されるように適合されることを意味し、ここで２つの医薬剤形の連続投与間の時間間隔は、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１０時間、特に約１２時間である。
詳述すると、「１日１回の投与」（ｓｉｄ）とは、好ましくは、本発明による医薬剤形が、１日当たり１つの医薬剤形の投与を含むレジメンにしたがって、連続的に投与されるように適合されることを意味し、ここで２つの医薬剤形の連続投与間の時間間隔は、少なくとも１８時間、好ましくは少なくとも２０時間、より好ましくは少なくとも２２時間、特に約２４時間である。
当業者は、上のレジメンが、特定の時点で投与すべき十分量の第１の薬理活性成分および十分量の第２の薬理活性成分を含有する単一医薬剤形の投与、または、代替として、個々の用量単位が同時投与もしくは短時間内、たとえば５分、１０分もしくは１５分以内の投与に適合されている、前記特定の時点で投与すべき十分量の第１の薬理活性成分および第２の薬理活性成分を含有する多数の用量単位、すなわち２もしくは３以上の用量単位、それらの合計の投与によって実現できることを十分に認識している。
以下、第１および第２の薬理活性成分の用量は、１日当たりの規定投与の回数「ｎ」、すなわち２４時間の過程における本発明による医薬剤形の投与回数にしたがって表す。例として、１日１回（ｎ＝１）投与の場合の１００／ｎμｇは１００μｇの用量に相当し、１日２回（ｎ＝２）投与の場合の１００／ｎμｇは５０μｇの用量に相当する。
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回未満の頻度（ｎ＝３／４、２／３、３／５または１／２）投与用であり、ここで医薬剤形は、１５／ｎ〜１００／ｎμｇ、好ましくは２０／ｎ〜８０／ｎμｇの用量の第１の薬理活性成分、および１／ｎ〜１，０００／ｎｍｇの用量の第２の薬理活性成分を含有する。この実施形態によれば、本発明による医薬剤形は、好ましくは錠剤形態の、経口投与用であることが好ましい。
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回（ｎ＝１）投与用であり、ここで医薬剤形は、１５／ｎ〜１００／ｎμｇ、好ましくは２０／ｎ〜８０／ｎμｇの用量の第１の薬理活性成分、および１／ｎ〜１，０００／ｎｍｇの用量の第２の薬理活性成分を含有する。この実施形態によれば、本発明による医薬剤形は、好ましくは錠剤形態の、経口投与用であることが好ましい。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日複数回（ｎ＝２、３、４、５または６）投与用であり、ここで医薬剤形は、１５／ｎ〜１００／ｎμｇ、好ましくは２０／ｎ〜８０／ｎμｇの用量の第１の薬理活性成分、および１／ｎ〜１，０００／ｎｍｇの用量の第２の薬理活性成分を含有する。この実施形態によれば、本発明による医薬剤形は、好ましくは錠剤形態の、経口投与用であることが好ましい。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回未満の頻度（ｎ＝３／４、２／３、３／５または１／２）投与用であり、ここで医薬剤形は、１５０／ｎ〜１，２００／ｎμｇ、好ましくは２００／ｎ〜８００／ｎμｇの用量の第１の薬理活性成分、および１／ｎ〜１，０００／ｎｍｇの用量の第２の薬理活性成分を含有する。この実施形態によれば、本発明による医薬剤形は、好ましくは錠剤形態の、経口投与用であることが好ましい。
さらに好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回（ｎ＝１）投与用であり、ここで医薬剤形は、１５０／ｎ〜１，２００／ｎμｇ、好ましくは２００／ｎ〜８００／ｎμｇの用量の第１の薬理活性成分、および１／ｎ〜１，０００／ｎｍｇの用量の第２の薬理活性成分を含有する。この実施形態によれば、本発明による医薬剤形は、好ましくは錠剤形態の、経口投与用であることが好ましい。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日複数回（ｎ＝２、３、４、５または６）投与用であり、ここで医薬剤形は、１５０／ｎ〜１，０００／ｎμｇ、好ましくは２００／ｎ〜８００／ｎμｇの用量の第１の薬理活性成分、および１／ｎ〜１，０００／ｎｍｇの用量の第２の薬理活性成分を含有する。この実施形態によれば、本発明による医薬剤形は、好ましくは錠剤形態の、経口投与用であることが好ましい。
本発明による医薬剤形は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下、第１の薬理活性成分および／または第２の薬理活性成分の即時放出または制御放出をもたらすことができる。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出は、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）、好ましくはシンカーを用いるパドル法、７５ｒｐｍ、３７℃、９００ｍＬの人工胃液、ｐＨ６．８によって決定されることが好ましい。
第１の薬理活性成分および／または第２の薬理活性成分は、互いに独立して、少なくとも部分的に制御放出形態で医薬剤形中に存在することができる。たとえば、第１の薬理活性成分および／または第２の薬理活性成分は、たとえば経口、直腸または経皮を介して投与する場合、延長して医薬剤形から放出させてもよい。このような医薬剤形は、それぞれ１日に１回または１日に２回の服用のみを要する「１日１回」または「１日２回」製剤に特に有用である。好適な制御放出材料は、当業者に周知である。
第１の薬理活性成分および／または第２の薬理活性成分を制御放出させる本発明による医薬剤形は、医薬剤形の従来技術において周知の材料、手段、装置およびプロセスを使用して製造できる。
錠剤などの固体の医薬剤形を得るために、たとえば、医薬組成物の薬理活性成分を、医薬担体、たとえばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、滑石、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムまたは薬学的に許容可能なガム、および医薬希釈剤、たとえば水などの通例の錠剤の成分と共に粒状化して、均一に分布した薬理活性成分を含有する固体組成物を形成させてもよい。用語「均一に分布した」とは、薬理活性成分が組成物全体にわたって一様に分布していることを意味し、これにより、前記組成物は、均等に有効な用量単位、たとえば錠剤、丸薬、またはカプセル剤などに容易に分けることができる。次いで、固体の組成物は、用量単位に分けられる。制御放出型の剤形を提供するために、本発明による医薬組成物の錠剤または丸薬はまた、異なる様式で被覆または調合することもできる。
薬理活性成分のうちの１つが他の薬理活性成分に先立って、たとえば少なくとも３０分または１時間前に放出されるべきである場合、対応する放出特性を有する医薬剤形を調製することができる。このような医薬剤形の例は、医薬剤形の内部（コア）からの、それ自体が他の薬理活性成分を含有するコーティングを介する、第１または第２の薬理活性成分のいずれかの遅延放出を達成するための、浸透圧駆動放出システムである（従って、他の薬理活性成分がより速く放出される）。経口投与に特に好適なこの種の放出系では、当該放出系の表面の少なくとも部分、好ましくは全てが、好ましくは放出媒体と接触する部分が、半透過性であり、好ましくは半透過性のコーティングを備えており、それにより、当該表面は前記放出媒体に対して透過性であるが、しかしながら、コアに含まれる薬理活性成分に対しては実質的に、好ましくは完全に不透過性であり、前記表面および／または場合により前記コーティングは、コアに含有される薬理活性成分を放出するための少なくとも１つの開口部を含む。さらに、まさに放出媒体と接触する表面は、前記の他の薬理活性成分を含有し、放出するコーティングを備えている。これは、好ましくは、放出開口部、第１または第２の薬理活性成分を含有するコア、膨張時に圧力をかけるポリマー部、半透過性膜、および他の薬理活性成分を含有するコーティングを含む錠剤形態のシステムを意味する。浸透圧駆動放出システムの実施形態および例は、たとえば、米国特許第４，７６５，９８９号、同第４，７８３，３３７号、および同第４，６１２，００８号で開示されている。
好適な医薬剤形のさらなる例として、ゲル−マトリックス錠がある。好適な例は、米国特許第４，３８９，３９３号、同第５，３３０，７６１号、同第５，３９９，３６２号、同第５，４７２，７１１号および同第５，４５５，０４６号において提供されている。特に好適なのは、医薬組成物が不均一に分布した徐放性マトリックス剤形であり、ここでは例えば、１つの薬理活性成分、すなわち第１または第２の薬理活性成分がマトリックスの外部領域（放出媒体と最も早くに接触する部分）に分布し、他の薬理活性成分がマトリックスの内部に分布している。放出媒体と接触することで、マトリックス外層が最初に（即座に）膨張し、先ずその中に含有されていた薬理活性成分を放出し、それに他の薬理活性成分の有意に（より）制御された放出が続く。好適なマトリックスの例として、薬学的に許容可能なマトリックス形成体として１〜８０重量％の１つまたは複数の親水性または疎水性ポリマーを含むマトリックスが挙げられる。
好ましくは、本発明による医薬剤形は、第１の薬理活性成分の即時放出、および第２の薬理活性成分の即時または制御放出をもたらす。
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、第１および第２の薬理活性成分両方の即時放出をもたらす。この特定の事例において、１日複数回投与、特に１日２回、１日３回、または最大で１日６回までの投与が好ましい。
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、第１の薬理活性成分の即時放出、および第２の薬理活性成分の制御放出をもたらす。この放出プロファイルは、前記方法を、たとえばコーティング中に第１の薬理活性成分を、そしてコア中に第２の薬理活性成分を備える浸透圧駆動放出システム、またはマトリックス外層中に第１の薬理活性成分をおよびマトリックス内部に第２の薬理活性成分を含有する徐放性マトリックス剤形を用いることによって実現できる。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、第１および第２の薬理活性成分両方の制御放出をもたらす。
さらなる態様において、本発明は、本発明による医薬組成物、および本発明による医薬剤形それぞれの、疼痛、気分障害および不安の予防または治療における使用に関する。
好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物および本発明による医薬剤形は、それぞれ、疼痛治療における使用用であり、疼痛は好ましくは、
−末梢性疼痛、中枢性疼痛もしくは筋肉骨格痛（ｍｕｓｃｌｅ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｐａｉｎ）、および／または
−急性疼痛、亜急性疼痛もしくは慢性疼痛、および／または
−中等度の疼痛から重度の疼痛、および／または
−神経因性疼痛もしくは心因性疼痛もしくは侵害受容性疼痛もしくは混合性疼痛、および／または
−腰痛、内臓痛もしくは頭痛、および／または
−術後疼痛（手術後の疼痛）、癌性疼痛もしくは炎症性疼痛
である。
詳述すると、「急性疼痛」は、好ましくは、最長で約４週間まで続く痛みを指し、「亜急性疼痛」は、好ましくは、約４週間〜約１２週間よりも長く続く痛みを指し、「慢性疼痛」は、好ましくは、約１２週間よりも長く続く痛みを指す。
好ましくは、疼痛は、癌性疼痛、末梢神経因性疼痛、変形性関節症、慢性内臓痛、神経因性疼痛（糖尿病性多発神経障害、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、外傷後神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、化学療法に関連する痛み）、帯状疱疹後神経痛、術後神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、腰痛、線維筋痛症および三叉神経痛からなる群から選択される。
以下、第１および第２の薬理活性成分の用量は、ここでも１日当たりの投与回数「ｎ」、すなわち２４時間の過程における本発明による医薬剤形の投与回数にしたがって表す。
好ましい実施形態において、医薬剤形は、場合により侵害受容性疼痛と混合され得る神経因性疼痛の治療における使用用であり、医薬剤形中に含有される第１の薬理活性成分の用量は、好ましくは１／ｎμｇ〜８００／ｎμｇまたは１／ｎμｇ〜６００／ｎμｇまたは１／ｎμｇ〜４００／ｎμｇまたは１／ｎμｇ〜２５０／ｎμｇの範囲、より好ましくは５／ｎμｇ〜１５０／ｎμｇの範囲、さらにより好ましくは１０／ｎμｇ〜１００／ｎμｇの範囲、最も好ましくは２０／ｎμｇ〜８０／ｎμｇの範囲、特に最も好ましくは３０／ｎμｇ〜５０／ｎμｇの範囲である。この実施形態によれば、医薬剤形中に含有される第２の薬理活性成分の用量は、好ましくは、１／ｎｍｇ〜１，０００／ｎｍｇの範囲である。
好ましい実施形態において、特に医薬剤形が神経因性疼痛の治療における使用用であり、第２の薬理活性成分が、デュロキセチン、好ましくは（Ｓ）−デュロキセチンである場合、医薬剤形中に含有される第１の薬理活性成分の用量は、好ましくは、１／ｎμｇ〜８００／ｎμｇまたは１／ｎμｇ〜６００／ｎμｇまたは１／ｎμｇ〜４００／ｎμｇまたは１／ｎμｇ〜２５０／ｎμｇの範囲、より好ましくは５／ｎμｇ〜１５０／ｎμｇの範囲、さらにより好ましくは１０／ｎμｇ〜１００／ｎμｇの範囲、最も好ましくは２０／ｎμｇ〜８０／ｎμｇの範囲、特に最も好ましくは３０／ｎμｇ〜５０／ｎμｇの範囲であり、医薬剤形中に含有される第２の薬理活性成分の用量は、好ましくは、１０／ｎｍｇ〜３００／ｎｍｇの範囲、より好ましくは１５／ｎｍｇ〜２５０／ｎｍｇの範囲、さらにより好ましくは２０／ｎｍｇ〜２００／ｎｍｇの範囲、最も好ましくは２５／ｎｍｇ〜１５０／ｎｍｇの範囲、特に３０／ｎｍｇ〜１３０／ｎｍｇの範囲である。
別の好ましい実施形態において、特に医薬剤形が神経因性疼痛の治療における使用用であり、医薬剤形中に含有される第２の薬理活性成分がレボキセチンである場合、第１の薬理活性成分の用量は、好ましくは、１／ｎμｇ〜８００／ｎμｇまたは１／ｎμｇ〜６００／ｎμｇまたは１／ｎμｇ〜４００／ｎμｇまたは１／ｎμｇ〜２５０／ｎμｇの範囲、より好ましくは５／ｎμｇ〜１５０／ｎμｇの範囲、さらにより好ましくは１０／ｎμｇ〜１００／ｎμｇの範囲、最も好ましくは２０／ｎμｇ〜８０／ｎμｇの範囲、特に最も好ましくは３０／ｎμｇ〜５０／ｎμｇの範囲であり、医薬剤形中に含有される第２の薬理活性成分の用量は、好ましくは、１／ｎｍｇ〜２０／ｎｍｇの範囲、より好ましくは２／ｎｍｇ〜１８／ｎｍｇの範囲、最も好ましくは３／ｎｍｇ〜１６／ｎｍｇの範囲、特に４／ｎｍｇ〜１５／ｎｍｇの範囲である。
さらに別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、場合により神経因性疼痛と混合され得る侵害受容性疼痛の治療における使用用であり、医薬剤形中に含有される第１の薬理活性成分の用量は、好ましくは５０／ｎμｇ〜２，０００／ｎμｇまたは５０／ｎμｇ〜１，４００／ｎμｇまたは５０／ｎμｇ〜１，２００／ｎμｇまたは５０／ｎμｇ〜１，０００／ｎμｇの範囲、より好ましくは１００／ｎμｇ〜８００／ｎμｇの範囲、さらにより好ましくは１５０／ｎμｇ〜６５０／ｎμｇの範囲、さらにより好ましくは２５０／ｎμｇ〜５５０／ｎμｇの範囲、最も好ましくは３５０／ｎμｇ〜４５０／ｎμｇの範囲である。この実施形態によれば、医薬剤形中に含有される第２の薬理活性成分の用量は、好ましくは、１／ｎｍｇ〜１，０００／ｎｍｇの範囲である。
好ましい実施形態において、特に医薬剤形が侵害受容性疼痛の治療における使用用であり、第２の薬理活性成分が、デュロキセチン、好ましくは（Ｓ）−デュロキセチンである場合、医薬剤形中に含有される第１の薬理活性成分の用量は、好ましくは、５０／ｎμｇ〜２，０００／ｎμｇまたは５０／ｎμｇ〜１，４００／ｎμｇまたは５０／ｎμｇ〜１，２００／ｎμｇまたは５０／ｎμｇ〜１，０００／ｎμｇの範囲、より好ましくは１００／ｎμｇ〜８００／ｎμｇの範囲、さらに好ましくは１５０／ｎμｇ〜６５０／ｎμｇの範囲、より一層好ましくは２５０／ｎμｇ〜５５０／ｎμｇの範囲、最も好ましくは３５０／ｎμｇ〜４５０／ｎμｇの範囲であり、医薬剤形中に含有される第２の薬理活性成分の用量は、好ましくは、１０／ｎｍｇ〜３００／ｎｍｇの範囲、より好ましくは１５／ｎｍｇ〜２５０／ｎｍｇの範囲、さらにより好ましくは２０／ｎｍｇ〜２００／ｎｍｇの範囲、最も好ましくは２５／ｎｍｇ〜１５０／ｎｍｇの範囲、特に３０／ｎｍｇ〜１３０／ｎｍｇの範囲である。
別の好ましい実施形態において、特に医薬剤形が侵害受容性疼痛の治療における使用用であり、第２の薬理活性成分が、レボキセチンである場合、医薬剤形中に含有される第１の薬理活性成分の用量は、好ましくは、５０／ｎμｇ〜２，０００／ｎμｇまたは５０／ｎμｇ〜１，４００／ｎμｇまたは５０／ｎμｇ〜１，２００／ｎμｇまたは５０／ｎμｇ〜１，０００／ｎμｇの範囲、より好ましくは１００／ｎμｇ〜８００／ｎμｇの範囲、さらに好ましくは１５０／ｎμｇ〜６５０／ｎμｇの範囲、より一層好ましくは２５０／ｎμｇ〜５５０／ｎμｇの範囲、最も好ましくは３５０／ｎμｇ〜４５０／ｎμｇの範囲であり、医薬剤形中に含有される第２の薬理活性成分の用量は、好ましくは、１／ｎｍｇ〜２０／ｎｍｇの範囲、より好ましくは２／ｎｍｇ〜１８／ｎｍｇの範囲、最も好ましくは３／ｎｍｇ〜１６／ｎｍｇの範囲、特に４／ｎｍｇ〜１５／ｎｍｇの範囲である。
好ましくは、医薬組成物は、患者への投与に際して相乗的治療効果を及ぼす重量比で、第１および第２の薬理活性成分を含有する。その結果、用語「相乗的治療効果」は、疼痛の予防または治療に対する相乗的治療効果（相乗的鎮痛効果）、不安の予防または治療に対する相乗的治療効果（相乗的抗不安効果）ならびにうつ病の予防または治療に対する相乗的治療効果（相乗的抗うつ効果）を指すことができる。相乗的治療効果をもたらす薬理活性成分の好適な重量比は、当業者に周知の方法によって決定することができる。
本発明のさらなる態様は、本発明による医薬剤形の、それを必要とする対象への、好ましくは１日２回または１日１回の、好ましくは経口投与を含む、疼痛、不安またはてんかんを治療または予防する方法に関する。
特に好ましい実施形態において、
−第１の薬理活性成分は、遊離塩基形態の式（Ｉ）の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、またはそのヘミクエン酸塩、塩酸塩もしくはマレイン酸塩であり、かつ／あるいは
−第２の薬理活性成分は、遊離化合物または塩酸塩の形態にあるデュロキセチンまたはレボキセチンであり、かつ／あるいは
−医薬組成物および医薬剤形は、それぞれ、２０μｇ〜８０μｇ、もしくは８０μｇ〜２００μｇもしくは２００μｇ〜８００μｇまたは８００μｇ〜１，２００μｇの用量の第１の薬理活性成分を含有し、かつ／あるいは
−医薬組成物および医薬剤形は、それぞれ、１ｍｇ〜１，０００ｍｇの用量の第２の薬理活性成分を含有し、かつ／あるいは
−医薬組成物および医薬剤形それぞれにおいて、第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対重量比が、１：１〜１：１，０００，０００、好ましくは１：２〜１：１００，０００の範囲内であり、かつ／あるいは
−医薬組成物は、疼痛、不安または気分障害の予防または治療における使用のためのものであり、かつ／あるいは
−医薬組成物は、疼痛の治療における使用用であり、ここで疼痛は末梢性疼痛、中枢性疼痛もしくは筋肉骨格痛；および／または急性疼痛、亜急性疼痛もしくは慢性疼痛；および／または中等度の疼痛から重度の疼痛；および／または神経因性疼痛もしくは心因性疼痛もしくは侵害受容性疼痛もしくは混合性疼痛；および／または腰痛、内臓痛もしくは頭痛；および／または術後疼痛（手術後の疼痛）、癌性疼痛もしくは炎症性疼痛であり、かつ／あるいは
−医薬組成物および医薬剤形は、それぞれ、第１の薬理活性成分および第２の薬理活性成分を、患者への投与の際にそれらが相乗的治療効果を及ぼす重量比率で含有し、かつ／あるいは
−医薬剤形は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、欧州薬局方にしたがって第１の薬理活性成分の即時放出をもたらし、かつ／あるいは
−医薬剤形は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、欧州薬局方にしたがって第２の薬理活性成分の即時または制御放出をもたらし、かつ／あるいは
−医薬剤形は、経口投与用であり、かつ／あるいは
−医薬剤形は、１日１回、２回または３回の投与用である。
さらなる態様において、本発明は、上記の第１の薬理活性成分を含む第１の医薬剤形と、上記の第２の薬理活性成分を含む第２の医薬剤形とを含むキットに関する。
好適な実施形態は、空間的に分離されているが、第１の薬理活性成分を含む第１の医薬剤形と、第２の薬理活性成分を含む第２の医薬剤形とが共通のプレゼンテーション形態、たとえばパッケージングにおいて提供されるキットである。
好ましくは、第１および第２の医薬剤形は、同時または連続投与に適合されており、第１の医薬剤形は第２の医薬剤形の前または後に投与してもよく、第１および第２の医薬剤形は、同一のまたは異なる投与経路のいずれかを介して投与される。
詳述すると、用語「同時投与」は、好ましくは、互いから１５分の時間帯以内での第１および第２の医薬剤形の投与を指し、一方、用語「連続投与」は、好ましくは、互いから１５分より長い時間帯の中での第１および第２の医薬剤形の投与を指す。
好ましい実施形態において、第１および第２の医薬剤形は、同じ経路を介する患者への投与に適合されている。
別の好ましい実施形態において、第１および第２の医薬剤形は、異なる経路を介する患者への投与に適合されている。
好ましい実施形態において、第１および第２の医薬剤形は、同時に投与される。
別の好ましい実施形態において、第１および第２の医薬剤形は、連続的に投与される。
好ましい実施形態において、第１および／または第２の医薬剤形は、１日１回未満の頻度の投与に適合されている。
別の好ましい実施形態において、第１および／または第２の医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。
さらに別の好ましい実施形態において、第１および／または第２の医薬剤形は、１日複数回、特に１日２回または１日３回の投与に適合されている。
好ましい実施形態において、第１の医薬剤形は、１日１回の投与に適合されており、第２の医薬剤形は、１日複数回、特に１日２回または１日３回の投与に適合されている。
キットに含有される医薬剤形の好適な投与経路は、これらに限定されないが、経口、静脈内、腹腔内、皮内、経皮、鞘内、筋内、鼻腔内、経粘膜、皮下、および／または直腸投与が挙げられる。
好ましい実施形態において、キットに含有される１つまたは両方の医薬剤形は、経口投与用である。
別の好ましい実施形態において、キットに含有される１つまたは両方の医薬剤形は、非経口、特に静脈内、腹腔内、鞘内、筋内または皮下投与用である。
好ましい実施形態において、第１および第２の医薬剤形は、経口の、１日１回より低頻度の同時投与用である。
別の好ましい実施形態において、第１および第２の医薬剤形はそれぞれ、経口の、１日１回より低頻度の連続投与用である。
更に別の好ましい実施形態において、第１および第２の医薬剤形は、それぞれ１日１回より低い頻度の連続投与用であり、第１および第２の医薬剤形は、異なる経路を介する投与、たとえば経口および非経口投与に適合されている。
さらに別の好ましい実施形態において、第１および第２の医薬剤形は、経口の、１日１回の同時投与用である。
さらなる好ましい実施形態において、第１および第２の医薬剤形は、それぞれ、経口の、１日１回の連続投与用である。
別の好ましい実施形態において、第１および第２の医薬剤形は、それぞれ１日１回の連続投与用であり、第１および第２の医薬剤形は、異なる経路を介する投与、たとえば経口および非経口投与に適合されている。
さらに別の好ましい実施形態において、第１および第２の医薬剤形は、１日複数回、特に１日２回または１日３回の経口、同時投与用である。
さらなる好ましい実施形態において、第１および第２の医薬剤形は、それぞれ、１日複数回、特に１日２回または１日３回の経口、連続投与用である。
別の好ましい実施形態において、第１および第２の医薬剤形は、それぞれ１日複数回、特に１日２回または１日３回の連続投与用であり、第１および第２の医薬剤形は、異なる経路を介する投与、たとえば経口および非経口投与に適合されている。
以下の例は、さらに本発明を説明するが、その範囲を制限するものと解釈すべきではない。
薬理学的方法：
ＣｈｕｎｇによるＩｎ ｖｉｖｏ実験
以下、第１の薬理活性成分の全量は、ヘミクエン酸塩として指定される。
第２の薬理活性成分として、レボキセチンおよびデュロキセチンを用いた。
デュロキセチンは、（Ｓ）−デュロキセチンの形態で使用した。
以下において、第２の薬理活性成分が（Ｓ）−デュロキセチンの場合、全ての量は、塩酸塩として記載する。
以下において、第２の薬理活性成分がレボキセチンの場合、全ての量は、メシル酸塩として記載する。
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重１４０〜１６０ｇ、Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｇｅｎｅｓｔ Ｓｔ． Ｉｓｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）の左Ｌ５／Ｌ６脊髄神経に結紮を施した。動物は、同側肢に接触性アロディニアを発症した。手術の４週間後、接触性アロディニア閾値ベースライン（逃避閾値）を、電動ｖｏｎ Ｆｒｅｙ触覚計（Ｓｏｍｅｄｉｃ、Ｓｃｈｗｅｄｅｎ）によって同側および対側の後肢で測定した。ベースラインの試験および測定の後、ヘミクエン酸塩の形態の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンである第１の薬理活性成分と、本発明の第２の薬理活性成分とを、それぞれ、ＤＭＳＯ（１０％）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（５％）およびグルコース溶液（８５％）の混合物に溶解し、静脈内（ｉ．ｖ．）経路で注射した（適用容量５ｍｌ／ｋｇ）。第１および第２の薬理活性成分は、それぞれの単一の物質としてまたは両方同時のいずれかで投与した。動物を、試験用量およびビヒクル（ＤＭＳＯ（１０％）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（５％）およびグルコース溶液（８５％））ごとに１０匹の群に無作為に割り付け、触刺激に対する逃避閾値を投与の０．５ｈ前および静脈内投与後のいくつかの時点（０．５、１および３時間）で試験した。同側および対側の後肢を試験した。所与の時間での各動物の逃避閾値の中央値を、電子式ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントによる５回の個々の刺激から計算する。損傷した肢の逃避閾値を％ＭＰＥ（最大可能性効果）で表し、Ｃｈｕｎｇ動物の投薬前の閾値（＝０％ＭＰＥ）および偽動物の対照閾値（１００％ＭＰＥ）と比較する。カットオフを１００％ＭＰＥに設定する。各化合物およびビヒクルの効果を、個体間の％ＭＰＥ値として試験時点ごとに計算する。
データ（抗アロディニア効果（％ＭＰＥ）、同側、肢の逃避閾値、同側および対側）を、反復測定による２要因分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析した。有意な治療効果の場合、ボンフェローニ調整を行なう事後解析を実施した。結果は、ｐ＜０．０５であれば統計的に有意と見なした。
結果：
ａ）第２の薬理活性成分としてのデュロキセチン
第１の薬理活性成分（０．０３１６μｇ／体重１ｋｇ、ｉ．ｖ．）は、投与後３０分で２１．０％ＭＰＥの効果を有する同側の後肢の逃避閾値を示した。
第２の薬理活性成分（０．１００ｍｇ／体重１ｋｇ、ｉ．ｖ．）は、投与後３０分で２５．３％ＭＰＥの効果を有する同側の後肢の逃避閾値を示した。
併用投与した場合、第１および第２の薬理活性成分を、第１および第２の薬理活性成分がそれぞれ０．０３１６μｇ／体重１ｋｇ＋０．１００ｍｇ／体重１ｋｇという用量におけるｉ．ｖ．で、１：３，１６４（第２薬理活性成分に対する第１）の固定比において試験した。この第１および第２の薬理活性成分の併用投与は、単一の薬理活性成分の投与と比較して、同側の後肢の逃避閾値に超相加的な増加をもたらし、投与後３０分において５４．７％ＭＰＥで相乗的効果を示した。
図１は、投与後の経過時間によって決まる％ＭＰＥを示す。
Figure 2015520154
第１および第２の薬理活性成分の組合せの超相加的効果を実証する実験結果を以下の表１にまとめる。
Figure 2015520154
本発明による第１および第２の薬理活性成分を併用投与する場合の％ＭＰＥ実験値５４．７（３０分）は、それぞれの単一の薬理活性成分の％ＭＰＥ理論的相加値より高い。したがって、第１および第２の薬理活性成分の相互作用は相乗的である。
実験データの統計分析の結果を表２にまとめる。
Figure 2015520154
表２で見られるように、実験結果は統計的に有意である（ｐ＜０．０５）。本発明による第１および第２の薬理活性成分の相乗的効果は、ｐ＜０．０５の値を与えるボンフェローニ調整によって検証される。
したがって、第１および第２の薬理活性成分の相乗的効果は、増加した抗侵害受容効果をもたらす。
ａ）第２の薬理活性成分としてのレボキセチン
第１の薬理活性成分（０．０３１６μｇ／体重１ｋｇ、ｉ．ｖ．）は、投与後３０分で２０．９％ＭＰＥの効果を有する同側の後肢の逃避閾値を示した。
第２の薬理活性成分（０．３１６ｍｇ／体重１ｋｇ、ｉ．ｖ．）は、投与後３０分で２５．７％ＭＰＥの効果を有する同側の後肢の逃避閾値を示した。
併用投与した場合、第１および第２の薬理活性成分を、第１および第２の薬理活性成分がそれぞれ０．０３１６μｇ／体重１ｋｇ＋０．３１６ｍｇ／体重１ｋｇという用量におけるｉ．ｖ．で、１：１０，０００（第２薬理活性成分に対する第１）の固定比において試験した。この第１および第２の薬理活性成分の併用投与は、投与後３０分で３４．４％ＭＰＥの同側の後肢の逃避閾値をもたらした。いずれの処置も、肢の逃避閾値における統計的に有意な増加をもたらさなかった。
図２は、投与後の経過時間によって決まる％ＭＰＥを示す。
Figure 2015520154
第１および第２の薬理活性成分の組合せの実験結果を以下の表３にまとめる。
Figure 2015520154
実験データの統計分析の結果を表４にまとめる。
Figure 2015520154

Claims (15)

  1. 以下：
    （ａ）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよびその生理学的に許容可能な塩から選択される第１の薬理活性成分、および
    （ｂ）抗うつ薬である第２の薬理活性成分、
    を含む医薬組成物。
  2. 第１の薬理活性成分が、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 第２の薬理活性成分が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 選択的セロトニン再取り込み阻害薬が、ジメルジン、フルオキセチン、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、アラプロクラート、フルボキサミン、エトペリドン、エスシタロプラムおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 第２の薬理活性成分が、非選択的モノアミン再取り込み阻害薬である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  6. 非選択的モノアミン再取り込み阻害薬が、デシプラミン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、クロミプラミン、オピプラモール、トリミプラミン、ロフェプラミン、ジベンゼピン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、イプリンドール、メリトラセン、ブトリプチリン、ドスレピン、アモキサピン、ジメタクリン、アミネプチン、マプロチリン、キヌプラミンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 第２の薬理活性成分が、オキシトリプタン、トリプトファン、ミアンセリン、ノミフェンシン、トラゾドン、ネファゾドン、ミナプリン、ビフェメラン、ヴィロキサジン、オキサフロザン、ミルタザピン、ブプロピオン、メジホキサミン、チアネプチン、ピバガビン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ジェピロン、デュロキセチン、アゴメラチン、デスベンラファキシン、ビラゾドンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩、ならびにセイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｒｉｃｉ ｈｅｒｂａ）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  8. 患者への投与に際して相乗的治療効果を及ぼす重量比で第１および第２の薬理活性成分を含有する、請求項１〜７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
  9. 第１の薬理活性成分と第２の薬理活性成分との相対重量比が、１：１〜１：１，０００，０００の範囲内にある、請求項１〜８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
  10. 疼痛、不安または気分障害の予防または治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
  11. 疼痛が、
    −末梢性疼痛、中枢性疼痛もしくは筋肉骨格痛（ｍｕｓｃｌｅ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｐａｉｎ）、および／または
    −急性疼痛、亜急性疼痛もしくは慢性疼痛、および／または
    −中等度の疼痛から重度の疼痛、および／または
    −神経因性疼痛もしくは心因性疼痛もしくは侵害受容性疼痛もしくは混合性疼痛、および／または
    −腰痛、内臓痛もしくは頭痛、および／または
    −術後疼痛（手術後の疼痛）、癌性疼痛もしくは炎症性疼痛、
    である、
    請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬組成物を含む医薬剤形。
  13. 第１の薬理活性成分を１０〜１，２００μｇの用量で含有する、請求項１２に記載の医薬剤形。
  14. 第２の薬理活性成分を１ｍｇ〜１，０００ｍｇの用量で含有する、請求項１２または１３に記載の医薬剤形。
  15. 請求項１または２に定義される第１の薬理活性成分を含む第１の医薬剤形と、請求項１、３、４、５、６または７のいずれか一つに定義される第２の薬理活性成分を含む第２の医薬剤形とを含むキット。
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