EA027268B1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ (1R,4R)-6'-ФТОР-N,N-ДИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'H-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН И АНТИДЕПРЕССАНТЫ - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1r,4r)-6'-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой антидепрессант, такой как дулоксетин или его физиологически приемлемые соли.

Description

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-К,К-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, которые представляет собой антидепрессант.

(1г,4г)-6'-Фтор-К,К-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1 '-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин и его соответствующие физиологически приемлемые соли, также как и способы их изготовления являются хорошо известными, например, из ШО 2004/043967 и ШО 2008/040481. Соединения показывают анальгезирующие свойства и являются особенно подходящими для лечения острой, висцеральной, нейропатической или хронической (ноцицептивной) боли.

Термин антидепрессант, который является известным специалисту в данной области техники, понимается как включающий все вещества, перечисленные в анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) классификации в разделе [Ν06Α], как используется ВОЗ для классификации фармацевтически активных ингредиентов.

Антидепрессанты прежде всего применяют для лечения расстройств настроения (аффективных расстройств), но они также могут быть эффективными в лечении состояния тревоги, обсессивнокомпульсивных расстройств, расстройств приёма пищи, нарушения сна, посттравматического стрессового расстройства и хронической боли.

Хотя оба из упомянутых выше классов веществ являются терапевтически эффективными, тем не менее могут иметь место побочные действия, особенно после продолжительного применения или когда их применяют в высоких дозах.

Кроме того, известно, что определённые комбинации фармакологически активных соединений проявляют сверхаддитивное (синергическое) терапевтическое действие после их применения. Преимущество этих особых случаев состоит в том, что общая доза и соответственно риск нежелательных побочных действий могут быть снижены.

В дополнительном аспекте два фармакологически активных соединения, проявляющих синергическое действие, могут быть объединены в одной отдельной фармацевтической лекарственной форме, например таблетке, таким образом повышая соблюдение больным режима и схемы лечения.

Задачей изобретения было обеспечить фармацевтические композиции, которые имеют преимущества, по сравнению с фармацевтическими композициями предшествующего уровня техники. В частности, фармацевтическая композиции должны обеспечивать быстрое терапевтическое действие, а также должны иметь высокую переносимость, хорошее соблюдение режима лечения и безопасность.

Указанная задача была достигнута с помощью предмета формулы изобретения.

Неожиданно было выявлено, что фармацевтическая композиция, содержащая (1г,4г)-6'-фторХ^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин и антидепрессант, является полезной для лечения боли, в частности хронической боли, в частности нейропатической боли.

Кроме того, неожиданно было выявлено, что указанная композиция показывает синергическое терапевтическое действие после применения. Вследствие этого, общая применяемая доза может быть снижена, так что будет происходить меньше нежелательных побочных действий.

Первый аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей:

а) первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фторХ^-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и

б) второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой антидепрессант.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фторХ^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей.

Для цели описания (1г,4г)-6'-фторХ^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин представляет собой соединение в соответствии с формулой (I), которое также может быть упомянуто как 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9тетрагидропирано [3,4-Ь] индол (транс)

Определение первого фармакологически активного ингредиента включает (1г,4г)-6'-фторХ^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свобод- 1 027268 ного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I) в любой из возможных форм, включая сольваты, сокристаллы и полиморфы, и их физиологически приемлемые соли, в частности соли присоединения кислот и соответствующие сольваты, сокристаллы и полиморфы.

Фармакологически активный ингредиент (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин может присутствовать в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением в виде физиологически приемлемой соли, предпочтительно соли присоединения кислоты, при этом может применяться любая подходящая кислота, способная к образованию такой соли присоединения.

Превращение (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствующую соль присоединения, например посредством реакции с подходящей кислотой, может быть осуществлено способом, хорошо известным специалистам в данной области техники. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глютаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например в простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, алкилацетатах, ацетоне и/или 2-бутаноне. Более того, триметилхлорсилан в водном растворе также является подходящим для изготовления гидрохлоридов.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I).

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты.

До тех пор пока не будет явным образом указано иное, все количества первого фармакологически активного ингредиента, указанные далее, представлены в соответствии с соответствующим количеством (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина в виде свободного основания, т.е. соединения в соответствии с формулой (I).

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой антидепрессант.

Определение второго фармакологически активного ингредиента включает антидепрессанты в любой из возможных форм, включая любые энантиомеры, если это применимо, сольваты, пролекарства, сокристаллы и полиморфы, и их физиологически приемлемые соли, в частности соли присоединения кислот и соответствующие сольваты, сокристаллы и полиморфы.

Предпочтительные антидепрессанты в соответствии с изобретением могут быть превращены в соответствующие соли присоединения кислот, также как и соответствующие соли металлов. Указанное может быть осуществлено способом, хорошо известным специалистам в данной области техники, например посредством реакции с подходящей кислотой или основой, также как и с солью металла. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глютаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Более того, триметилхлорсилан в водном растворе также является подходящими для изготовление гидрохлоридов. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, гидроксиды натрия, калия, кальция и/или магния. Подходящие соли металлов включают, но не ограничиваются ими, щелочные соли, такие как соли натрия, калия или литий-фосфат, сульфат, метансульфонат, формат, ацетат, оксалат, сукцинат, тартрат, манделат, фумарат, лактат, цитрат, глютамат, аспартат и/или силилы, также как и соли щелочно-земельных металлов, в частности соли магния и кальция, включая такие их соли как фосфат, сульфат, метансульфонат, формат, ацетат, оксалат, сукцинат, тартрат, манделат, фумарат, лактат, цитрат, глютамат, аспартат и/или силил. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например, в простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, алкилацетатах, ацетоне и/или 2-бутаноне.

В качестве пролекарства антидепрессантов особенно предпочтительными являются амиды. Подходящие способы для выбора и изготовления пролекарства заданного вещества описаны, например, в ТехФоок оГ Огид Эемдп аиб ОШоусгу. 3-е издание, 2002, раздел 14, страницы 410-458, издатели: КгодкдаатД-Ьащеп е1 а1., Тау1ог апб Егапсй.

В предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой дулоксетин или его физиологически приемлемые соли.

До тех пор пока не будет явным образом указано иное, все количества второго фармакологически активного ингредиента, указанные далее, представлены в соответствии с соответствующим количеством соединения в свободном виде.

В предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент

- 2 027268 представляет собой антидепрессант в качестве соединения в свободном виде.

В другом предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой антидепрессант в виде его хлористоводородной соли присоединения.

В предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой дулоксетин.

В другом предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой (§)-дулоксетин.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой антидепрессант.

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой антидепрессант в виде соответствующей хлористоводородной соли присоединения.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой дулоксетин, предпочтительно в качестве соединения в свободном в виде.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой дулоксетин, предпочтительно в виде хлористоводородной соли присоединения.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде его физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой дулоксетин, предпочтительно в качестве соединения в свободном виде.

В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде его физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой дулоксетин, предпочтительно в виде хлористоводородной соли присоединения.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением.

Первый и второй фармакологически активный ингредиент обычно содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое является терапевтически эффективным количеством, варьируется в зависимости от фармакологически активных ингредиентов, состояния, подлежащего лечению, серьёзности указанного состояния, пациента, подлежащего лечению, а также в зависимости от того, составлена ли фармацевтическая лекарственная форма для немедленного или контролированного высвобождения.

В предпочтительном варианте осуществления содержание первого фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 10 мас.%, или по большей мере 5 мас.%, или по большей мере 3 мас.%, или по большей мере 1,0 мас.%, более предпочтительно по большей мере 0,8 мас.%, ещё более предпочтительно по большей мере 0,5 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по большей мере 0,2 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 0,05 мас.%, и, в частности, по большей мере 0,01 мас.%, или по большей мере 0,005 мас.% или по большей мере 0,001 мас.%.

В другом предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 95 мас.%, более предпочтительно по большей мере 80 мас.%, ещё более предпочтительно по большей мере 70 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по большей мере 60 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 55 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 50 мас.%, и, в частности, по большей мере 45 мас.%.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления содержание первого фармакологически

- 3 027268 активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,0001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,0003 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 0,0005 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 0,0008 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,001 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,003 мас.%, и, в частности, по меньшей мере 0,005 мас.%.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,003 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 0,005 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 0,001 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,3 мас.%, и, в частности, по меньшей мере 0,5 мас.%.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,1 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 1 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 3 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 5 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 7,5 мас.%, и, в частности, по меньшей мере 10 мас.%.

До тех пор пока не будет явным образом указано иное, указание мас.% в смысле изобретения будет означать массу соответствующего ингредиента на общую массу фармацевтической лекарственной формы или на общую массу фармацевтической композиции соответственно.

Предпочтительно в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1 до 1:1000000, более предпочтительно 1:1-1:500000, наиболее предпочтительно 1:2-1:100000 и, в частности, 1:50-1:100000.

В предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1 до 1:10, более предпочтительно 1:2-1:7 и наиболее предпочтительно 1:3 до 1:6.

В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:10 до 1:100, более предпочтительно 1:20-1:85, ещё дополнительно более предпочтительно 1:301:75, наиболее предпочтительно 1:35-1:65 и, в частности, 1:40-1:60.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:10 до 1:500, более предпочтительно 1:30-1:400, ещё дополнительно более предпочтительно 1:50-1:250, наиболее предпочтительно 1:70-1:150 и, в частности, 1:80-1:120.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100 до 1:10000, более предпочтительно 1:200-1:7500, ещё дополнительно более предпочтительно 1:500-1:5000, наиболее предпочтительно 1:750-1:2500 и, в частности, 1:900 - 1:2000.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1000 до 1:100000, более предпочтительно 1:2000-1:80000, ещё дополнительно более предпочтительно 1:4000-1:50000, ещё более предпочтительно 1:6000-1:20000, наиболее предпочтительно 1:8000-1:15000 и, в частности, 1:9000-1:12500.

В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона,

- 4 027268 который составляет от 1:5000 до 1:500000, более предпочтительно 1:10000-1:400000, ещё дополнительно более предпочтительно 1:20000-1:300000, наиболее предпочтительно 1:40000-1:250000 и, в частности,

1:50000-1:200000.

В еще более дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100000 до 1:900000, более предпочтительно 1:250000-1:800000, ещё дополнительно более предпочтительно 1:300000-1:700000, наиболее предпочтительно 1:350000-1:650000 и, в частности, 1:400000-1:600000.

В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100000 до 1:1000000, более предпочтительно 1:250000-1:980000, ещё дополнительно более предпочтительно 1:500000-1:960000, наиболее предпочтительно 1:600000-1:950000 и, в частности, 1:700000-1:900000.

Предпочтительно в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1 до 1:1000000, более предпочтительно 1:1-1: 500000, наиболее предпочтительно 1:2-1:100000 и, в частности, 1:50-1:100000.

В предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1 до 1:10, более предпочтительно 1:2-1:7 и наиболее предпочтительно 1:3-1:6.

В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:10 до 1:100, более предпочтительно 1:20-1:85, ещё дополнительно более предпочтительно 1:30-1:75, наиболее предпочтительно 1:35-1:65 и, в частности, 1:40-1:60.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:10 до 1:500, более предпочтительно 1:30-1:400, ещё дополнительно более предпочтительно 1:50-1:250, наиболее предпочтительно 1:70-1:150 и, в частности, 1:80-1:120.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100 до 1:10000, более предпочтительно 1:200-1:7500, ещё дополнительно более предпочтительно 1:500-1:5000, наиболее предпочтительно 1:750-1:2500 и, в частности, 1:900-1:2000.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1000 до 1:100000, более предпочтительно 1:2000-1:80000, ещё дополнительно более предпочтительно 1:4000-1:50000, ещё более предпочтительно 1:6000-1:20000, наиболее предпочтительно 1:8000-1:15000 и, в частности, 1:9000-1:12500.

В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:5000 до 1:500000, более предпочтительно 1:10000-1:400000, ещё дополнительно более предпочтительно 1:20000-1:300000, наиболее предпочтительно 1:40000-1:250000 и, в частности, 1:50000-1:200000.

В еще более дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически ак- 5 027268 тивного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100000 до 1:900000, более предпочтительно 1:250000-1:800000, ещё дополнительно более предпочтительно 1:300000-1:700000, наиболее предпочтительно 1:350000-1:650000 и, в частности, 1:400000-1:600000.

В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100000 до 1:1000000, более предпочтительно 1:250000-1:980000, ещё дополнительно более предпочтительно 1:500000-1:960000, наиболее предпочтительно 1:600000-1:950000 и, в частности, 1:7000001:900000.

Количества первого и второго фармакологически активного ингредиента, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут варьироваться в зависимости от различных факторов, хорошо известных специалистам в данной области техники, например от массы пациента, способа введения, от серьёзности заболевания и подобного.

Как правило, оба фармакологически активных ингредиента, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут применяться в количествах до их максимальной дневной дозы, которая является известной специалистам в данной области техники. Например, в качестве второго фармакологически активного ингредиента, дулоксетин может предпочтительно вводиться пациенту в максимальной дневной дозе, которая составляет до 120 мг, и ребоксетин может предпочтительно вводиться пациенту в дневной дозе, которая составляет до 12 мг.

Когда их применяют предписанным способом, например один раз в день или два раза в день, то фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, предпочтительно содержат первый и второй фармакологически активный ингредиент, независимо друг от друга, в количестве, которое соответствует 75±15 мас.%, 75±10 мас.%, 75±5 мас.%, 50±15 мас.%, 50±10 мас.%, 50±5 мас.%, 25±15 мас.%, 25±10 мас.% или 25±5 мас.% от соответствующей максимальной дневной дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента соответственно.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 0,1 мкг до 5000 мкг, более предпочтительно, 0,1-2 500 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1,0-1000 мкг, ещё более предпочтительно 10-800 мкг, наиболее предпочтительно 15-600 мкг и, в частности, 20-440 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 13±12 мкг, более предпочтительно 13±10 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 13±8 мкг, ещё более предпочтительно 13±6 мкг, даже более предпочтительно 13±5 мкг, наиболее предпочтительно 13 ±4 мкг и, в частности, 13 ±3 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 20±15 мкг, более предпочтительно 20±13 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 20±12 мкг, ещё более предпочтительно 20±10 мкг, даже более предпочтительно 20±8 мкг, наиболее предпочтительно 20±6 мкг и, в частности, 20±5 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 40±35 мкг, более предпочтительно 40±30 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 40±25 мкг, ещё более предпочтительно 40±20 мкг, даже более предпочтительно 40±15 мкг, наиболее предпочтительно 40±10 мкг и, в частности, 40±5 мкг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 60±50 мкг, более предпочтительно 60±40 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 60±30 мкг, ещё более предпочтительно 60±20 мкг, наиболее предпочтительно 60±10 мкг и, в частности, 60±5 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 80±70 мкг, более предпочтительно 80±60 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 80±50 мкг, ещё более предпочтительно 80±40 мкг, даже более предпочтительно 80±20 мкг, наиболее предпочтительно 80±10 мкг и, в частности, 80±5 мкг.

В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 100±90 мкг, более предпочтительно 100±80 мкг, ещё до- 6 027268 полнительно более предпочтительно 100±60 мкг, ещё более предпочтительно 100±40 мкг, даже более предпочтительно 100±20 мкг, наиболее предпочтительно 100±10 мкг и, в частности, 100±5 мкг.

В еще более дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 120±100 мкг, более предпочтительно 120±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 120±60 мкг, ещё более предпочтительно 120±40 мкг, даже более предпочтительно 120±20 мкг, наиболее предпочтительно 120±10 мкг и, в частности, 120±5 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 150±90 мкг, более предпочтительно 150±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 150±60 мкг, ещё более предпочтительно 150±40 мкг, даже более предпочтительно 150±20 мкг, наиболее предпочтительно 150±10 мкг и, в частности, 150±5 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 170±130 мкг, более предпочтительно 170±100 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 170±80 мкг, ещё более предпочтительно 170±60 мкг, даже более предпочтительно 170±40 мкг, наиболее предпочтительно 170±20 мкг и, в частности, 170±10 мкг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 200±175 мкг, более предпочтительно 200±150 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 200±125 мкг, ещё более предпочтительно 200±100 мкг, даже более предпочтительно 200±75 мкг, наиболее предпочтительно 200±50 мкг и, в частности, 200±25 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 400±350 мкг, более предпочтительно 400±300 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 400±250 мкг, ещё более предпочтительно 400±200 мкг, даже более предпочтительно 400±150 мкг, наиболее предпочтительно 400±100 мкг и, в частности, 400±50 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 600±400 мкг, более предпочтительно 600±300 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 600±250 мкг, ещё более предпочтительно 600±200 мкг, даже более предпочтительно 600±150 мкг, наиболее предпочтительно 600±100 мкг и, в частности, 600±50 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 800±550 мкг, более предпочтительно 800±400 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 800±350 мкг, ещё более предпочтительно 800±250 мкг, даже более предпочтительно 800±150 мкг, наиболее предпочтительно 800±100 мкг и, в частности, 800±50 мкг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1000±800 мкг, более предпочтительно 1000±600 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1000±500 мкг, ещё более предпочтительно 1000±300 мкг, даже более предпочтительно 1000±200 мкг, наиболее предпочтительно 1000±100 мкг и, в частности, 1000±50 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1200±1000 мкг, более предпочтительно 1200±800 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1200±600 мкг, ещё более предпочтительно 1200±400 мкг, даже более предпочтительно 1200±200 мкг, наиболее предпочтительно 1200±100 мкг и, в частности, 1200±50 мкг.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1 до 1 000 мг, более предпочтительно, 2-800 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 3-700 мг, наиболее предпочтительно 4-600 мг и, в частности, 5-500 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 5±4 мг, более предпочтительно 5±3 мг и наиболее предпочтительно 5±2 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 10±8 мг, более предпочтительно 10±7 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 10±6 мг, ещё более предпочтительно 10±5 мг и наиболее предпочтительно 10±4 мг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма

- 7 027268 в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 20±15 мг, более предпочтительно 20±12 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 20±10 мг и наиболее предпочтительно 20±8 мг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 35±20 мг, более предпочтительно 35±18 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 35±15 мг, ещё более предпочтительно 35±12 мг, даже более предпочтительно 35±10 мг и наиболее предпочтительно 35±8 мг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 50±40 мг, более предпочтительно 50±35 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 50±30 мг, ещё более предпочтительно 50±25 мг, даже более предпочтительно 50±20 мг, наиболее предпочтительно 50±15 мг и, в частности, 50±10 мг.

В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 75±55 мг, более предпочтительно 75±45 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 75±35 мг, ещё более предпочтительно 75±25 мг и наиболее предпочтительно 75±15 мг.

В еще более дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 100±150 мг, более предпочтительно 100±120 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 100±100 мг, ещё более предпочтительно 100±80 мг, даже более предпочтительно 100±60 мг, наиболее предпочтительно 100±40 мг и, в частности, 100±20 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 150±100 мг, более предпочтительно 150±80 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 150±60 мг, ещё более предпочтительно 150±40 мг, наиболее предпочтительно 150±30 мг и, в частности, 150±25 мг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 200±150 мг, более предпочтительно 200±130 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 200±110 мг, ещё более предпочтительно 200±90 мг, даже более предпочтительно 200±70 мг, наиболее предпочтительно 200±60 мг и, в частности, 200±50 мг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 250±200 мг, более предпочтительно 250±180 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 250±150 мг, ещё более предпочтительно 250±125 мг, даже более предпочтительно 250±100 мг, наиболее предпочтительно 250±75 мг и, в частности, 250±50 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 300±250 мг, более предпочтительно 300±200 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 300±150 мг, ещё более предпочтительно 300±125 мг, даже более предпочтительно 300±100 мг, наиболее предпочтительно 300±75 мг и, в частности, 300±50 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 500±400 мг, более предпочтительно 500±300 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 500±200 мг, ещё более предпочтительно 500±150 мг, даже более предпочтительно 500±100 мг, наиболее предпочтительно 500±75 мг и, в частности, 500±50 мг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 750±500 мг, более предпочтительно 750±400 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 750±250 мг, ещё более предпочтительно 750±100 мг, даже более предпочтительно 750±75 мг, наиболее предпочтительно 750±50 мг и, в частности, 750±25 мг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1000±500 мг, более предпочтительно

1000±400 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 1000±250 мг, ещё более предпочтительно 1000±100 мг, даже более предпочтительно 1000±75 мг, наиболее предпочтительно 1000±50 мг и, в частности, 1000±25 мг.

- 8 027268

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит дулоксетин, предпочтительно (8)-дулоксетин в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет 10-800 мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 15-500 мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 20-400 мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 30-300 мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 40-200 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит ребоксетин в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет 1-20 мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 2-18 мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 3-16 мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 4-15 мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 5-14 мг.

В фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением доза первого фармакологически активного ингредиента предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 1:20 до 20:1 от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного ингредиента. В этом отношении равноэффективная предпочтительно означает дозу, которая будет необходима для достижения эквивалентного желательного терапевтического действия, когда ее применяют отдельно. Специалист в данной области техники знает, что, когда желательное терапевтическое действие представляет собой анальгезирующее действие, то равноэффективную дозу определяют в отношении к анальгезирующим свойствам первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологического ингредиента.

Например, когда доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, составляет, например, 30 мг и обеспечивает анальгезирующее действие Е, когда его применяют отдельно в этой дозе, и, когда равноэффективное количество первого фармакологически активного ингредиента, т.е. количество, необходимое для того, чтобы обеспечить то же анальгезирующее действие Е, когда применяют его отдельно, будет, например, составлять 4 мкг, то доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, может варьироваться от 0,2 мкг (4 мкг/20) до 80 мкг (20x4 мкг).

В предпочтительном варианте осуществления доза первого фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:15 до 15:1, предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:10 до 10:1, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:8 до 8:1, ещё дополнительно более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:6 до 6:1, ещё более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:4 до 4:1, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:3 до 3:1 и, в частности, предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 2:1, от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного ингредиента.

Подходящие способы применения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, интрадермальное, трансдермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное, местное и/или ректальное применение.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для перорального применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для парентерального, в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного или подкожного применение.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, может быть твёрдой, мягкой или жидкой.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтической композиция в соответствии с изобретением, соответственно, могут содержать вспомогательные вещества, например, наполнители, заполнители, растворители, разбавители, красители и/или связывающие вещества. Выбор вспомогательных веществ, которые должны применяться, и их количество зависит, например, от того, каким образом первый и второй фармакологически активный ингредиент будут применяться, например перорально, внутривенно, интраперитонеально, интрадермально, трансдермально, интратекально, внутримышечно, интраназально, трансмукозально, подкожно, ректально или местно.

Подходящие вспомогательные вещества, в частности, представляют собой любые вещества, известные специалисту в данной области техники, полезные для изготовление галеновых лекарственных форм. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются ими: воду, этанол, 2пропанол, глицерол, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, мелассу, крахмал, модифицированный крахмал, желатину, сорбитол, инозитол, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические смолы, гуммиарабик, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные

- 9 027268 кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат цинка, глицеролстеарат, лаурил сульфат натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, сложный полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты и сложный полипропиленовый эфир жирной кислоты, сложный сорбитановый эфир жирной кислоты, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, дубильную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, карбонат калия, фосфат кальция, дикальцийфосфат, бромид калия, йодид калия, тальк, каолин, пектин, кроссповидон, агар и бентонит.

Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для перорального применения, включают, но не ограничиваются ими, таблетки, шипучие таблетки, жевательные таблетки, драже, капсулы, капли, экстракты и сиропы. Пероральные фармацевтические лекарственные формы также могут быть представлены в виде множества частиц, такие как гранулы, пеллеты, шарики, кристаллы и подобное, необязательно спрессованные в таблетку, наполненные в капсулу, наполненные в саше или суспендированные в подходящей жидкой среде. Пероральные фармацевтические лекарственные формы также могут быть снабжены кишечнорастворимой оболочкой.

Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для парентерального, наружного и ингаляционного применение, включают, но не ограничиваются ими, растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты и спреи.

Суппозитории являются подходящей фармацевтической лекарственной формой для ректального применения. Лекарственные формы в виде депо-формы, в растворённом виде, например в пластыре, необязательно с добавлением веществ, которые способствуют проникновению в кожу, представляют собой примеры подходящих лекарственных форм для чрескожного применение.

В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением представляет собой таблетку.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения шесть раз в день, пять раз в день, четыре раза в день, три раза в день, два раза в день, один раз в день или менее часто.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для применения менее часто, чем один раз в день, предпочтительно три раза в течение четырёх дней (3/4), два раза в течение трёх дней (2/3), три раза в течение пяти дней (3/5), один раз в течение двух дней (1/2), три раза в неделю (3/7), два раза в течение пяти дней (2/5), один раз в течение трёх дней (1/3), два раза в неделю (2/7), один раз в течение четырёх дней (1/4), один раз в течение пяти дней (1/5), один раз в течение шести дней (1/6), или один раз в неделю (1/7). В соответствии с указанным вариантом осуществления, применение один раз в течение двух дней (1/2) является особенно предпочтительным.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения два раза в день.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения три раза в день.

В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения менее часто, чем один раз в день, предпочтительно три раза в течение пяти дней (3/5) или один раз в течение двух дней (1/2).

В частности, когда второй фармакологически активный ингредиент представляет собой дулоксетин или ребоксетин, то фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для применения один раз, два раза или три раза в день.

Для цели описания применение три раза в день (йй) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение трёх фармацевтических лекарственных форм на день, где интервалы времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 3 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно не менее 6 ч и, в частности, приблизительно 8 ч.

Для цели описания, применение два раза в день (Ый) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение двух фармацевтических лекарственных форм на день, где интервалы времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 6 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно по меньшей мере 10 ч и, в частности, приблизительно 12 ч.

Для цели описания, применение один раз в день (ктй) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение одной фармацевтической лекарственной

- 10 027268 формы на день, где интервалы времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 18 ч, предпочтительно по меньшей мере 20 ч, более предпочтительно по меньшей мере 22 ч и, в частности, приблизительно 24 ч.

Специалист в данной области техники вполне осознаёт, что приведенные выше схемы применения могут быть реализованы посредством применения одной фармацевтической лекарственной формы, содержащей полное количество первого фармакологически активного ингредиента и полное количество второго фармакологически активного ингредиента, подлежащих применению на определённый момент времени, или в качестве альтернативы, посредством применения нескольких единиц дозирования, т.е. двух, трёх или более единиц дозирования, при этом сумма нескольких единиц дозирования включает полное количество первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента, подлежащих применению на указанный определённый момент времени, где отдельные единицы дозирования приспособлены для одновременного применения или применения в пределах короткого периода времени, например в пределах 5, 10 или 15 мин.

Далее, дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента выражают в соответствии с количеством предписанных применений п на день, т.е. количеством применений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением в течение 24 ч. Как пример, 100/п мкг в случае применения один раз в день (п = 1) соответствует дозе, составляющей 100 мкг, и 100/п мкг в случае применения два раза в день (п = 2) соответствует дозе, составляющей 50 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения менее часто, чем один раз в день (п = 3/4, 2/3, 3/5 или 1/2), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п - 80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1/п до 1 000/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день (п = 1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п 0 80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1/п до 1 000/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день (п = 2, 3, 4, 5 или 6), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п - 80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1/п до 1 000/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения менее часто, чем один раз в день (п = 3/4, 2/3, 3/5 или 1/2), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 150/п до 1 200/п мкг, предпочтительно 200/п - 800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1/п до 1 000/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день (п = 1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 150/п до 1 200/п мкг, предпочтительно 200/п -800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1/п до 1 000/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки.

В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день (п = 2, 3, 4, 5 или 6), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 150/п до 1 000/п мкг, предпочтительно 200/п - 800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1/п до 1 000/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки.

- 11 027268

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может обеспечивать в условиях ίη νίίτο немедленное высвобождение или контролированное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и/или второго фармакологически активного ингредиента. Высвобождение ίη νίίτο предпочтительно определяют в соответствии с Европейской фармакопеей, предпочтительно способом с использованием лопастной мешалки с синкером, 75 об/мин, 37°С, 900 мл искусственного желудочного сока, рН 6,8.

Первый фармакологически активный ингредиент и/или второй фармакологически активный ингредиент могут независимо друг от друга присутствовать в фармацевтической лекарственной форме по меньшей мере, частично, в форме контролированного высвобождения. Например, первый фармакологически активный ингредиент и/или второй фармакологически активный ингредиент могут высвобождаться из фармацевтической лекарственной формы пролонгированным образом, например, если ее применяют перорально, ректально или чрескожно. Такие фармацевтические лекарственные формы являются особенно полезными для препаратов, предназначенных один раз в день или два раза в день, которые должны приниматься только один раз в день и два раза в день, соответственно. Подходящие материалы для контролированного высвобождения являются хорошо известными специалистам в данной области техники.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, обеспечивающая контролированное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и/или второго фармакологически активного ингредиента, может быть изготовлена с использованием материалов, средств, устройств и процессов, которые являются хорошо известными в предшествующем уровне техники фармацевтических лекарственных форм.

Для того чтобы получить твёрдую фармацевтическую лекарственную форму, такую как, например, таблетка, фармакологически активные ингредиенты фармацевтической композиции могут быть гранулированы с использованием фармацевтического наполнителя, например традиционными ингредиентами таблетки, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат или фармацевтически приемлемые смолы, и фармацевтические разбавители, например вода, для того, чтобы получить твёрдую композицию, которая содержит фармакологически активные ингредиенты в гомогенном распределении. Термин гомогенное распределение означает, что фармакологически активные ингредиенты однородно распределены по всей композиции, так что указанная композиция может быть легко разделена на равноэффективные единицы дозирования, такие как таблетки, драже или капсулы и подобное. Твёрдую композицию затем разделяют на единицы дозирования. Таблетки или драже фармацевтической композиции в соответствии с изобретением также могут быть покрыты или составлены в разными способами для того, чтобы обеспечить лекарственную форму с контролированным высвобождением.

Если один из фармакологически активных ингредиентов должен высвобождаться перед другим фармакологически активным ингредиентом, например, по меньшей мере за 30 мин или 1 ч, то могут быть изготовлены фармацевтические лекарственные формы, имеющие соответствующий профиль высвобождения. Пример такой фармацевтической лекарственной формы представляет собой осмотическиуправляемую систему высвобождения для достижения отстроченного высвобождения либо первого, либо второго фармакологически активного ингредиента из внутренней части (сердцевины) фармацевтической лекарственной формы через покрытие, которое само по себе содержит другой фармакологически активный ингредиент, который соответственно высвобождается раньше. В системе высвобождения этого типа, которая является особенно подходящей для перорального применения, по меньшей мере часть поверхности, и предпочтительно вся поверхность системы высвобождения, предпочтительно те части, которые будут входить в контакт со средой высвобождения, является/являются полупроницаемыми, предпочтительно снабжены полупроницаемым покрытием, так что поверхность(и) является/являются проницаемыми для среды высвобождения, но в основном, предпочтительно полностью, непроницаемы для фармакологически активного ингредиента, который содержится в сердцевине, при этом поверхность(и) и/или необязательно покрытие содержит по меньшей мере одно отверстие для высвобождения фармакологически активного ингредиента, который содержится в сердцевине. Более того, именно та/те поверхность(и), которая находится/которые находятся в контакте со средой высвобождения, обеспечена/обеспечены покрытием, содержащим и высвобождающим другой фармакологически активный ингредиент. Это предпочтительно означает систему в виде таблетки, содержащей отверстие для высвобождения, сердцевину, содержащую первый или второй фармакологически активный ингредиент, часть полимера, который оказывает давление вследствие набухания, полупроницаемую мембрану и покрытие, содержащее другой фармакологически активный ингредиент. Варианты осуществления и примеры систем осмотически-управляемого высвобождения, например, раскрыты в патентах ИЗ 4765989, 4783337 и 4612008.

Дополнительный пример подходящей фармацевтической лекарственной формы представляет собой гель-матричную таблетку. Подходящие примеры представлены в патентах ИЗ 4389393, 5330761, 5399362, 5472711 и 5455046. Особенно подходящей является матричная лекарственная форма с замедленным высвобождением, с неоднородным распределением фармацевтической композиции, при этом,

- 12 027268 например, один фармакологически активный ингредиент, т.е. первый или второй фармакологически активный ингредиент, распределен во внешней области (части, которая наиболее быстро входит в контакт со средой высвобождения) матрицы, и другой фармакологически активный ингредиент распределен в середине матрицы. При контакте со средой высвобождения внешний матричный слой вначале (и быстро) набухает, и вначале высвобождается фармакологически активный ингредиент, который содержится там, за чем следует в значительной степени (в большей степени) контролированное высвобождение другого фармакологически активного ингредиента. Примеры подходящей матрицы включают матрицы с от 1 до 80% от массы одного или более гидрофильных или гидрофобных полимеров в качестве фармацевтически приемлемых формирователей матрицы.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента, и немедленное или контролированное высвобождение второго фармакологически активного ингредиента.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение обоих, первого и второго фармакологически активного ингредиента. В этом конкретном случае является предпочтительным применение несколько раз в день, в частности применение два раза в день, три раза в день, или до шести раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента, и контролированное высвобождение второго фармакологически активного ингредиента. Указанный профиль высвобождения может быть реализован посредством применения упомянутых выше способов, например посредством системы осмотически-управляемого высвобождения, обеспечивающей первый фармакологически активный ингредиент в покрытии и второй фармакологически активный ингредиент в сердцевине, или посредством матричной лекарственной формы с замедленным высвобождением, содержащей первый фармакологически активный ингредиент во внешнем матричным слое и второй фармакологически активный ингредиент в середине матрицы.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает контролированное высвобождение как первого, так и второго фармакологически активного ингредиента.

В дополнительном аспекте изобретение относится к применению фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, и фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением соответственно, для профилактики или лечения боли, расстройств настроения и состояния тревоги.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением и фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, соответственно, предназначены для применения в лечении боли, где боль представляет собой предпочтительно периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую, или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль.

Для цели описания острая боль предпочтительно относится к боли, которая длится приблизительно до 4 недель, подострая боль предпочтительно относится к боли, которая длится от более чем приблизительно 4 недель до приблизительно 12 недель, и хроническая боль предпочтительно относится к боли, которая длится на протяжении более чем приблизительно 12 недель.

Предпочтительно боль выбирают из группы, состоящей из раковой боли, периферической нейропатической боли, остеоартрита, хронической висцеральной боли, нейропатической боли (диабетическая полинейропатия, связанная с ВИЧ нейропатическая боль, посттравматическая нейропатическая боль, постгерпетическая невралгия, вызванная химиотерапией боль), невралгии опоясывающего герпеса, послеоперационной нейропатической боли, воспалительной боли, мигрени, поясничной боли, фибромиалгии и невралгии тройничного нерва.

Далее, дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента опять-таки выражают в соответствии с количеством применений п на день, т.е. количеством применений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением в течение 24 ч.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, которая необязательно может совмещаться с ноцицептивной болью, где доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п - 800/п мкг или 1/п - 600/п мкг, или 1/п - 400/п мкг, или 1/п - 250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п - 150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п - 100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п - 80/п мкг и, в частности, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 30/п - 50/п мкг. В соответствии с указанным вариантом осуществления, доза второго фармакологически активного ингредиента, который со- 13 027268 держится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п - 1000/п мг.

В предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой дулоксетин, предпочтительно (8) - дулоксетин, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п - 800/п мкг или 1/п - 600/п мкг, или 1/п - 400/п мкг, или 1/п - 250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п 150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п - 100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п - 80/п мкг и, в частности, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 30/п - 50/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 10/п - 300/п мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 15/п 250/п мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п - 200/п мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 25/п - 150/п мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 30/п - 130/п мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, и второй фармакологически активный ингредиент, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, представляет собой ребоксетин, доза первого фармакологически активного ингредиента предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п - 800/п мкг или 1/п - 600/п мкг, или 1/п - 400/п мкг, или 1/п - 250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п - 150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п - 100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п - 80/п мкг и, в частности, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 30/п - 50/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п - 20/п мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 2/п - 18/п мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 3/п - 16/п мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 4/п - 15/п мг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, которая необязательно может совмещаться с нейропатической болью, где доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п - 2000/п мкг, или 50/п - 1400/п мкг, или 50/п - 1200/п мкг, или 50/п - 1000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п - 800/п мкг, ещё дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п - 650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п - 550/п мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 350/п - 450/п мкг. В соответствии с указанным вариантом осуществления, доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п мг - 1000/п мг.

В предпочтительном варианте осуществления в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой дулоксетин, предпочтительно (8) - дулоксетин, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п - 2000/п мкг, или 50/п - 1400/п мкг, или 50/п - 1200/п мкг, или 50/п - 1000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п - 800/п мкг, ещё дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п 650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п - 550/п мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 350/п - 450/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 10/п - 300/п мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 15/п - 250/п мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п - 200/п мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 25/п - 150/п мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 30/п - 130/п мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой ребоксетин, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п - 2000/п мкг, или 50/п - 1400/п мкг, или 50/п - 1200/п мкг, или 50/п - 1000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п - 800/п мкг, ещё дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п - 650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п - 550/п мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне,

- 14 027268 который составляет 350/п - 450/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п - 20/п мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 2/п - 18/п мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 3/п - 16/п мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 4/п - 15/п мг.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит первый и второй фармакологически активный ингредиент в таком соотношении массы, что они будут проявлять синергическое терапевтическое действие после их введения пациенту. По этой причине термин синергическое терапевтическое действие может относиться к синергическому терапевтическому действию в отношении профилактики или лечения боли (синергическое анальгезирующее действие), к синергическому терапевтическому действию в отношении профилактики или лечения состояния тревоги (синергическое анксиолитическое действие), также как и к синергическому терапевтическому действию в отношении профилактики или лечения депрессии (синергическое антидепрессивное действие). Подходящие соотношения масс фармакологически активных ингредиентов, вызывающих синергическое терапевтическое действие, могут быть определены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Дополнительный аспект изобретения относится к способу лечения или профилактики боли, состояния тревоги или эпилепсии, содержащему применение фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением пациентом, который в этом нуждается, предпочтительно два раза в день или один раз в день, предпочтительно перорально.

В особенно предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в соответствии с формулой (I) в виде его свободного основания, или его гемицитрата, гидрохлорида или соли малеиновой кислоты; и/или второй фармакологически активный ингредиент представляет собой дулоксетин или ребоксетин в качестве соединения в свободном виде или их хлористоводородную соль; и/или фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содержат первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 20 до 80 мкг или от 80 - 200 мкг, или от 200 до 800 мкг, или составляет от 800 до 1 200 мкг; и/или фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содержат второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1 до 1 000 мг, и/или соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1 до 1:1000000, предпочтительно 1:2 - 1:100000, в фармацевтической композиции и фармацевтической лекарственной форме, соответственно; и/или фармацевтическая композиция предназначена для применения в профилактике или лечении боли, состояния тревоги или расстройств настроения; и/или фармацевтическая композиция предназначена для применения в лечении боли, где боль представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль; и/или фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содержат первый фармакологически активный ингредиент и второй фармакологически активный ингредиент в таком соотношении массы, что после их введения пациенту они будут проявлять синергическое терапевтическое действие; и/или фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает немедленное высвобождение ш νΐίΓο первого фармакологически активного ингредиента в соответствии с Европейской фармакопеей; и/или фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает немедленное или контролированное высвобождение ш νίίτο второго фармакологически активного ингредиента в соответствии с Европейской фармакопеей; и/или фармацевтическая лекарственная форма предназначена для перорального применения; и/или фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения один раз, два раза или три раза в день.

В дополнительном аспекте изобретение относится к набору, содержащему первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный ингредиент, как описано выше, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный ингредиент, как описано выше.

Подходящий вариант осуществления представляет собой набор, в котором первая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая первый фармакологически активный ингредиент, и вторая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая второй фармакологически активный ингредиент, при- 15 027268 том, что они в пространственном отношении разделены, представлены в общей форме выпуска, например, упаковке.

Предпочтительно первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для одновременного или последовательного применения, где первая фармацевтическая лекарственная форма может применяться до или после второй фармацевтической лекарственной формы, и где первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму применяют либо посредством того же, либо разных способов введения.

Для цели описания термин одновременное применение предпочтительно относится к применению первой и второй фармацевтической лекарственной формы в пределах интервала времени, который отделяет одно применение от другого, который составляет 15 мин, при этом термин последовательное применение предпочтительно относится к применению первой и второй фармацевтической лекарственной формы в пределах интервала времени, который отделяет одно применение от другого, который составляет более чем 15 мин.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения пациентом посредством одинакового способа.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения пациентом посредством разных способов.

В предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму применяют одновременно.

В другом предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму применяют последовательно.

В предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения менее часто, чем один раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения один раз в день.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

В предпочтительном варианте осуществления первая фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для применения один раз в день, и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

Подходящие способы применения фармацевтических лекарственных форм, которые содержатся в наборе, включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, интрадермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное, и/или ректальное применение.

В предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, которые содержатся в наборе, предназначены для перорального применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, которые содержатся в наборе, предназначены для парентерального, в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного или подкожного применения.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для перорального, одновременного применения менее часто, чем один раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного применения менее часто, чем один раз в день.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для последовательного применения менее часто, чем один раз в день, где первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения посредством разных способов, например, перорального и парентерального применения.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для перорального, одновременного применения один раз в день.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного применения один раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для последовательного применения один раз в день, где первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения посредством разных способов, например перорального и парентерального применения.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для перорального, одновременного применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая

- 16 027268 лекарственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для последовательного применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день, где первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения посредством разных способов, например, перорального и парентерального применения.

Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение, но не должны быть истолкованы как ограничивающие его объём.

Фармакологические методы.

Исследования ίη νίνο соответственно С1шпд.

Далее, все количества первого фармакологически активного ингредиента указывают как гемицитратная соль.

В качестве второго фармакологически активного ингредиента применяли ребоксетин и дулоксетин.

Дулоксетин применяли в виде (8)-энантиомера.

Далее, если второй фармакологически активный ингредиент представляет собой (З)-дулоксетин, то все количества указывают в качестве хлористоводородной соли.

Далее, если второй фармакологически активный ингредиент представляет собой ребоксетин, то все количества указывают в качестве мезилатной соли.

Соотношения масс первого и второго фармакологически активного ингредиента, которые приведут к сверхаддитивному действию/синергическому действию, могут быть определены посредством теста в соответствии с Κίιη & СЬипд (Κίιη 8.Н., СЬипд ЕМ. Ап е\рептеп1а1 тойс1 Гог репрЬега1 топопеигораНу ргойисей Ьу 8едтейа1 8р1иа1 пегуе ЬдаДоп ш Не га1. Рат 1992; 50: 355-63), как описано в ЗсЬгойег е1 а1. Еиг. ί. Ра1п 2010, 14: 814. Указанные источники включены здесь посредством ссылки и составляют часть описания.

Лигатуры применяли к левым Ь5/Ь6 спинномозговым нервам самцов крыс линии Спраг-Доули (140-160 г масса тела, Еиипег, Сепе81 δί. 181е, Ргапсе). У животных вырабатывали тактильную аллодинию на ипсилатеральной лапе. Через четыре недели после этого действия устанавливали начальное значение порога (порог отдёргивания) тактильной аллодинии на ипсилатеральной и контралатеральной задней лапе с помощью электронного анестезиометра фон Фрея (компания δοтеά^с. Швеция). После теста и измерения начального уровня порога, первый фармакологически активный ингредиент, (1г,4г)-6'-фторМ,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде гемицитратной соли, и второй фармакологически активный ингредиент в соответствии с изобретением растворяли в смеси ДМСО (10%), кремофора (5%) и раствора глюкозы (85%), и инъецировали внутривенным (в.в.) способом (применяемый объём 5 мл/кг). Первый и второй фармакологически активный ингредиент применяли либо в виде соответствующего одного вещества, либо двух веществ в одно и то же время. Животные были рандомизированы на группы по 10 для каждой опытной дозы и плацебо (ДМСО (10%), кремофор (5%) и раствор глюкозы (85%)), и исследовали тактильные пороги отдёргивания за 0,5 ч до применения, и на определённые моменты времени (0,5, 1 и 3 ч) после внутривенного применения. Исследовали ипси- и контралатеральные задние лапы. Среднее значение порога отдёргивания для каждого животного на заданное время рассчитывали, исходя из пяти отдельных раздражений с использованием электронного пучка фон Фрея. Пороги отдёргивания повреждённой лапы выражали как % МВД (максимально возможное действие), сравнивая с пороговым значением до введения лекарственного средства животным в соответствии с исследованием согласно СЬипд (= 0% МВД), и пороговым значением контрольной группы животных, которым вводили плацебо (100% МВД). Граничное значение устанавливали при 100% МВД. Действие каждого соединения и плацебо рассчитывали для каждого тестируемого момента времени как интериндивидуальное значение % МВД.

Данные (противоаллодиническое действие (% МВД), ипсилатеральная, порог отдёргивания лапы, ипси- и контралатеральной) были проанализированы посредством двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) с повторными измерениями. В случае значительного лечебного действия проводили вторичный анализ с поправкой Бонферрони. Результаты считались статистически значимыми, если р < 0,05.

Результаты.

а) Дулоксетин в качестве второго фармакологически активного ингредиента.

Первый фармакологически активный ингредиент (0,0316 мкг/кг массы тела в.в.) показал порог отдёргивания ипсилатеральной задней лапы с действием, составляющим 21,0% МВД, через 30 мин после применения.

Второй фармакологически активный ингредиент (0,100 мг/кг массы тела в.в.) показал порог отдёргивания ипсилатеральный задней лапы с действием, составляющим 25,3% МВД, через 30 мин после применения.

Когда их применяли в качестве комбинации, то первый и второй фармакологически активный ингредиент исследовали в фиксированном соотношении, составляющем 1:3164 (первый ко второму фармакологически активному ингредиенту) в дозах, составляющих 0,0316 мкг/кг массы тела + 0,100 мг/кг мас- 17 027268 сы тела в.в. первого и второго фармакологически активного ингредиента соответственно. Указанное комбинированное применение первого и второго фармакологически активного ингредиента привело к сверхаддитивному повышению порога отдёргивания ипсилатеральной задней лапы по сравнению с применением одного фармакологически активного ингредиента, демонстрируя синергическое действие с

54,7% МВД через 30 мин после применения.

Фиг. 1 показывает % МВД в зависимости от времени, которое прошло после применения.

• плацебо (п = 10) ▲ первый фармакологически активный ингредиент (0,0316 мкг/кг, η = 10) ▼ второй фармакологически активный ингредиент (0,100 мг/кг, η = 10) комбинация первого и второго фармакологически активного ингредиента (0,0316 мкг/кг + 0,100 мг/кг, η = 10) — теоретическое аддитивное значение

Результаты исследования, демонстрирующие сверхаддитивное действие комбинации первого и второго фармакологически активного ингредиента, подытожены в следующей табл. 1.

Таблица 1. % МВД (максимально возможное действие) первого и второго фармакологически активного ингредиента и комбинации первого и второго фармакологически активного ингредиента

% МВД
Доза	30 мин (и = 10)	60 мин (и = 10)	180 мин (п = 10)
Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ
Плацебо	-1,5 + 3,6	-5,9 + 6,1	3,0 + 5,1
Первый фармакологически активный ингредиент	21,0+12,5	8,4+ 10,9	-1,4 + 6,1
Второй фармакологически активный ингредиент	25,3 ± 12,4	15,1 ±7,6	10,8 ± 6,7
первый + второй фармакологически активный ингредиент	54,7+ 10,3	20,6 ± 7,4	5,1 ± 6,2

Экспериментальное значение % МВД, составляющее 54,7 (30 мин), в случае комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в соответствии с изобретением является выше теоретического аддитивного значения % МВД соответствующего одного фармакологически активного ингредиента. Таким образом, взаимодействие первого и второго фармакологически активного ингредиента является синергическим.

Результаты статистического анализа экспериментальных данных подытожены в табл. 2.

Таблица 2. Статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟΥΑ) и вторичного анализа с поправкой Бонферрони

Статистическая оценка: % МВД
повторные измерения ΑΝΟΥΑ	лечение	Время	взаимодействие
Р(3,36) = 3,576 р = 0,023	Р(2,72) = 10,226 р = 0,000	Р(6,72) = 2,935 р = 0,013
вторичный анализ с поправкой Бонферрони	30 мин	60 мин	180 мин
плацебо + плацебо Υ8.
первый фармакологически активный ингредиент + плацебо	Р = 0,822	р= 1,000	р= 1,000
плацебо + второй фармакологически активный ингредиент	Р = 0,455	р = 0,460	р= 1,000
первый + второй фармакологически активный ингредиент	Р = 0,003	р = 0,165	р= 1,000

р: уровень статистической значимости.

Как можно увидеть из табл. 2, результаты исследования являются статистически значимыми (р < 0,05). Синергическое действие первого и второго фармакологически активного ингредиента в соответствии с изобретением подтверждено с помощью поправки Бонферрони, которая даёт значение, составляющее р < 0,05.

Таким образом, синергическое действие первого и второго фармакологически активного ингредиента приводит к повышенному противоноцицептивному действию.

Ь) Ребоксетин в качестве второго фармакологически активного ингредиента.

- 18 027268

Первый фармакологически активный ингредиент (0,0316 мкг/кг массы тела в.в.) показал порог отдёргивания ипсилатеральной задней лапы с действием, составляющим 20,9% МВД, через 30 мин после применения.

Второй фармакологически активный ингредиент (0,316 мг/кг массы тела в.в.) показал порог отдёргивания ипсилатеральной задней лапы с действием, составляющим 25,7% МВД, через 30 мин после применения.

Когда их применяли в качестве комбинации, то первый и второй фармакологически активный ингредиент исследовали в фиксированном соотношении, составляющем 1:10000 (первый ко второму фармакологически активному ингредиенту) в дозах, которые составляли 0,0316 мкг/кг массы тела + 0,316 мг/кг массы тела в.в. первого и второго фармакологически активного ингредиента, соответственно. Указанное комбинированное применение первого и второго фармакологически активного ингредиента привело к порогу отдёргивания ипсилатеральный задней лапы, составляющему 34,4% МВД, через 30 мин после применения. Ни одно лечение не привело к статистически значимому повышению порогов отдёргивания лапы.

Фиг. 2 показывает % МВД в зависимости от времени, которое прошло после применения.

• плацебо (п = 10) ▲ первый фармакологически активный ингредиент (0,0316 мкг/кг, η = 10) ▼ второй фармакологически активный ингредиент (0,316 мг/кг, η = 10) комбинация первого и второго фармакологически активного ингредиента (0,0316 мкг/кг + 0,316 мг/кг, η = 10) — теоретическое аддитивное значение

Результаты исследования комбинации первого и второго фармакологически активного ингредиента подытожены в следующей табл. 3.

Таблица 3. % МВД (максимально возможное действие) первого и второго фармакологически активного ингредиента и комбинации первого и второго фармакологически активного ингредиента

% МВД
Доза	30 мин (п = 10)	60 мин (п = 10)	180 мин (п = 10)
Средняя ЗЕМ	Средняя ЗЕМ	Средняя ЗЕМ
Плацебо	-1,5 ± 3,6	-5,8 ± 6,1	3,0+ 5,1
первый фармакологически активный ингредиент	20,9+ 12,5	8,4+10,8	-1,4 + 6,1
второй фармакологически активный ингредиент	25,7+ 12,8	0,1 ± 10,6	-1,7 + 6,1
первый + второй фармакологически активный ингредиент	34,4+ 11,1	12,1 ± 13,4	-1,5 + 6,0

Результаты статистического анализа экспериментальных данных подытожены в табл. 4. Таблица 4. Статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟΥΑ) и вторичного анализа с поправкой Бонферрони

Статистическая оценка: % МВД
повторные измерения ΑΝΟΥΑ	Лечения	Время	взаимодействие
Р(3,36) = 0,935 р = 0,434	Р(2,72) = 8,365 Р = 0,001	Р(6,72)= 1,495 р = 0,192
вторичный анализ с поправкой Бонферрони	30 мии	60 мин	180 мин
плацебо + плацебо Υδ.
первый фармакологически активный ингредиент + плацебо	р = 0,887	р= 1,000	р= 1,000
плацебо + второй фармакологически активный ингредиент	р = 0,484	р — 1,000	р= 1,000
первый + второй фармакологически активный ингредиент	р = 0,183	р= 1,000	р= 1,000

р: уровень статистической значимости.

Claims (9)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

   а) первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из соединения формулы (I)

   - 19 027268 и его физиологически приемлемых солей, и

   б) второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой дулоксетин или его физиологически приемлемые соли.
2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где первый фармакологически активный ингредиент представляет собой соединение формулы (I).
3. 3. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1 до 1:1000000.
4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов для профилактики или лечения боли, состояния тревоги или расстройства настроения.
5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где боль представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую, или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную, раковую или воспалительную боль.
6. 6. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по любому из предшествующих пунктов.
7. 7. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6, которая содержит от 10 до 1200 мкг первого фармакологически активного ингредиента.
8. 8. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6 или 7, которая содержит от 1 до 1000 мг второго фармакологически активного ингредиента.
9. 9. Набор, содержащий первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный ингредиент, как определено в п.1 или 2, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный ингредиент, как определено в п.1.