PT2849744T

PT2849744T - Composição farmacêutica que compreende (1r,4r)-6¿-fluoro-n,n-dimetil-4-fenil-4¿,9¿-di-hidro-3¿h-espiro[ciclo-hexano-1,1¿-pirano[3,4,b]indol]-4-amina e duloxetina

Info

Publication number: PT2849744T
Application number: PT137230033T
Authority: PT
Inventors: Frosch Stefanie; Christoph Thomas; Linz Klaus
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2012-05-18
Filing date: 2013-05-16
Publication date: 2018-02-28
Also published as: US10328055B2; BR112014028562A2; DK2849744T3; IL235657B; HRP20171922T1; CN104271131A; EA201401269A1; LT2849744T; JP6116672B2; MX2014012859A; HK1204944A1; RS56856B1; PL2849744T3; CA2873634A1; EA027268B1; ES2660461T3; JP2015520154A; SI2849744T1; US20170065560A1; MX354684B

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE (IR,4R)-6'-FLUORO-N,N-DIMETIL-4-FENIL-4',9'-DI-HIDRO-3Ή-ESPIRO[CICLO-HEXANO-1,1'-PIRANO[3, 4 ,B]INDOL]-4-AMINA E DULOXETINA" 0 invento refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um primeiro ingrediente farmacologicamente ativo selecionado de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina e seus sais fisiologicamente aceitáveis, e um segundo ingrediente farmacologicamente ativo, que é um antidepressivo. A (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hiduos' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina e os seus sais fisiologicamente aceitáveis correspondentes, assim como métodos para a sua preparação, são bem conhecidos, por exemplo, de WO 2004/043967 e WO 2008/040481. Os compostos exibem propriedades analgésicas e são particularmente adequados para o tratamento da dor aguda, visceral, neuropática ou crónica (nociceptiva). Em WO 2005/066183 descrevem-se compostos estruturalmente relacionados. O termo antidepressivo, que é conhecido dos peritos na especialidade, pretende incluir todas as substâncias listadas na classificação Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) sob [N06A], tal como utilizado pela OMS para a classificação de ingredientes farmaceuticamente ativos.

Os antidepressivos são principalmente utilizados para o tratamento de perturbações do humor (distúrbios afetivos) mas também podem ser eficazes no tratamento de ansiedade, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios alimentares, insónia, distúrbio de stresse pós-traumático e dor crónica. Em US 2007/004795 descrevem-se composições farmacêuticas que compreendem duloxetina e a sua utilização para o tratamento de distúrbio depressivo major e/ou dor neuropática periférica diabética. Em US 2008/261984 descreve-se a utilização de S,S-reboxetina para o tratamento da dor.

Embora ambas as classes de substâncias atrás referidas sejam terapeuticamente eficazes, podem ocorrer efeitos secundários, especialmente no caso de utilização prolongada ou quando administradas a dosagens elevadas.

Também é sabido que combinações especificas de compostos farmacologicamente ativos exercem efeitos terapêuticos supra-aditivos (sinérgicos) após a administração. Uma vantagem destes casos especiais é que a dose total, e subsequentemente o risco de efeitos secundários indesejados, pode ser reduzida.

Num aspeto adicional, dois compostos farmacologicamente ativos que exercem um efeito sinérgico podem ser combinados numa única forma farmacêutica, p. ex. um comprimido, melhorando desse modo a aceitação do doente. É um objeto do invento proporcionar composições farmacêuticas que possuam vantagens em comparação com as composições farmacêuticas do estado da técnica. Em particular, as composições farmacêuticas devem proporcionar efeitos terapêuticos rápidos, mas também devem possuir elevada tolerância, boa aceitação e segurança.

Este objetivo foi conseguido pelo objeto das reivindicações da patente.

Foi surpreendentemente constatado que uma composição farmacêutica que compreende (lr,4r)- 6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[ 3,4,b]indol]-4-amina e um antidepressivo é útil para o tratamento da dor, especialmente dor crónica, em particular dor neuropática.

Foi ainda inesperadamente constatado que a referida composição exibe um efeito terapêutico sinérgico após administração. Como tal, a dose total administrada pode ser reduzida para diminuir a ocorrência de efeitos secundários indesej ados.

Um primeiro aspeto do invento refere-se a uma composição farmacêutica que compreende: a) um primeiro ingrediente farmacologicamente ativo selecionado de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil- 4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano- [3,4,b]indol]-4-amina e seus sais fisiologicamente aceitáveis, e b) um segundo ingrediente farmacologicamente ativo que é selecionado de duloxetina e seus sais fisiologicamente aceitáveis. A composição farmacêutica de acordo com o invento compreende um primeiro ingrediente farmacologicamente ativo selecionado de (lr,4r)- 6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidr0-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Para efeitos de especificação, a (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina é o composto de acordo com a fórmula (I), o qual pode também ser referido como 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-fluoro-l,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indol (trans)

(I)· A definição do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo inclui (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina na forma da base livre, isto é, o composto de acordo com a fórmula (I) em qualquer forma possível incluindo solvatos, co-cristais e polimorfos, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, em particular sais de adição de ácido e solvatos, co-cristais e polimorfos correspondentes. 0 ingrediente farmacologicamente ativo (lr,4r)-6'- fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina pode estar presente na composição farmacêutica de acordo com o invento sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável, preferivelmente um sal de adição de ácido, pelo que pode ser utilizado qualquer ácido adequado capaz de formar um tal sal de adição. A conversão de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano [3,4,b] — indol]-4-amina num sal de adição correspondente, por exemplo, via reação com um ácido adequado, pode ser realizada de um modo bem conhecido dos peritos na especialidade. Ácidos adequados incluem mas não estão limitados a ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico e/ou ácido aspártico. A formação de sal é preferivelmente realizada num solvente, por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, alquilacetatos, acetona e/ou 2-butanona. Para além disso, o trimetilclorossilano em solução aquosa é também adequado para a preparação de cloridratos.

Numa concretização preferida, o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo é (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina na forma da base livre, isto é, o composto de acordo com a fórmula (I).

Noutra concretização preferida, o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo é (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b] indol]-4-amina na forma de um sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, em particular o sal cloridrato, hemicitrato ou maleato.

Salvo indicação explícita em contrário, todas as quantidades do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo especificadas a seguir são dadas de acordo com a quantidade correspondente de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil- 4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano- [3,4,b]indol]-4-amina na forma da base livre, isto é, ο composto de acordo com a fórmula (I). A composição farmacêutica de acordo com o invento compreende um segundo ingrediente farmacologicamente ativo que é a duloxetina ou um seu sal fisiologicamente aceitável. A definição do segundo ingrediente farmacologicamente ativo inclui duloxetina em qualquer forma possível, incluindo quaisquer enantiómeros, se aplicável, solvatos, pró-fármacos, co-cristais e polimorfos, e seus sais fisiologicamente aceitáveis, em particular sais de adição de ácido e solvatos, co-cristais e polimorfos correspondentes.

Os antidepressivos preferidos de acordo com o invento podem ser transformados nos sais de adição de ácido correspondentes, bem como nos sais de metal correspondentes. Isto pode ser realizado de um modo bem conhecido dos peritos na especialidade, por exemplo, via reação com um ácido ou base adequados, assim como um sal de metal. Os ácidos adequados incluem mas não estão limitados a ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico e/ou ácido aspártico. Além disso, o trimetilclorossilano em solução aquosa é também adequado para a preparação de cloridratos. Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, hidróxidos de sódio, potássio, cálcio e/ou magnésio. Sais de metal adequados incluem, mas não estão limitados a, sais alcalinos tais como fosfato, sulfato, metanossulfonato, formato, acetato, oxalato, succinato, tartarato, mandelato, fumarato, lactato, citrato, glutamato, aspartato e/ou sililos de sódio, potássio ou lítio, assim como sais alcalino-terrosos, em particular sais de magnésio e cálcio, incluindo os seus sais de fosfato, sulfato, metanossulfonato, formato, acetato, oxalato, succinato, tartarato, mandelato, fumarato, lactato, citrato, glutamato, aspartato e/ou sililo. A formação de sal é realizada preferivelmente num solvente, por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, acetatos de alquilo, acetona e/ou 2-butanona.

Como pró-fármacos de antidepressivos, as amidas são particularmente preferidas. Métodos adequados para a seleção e preparação de um pró-fármaco de uma dada substância estão descritos em, por exemplo, "Textbook of Drug Design and Discovery", 3.a edição, 2002, capitulo 14, pp. 410-458, Editores: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor and Francis. 0 segundo ingrediente farmacologicamente ativo é selecionado do grupo constituído por duloxetina e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Salvo indicação explícita em contrário, todas as quantidades do segundo ingrediente farmacologicamente ativo especificadas em seguida são dadas de acordo com a quantidade correspondente do composto livre.

Numa concretização preferida, o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é o antidepressivo na forma do composto livre.

Noutra concretização preferida, o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é o antidepressivo na forma do seu sal de adição cloridrato.

Numa concretização preferida, o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é a duloxetina.

Noutra concretização preferida, o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é a (S)-duloxetina.

Numa concretização preferida, o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo é (lr,4r)- 6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina na forma da base livre, isto é, o composto de acordo com a fórmula (I), e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é a duloxetina.

Noutra concretização preferida, o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo é (lr,4r)- 6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[ 3,4,b]indol]-4-amina na forma da base livre, isto é, o composto de acordo com a fórmula (I), e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é a duloxetina na forma do respetivo sal de adição cloridrato.

Ainda noutra concretização preferida, o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo é (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4', 9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina na forma da base livre, isto é, o composto de acordo com a fórmula (I), e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é a duloxetina na forma do composto livre.

Numa concretização preferida adicional, o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo é (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina na forma de um sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, em particular o sal cloridrato, hemicitrato ou maleato, e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é a duloxetina, preferivelmente na forma do composto livre.

Ainda noutra concretização preferida adicional, o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo é (lr,4r)-6'~ ftuoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1, 1' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina na forma de um sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, em particular o sal cloridrato, hemicitrato ou maleato, e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é a duloxetina, preferivelmente na forma do sal de adição cloridrato.

Outro aspeto do invento refere-se a uma forma farmacêutica que compreende a composição farmacêutica de acordo com o invento. 0 primeiro e o segundo ingredientes farmacologicamente ativos estão tipicamente contidos na forma farmacêutica de acordo com o invento numa quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade, que constitui a quantidade terapeuticamente eficaz, varia de acordo com os ingredientes farmacologicamente ativos, a condição a ser tratada, a gravidade da referida condição, o doente a ser tratado, e se a forma farmacêutica está concebida para uma libertação imediata ou controlada.

Numa concretização preferida, o teor do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, é de no máximo 10% em peso, ou no máximo 5% em peso, ou no máximo 3% em peso, ou no máximo 1,0% em peso, mais preferivelmente no máximo 0,8% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 0,5% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 0,2% em peso, mesmo mais preferivelmente no máximo 0,1% em peso, muito preferivelmente no máximo 0,05% em peso, e em particular no máximo 0,01% em peso, ou no máximo 0,005% em peso, ou no máximo 0,001% em peso.

Noutra concretização preferida, o teor do segundo ingrediente farmacologicamente ativo na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, é de no máximo 95% em peso, mais preferivelmente no máximo 80% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 70% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 60% em peso, mesmo mais preferivelmente no máximo 55% em peso, muito preferivelmente no máximo 50% em peso, e em particular no máximo 45% em peso.

Ainda noutra concretização preferida, o teor do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, é de pelo menos 0,0001% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,0003% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,0005% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,0008% em peso, mesmo mais preferivelmente pelo menos 0,001% em peso, muito preferivelmente pelo menos 0,003% em peso, e em particular pelo menos 0,005% em peso.

Ainda noutra concretização preferida, o teor do segundo ingrediente farmacologicamente ativo na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, é de pelo menos 0,001% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,003% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,005% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,001% em peso, mesmo mais preferivelmente pelo menos 0,1% em peso, muito preferivelmente pelo menos 0,3% em peso, e em particular pelo menos 0,5% em peso.

Numa concretização preferida adicional, o teor do segundo ingrediente farmacologicamente ativo na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, é de pelo menos 0,1% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,5% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 1% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 3% em peso, mesmo mais preferivelmente pelo menos 5% em peso, muito preferivelmente pelo menos 7,5% em peso, e em particular pelo menos 10% em peso.

Salvo indicação explicita em contrário, no significado do invento a indicação "% em peso" significa peso do respetivo ingrediente por peso total da forma farmacêutica ou por peso total da composição farmacêutica, respetivamente.

Preferivelmente, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão ponderai relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:1 a 1:1 000 000, mais preferivelmente 1:1 a 1:500 000, muito preferivelmente 1:2 a 1:100 000, e em particular 1:50 a 1:100 000.

Numa concretização preferida, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão ponderai relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:1 a 1:10, mais preferivelmente 1:2 a 1:7 e muito preferivelmente 1:3 a 1:6.

Noutra concretização preferida, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão ponderai relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:10 a 1:100, mais preferivelmente 1:20 a 1:85, ainda mais preferivelmente 1:30 a 1:75, muito preferivelmente 1:35 a 1:65, e em particular 1:40 a 1:60.

Ainda noutra concretização preferida, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão ponderai relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:10 a 1:500, mais preferivelmente 1:30 a 1:400, ainda mais preferivelmente 1:50 a 1:250, muito preferivelmente 1:70 a 1:150, e em particular 1:80 a 1:120.

Ainda noutra concretização preferida, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão ponderai relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:100 a 1:10 000, mais preferivelmente 1:200 a 1:7500, ainda mais preferivelmente 1:500 a 1:5000, muito preferivelmente 1:750 a 1:2500, e em particular 1:900 a 1:2000.

Numa concretização preferida adicional, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão ponderai relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:1000 a 1:100 000, mais preferivelmente 1:2000 a 1:80 000, ainda mais preferivelmente 1:4000 a 1:50 000, ainda mais preferivelmente 1:6000 a 1:20 000, muito preferivelmente 1:8000 a 1:15 000, e em particular 1:9000 a 1:12 500.

Ainda noutra concretização preferida adicional, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão ponderai relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:5000 a 1:500 000, mais preferivelmente 1:10 000 a 1:400 000, ainda mais preferivelmente 1:20 000 a 1:300 000, muito preferivelmente 1:40 000 a 1:250 000, e em particular 1:50 000 a 1:200 000.

Ainda noutra concretização preferida adicional, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão ponderai relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:100 000 a 1:900 000, mais preferivelmente 1:250 000 a 1:800 000, ainda mais preferivelmente 1:300 000 a 1:700 000, muito preferivelmente 1:350 000 a 1:650 000, e em particular 1:400 000 a 1:600 000.

Noutra concretização preferida, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão ponderai relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:100 000 a 1:1 000 000, mais preferivelmente 1:250 000 a 1:980 000, ainda mais preferivelmente 1:500 000 a 1:960 000, muito preferivelmente 1:600 000 a 1:950 000, e em particular 1:700 000 a 1:900 000.

Preferivelmente, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão molar relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:1 a 1:1 000 000, mais preferivelmente 1:1 a 1:500 000, muito preferivelmente 1:2 a 1:100 000, e em particular 1:50 a 1:100 000.

Numa concretização preferida, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão molar relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:1 a 1:10, mais preferivelmente 1:2 a 1:7 e muito preferivelmente 1:3 a 1:6.

Noutra concretização preferida, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão molar relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:10 a 1:100, mais preferivelmente 1:20 a 1:85, ainda mais preferivelmente 1:30 a 1:75, muito preferivelmente 1:35 a 1:65, e em particular 1:40 a 1:60.

Ainda noutra concretização preferida, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão molar relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:10 a 1:500, mais preferivelmente 1:30 a 1:400, ainda mais preferivelmente 1:50 a 1:250, muito preferivelmente 1:70 a 1:150, e em particular 1:80 a 1:120.

Ainda noutra concretização preferida, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão molar relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:100 a 1:10 000, mais preferivelmente 1:200 a 1:7500, ainda mais preferivelmente 1:500 a 1:5000, muito preferivelmente 1:750 a 1:2500, e em particular 1:900 a 1:2000.

Numa concretização preferida adicional, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão molar relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:1000 a 1:100 000, mais preferivelmente 1:2000 a 1:80 000, ainda mais preferivelmente 1:4000 a 1:50 000, ainda mais preferivelmente 1:6000 a 1:20 000, muito preferivelmente 1:8000 a 1:15 000, e em particular 1:9000 a 1:12 500.

Ainda numa concretização preferida adicional, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão molar relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:5000 a 1:500 000, mais preferivelmente 1:10 000 a 1:400 000, ainda mais preferivelmente 1:20 000 to 1:300 000, muito preferivelmente 1:40 000 to 1:250 000, e em particular 1:50 000 a 1:200 000.

Ainda numa concretização preferida adicional, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão molar relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1 : 100 000 a 1 : 900 000, mais preferivelmente 1:250 000 a 1:800 000, ainda mais preferivelmente 1:300 000 a 1:700 000, muito preferivelmente 1:350 000 a 1:650 000, e em particular 1:400 000 a 1:600 000.

Noutra concretização preferida, na forma farmacêutica de acordo com o invento e na composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, a razão molar relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:100 000 a 1:1 000 000, mais preferivelmente 1:250 000 a 1:980 000, ainda mais preferivelmente 1:500 000 a 1:960 000, muito preferivelmente 1:600 000 a 1:950 000, e em particular 1: 700 000 a 1:900 000 .

As quantidades do primeiro e do segundo ingredientes farmacologicamente ativos contidos na forma farmacêutica de acordo com o invento podem variar dependendo de diferentes fatores bem conhecidos dos peritos na especialidade, por exemplo, o peso do doente, a via de administração, a gravidade da doença e similares.

Em geral, ambos ingredientes farmacologicamente ativos contidos na forma farmacêutica de acordo com o invento podem ser administrados em quantidades de até à sua dose diária máxima, a qual é conhecida dos peritos na especialidade. Por exemplo, como segundo ingrediente farmacologicamente ativo, a duloxetina pode preferivelmente ser administrada a um doente numa dose diária máxima de até 120.

Quando administrada da maneira prescrita, p. ex. uma vez ou duas vezes por dia, a forma farmacêutica de acordo com o invento e a composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, preferivelmente contêm o primeiro e o segundo ingredientes farmacologicamente ativos, independentemente entre si, numa quantidade que corresponde a 75115% em peso, 75110% em peso, 7515% em peso, 50115% em peso, 50110% em peso, 5015% em peso, 25115% em peso, 25110% em peso ou 2515% em peso da respetiva dose diária máxima do primeiro e do segundo ingredientes farmacologicamente ativos, respetivamente.

Preferivelmente, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 0,1 yg a 5000 yg, mais preferivelmente de 0,1 yg a 2500 yg, ainda mais preferivelmente de 1,0 yg a 1000 yg, ainda mais preferivelmente de 10 a 800 yg, muito preferivelmente de 15 yg a 600 yg, e em particular de 20 yg a 440 yg.

Numa concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 13112 yg, mais preferivelmente 13110 yg, ainda mais preferivelmente 1318 yg, ainda mais preferivelmente 1316 yg, mesmo mais preferivelmente 1315 yg, muito preferivelmente 1314 yg, e em particular 1313 yg.

Noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 20115 yg, mais preferivelmente 20113 yg, ainda mais preferivelmente 20112 yg, ainda mais preferivelmente 20110 yg, mesmo mais preferivelmente 2018 yg, muito preferivelmente 2016 yg, e em particular 2015 yg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 40135 yg, mais preferivelmente 40130 yg, ainda mais preferivelmente 40125 yg, ainda mais preferivelmente 40±20 yg, mesmo mais preferivelmente 40115 yg, muito preferivelmente 40110 yg, e em particular 4015 yg.

Ainda numa outra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 60150 yg, mais preferivelmente 60140 yg, ainda mais preferivelmente 60130 yg, ainda mais preferivelmente 60120 yg, muito preferivelmente 60110 yg, e em particular 6015 yg.

Numa concretização preferida adicional, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 80170 yg, mais preferivelmente 80160 yg, ainda mais preferivelmente 80150 yg, ainda mais preferivelmente 80+40 yg, mesmo mais preferivelmente 80120 yg, muito preferivelmente 80110 yg, e em particular 8015 yg.

Ainda numa concretização preferida adicional, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 100190 yg, mais preferivelmente 100180 yg, ainda mais preferivelmente 100160 yg, ainda mais preferivelmente 100140 yg, mesmo mais preferivelmente 100120 yg, muito preferivelmente 100110 yg, e em particular 10015 yg.

Ainda numa concretização preferida adicional, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 1201100 yg, mais preferivelmente 120180 yg, ainda mais preferivelmente 120160 yg, ainda mais preferivelmente 120140 yg, mesmo mais preferivelmente 120120 yg, muito preferivelmente 120110 yg, e em particular 12015 yg.

Noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 150190 yg, mais preferivelmente 150180 yg, ainda mais preferivelmente 150160 yg, ainda mais preferivelmente 150140 yg, mesmo mais preferivelmente 150120 yg, muito preferivelmente 150110 yg, e em particular 15015 yg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 1701130 yg, mais preferivelmente 1701100 yg, ainda mais preferivelmente 170180 yg, ainda mais preferivelmente 170160 yg, mesmo mais preferivelmente 170140 yg, muito preferivelmente 170120 yg, e em particular 170110 yg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 2001175 yg, mais preferivelmente 2001150 yg, ainda mais preferivelmente 2001125 yg, ainda mais preferivelmente 2001100 yg, mesmo mais preferivelmente 200175 yg, muito preferivelmente 200150 yg, e em particular 200125 yg.

Numa concretização preferida adicional, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 4001350 yg, mais preferivelmente 4001300 yg, ainda mais preferivelmente 4001250 yg, ainda mais preferivelmente 4001200 yg, mesmo mais preferivelmente 4001150 yg, muito preferivelmente 4001100 yg, e em particular 400150 yg.

Noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 6001400 yg, mais preferivelmente 6001300 yg, ainda mais preferivelmente 6001250 yg, ainda mais preferivelmente 6001200 yg, mesmo mais preferivelmente 6001150 yg, muito preferivelmente 6001100 yg, e em particular 600150 yg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 8001550 yg, mais preferivelmente 8001400 yg, ainda mais preferivelmente 8001350 yg, ainda mais preferivelmente 8001250 yg, mesmo mais preferivelmente 8001150 yg, muito preferivelmente 8001100 yg, e em particular 800150 yg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 10001800 yg, mais preferivelmente 10001600 yg, ainda mais preferivelmente 10001500 yg, ainda mais preferivelmente 10001300 yg, mesmo mais preferivelmente 10001200 yg, muito preferivelmente 10001100 yg, e em particular 1000150 yg.

Numa concretização preferida adicional, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 120011000 yg, mais preferivelmente 12001800 yg, ainda mais preferivelmente 12001600 yg, ainda mais preferivelmente 12001400 yg, mesmo mais preferivelmente 12001200 yg, muito preferivelmente 12001100 yg, e em particular 1200150 yg.

Preferivelmente, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 1 mg a 1000 mg, mais preferivelmente 2 mg a 800 mg, ainda mais preferivelmente 3 mg a 700 mg, muito preferivelmente 4 mg a 600 mg, e em particular 5 mg a 500 mg.

Numa concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 514 mg, mais preferivelmente 513 mg e muito preferivelmente 512 mg.

Noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 1018 mg, mais preferivelmente 1017 mg, ainda mais preferivelmente 1016 mg, ainda mais preferivelmente 1015 mg e muito preferivelmente 1014 mg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 20115 mg, mais preferivelmente 20112 mg, ainda mais preferivelmente 20110 mg e muito preferivelmente 2018 mg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 35120 mg, mais preferivelmente 35118 mg, ainda mais preferivelmente 35115 mg, ainda mais preferivelmente 35112 mg, mesmo mais preferivelmente 35110 mg e muito preferivelmente 3518 mg.

Numa concretização preferida adicional, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 50140 mg, mais preferivelmente 50135 mg, ainda mais preferivelmente 50130 mg, ainda mais preferivelmente 50125 mg, mesmo mais preferivelmente 50120 mg, muito preferivelmente 50+15 mg, e em particular 50110 mg.

Ainda numa concretização preferida adicional, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 75155 mg, mais preferivelmente 75145 mg, ainda mais preferivelmente 75135 mg, ainda mais preferivelmente 75125 mg e muito preferivelmente 75115 mg.

Ainda numa concretização preferida adicional, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 1001150 mg, mais preferivelmente 1001120 mg, ainda mais preferivelmente 1001100 mg, ainda mais preferivelmente 100180 mg, mesmo mais preferivelmente 100160 mg, muito preferivelmente 100140 mg, e em particular 100120 mg.

Noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 1501100 mg, mais preferivelmente 150180 mg, ainda mais preferivelmente 150160 mg, ainda mais preferivelmente 150140 mg, muito preferivelmente 150130 mg, e em particular 150125 mg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 2001150 mg, mais preferivelmente 2001130 mg, ainda mais preferivelmente 2001110 mg, ainda mais preferivelmente 200190 mg, mesmo mais preferivelmente 200170 mg, muito preferivelmente 200160 mg, e em particular 200150 mg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 2501200 mg, mais preferivelmente 2501180 mg, ainda mais preferivelmente 2501150 mg, ainda mais preferivelmente 2501125 mg, mesmo mais preferivelmente 2501100 mg, muito preferivelmente 250175 mg, e em particular 250150 mg.

Numa concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 3001250 mg, mais preferivelmente 3001200 mg, ainda mais preferivelmente 3001150 mg, ainda mais preferivelmente 3001125 mg, mesmo mais preferivelmente 3001100 mg, muito preferivelmente 300175 mg, e em particular 300150 mg.

Noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 5001400 mg, mais preferivelmente 5001300 mg, ainda mais preferivelmente 5001200 mg, ainda mais preferivelmente 5001150 mg, mesmo mais preferivelmente 5001100 mg, muito preferivelmente 500175 mg, e em particular 500150 mg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 7501500 mg, mais preferivelmente 7501400 mg, ainda mais preferivelmente 7501250 mg, ainda mais preferivelmente 7501100 mg, mesmo mais preferivelmente 750175 mg, muito preferivelmente 750150 mg, e em particular 750125 mg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 10001500 mg, mais preferivelmente 10001400 mg, ainda mais preferivelmente 10001250 mg, ainda mais preferivelmente 10001100 mg, mesmo mais preferivelmente 1000175 mg, muito preferivelmente 1000150 mg, e em particular 1000125 mg.

Numa concretização preferida, a forma farmacêutica contém duloxetina, preferivelmente (S)-duloxetina como o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose dentro da gama de 10 mg a 800 mg, mais preferivelmente na gama de 15 mg a 500 mg, mesmo mais preferivelmente na gama de 20 mg a 400 mg, muito preferivelmente na gama de 30 mg a 300 mg e em particular na gama de 40 mg a 200 mg.

Na forma farmacêutica de acordo com o invento, a dose do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo está preferivelmente dentro da gama de 1:20 a 20:1 da quantidade que é equieficaz para a dosagem do segundo ingrediente farmacologicamente ativo. A este respeito, "equieficaz" preferivelmente significa a dosagem que seria requerida para alcançar o efeito terapêutico desejado equivalente quando administrada isoladamente. O perito reconhecerá que quando o desejado efeito terapêutico é um efeito analgésico, a dosagem equieficaz é determinada com base nas propriedades analgésicas do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo e do segundo ingrediente farmacológico.

Por exemplo, quando a dose do segundo ingrediente farmacologicamente ativo, que está contido na forma farmacêutica de acordo com o invento, totaliza, p. ex., 30 mg e proporciona um efeito analgésico E ao ser administrado isoladamente a esta dose, e quando a quantidade equieficaz do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo, isto é, a quantidade necessária para se obter o mesmo efeito analgésico E que é obtido quando administrado isoladamente, é, p. ex., 4 yg, a dosagem do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo, que está contido na forma farmacêutica de acordo com o invento, pode variar de 0,2 yg (4 yg/20) a 80 yg (204 yg).

Numa concretização preferida, a dose do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:15 a 15:1, preferivelmente dentro da gama de 1:10 a 10:1, mais preferivelmente dentro da gama de 1:8 a 8:1, ainda mais preferivelmente dentro da gama de 1:6 a 6:1, ainda mais preferivelmente dentro da gama de 1:4 a 4:1, muito preferivelmente dentro da gama de 1:3 a 3:1, e em particular preferivelmente dentro da gama de 1:2 a 2:1, para a quantidade que é equieficaz à dose do segundo ingrediente farmacologicamente ativo.

As vias de administração adequadas da forma farmacêutica de acordo com o invento incluem mas não estão limitadas a administração oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutânea, local e/ou retal.

Numa concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se a administração oral.

Noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se a administração parentérica, em particular intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intramuscular ou subcutânea. A forma farmacêutica de acordo com o invento e a composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, podem ser sólidas, semissólidas ou liquidas. A forma farmacêutica de acordo com o invento e a composição farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, podem conter agentes auxiliares, por exemplo, transportadores, cargas, solventes, diluentes, corantes e/ou aglutinantes. A seleção de agentes auxiliares e das quantidades dos mesmos a serem utilizadas depende, por exemplo, da via de administração do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos, p. ex. oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradermicamente, transdermicamente, intratecalmente, intramuscularmente, intranasalmente, transmucosalmente, subcutaneamente, retalmente ou localmente.

Agentes auxiliares adequados são em particular quaisquer substâncias conhecidas de um perito na especialidade e úteis para a preparação de formas farmacêuticas galénicas. Exemplos de agentes auxiliares adequados incluem, mas não estão limitados a: água, etanol, 2-propanol, glicerol, etilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glicose, frutose, lactose, sacarose, dextrose, melaço, amido, amido modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulose microcristalina, metilcelulose, carboximetilcelulose, acetato de celulose, goma-laca, álcool cetilico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturais e sintéticas, goma arábica, alginatos, dextrano, ácidos gordos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de glicerol, laurilsulfato de sódio, óleos comestíveis, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de soja, lecitina, lactato de sódio, éster de ácidos gordos de polioxietileno e polipropileno, éster de ácidos gordos de sorbitano, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tânico, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, óxido de magnésio, óxido de zinco, dióxido de silício, óxido de titânio, dióxido de titânio, sulfato de magnésio, sulfato de zinco, sulfato de cálcio, potassa, fosfato de cálcio, fosfato dicálcico, brometo de potássio, iodeto de potássio, talco, caulino, pectina, crospovidona, ágar e bentonite.

As formas farmacêuticas adequadas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, comprimidos, comprimidos efervescentes, comprimidos mastigáveis, drageias, cápsulas, gotas, sumos e xaropes. As formas farmacêuticas orais também podem estar na forma de multiparticulados tais como grânulos, péletes, esferas, cristais e similares, opcionalmente prensados num comprimido, colocados numa cápsula, introduzidos numa saqueta ou suspensos num meio líquido adequado. As formas farmacêuticas orais também podem estar revestidas com um revestimento entérico.

As formas farmacêuticas adequadas para administração parentérica, tópica e inalativa incluem, mas não estão limitadas a, soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituíveis e "sprays".

Os supositórios são uma forma farmacêutica adequada para administração retal. As formas farmacêuticas num depósito, em forma dissolvida, por exemplo, num penso, opcionalmente com a adição de agentes para promover a penetração na pele, são exemplos de formas farmacêuticas adequadas para administração percutânea.

Numa concretização especialmente preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento é um comprimido.

Numa concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se a administração seis vezes por dia, cinco vezes por dia, quatro vezes por dia, três vezes por dia, duas vezes por dia, uma vez por dia, ou menos frequentemente.

Noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento está adaptada para administração menos frequente do que uma vez por dia, preferivelmente três vezes durante quatro dias (3/4), duas vezes durante três dias (2/3), três vezes durante cinco dias (3/5), uma vez durante dois dias (1/2), três vezes numa semana (3/7), duas vezes durante cinco dias (2/5), uma vez durante três dias (1/3), duas vezes numa semana (2/7), uma vez durante quatro dias (1/4), uma vez durante cinco dias (1/5), uma vez durante seis dias (1/6) ou uma vez numa semana (1/7) . De acordo com esta concretização, a administração uma vez durante dois dias (1/2) é particularmente preferida.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se a administração uma vez por dia.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se a administração duas vezes por dia.

Numa concretização preferida adicional, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se a administração três vezes por dia.

Ainda numa concretização preferida adicional, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se a administração menos frequentemente do que uma vez por dia, preferivelmente três vezes durante cinco dias (3/5) ou uma vez durante dois dias (1/2).

Particularmente, quando o sequndo inqrediente farmacoloqicamente ativo é duloxetina ou reboxetina, a forma farmacêutica de acordo com o invento é preferivelmente para administração uma, duas ou três vezes por dia.

Para efeitos de especificação, "administração três vezes por dia" (tid) preferivelmente significa que a forma farmacêutica de acordo com o invento está adaptada para ser administrada consecutivamente de acordo com um regime que compreende a administração de três formas farmacêuticas por dia, em que o intervalo de tempo entre a administração consecutiva de duas formas farmacêuticas é de pelo menos 3 horas, preferivelmente pelo menos 4 horas, mais preferivelmente não menos de 6 horas e, em particular, cerca de 8 horas.

Para efeitos de especificação, "administração duas vezes por dia" (bid) preferivelmente significa que a forma farmacêutica de acordo com o invento está adaptada para ser administrada consecutivamente de acordo com um regime que compreende a administração de duas formas farmacêuticas por dia, em que o intervalo de tempo entre a administração consecutiva de duas formas farmacêuticas é de pelo menos 6 horas, preferivelmente pelo menos 8 horas, mais preferivelmente pelo menos 10 horas e em particular, cerca de 12 horas.

Para efeitos de especificação, "administração uma vez por dia" (sid) preferivelmente significa que a forma farmacêutica de acordo com o invento está adaptada para ser administrada consecutivamente de acordo com um regime que compreende a administração de uma forma farmacêutica por dia, em que o intervalo de tempo entre a administração consecutiva de duas formas farmacêuticas é de pelo menos 18 horas, preferivelmente pelo menos 20 horas, mais preferivelmente pelo menos 22 horas, e em particular cerca de 24 horas. O perito na especialidade terá o pleno conhecimento de que os anteriores regimes de administração podem ser concretizados administrando uma única forma farmacêutica contendo a quantidade total do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo e a quantidade total do segundo ingrediente farmacologicamente ativo a serem administradas num momento particular ou, alternativamente, administrando uma multitude de unidades de dose, isto é, duas, três ou mais unidades de dose, a soma de tal multitude de unidades de dose contendo a quantidade total do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo e do segundo ingrediente farmacologicamente ativo a ser administrada no referido momento particular, em que as unidades de dose individuais estão adaptadas para administração simultânea ou administração dentro de um curto período de tempo, p. ex. dentro de 5, 10 ou 15 minutos.

No que se segue, as doses do primeiro e do segundo ingredientes farmacologicamente ativos são expressas de acordo com o número de administrações prescritas "n" por dia, isto é, o número de administrações da forma farmacêutica de acordo com o invento no decurso de 24 horas. Como exemplo, 100/n yg no caso de uma administração uma vez por dia (n = 1) corresponde a uma dose de 100 yg, e 100/n yg no caso de uma administração duas vezes por dia (n = 2) corresponde a uma dose de 50 yg.

Numa concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se a uma administração menos frequente do que uma vez por dia (n = 3/4, 2/3, 3/5 ou 1/2), em que a forma farmacêutica contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 15/n a 100/n yg, preferivelmente 20/n a 80/n yg, e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 1/n a 1000/n mg. De acordo com esta concretização, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se preferivelmente a administração oral, preferivelmente na forma de um comprimido.

Noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se a administração uma vez por dia (n = 1), em que a forma farmacêutica contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 15/n a 100/n yg, preferivelmente 20/n a 80/n yg, e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 1/n a 1000/n mg. De acordo com esta concretização, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se preferivelmente a administração oral, preferivelmente na forma de um comprimido.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se a administração múltipla por dia (n = 2, 3, 4, 5 ou 6) , em que a forma farmacêutica contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 15/n a 100/n yg, preferivelmente 20/n a 80/n yg, e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 1/n a 1000/n mg. De acordo com esta concretização, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se preferivelmente a administração oral, preferivelmente na forma de um comprimido.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se a administração menos frequente do que uma vez por dia (n = 3/4, 2/3, 3/5 ou 1/2), em que a forma farmacêutica contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 150/n a 1200/n yg, preferivelmente 200/n a 800/n yg, e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 1/n a 1000/n mg. De acordo com esta concretização, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se preferivelmente a administração oral, preferivelmente na forma de um comprimido.

Numa concretização preferida adicional, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se a administração uma vez por dia (n = 1) , em que a forma farmacêutica contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 150/n a 1200/n yg, preferivelmente de 200/n a 800/n yg, e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 1/n a 1000/n mg. De acordo com esta concretização, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se preferivelmente a administração oral, preferivelmente na forma de um comprimido.

Ainda numa concretização preferida adicional, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se a administração múltipla diária (n = 2, 3, 4, 5 ou 6), em que a forma farmacêutica contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 150/n a 1000/n yg, preferivelmente 200/n a 800/n yg, e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 1/n a 1000/n mg. De acordo com esta concretização, a forma farmacêutica de acordo com o invento destina-se preferivelmente a administração oral, preferivelmente na forma de um comprimido. A forma farmacêutica de acordo com o invento pode proporcionar sob condições in vitro a libertação imediata ou a libertação controlada do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo e/ou do segundo ingrediente farmacologicamente ativo. A libertação in vitro é determinada preferivelmente de acordo com a Farmacopeia Europeia, preferivelmente pelo método das pás com âncora, 75 rpm, 37°C, 900 ml de suco gástrico artificial, pH 6,8. O primeiro ingrediente farmacologicamente ativo e/ou o segundo ingrediente farmacologicamente ativo podem, independentemente um do outro, estar presentes na forma farmacêutica pelo menos parcialmente numa forma de libertação controlada. Por exemplo, o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo e/ou o segundo ingrediente farmacologicamente ativo podem ser libertados da forma farmacêutica de um modo prolongado, p. ex. se administrados oralmente, retalmente ou percutaneamente. Tais formas farmacêuticas são particularmente úteis para preparações "uma vez por dia" ou "duas vezes por dia", as quais necessitam de ser tomadas, respetivamente, apenas uma vez por dia ou duas vezes por dia. Os materiais de libertação controlada adequados são bem conhecidos dos peritos na especialidade. A forma farmacêutica de acordo com o invento que proporciona a libertação controlada do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo e/ou do segundo ingrediente farmacologicamente ativo pode ser produzida utilizando materiais, meios, dispositivos e processos que são bem conhecidos no estado da técnica das formas farmacêuticas. A fim de obter uma forma farmacêutica sólida como, por exemplo, um comprimido, os ingredientes farmacologicamente ativos da composição farmacêutica podem ser granulados com um transportador farmacêutico, por exemplo, os ingredientes convencionais de comprimidos, tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas farmaceuticamente aceitáveis, e diluentes farmacêuticos como, por exemplo, água, a fim de formar uma composição sólida contendo os ingredientes farmacologicamente ativos em distribuição homogénea. Pelo termo "distribuição homogénea" entende-se que os ingredientes farmacologicamente ativos estão distribuídos uniformemente por toda a composição, de maneira que a referida composição pode facilmente ser dividida em unidades de dose igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas ou cápsulas e similares. A composição sólida é depois dividida em unidades de dose. Os comprimidos ou pílulas da composição farmacêutica de acordo com o invento podem também ser revestidos ou manipulados farmaceuticamente de maneira diferente a fim de proporcionar uma forma farmacêutica de libertação controlada.

Se um dos ingredientes farmacologicamente ativos se destinar a ser libertado antes do outro ingrediente farmacologicamente ativo, por exemplo pelo menos 30 minutos ou 1 hora antes, podem ser preparadas formas farmacêuticas com um perfil de libertação correspondente. Um exemplo de uma tal forma farmacêutica é um sistema de libertação impulsionado osmoticamente para se conseguir a libertação retardada do primeiro ou do segundo ingrediente farmacologicamente ativo a partir de uma parte interna (núcleo) da forma farmacêutica, através de um revestimento que contém ele próprio o outro ingrediente farmacologicamente ativo, o qual é, como previsto, libertado mais cedo. Num sistema de libertação deste tipo, que é particularmente adequado para administração oral, pelo menos parte de, e preferivelmente toda, a superfície do sistema de libertação, preferivelmente as partes que entram em contacto com o meio de libertação, é(são) semipermeável(eis), preferivelmente revestida(s) com um revestimento semipermeável, de modo que a(s) superfície(s) seja(m) permeável(eis) ao meio de libertação, mas substancialmente, preferivelmente totalmente, impermeável(eis) ao ingrediente farmacologicamente ativo contido no núcleo, compreendendo a superfície (s) e/ou opcionalmente o revestimento pelo menos uma abertura para libertar o ingrediente farmacologicamente ativo contido no núcleo. Além disso, precisamente essas(s) superfície(s) que está(ão) em contacto com o meio de libertação é (são) fornecida(s) com um revestimento que contém e liberta o outro ingrediente farmacologicamente ativo. Isto é preferivelmente interpretado como um sistema em forma de comprimido que compreende uma abertura de libertação, um núcleo que contém o primeiro ou segundo ingredientes farmacologicamente ativos, uma porção de polímero que exerce pressão depois de inchar, uma membrana semipermeável e um revestimento que contém o outro ingrediente farmacologicamente ativo. Concretizações e exemplos de sistemas de libertação impulsionados osmoticamente são divulgados, por exemplo, nas patentes US 4,765,989, 4,783,337 e 4,612,008.

Um outro exemplo de uma forma farmacêutica adequada é um comprimido de matriz de gel. Exemplos adequados são proporcionados nas patentes US 4,389,393, 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 e 5,455,046. Particularmente adequada é uma forma farmacêutica de matriz retardadora, com uma distribuição não homogénea da composição farmacêutica, na qual, por exemplo, um ingrediente farmacologicamente ativo, isto é, o primeiro ou o segundo ingrediente farmacologicamente ativo, está distribuído na região externa (a porção que entra mais depressa em contacto com o meio de libertação) da matriz e o outro ingrediente farmacologicamente ativo está distribuído no interior da matriz. Em contacto com o meio de libertação, a camada externa da matriz incha inicialmente (e rapidamente) e liberta primeiro o ingrediente farmacologicamente ativo nela contido, seguindo-se a libertação significativamente (mais) controlada do outro ingrediente farmacologicamente ativo. Exemplos de uma matriz adequada incluem matrizes com 1 a 80% em peso de um ou mais polímeros hidrófilos ou hidrófobos como formadores de matrizes farmaceuticamente aceitáveis.

Preferivelmente, a forma farmacêutica de acordo com o invento proporciona a libertação imediata do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo, e a libertação imediata ou controlada do segundo ingrediente farmacologicamente ativo.

Numa concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento proporciona a libertação imediata de ambos, do primeiro e do segundo ingredientes farmacologicamente ativos. Neste caso particular, é preferida uma administração diária múltipla, em particular uma administração duas vezes por dia, três vezes por dia, ou de até seis vezes por dia.

Noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento proporciona a libertação imediata do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo, e a libertação controlada do segundo ingrediente farmacologicamente ativo. Este perfil de libertação pode ser conseguido empregando os métodos atrás referidos, p. ex. o sistema de libertação impulsionado osmoticamente que proporciona o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo no revestimento e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo no núcleo, ou a forma farmacêutica de matriz retardadora que contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo na camada externa da matriz e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo no interior da matriz.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica de acordo com o invento proporciona a libertação controlada de ambos, o primeiro e o segundo ingredientes farmacologicamente ativos.

Num aspeto adicional, o invento refere-se à utilização da composição farmacêutica de acordo com o invento, e da forma farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, na prevenção ou tratamento da dor, perturbações do humor e ansiedade.

Numa concretização preferida, a composição farmacêutica de acordo com o invento e a forma farmacêutica de acordo com o invento, respetivamente, destinam-se a utilização no tratamento da dor, em que a dor é preferivelmente - dor periférica, central ou musculo-esquelética; e/ou - dor aguda, subaguda ou crónica; e/ou - dor moderada a grave; e/ou - dor neuropática ou psicogénica ou nociceptiva ou mista; e/ou - dor lombar, dor visceral ou dor de cabeça; e/ou - dor pós-operatória (pós-cirúrgica), dor oncológica ou inflamatória.

Para efeitos de especificação, "dor aguda" preferivelmente refere-se a dor que dura até cerca de 4 semanas, "dor subaguda" preferivelmente refere-se a dor que dura desde cerca de 4 semanas até cerca de 12 semanas, e "dor crónica" preferivelmente refere-se a dor que dura mais do que cerca de 12 semanas.

Preferivelmente, a dor é selecionada do grupo constituido por dor oncológica, dor neuropática periférica, osteoartrite, dor visceral crónica, dor neuropática (polineuropatia diabética, dor neuropática associada a VIH, dor neuropática pós-traumática, neuralgia pós-herpética, dor associada a quimioterapia), neuralgia pós-zoster, dor neuropática pós-operatória, dor inflamatória, enxaqueca, dor lombar, fibromialgia e neuralgia do trigémio.

No que se segue, as doses do primeiro e do segundo ingredientes farmacologicamente ativos são novamente expressas de acordo com o número de administrações "n" por dia, isto é, o número de administrações da forma farmacêutica de acordo com o invento no decurso de 24 horas.

Numa concretização preferida, a forma farmacêutica destina-se a utilização no tratamento de dor neuropática que pode estar opcionalmente sobreposta por dor nociceptiva, onde a dose do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo contido na forma farmacêutica varia preferivelmente de 1/n yg a 800/n yg, ou de 1/n yg a 600/n yg, ou de 1/n yg a 400/n yg, ou de 1/n yg a 250/n yg, mais preferivelmente na gama de 5/n yg a 150/n yg, mesmo mais preferivelmente na gama de 10/n yg a 100/n yg, muito preferivelmente na gama de 20/n yg a 80/n yg, e em particular muito preferivelmente na gama de 30/n yg a 50/n yg. De acordo com esta concretização, a dose do segundo ingrediente farmacologicamente ativo contido na forma farmacêutica preferivelmente está na gama de 1/n mg a 1000/n mg.

Numa concretização preferida, em particular quando a forma farmacêutica se destina a utilização no tratamento de dor neuropática e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é a duloxetina, preferivelmente a (S)-duloxetina, a dose do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo contido na forma farmacêutica está preferivelmente na gama de 1/n yg a 800/n yg, ou de 1/n yg a 600/n yg, ou de 1/n yg a 400/n yg, ou de 1/n yg a 250/n yg, mais preferivelmente na gama de 5/n yg a 150/n yg, mesmo mais preferivelmente na gama de 10/n yg a 100/n yg, muito preferivelmente na gama de 20/n yg a 80/n yg, e em particular muito preferivelmente na gama de 30/n yg a 50/n yg; e a dose do segundo ingrediente farmacologicamente ativo contido na forma farmacêutica preferivelmente está na gama de 10/n mg a 300/n mg, mais preferivelmente na gama de 15/n mg a 250/n mg, ainda mais preferivelmente na gama de 20/n mg a 200/n mg, muito preferivelmente na gama de 25/n mg a 150/n mg, e em particular na gama de 30/n mg a 130/n mg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma farmacêutica destina-se a utilização no tratamento de dor nociceptiva que pode estar opcionalmente sobreposta por dor neuropática, onde a dose do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo contido na forma farmacêutica preferivelmente está na gama de 50/n yg a 2000/n yg, ou de 50/n yg a 1400/n yg, ou de 50/n yg a 1200/n yg, ou de 50/n yg a 1000/n yg, mais preferivelmente na gama de 100/n yg a 800/n yg, ainda mais preferivelmente na gama de 150/n yg a 650/n yg, mesmo mais preferivelmente na gama de 250/n yg a 550/n yg, e muito preferivelmente na gama de 350/n yg a 450/n yg. De acordo com esta concretização, a dose do segundo ingrediente farmacologicamente ativo contido na forma farmacêutica preferivelmente está na gama de 1/n mg a 1000/n mg.

Numa concretização preferida, em particular quando a forma farmacêutica se destina a utilização no tratamento de dor nociceptiva e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é duloxetina, preferivelmente (S)-duloxetina, a dose do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo contido na forma farmacêutica preferivelmente está na gama de 50/n yg a 2000/n yg, ou de 50/n yg a 1400/n yg, ou de 50/n yg a 1200/n yg, ou de 50/n yg a 1000/n yg, mais preferivelmente na gama de 100/n yg a 800/n yg, ainda mais preferivelmente na gama de 150/n yg a 650/n yg, mesmo mais preferivelmente na gama de 250/n yg a 550/n yg, e muito preferivelmente na gama de 350/n yg a 450/n yg; e a dose do segundo ingrediente farmacologicamente ativo contido na forma farmacêutica preferivelmente está na gama de 10/n mg a 300/n mg, mais preferivelmente na gama de 15/n mg a 250/n mg, mesmo mais preferivelmente na gama de 20/n mg a 200/n mg, muito preferivelmente na gama de 25/n mg a 150/n mg, e em particular na gama de 30/n mg a 130/n mg.

Preferivelmente, a composição farmacêutica contém o primeiro e o segundo ingredientes farmacologicamente ativos numa razão ponderai adequada para que estes exerçam um efeito terapêutico sinérgico após a administração a um doente. Desse modo, o termo "efeito terapêutico sinérgico" pode referir-se a um efeito terapêutico sinérgico em relação à prevenção ou tratamento da dor (efeito analgésico sinérgico), um efeito terapêutico sinérgico em relação à prevenção ou tratamento da ansiedade (efeito ansiolitico sinérgico), assim como um efeito terapêutico sinérgico em relação à prevenção ou tratamento da depressão (efeito antidepressivo sinérgico). As razões ponderais adequadas dos ingredientes farmacologicamente ativos que geram o efeito terapêutico sinérgico podem ser determinadas por métodos bem conhecidos dos peritos na especialidade.

Um aspeto adicional do invento refere-se a um método de tratamento ou prevenção da dor, ansiedade ou epilepsia, que compreende preferivelmente a administração duas vezes por dia ou uma vez por dia, preferivelmente oral, da forma farmacêutica de acordo com o invento a um indivíduo com sua necessidade.

Numa concretização preferida particular, — o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo é (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro- 3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina de acordo com a fórmula (I) na forma da sua base livre, ou um seu sal hemicitrato, cloridrato ou maleato; e/ou — o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é duloxetina na forma do composto livre ou do sal cloridrato; e/ou — o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é duloxetina ou reboxetina na forma do composto livre ou do sal cloridrato; e/ou — a composição farmacêutica e a forma farmacêutica, respetivamente, contêm o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 2 0 yg a 8 0 yg, ou de 80 yg a 200 yg, ou de 200 yg a 800 yg, ou de 800 yg a 1200 yg; e/ou — a composição farmacêutica e a forma farmacêutica, respetivamente, contêm o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 1 mg a 1000 mg, e/ou — a razão ponderai relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:1 a 1:1 000 000, preferivelmente 1:2 a 1:100 000 na composição farmacêutica e na forma farmacêutica, respetivamente; e/ou — a composição farmacêutica destina-se a utilização na prevenção ou tratamento da dor, ansiedade ou perturbações do humor; e/ou — a composição farmacêutica destina-se a utilização no tratamento da dor, em que a dor é dor periférica, central ou musculo-esquelética; e/ou dor aguda, subaguda ou crónica; e/ou dor moderada a grave; e/ou dor neuropática ou psicogénica ou nociceptiva ou mista; e/ou dor lombar, dor visceral ou dor de cabeça; e/ou dor pós-operatória (pós-cirúrgica), oncológica ou inflamatória; e/ou — a composição farmacêutica e a forma farmacêutica, respetivamente, contêm o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa razão ponderai adequada para que, após administração a um doente, estes exerçam um efeito terapêutico sinérgico; e/ou — a forma farmacêutica proporciona a libertação imediata do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo in vitro de acordo com Farmacopeia Europeia; e/ou — a forma farmacêutica proporciona a libertação imediata ou controlada do segundo ingrediente farmacologicamente ativo in vitro de acordo com Farmacopeia Europeia; e/ou — a forma farmacêutica destina-se a administração oral; e/ou — a forma farmacêutica destina-se a administração uma, duas ou três vezes por dia.

Num outro aspeto, o invento refere-se a um kit que compreende uma primeira forma farmacêutica que compreende o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo tal como descrito anteriormente, e uma segunda forma farmacêutica que compreende o segundo ingrediente farmacologicamente ativo tal como descrito anteriormente.

Uma concretização adequada é um kit no qual a primeira forma farmacêutica que compreende o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo e a segunda forma farmacêutica que compreende o segundo ingrediente farmacologicamente ativo, apesar de separados fisicamente, são fornecidos numa forma de apresentação comum, p. ex., numa embalagem.

Preferivelmente, a primeira e a segunda formas farmacêuticas estão adaptadas para administração simultânea ou sequencial, em que a primeira forma farmacêutica pode ser administrada antes ou depois da segunda forma farmacêutica e em que a primeira e a segunda formas farmacêuticas são administradas pela mesma ou uma diferente via de administração.

Para efeitos de especificação, o termo "administração simultânea" preferivelmente refere-se a uma administração da primeira e da segunda formas farmacêuticas dentro de um intervalo de tempo de 15 minutos entre si, ao passo que o termo "administração sequencial" preferivelmente refere-se a uma administração da primeira e da segunda formas farmacêuticas dentro de um intervalo de tempo superior a 15 minutos entre si.

Numa concretização preferida, a primeira e a segunda formas farmacêuticas estão adaptadas para administração ao doente pela mesma via de administração.

Noutra concretização preferida, a primeira e a segunda formas farmacêuticas estão adaptadas para administração ao doente por diferentes vias de administração.

Numa concretização preferida, a primeira e a segunda formas farmacêuticas são administradas simultaneamente.

Noutra concretização preferida, a primeira e a segunda formas farmacêuticas são administradas sequencialmente.

Numa concretização preferida, a primeira e/ou a segunda formas farmacêuticas estão adaptadas para administração menos frequente do que uma vez por dia.

Noutra concretização preferida, a primeira e/ou a segunda formas farmacêuticas estão adaptadas para administração uma vez por dia.

Ainda noutra concretização preferida, a primeira e/ou a segunda formas farmacêuticas estão adaptadas para administração diária múltipla, em particular duas vezes por dia ou três vezes por dia.

Numa concretização preferida, a primeira forma farmacêutica está adaptada para administração uma vez por dia e a segunda forma farmacêutica está adaptada para administração diária múltipla, em particular duas vezes por dia ou três vezes por dia.

As vias de administração adequadas das formas farmacêuticas contidas no kit incluem, mas não estão limitadas a, administração oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutânea, e/ou retal.

Numa concretização preferida, uma ou ambas formas farmacêuticas contidas no kit destinam-se a administração oral.

Noutra concretização preferida, uma ou ambas formas farmacêuticas contidas no kit destinam-se a administração parentérica, em particular intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intramuscular ou subcutânea.

Numa concretização preferida, a primeira e a segunda formas farmacêuticas destinam-se a administração oral, simultânea e menos frequente do que uma vez por dia.

Noutra concretização preferida, a primeira e a segunda formas farmacêuticas destinam-se cada a administração oral, sequencial e menos frequente do que uma vez por dia.

Ainda noutra concretização preferida, a primeira e a segunda formas farmacêuticas destinam-se a administração sequencial menos frequente do que uma vez por dia, onde a primeira e a segunda formas farmacêuticas estão adaptadas para administração por diferentes vias de administração, p. ex. administração oral e parentérica.

Ainda noutra concretização preferida, a primeira e a segunda formas farmacêuticas destinam-se a administração oral, simultânea e uma vez por dia.

Numa concretização preferida adicional, a primeira e a segunda formas farmacêuticas destinam-se cada uma a administração oral, sequencial e uma vez por dia.

Noutra concretização preferida, a primeira e a segunda formas farmacêuticas destinam-se cada uma a administração sequencial uma vez por dia, onde a primeira e a segunda formas farmacêuticas estão adaptadas para administração por diferentes vias de administração, p. ex. administração oral e parentérica.

Ainda noutra concretização preferida, a primeira e a segunda formas farmacêuticas destinam-se a administração oral, simultânea e múltipla por dia, em particular duas vezes por dia ou três vezes por dia.

Numa concretização preferida adicional, a primeira e a segunda formas farmacêuticas destinam-se cada uma a administração oral, sequencial e múltipla por dia, em particular duas vezes por dia ou três vezes por dia.

Noutra concretização preferida, a primeira e a segunda formas farmacêuticas destinam-se cada uma a administração sequencial múltipla por dia, em particular duas vezes por dia ou três vezes por dia, onde a primeira e a segunda formas farmacêuticas estão adaptadas para administração por diferentes vias de administração, p. ex. administração oral e parentérica.

Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente o invento mas não devem ser interpretados como limitando o seu âmbito. Métodos farmacológicos:

Testes in vivo de acordo com Chung

No que se segue, todas as quantidades do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo estão especifiçadas como o sal hemicitrato.

Como segundo ingrediente farmacologicamente ativo, utilizaram-se a reboxetina (exemplo comparativo) e a duloxetina. A duloxetina foi utilizada na forma do enantiómero (S).

No que se segue, quando o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é a (S)-duloxetina, todas as quantidades são especificadas como o sal cloridrato.

No que se segue, quando o segundo ingrediente farmacologicamente ativo é a reboxetina, todas as quantidades são especificadas como o sal mesilato.

As razões ponderais do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos que conduzirão a um efeito supra-aditivo/efeito sinérgico podem ser determinadas no teste de Kim & Chung (Kim SH, Chung JM, "An experimental model for peripheral mononeuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat", Pain 1992; 50: 355-63) tal como descrito em Schroder et al., Eur J Pain 2010, 14: 814. As referências citadas são aqui incorporadas por referência e formam parte da divulgação.

Foram aplicadas ligaduras aos nervos espinhais L5/L6 esquerdos de ratazanas Sprague-Dawley macho (140-160 g de peso corporal, Janvier, Genest St. Isle, França). Os animais desenvolveram alodinia táctil na pata ipsilateral. Quatro semanas após a operação, mediu-se a linha de base da latência da alodinia táctil (latência de retirada) na pata traseira ipsilateral e contralateral com um anestesiómetro eletrónico von Frey (Somedic, Schweden) . Após teste e medição da linha de base, o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina na forma do sal hemicitrato e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo de acordo com o invento foram dissolvidos cada um numa mistura de DMSO (10%), Cremophor (5%) e solução de glicose (85%) e injetados por via intravenosa (i.v.) (volume de aplicação 5 ml/kg). O primeiro e o segundo ingrediente farmacologicamente ativo foram administrados na forma das respetivas substâncias individuais ou foram ambos administrados simultaneamente. Os animais foram aleatoriamente distribuídos em grupos de 10 para cada dose de teste e veículo (DMSO (10%), Cremophor (5%) e solução de glicose (85%) ) e as latências de retirada táctil foram testadas 0,5 h antes da administração e em diversos pontos no tempo (0,5, 1 e 3 horas) após a administração intravenosa.

Testaram-se as patas traseiras ipsi- e contra-laterais. A média da latência de retirada para cada animal a um dado tempo é calculada a partir de cinco estimulações individuais com o filamento eletrónico de von Frey. As latências de retirada das patas lesionadas são expressas como % do MEP (máximo efeito possível), comparando a latência pré-fármaco dos animais de Chung (= 0% MEP) com a latência de controlo dos animais de simulação (100% MEP). É estabelecido um limite de 100% de MEP. O efeito de cada composto e veículo é calculado para cada ponto no tempo testado como um valor de % do MEP interindividual.

Os dados (eficácia antialodínica (% MEP) ipsilateral, latência de retirada da pata ipsi- e contralateral) foram analisados por análise bifatorial de variância (ANOVA) com medições repetidas. No caso de um efeito de tratamento significativo, foi realizada uma análise post-hoc com ajuste de Bonferroni. Os resultados foram considerados estatisticamente significativos se p < 0,05.

Resultados : a) Duloxetina como segundo ingrediente farmacologicamente ativo 0 primeiro ingrediente farmacologicamente ativo (0,0316 yg/kg de peso corporal i.v.) exibiu um latência de retirada da pata traseira ipsilateral, com uma eficácia de 21,0% do MEP, 30 min após administração. O segundo ingrediente farmacologicamente ativo (0,100 mg/kg de peso corporal i.v.) exibiu um latência de retirada da pata traseira ipsilateral, com uma eficácia de 25,3% do MEP, 30 min após administração.

Quando administrados em combinação, o primeiro e o segundo ingredientes farmacologicamente ativos foram testados numa razão fixa de 1:3164 (primeiro para segundo ingrediente farmacologicamente ativo) em doses de 0,0316 yg/kg de peso corporal + 0,100 mg/kg de peso corporal i.v. do primeiro e do segundo ingredientes farmacologicamente ativos, respetivamente. Esta administração combinada do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos resultou num aumento supra-aditivo na latência de retirada da pata traseira ipsilateral em comparação com a administração dos ingredientes farmacologicamente ativos isolados, mostrando um efeito sinérgico com 54,7% do MEP 30 min após administração. A Figura 1 mostra a % MEP em função do tempo decorrido após administração. • veículo (n = 10) A primeiro ingrediente farmacologicamente ativo (0,0316 pg/kg, n = 10) T segundo ingrediente farmacologicamente ativo (0,100 mg/kg, n = 10) 0 combinação do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos (0,0316 pg/kg + 0,100 mg/kg, n = 10) ---- valor aditivo teórico

Os resultados experimentais que demonstram os efeitos supra-aditivos da combinação do primeiro e do segundo ingredientes farmacologicamente ativos estão resumidos na seguinte Tabela 1.

Tabela 1: % MEP (máximo efeito possível) do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos e da combinação do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos

0 valor experimental de % MEP de 54,7 (30 min) no caso da administração combinada do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos de acordo com o invento é superior ao valor de % MEP aditivo teórico dos respetivos ingredientes farmacologicamente ativos individuais. Como tal, a interação do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos é sinérgica.

Os resultados da análise estatística dos dados experimentais estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2:

Avaliação estatística dos dados após análise bifatorial de variância (ANOVA) e análise post-hoc com ajuste de Bonferroni

p: nível de significância estatística.

Como se pode observar a partir da Tabela 2, os resultados experimentais são estatisticamente significativos (p < 0,05). O efeito sinérgico do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos de acordo com o invento é verificado pelo ajuste de Bonferroni para um valor de p < 0,05.

Como tal, os efeitos sinérgicos do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos resultam em efeitos antinociceptivos aumentados. b) Reboxetina como segundo ingrediente f armacologicamente ativo (exemplo comparativo) O primeiro ingrediente farmacologicamente ativo (0,0316 yg/kg de peso corporal i.v.) exibiu um latência de retirada da pata traseira ipsilateral, com uma eficácia de 20,9% MEP, 30 min após administração. O segundo ingrediente farmacologicamente ativo (0,316 mg/kg de peso corporal i.v.) exibiu um latência de retirada da pata traseira ipsilateral, com uma eficácia de 25,7% MEP, 30 min após administração.

Quando administrados em combinação, o primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos foram testados numa razão fixa de 1:10 000 (primeiro para segundo ingrediente farmacologicamente ativo) em doses de 0,0316 yg/kg de peso corporal + 0,316 mg/kg de peso corporal i.v. do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos, respetivamente. Esta administração combinada do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos resultou num latência de retirada da pata traseira ipsilateral de 34,4% MEP, 30 min após administração. Nenhum dos tratamentos resultou num aumento estatisticamente significativo nas latências de retirada da pata. A Figura 2 mostra a % MEP em função do tempo decorrido após administração. • veículo (n = 10) A primeiro ingrediente farmacologicamente ativo (0,0316 pg/kg, n = 10) ▼ segundo ingrediente farmacologicamente ativo (0,316 mg/kg, n = 10) O combinação do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos (0,0316 pg/kg + 0,316 mg/kg, n = 10) ---- valor aditivo teórico

Os resultados experimentais da combinação do primeiro e segundo ingredientes farmacologicamente ativos estão resumidos na seguinte Tabela 3.

Tabela 3: % MEP (máximo efeito possível) do primeiro e do segundo ingredientes farmacologicamente ativos e da combinação do primeiro e do segundo ingredientes farmacologicamente ativos:

Os resultados da análise estatística dos dados experimentais estão resumidos na Tabela 4.

Tabela 4:

Avaliação estatística dos dados após análise bifatorial de variância (ANOVA) e análise post-hoc com ajuste de Bonferroni.

p: nível de significância estatística.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica que compreende: a) um primeiro ingrediente farmacologicamente ativo selecionado do composto de acordo com a fórmula química (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis

(D, e b) um segundo ingrediente farmacologicamente ativo que é selecionado do grupo que consiste em duloxetina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo é o composto de acordo com a fórmula química (I)

(l).
3. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, a qual contém o primeiro e o segundo ingredientes farmacologicamente ativos numa razão ponderai tal que estes exercerão um efeito terapêutico sinérgico após administração a um doente.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a razão ponderai relativa do primeiro ingrediente farmacologicamente ativo para o segundo ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da gama de 1:1 a 1:1 000 000.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, para utilização na prevenção ou tratamento da dor.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que a dor é: - dor periférica, central ou musculo-esquelética; e/ou - dor aguda, subaguda ou crónica; e/ou - dor moderada a grave; e/ou - dor neuropática ou psicogénica ou nociceptiva ou mista; e/ou - dor lombar, dor visceral ou dor de cabeça; e/ou - dor pós-operatória, oncológica ou inflamatória.
7. Forma farmacêutica que compreende a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes.
8. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, a qual contém o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 10 a 1200 yg.
9. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 ou 8, a qual contém o segundo ingrediente farmacologicamente ativo numa dose de 1 mg a 1000 mg.
10. Kit que compreende uma primeira forma farmacêutica que compreende o primeiro ingrediente farmacologicamente ativo tal como definido na reivindicação 1 ou 2, e uma segunda forma farmacêutica que compreende o segundo ingrediente farmacologicamente ativo tal como definido na reivindicação 1.