JP2015510761A5 - - Google Patents
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Claims (37)
- 非修飾抗体の可変重鎖におけるアミノ酸置換Ｙ１０４Ｄを含む修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントであって：
該修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントがＥＧＦＲ抗原と結合するのに十分な可変重(ＶＨ)鎖および可変軽(ＶＬ)鎖またはその一部を含み、それによりＶＨまたはＶＬの一方または両者は修飾され；
その一部は抗原結合部位を形成するのに十分であり、かつ該アミノ酸置換を含み；
非修飾抗ＥＧＦＲ抗体は：
ｉ) 配列番号３に示す可変重鎖および配列番号４または１０に示す可変軽鎖を含むセツキシマブまたはその抗原結合フラグメント；
ii) 配列番号３に示すアミノ酸の配列に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する可変重鎖および配列番号４または１０に示すアミノ酸の配列に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する可変軽鎖を含むｉ)の変異体であって、アミノ酸置換を含まず、ＥＧＦＲに特異的に結合する変異体；および
iii)ｉ)またはii)のヒト化形態；
から選択され、
修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントは、非腫瘍環境の条件下と比較して、腫瘍環境の条件下で、ヒト上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)またはその可溶性フラグメントンに少なくとも２.０の結合活性比を示し、それにより該抗ＥＧＦＲ抗体またはそのフラグメントは腫瘍微小環境における条件下で条件依存活性である、
腫瘍環境の条件は６.０〜６.５のｐＨまたは５mM〜２０mMの乳酸濃度の一方または両者および１０mg／mL〜５０mg／mLのタンパク質濃度を含み；
非腫瘍環境の条件は７.０〜７．８のｐＨまたは０.５mM〜５mMの乳酸濃度の一方または両者および１０mg／mL〜５０mg／mLのタンパク質濃度を含む、修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 結合活性比が少なくとも３.０である、請求項１に記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 該抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントが、７.４のｐＨを含む非腫瘍微小環境において存在する条件下と比較して６.０〜６.５のｐＨを含む腫瘍微小環境において存在する条件下で活性比を示す、請求項１に記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 該抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントが、７.０〜７.４のｐＨ(両端を含む)および０.５mM〜２mMの乳酸濃度を含む非腫瘍微小環境の条件下と比較して、６.０〜６.５のｐＨおよび１０mM〜２０mMの乳酸濃度を含む腫瘍微小環境の条件下で活性比を示す、請求項１〜３のいずれかに記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 腫瘍微小環境における条件下および非腫瘍微小環境における条件下のタンパク質濃度が実質的に同じまたは同じである、請求項１〜４のいずれかに記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ｉ）ａ) 配列番号４９５、１０６２、１１１２、１１１４〜１１１７、１１２４〜１１２６または１１２８〜１１３０に示すアミノ酸の配列または配列番号４９５、１０６２、１１１２、１１１４〜１１１７、１１２４〜１１２６または１１２８〜１１３０のいずれかと少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む可変重(ＶＨ)鎖；および
ｂ) 配列番号４または１０に示すアミノ酸の配列または配列番号４または１０と少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む可変軽(ＶＬ)鎖を含む、抗体；
ｉｉ）ｉ）の抗体の抗原結合フラグメント；および
ｉｉｉ）ｉ）またはｉｉ）のヒト化変異体；
から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 次のものを含む抗体から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント：
ａ) 配列番号４９５に示す可変重鎖または配列番号４９５に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列；
ｂ) 配列番号１０６２に示す可変重鎖または配列番号１０６２に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列；
ｃ) 配列番号１１１２に示す可変重鎖または配列番号１１１２に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列；
ｄ) 配列番号１１１４に示す可変重鎖または配列番号１１１４に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列；
ｅ) 配列番号１１１５に示す可変重鎖または配列番号１１１５に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列；
ｆ) 配列番号１１１６に示す可変重鎖または配列番号１１１６に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列；
ｇ) 配列番号１１１７に示す可変重鎖または配列番号１１１７に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列；
ｈ) 配列番号１１２４に示す可変重鎖または配列番号１１２４に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列；
ｉ) 配列番号１１２５に示す可変重鎖または配列番号１１２５に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列；
ｊ) 配列番号１１２６に示す可変重鎖または配列番号１１２６に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列；
ｋ) 配列番号１１２８に示す可変重鎖または配列番号１１２８に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列；
ｌ) 配列番号１１２９に示す可変重鎖または配列番号１１２９に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列；
ｍ) 配列番号１１３０に示す可変重鎖または配列番号１１３０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列；および
ｎ) 配列番号１１１８に示す可変重鎖または配列番号１１１８に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列および配列番号４または１０に示す可変軽鎖または配列番号４または１０に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列。 - 配列同一性が少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８％、９９％またはそれ以上である、請求項６または請求項７に記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ａ)修飾抗ＥＧＦＲ抗体の可変重鎖またはその一部が、配列番号３に示すアミノ酸位置を参照して、Ｖ２４Ｅ、Ｖ２４Ｉ、Ｖ２４Ｌ、Ｓ２５Ｃ、Ｓ２５Ｈ、Ｓ２５Ｒ、Ｓ２５Ａ、Ｓ２５Ｄ、Ｓ２５Ｇ、Ｓ２５Ｍ、Ｓ２５Ｑ、Ｓ２５Ｖ、Ｓ２５Ｌ、Ｓ２８Ｃ、Ｌ２９Ｈ、Ｎ３１Ｈ、Ｇ５４Ｄ、Ｇ５４Ｓ、Ｆ６３Ｒ、Ｆ６３Ｃ、Ｆ６３Ｍ、Ｆ６３Ｐ、Ｆ６３Ｓ、Ｔ６４Ｖ、Ｌ６７Ｇ、Ｄ７２Ｌ、Ｄ７２Ｐ、Ｄ７２Ｗ、Ｎ７３Ｑ、Ｋ７５Ｈ、Ｋ７５Ｇ、Ｋ７５Ｐ、Ｋ７５Ｗ、Ｓ７６Ｉ、Ｓ７６Ｖ、Ｑ７７Ｅ、Ｔ１００Ｐ、Ｑ１１１ＩおよびＱ１１１Ｖから選択されるアミノ酸置換に対応するアミノ酸置換を含み、ここで：
対応するアミノ酸位置は、抗体のＶＨ鎖と配列番号３に示すＶＨ鎖のアラインメントにより同定し；
その一部は抗原結合部位を形成するのに十分であり、かつ該アミノ酸置換を含み；および／または
ｂ)修飾抗ＥＧＦＲ抗体の可変軽鎖またはその一部が、配列番号４に示すアミノ酸位置を参照して、Ｌ４Ｆ、Ｌ４Ｖ、Ｔ５ＰおよびＲ２４Ｇから選択されるアミノ酸置換に対応するアミノ酸置換を含み、ここで：
対応するアミノ酸位置は、抗体のＶＬ鎖と配列番号４に示すＶＬ鎖のアラインメントにより同定し；
その一部は抗原結合部位を形成するのに十分であり、かつ該アミノ酸置換を含む、
請求項１に記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはそのフラグメント。 - 修飾抗ＥＧＦＲ抗体の可変重鎖またはその一部がさらにＶ２４Ｅ、Ｓ２５Ｃ、Ｓ２５Ｖ、Ｆ２７Ｒ、Ｔ３０Ｆ、Ｓ５３Ｇ、Ｄ７２Ｌ、Ｒ９７ＨおよびＱ１１１Ｐから選択されるアミノ酸置換を含む、
請求項９に記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 非修飾セツキシマブ抗体、その抗原結合フラグメントまたはその変異体が：
配列番号１に示すアミノ酸の配列または配列番号１に示すアミノ酸の配列に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する重鎖および配列番号２に示すアミノ酸の配列または配列番号２に示すアミノ酸の配列に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する軽鎖；または
配列番号８に示すアミノ酸の配列または配列番号８に示すアミノ酸の配列に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する重鎖および配列番号９に示すアミノ酸の配列または配列番号９に示すアミノ酸の配列に対して少なくとも８５％配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する軽鎖を含む、
請求項１〜１０のいずれかに記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 該非修飾抗ＥＧＦＲ抗体がヒト化されている、請求項１〜１１のいずれかに記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 該非修飾抗ＥＧＦＲ抗体が配列番号２８に示す可変重鎖および配列番号２９に示す可変軽鎖を含む、請求項１２に記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 非修飾抗ＥＧＦＲ抗体が抗原結合フラグメントであり；
抗原結合フラグメントはＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ(ａｂ’)２、一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、二重特異性抗体、ＦｄおよびＦｄ’フラグメントから選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 完全長ＩｇＧ抗体であるか、またはＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ(ａｂ’) ２ 、一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、二重特異性抗体、ＦｄおよびＦｄ’フラグメントから選択される抗原結合フラグメントである、請求項１〜１４のいずれかに記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 標的剤に直接的または間接的に結合した請求項１〜１５のいずれかに記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、コンジュゲート。
- 該標的剤が治療部分である、請求項１６に記載のコンジュゲート。
- 治療部分が細胞毒性部分、放射性同位体、化学療法剤、溶菌性ペプチドまたはサイトカインである、請求項１７に記載のコンジュゲート。
- 治療部分がタキソール；サイトカラシンＢ；グラミシジンＤ；臭化エチジウム；エメチン；マイトマイシン；エトポシド；テニポシド；ビンクリスチン；ビンブラスチン；コルヒチン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；ジヒドロキシアントラシンジオン；マイタンシンまたはその類似体もしくは誘導体；オーリスタチンまたはその機能的ペプチド類似体もしくは誘導体；ドラスタチン１０または１５またはその類似体；イリノテカンまたはその類似体；ミトキサントロン；ミトラマイシン；アクチノマイシンＤ；１−デヒドロテストステロン；グルココルチコイド；プロカイン；テトラカイン；リドカイン；プロプラノロール；ピューロマイシン；カリチアマイシンまたはその類似体もしくは誘導体；代謝拮抗剤；アルキル化剤；白金誘導体；デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＳＡ、ラシェルマイシン(ＣＣ−１０６５)またはその類似体もしくは誘導体；抗生物質；ピロロ[２,ｌ−ｃ][１,４]−ベンゾジアゼピン類(ＰＤＢ)；毒素；リボヌクレアーゼ(ＲＮａｓｅ)；ＤＮａｓｅ Ｉ、ブドウ球菌エンテロトキシンＡ；およびヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質から選択される、請求項１８に記載のコンジュゲート。
- 治療部分がアンサマイトシンまたはメルタンシン(ＤＭ１)から選択されるマイタンシノイドであるマイタンシン誘導体であるか；または
オーリスタチンまたはモノメチルオーリスタチンＥ(ＭＭＡＥ)またはＦ(ＭＭＡＦ)であるその機能的ペプチド類似体もしくは誘導体であるか；または
メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビンおよびクラドリビンから選択される代謝拮抗剤であるか；または
メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(ＢＳＮＵ)、ロムスチン(ＣＣＮＵ)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン(ＤＴＩＣ)、プロカルバジンおよびマイトマイシンＣから選択されるアルキル化剤であるか；または
シスプラチンまたはカルボプラチンである白金誘導体であるか；または
ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンおよびアントラマイシン(ＡＭＣ)から選択される抗生物質であるか；または
ジフテリア毒素およびその活性フラグメントおよびハイブリッド分子、リシン毒素、コレラ毒素、志賀毒素様毒素、ＬＴ毒素、Ｃ３毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、ボウマン・バーク大豆プロテアーゼインヒビター、シュードモナス外毒素、アロリン、サポリン、モデシン、ガラニン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、シナアブラギリタンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウタンパク質、ニガウリ阻害剤、クルシン、クロチン、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシンおよびエノマイシン毒素から選択される毒素である、
請求項１８または請求項１９に記載のコンジュゲート。 - 請求項１〜１５のいずれかに記載の抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントのいずれかの重鎖をコードするヌクレオチドの配列を含む、核酸分子；
請求項１〜１５のいずれかに記載の抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントのいずれかの軽鎖をコードするヌクレオチドの配列を含む、核酸分子；および
請求項１〜１５のいずれかの修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードするヌクレオチドの配列を含む、核酸分子、
の１つ以上から選択される、核酸分子。 - コンジュゲートが融合タンパク質を含む、請求項１６〜２０のいずれかに記載のコンジュゲートをコードする核酸分子。
- 請求項２１または請求項２２に記載の核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項２３に記載のベクターを含む、単離された細胞または細胞培養物。
- 修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントの製造方法であって、該修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖および／または軽鎖を産生する条件下、請求項２１に記載の核酸分子を含む細胞または請求項２１に記載の核酸分子を含む請求項２３に記載のベクターを培養することを含む、方法。
- 該重鎖および／または軽鎖を単離することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
- 重鎖および軽鎖またはその一部が単一ベクターにおいて発現され、修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントを産生する、請求項２５に記載の方法。
- 重鎖またはその一部が第一ベクターにおいて発現され、軽鎖またはその一部が第一ベクターと異なる第二ベクターにおいて発現され、修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントを産生する、請求項２５に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合フラグメントを回収することをさらに含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
- ポリペプチドに結合した修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントを含むコンジュゲートの製造方法であって、該コンジュゲートが産生される条件下、請求項２２に記載の核酸分子を含む細胞または請求項２２に記載の核酸分子を含む請求項２３に記載のベクターを培養することを含み、所望により該コンジュゲートを回収することを含む、方法。
- 請求項１〜１５のいずれかに記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントまたは請求項１６〜２０のいずれかに記載のコンジュゲート；および
薬学的に許容される担体または添加物
を含む、医薬組成物。 - 腫瘍、癌および／または転移を処置するための使用のための、請求項３１に記載の医薬組成物。
- 腫瘍、癌または転移の処置のための医薬として製剤された、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
- 腫瘍、癌または転移を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれかに記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体または抗原結合フラグメントまたは請求項１６〜２０のいずれかに記載のコンジュゲートまたは請求項３１〜３３のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 請求項１〜１５のいずれかに記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体または抗原結合フラグメントまたは請求項１６〜２０のいずれかに記載のコンジュゲート；および
化学療法剤または抗癌剤
を含む、組み合わせ剤。 - 該化学療法剤がアルキル化剤、ニトロソウレア類、トポイソメラーゼ阻害剤および抗体から選択される、請求項３５に記載の組み合わせ剤。
- １個以上の容器中に請求項１〜１５のいずれかに記載の修飾抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメント、請求項１６〜２０のいずれかに記載のコンジュゲートまたは請求項３５または請求項３６に記載の組み合わせ剤および所望により使用指示を含む、キット。
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