JP2013534809A5 - - Google Patents

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[本発明1001]
任意で実施例14に記載した通りに判定した場合に、可溶性ヒト上皮細胞成長因子受容体2（HER2）に対する参照抗体の結合をブロックするモノクローナル抗体であって、参照抗体が、以下のものからなる群より選択される重鎖可変（VH）領域および軽鎖可変（VL）領域を含む、モノクローナル抗体：
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；
b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：12の配列を含むVL領域（006）；
c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）；
d）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（060）；
e）SEQ ID NO：29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：33の配列を含むVL領域（106）；ならびに
f）SEQ ID NO：36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：40の配列を含むVL領域（111）。
[本発明1002]
（a）〜（f）における参照抗体のうち少なくとも2つ、好ましくは少なくとも3つの結合をブロックする、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
（a）〜（f）における参照抗体の結合をブロックする、本発明1001の抗体。
[本発明1004]
（a）における参照抗体、（f）における参照抗体、またはその両方の結合をブロックする、本発明1001の抗体。
[本発明1005]
参照抗体が固定化されている、本発明1001〜1004のいずれかの抗体。
[本発明1006]
参照抗体の結合を完全にブロックする、本発明1001〜1005のいずれかの抗体。
[本発明1007]
参照抗体と同じHER2上のエピトープと結合し、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、前記本発明のいずれかの抗体：
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；
b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：12の配列を含むVL領域（006）；
c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）；
d）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（060）；
e）SEQ ID NO：29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：33の配列を含むVL領域（106）；
f）SEQ ID NO：36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：40の配列を含むVL領域（111）；
g）SEQ ID NO：43の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：44の配列を含むVL領域（041）；
h）SEQ ID NO：45の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：46の配列を含むVL領域（150）；
i）SEQ ID NO：47の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：48の配列を含むVL領域（067）；
j）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：50の配列を含むVL領域（072）；
k）SEQ ID NO：51の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：52の配列を含むVL領域（163）；
l）SEQ ID NO：53の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：54の配列を含むVL領域（093）；ならびに
m）SEQ ID NO：55の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：56の配列を含むVL領域（044）。
[本発明1008]
（a）または（f）における参照抗体と同じHER2上のエピトープと結合する、本発明1007の抗体。
[本発明1009]
以下のものからなる群より選択されるCDR3配列を含むVH領域を含む、前記本発明のいずれかの抗体：
a）SEQ ID NO：59、例えばSEQ ID NO：4、25および32（005、060、106）から選択される配列；
b）SEQ ID NO：62、例えばSEQ ID NO：11（006）；
c）SEQ ID NO：65、例えばSEQ ID NO：18（059）；ならびに
d）SEQ ID NO：67、例えばSEQ ID NO：39（111）。
[本発明1010]
以下のものからなる群より選択されるCDR3配列を含むVH領域を含む抗体：
a）SEQ ID NO：59、例えばSEQ ID NO：4、25および32（005、060、106）から選択される配列；
b）SEQ ID NO：62、例えばSEQ ID NO：11（006）；
c）SEQ ID NO：65、例えばSEQ ID NO：18（059）；ならびに
d）SEQ ID NO：67、例えばSEQ ID NO：39（111）。
[本発明1011]
以下のものからなる群より選択されるCDR1、CDR2、CDR3配列を含むVH領域を含む、本発明1009または1010の抗体：
a）それぞれSEQ ID NO：57、58および59、ここで該VH領域は任意でIgHV5-51-1生殖系列に由来する；
b）それぞれSEQ ID NO：60、61および62、ここで該VH領域は任意でIgHV3-23-1生殖系列に由来する；
c）それぞれSEQ ID NO：63、64および65、ここで該VH領域は任意でIgHV1-18-1生殖系列に由来する；ならびに
d）それぞれSEQ ID NO：66、38および67、ここで該VH領域は任意でIgHV1-69-4生殖系列に由来する。
[本発明1012]
以下のものからなる群より選択されるCDR1、CDR2、CDR3配列を含むVH領域を含む、本発明1011の抗体：
a）それぞれSEQ ID NO：2、3および4（005）；
b）それぞれSEQ ID NO：23、24および25（060）；
c）それぞれSEQ ID NO：30、31および32（106）；
d）それぞれSEQ ID NO：9、10および11（006）；
e）それぞれSEQ ID NO：16、17および18（059）；ならびに
f）それぞれSEQ ID NO：37、38および39（111）。
[本発明1013]
以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、本発明1012の抗体：
a）それぞれSEQ ID NO：2、3および4のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：6、GASおよびSEQ ID NO：7のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域（005）；
b）それぞれSEQ ID NO：9、10および11のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：13、DASおよびSEQ ID NO：14のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域（006）；
c）それぞれSEQ ID NO：16、17および18のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：20、GASおよびSEQ ID NO：21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域（059）；
d）それぞれSEQ ID NO：23、24および25のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：27、GASおよびSEQ ID NO：28のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域（060）；
e）それぞれSEQ ID NO：30、31および32のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：34、GASおよびSEQ ID NO：35のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域（106）；ならびに
f）それぞれSEQ ID NO：37、38および39のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：41、GASおよびSEQ ID NO：42のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域（111）。
[本発明1014]
以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、前記本発明のいずれかの抗体：
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；
b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：11の配列を含むVL領域（006）；
c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）；
d）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（060）；
e）SEQ ID NO：29の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：33の配列を含むVL領域（106）；
f）SEQ ID NO：36の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：40の配列を含むVL領域（111）；
g）SEQ ID NO：43の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：44の配列を含むVL領域（041）；
h）SEQ ID NO：45の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：46の配列を含むVL領域（150）；
i）SEQ ID NO：47の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：48の配列を含むVL領域（067）；
j）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：50の配列を含むVL領域（072）；
k）SEQ ID NO：51の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：52の配列を含むVL領域（163）；
l）SEQ ID NO：53の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：54の配列を含むVL領域（093）；
m）SEQ ID NO：55の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：56の配列を含むVL領域（044）；ならびに
n）好ましくは多くとも1個、2個または3個のアミノ酸修飾を有し、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換、および新たなアミノ酸が図1または2におけるアラインメントされた配列中で同じ位置に、特に対応するコンセンサス配列中で「X」によって示された位置にある置換などを有する、前記のいずれかの抗体の変種。
[本発明1015]
実施例14に記載した通りに判定した場合に、可溶性HER2に対する参照抗体の結合をブロックしないヒト抗体であって、参照抗体がトラスツズマブ、ペルツズマブ、F1およびC5のいずれかのVH配列およびVL配列を含む、ヒト抗体。
[本発明1016]
実施例12に記載した通りに判定した場合に、HER2発現細胞に対する結合に関して0.80μg／ml未満、好ましくは0.50μg／ml未満のEC 50 値を有し、かつ好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、前記本発明のいずれかの抗体：
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；
b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：11の配列を含むVL領域（006）；ならびに
c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）。
[本発明1017]
実施例13に記載した通りに判定した場合に、HER2陽性アカゲザル上皮細胞と特異的に結合し、かつ好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、前記本発明のいずれかの抗体：
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；
b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：11の配列を含むVL領域（006）；
c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）；
d）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（060）；
e）SEQ ID NO：29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：33の配列を含むVL領域（106）；ならびに
f）SEQ ID NO：36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：40の配列を含むVL領域（111）。
[本発明1018]
実施例16に記載した通りに判定した場合に、HER2を発現するAU565細胞と特異的に結合するが、細胞のリガンド非依存的増殖をF5よりも促進せず、かつ好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、前記本発明のいずれかの抗体：
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；ならびに
b）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（060）。
[本発明1019]
治療用部分、例えば短縮型のシュードモナス-外毒素Aなどと結合体化された場合、実施例17に記載した通りに判定した場合に、HER2を発現する腫瘍細胞株の少なくとも60％、好ましくは少なくとも70％を死滅させ、かつ好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、前記本発明のいずれかの抗体：
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）、
b）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域とを含む抗体（060）、
c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）、ならびに
d）SEQ ID NO：36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：40の配列を含むVL領域（111）。
[本発明1020]
HER2を発現する腫瘍細胞株が細胞当たり平均約30000個未満のHER2分子を発現し、かつ抗体が好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、本発明1019の抗体：
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；ならびに
b）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域とを含む抗体（060）。
[本発明1021]
実施例18に従って判定した場合に、HER2を発現する腫瘍細胞株によってトラスツズマブよりも多くの量の抗体が内部移行を受け、かつ抗体が好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体をクロスブロックする、前記本発明のいずれかの抗体：
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；
b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：11の配列を含むVL領域（006）；
c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）；
d）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（060）；
e）SEQ ID NO：29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：33の配列を含むVL領域（106）；ならびに
f）SEQ ID NO：36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：40の配列を含むVL領域（111）。
[本発明1022]
参照抗体が可溶性HER2に結合するのを完全にブロックし、好ましくは参照抗体と同じエピトープに結合する、本発明1016〜1021のいずれかの抗体。
[本発明1023]
二価抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1024]
抗原結合性断片である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1025]
完全長抗体、好ましくはIgG1抗体、特にIgG1,κ抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1026]
エフェクター機能欠損性抗体、例えば安定化されたヒトIgG4抗体、例えばヒトIgG4の重鎖定常領域における位置409のアルギニンが、リジン、トレオニン、メチオニン、もしくはロイシン、好ましくはリジンで置換されている、および／またはヒンジ領域がCys-Pro-Pro-Cys配列を含む抗体などである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1027]
一価抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1028]
一価抗体が、
（i）本発明1001〜1025のいずれかの抗体の可変領域または該領域の抗原結合性部分、ならびに
（ii）免疫グロブリンのC H 領域、またはC H 2領域およびC H 3領域を含むその断片であって、ヒンジ領域に対応する領域、および免疫グロブリンがIgG4サブタイプでない場合にはC H 領域の他の領域、例えばC H 3領域などが、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、同一のC H 領域とのジスルフィド結合、または同一のC H 領域との他の共有結合性もしくは安定な非共有結合性の重鎖間結合を形成しうるアミノ酸残基を全く含まない、C H 領域またはその断片
を含む、本発明1027の抗体。
[本発明1029]
段階ii）で言及した免疫グロブリンがIgG4サブタイプのものである、本発明1028の抗体。
[本発明1030]
ヒンジ領域全体が欠失するように重鎖が改変されている、本発明1029の抗体。
[本発明1031]
前記本発明のいずれかに定義された抗体の第1の抗原結合領域と、ヒトエフェクター細胞、ヒトFc受容体、B細胞受容体、またはHER2の非ブロッキングエピトープに対する結合特異性といった異なる結合特異性を有する第2の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1032]
別の部分、例えば細胞傷害性部分、放射性同位体、薬物またはサイトカインなどと結合体化している、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1033]
細胞傷害性部分が、タキソール；サイトカラシンB；グラミシジンD；臭化エチジウム；エメチン；マイトマイシン；エトポシド；テニポシド；ビンクリスチン；ビンブラスチン；コルヒチン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；ジヒドロキシアントラシンジオン；チューブリン阻害剤、例えばマイタンシンまたはその類似体もしくは誘導体；ミトキサントロン；ミトラマイシン；アクチノマイシンD；1-デヒドロテストステロン；グルココルチコイド；プロカイン；テトラカイン；リドカイン；プロプラノロール；ピューロマイシン；カリチアマイシンまたはその類似体もしくは誘導体；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、5フルオロウラシル、ダカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビンまたはクラドリビン；アルキル化剤、例えばメクロレタミン、チオテパ、クロランブシル、メルファラン、カルムスチン（BSNU）、ロムスチン（CCNU）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン（DTIC）、プロカルバジン、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンSA、ラケルマイシン（rachelmycin）（CC-1065）またはそれらの類似体もしくは誘導体；抗生物質、例えばダクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アントラマイシン（AMC）；有糸分裂阻害剤、例えばモノメチルアウリスタチンEもしくはFまたはそれらの類似体もしくは誘導体；ジフテリア毒素および関連分子、例えばジフテリアA鎖およびその活性断片、ならびにハイブリッド分子、リシン毒素、例えばリシンAまたは脱グリコシル化リシンA鎖毒素など、コレラ毒素、志賀毒素様毒素、例えばSLT I、SLT II、SLT IIVなど、LT毒素、C3毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、ダイズBowman-Birkプロテアーゼインヒビター、シュードモナス属（Pseudomonas）エキソトキシン、アロリン（alorin）、サポリン、モデシン（modeccin）、ゲラニン（gelanin）、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α-サルシン、シナアブラギリ（Aleurites fordii）タンパク質、ジアンチンタンパク質、アメリカヤマゴボウ（Phytolacca americana）タンパク質、例えばPAPI、PAPII、およびPAP Sなど、ニガウリ（momordica charantia）インヒビター、クルシン、クロチン、サボンソウ（sapaonaria officinalis）インヒビター、ゲロニン、ミトゲリン（mitogellin）、レストリクトシン（restrictocin）、フェノマイシン（phenomycin）およびエノマイシン（enomycin）毒素など；リボヌクレアーゼ（RNアーゼ）；DNアーゼI、ブドウ球菌（Staphylococcal）エンテロトキシンA；ヨウシュヤマゴボウ（pokeweed）抗ウイルスタンパク質；ジフテリン毒素；ならびにシュードモナス属エンドトキシンからなる群より選択される、本発明1032の抗体。
[本発明1034]
マイタンシン、カリチアマイシン、デュオカルマイシン、ラケルマイシン（CC-1065）、モノメチルアウリスタチンE、またはそれらのいずれかの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグからなる群より選択される細胞傷害性部分と結合体化されている、本発明1032の抗体。
[本発明1035]
IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-23、IL-24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、KGF、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM-CSF、CD40L、Flt3リガンド、幹細胞因子、アンセスチムおよびTNFαからなる群より選択されるサイトカインと結合体化されている、本発明1032の抗体。
[本発明1036]
放射性同位体と結合体化されている、本発明1032の抗体。
[本発明1037]
SEQ ID NO：1、5、8、12、15、19、22、26、29、33、36、40、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55および56からなる群より選択されるアミノ酸配列のうち1つまたは複数をコードするヌクレオチド配列。
[本発明1038]
ある抗体の機能的に連結した軽鎖の定常領域、重鎖の定常領域、または軽鎖および重鎖の両方をさらにコードする、本発明1037のヌクレオチド配列を含む発現ベクター。
[本発明1039]
本発明1001〜1031のいずれかに定義された抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または原核宿主細胞。
[本発明1040]
本発明1001〜1031のいずれかに定義された抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1041]
本発明1032〜1036のいずれかに定義された抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1042]
医薬として用いるための、本発明1001〜1031のいずれかの抗体。
[本発明1043]
医薬として用いるための、本発明1032〜1036のいずれかの抗体。
[本発明1044]
癌の治療に用いるための、本発明1001〜1031のいずれかの抗体。
[本発明1045]
癌の治療に用いるための、本発明1032〜1036のいずれかの抗体。
[本発明1046]
癌が、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、子宮頸癌、膵癌、精巣癌、悪性黒色腫および軟部組織織癌からなる群より選択される、本発明1044および1045のいずれかの使用のための抗体。
[本発明1047]
化学療法剤などの1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて癌の治療に用いるためのものである、本発明1044〜1046のいずれかの使用のための抗体。
[本発明1048]
本発明1046および／または47のさらなる特徴を任意で含む、癌の治療用の医薬の製造のための、本発明1001〜1036のいずれかの抗体の使用。
[本発明1049]
HER2を発現する1つまたは複数の腫瘍細胞の成長および／または増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする個体に対する本発明1001〜1036のいずれかの抗体の投与を含む、方法。
[本発明1050]
前記抗体が本発明1031〜1036のいずれかの特徴を含み、かつ1つまたは複数の腫瘍細胞がHER2ならびにEGFRおよび／またはHER3を共発現する、本発明1049の方法。
[本発明1051]
a）HER2ならびにEGFRおよび／またはHER3を共発現する腫瘍細胞を含む、癌に罹患した対象を選択する段階、ならびに
b）本発明1001〜1036のいずれかの抗体を該対象に投与する段階
を含む、癌を治療するための方法。
[本発明1052]
癌が、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌／子宮頸癌、肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、軟部組織織腫瘍、例えば滑膜肉腫など、および膀胱癌からなる群より選択される、本発明1051の方法。
[本発明1053]
a）本発明1039の宿主細胞を培養する段階、および
b）抗体を培地から精製する段階
を含む、本発明1001〜1036のいずれかの抗体を作製するための方法。
[本発明1054]
試料を、本発明1001〜1036のいずれかの抗体と、抗体とHER2との複合体の形成を可能にする条件下で接触させる段階、および
複合体が形成されたか否かを分析する段階
を含む、試料中のHER2の存在を検出するための方法。
[本発明1055]
本発明1001〜1036のいずれかの抗体、および
キットの使用説明書
を含む、試料中のHER2の存在を検出するためのキット。
本発明のこれらの局面および他の局面は下記においてさらに詳細に説明される。
1つの態様において、癌は、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌／子宮頸癌、肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、軟部組織腫瘍、例えば滑膜肉腫など、および膀胱癌からなる群より選択される。

Claims (48)

  1. 任意で実施例14に記載した通りに判定した場合に、可溶性ヒト上皮細胞成長因子受容体2（HER2）に対する参照抗体の結合をブロックするモノクローナル抗体であって、参照抗体が、以下のものからなる群より選択される重鎖可変（VH）領域および軽鎖可変（VL）領域を含む、モノクローナル抗体：
    a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；
    b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：12の配列を含むVL領域（006）；
    c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）；
    d）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（060）；
    e）SEQ ID NO：29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：33の配列を含むVL領域（106）；ならびに
    f）SEQ ID NO：36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：40の配列を含むVL領域（111）。
  2. a）（a）〜（f）における参照抗体のうち少なくとも2つ、好ましくは少なくとも3つの結合をブロックする、
    b）（a）〜（f）における参照抗体の結合をブロックする、または
    c）（a）における参照抗体、（f）における参照抗体、またはその両方の結合をブロックする、
    請求項1記載の抗体。
  3. 参照抗体が固定化されている、請求項1〜2のいずれか一項記載の抗体。
  4. 参照抗体の結合を完全にブロックする、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体。
  5. 以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体と同じHER2上のエピトープと結合する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体：
    a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；
    b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：12の配列を含むVL領域（006）；
    c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）；
    d）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（060）；
    e）SEQ ID NO：29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：33の配列を含むVL領域（106）；
    f）SEQ ID NO：36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：40の配列を含むVL領域（111）；
    g）SEQ ID NO：43の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：44の配列を含むVL領域（041）；
    h）SEQ ID NO：45の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：46の配列を含むVL領域（150）；
    i）SEQ ID NO：47の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：48の配列を含むVL領域（067）；
    j）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：50の配列を含むVL領域（072）；
    k）SEQ ID NO：51の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：52の配列を含むVL領域（163）；
    l）SEQ ID NO：53の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：54の配列を含むVL領域（093）；ならびに
    m）SEQ ID NO：55の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：56の配列を含むVL領域（044）。
  6. （a）または（f）における参照抗体と同じHER2上のエピトープと結合する、請求項5記載の抗体。
  7. 以下のものからなる群より選択されるCDR3配列を含むVH領域を含む抗体：
    a）SEQ ID NO：59、例えばSEQ ID NO：4、25および32（005、060、106）から選択される配列；
    b）SEQ ID NO：62、例えばSEQ ID NO：11（006）；
    c）SEQ ID NO：65、例えばSEQ ID NO：18（059）；ならびに
    d）SEQ ID NO：67、例えばSEQ ID NO：39（111）。
  8. 以下のものからなる群より選択されるCDR1、CDR2、CDR3配列を含むVH領域を含む、請求項7記載の抗体：
    a）それぞれSEQ ID NO：57、58および59、ここで該VH領域は任意でIgHV5-51-1生殖系列に由来する；
    b）それぞれSEQ ID NO：60、61および62、ここで該VH領域は任意でIgHV3-23-1生殖系列に由来する；
    c）それぞれSEQ ID NO：63、64および65、ここで該VH領域は任意でIgHV1-18-1生殖系列に由来する；ならびに
    d）それぞれSEQ ID NO：66、38および67、ここで該VH領域は任意でIgHV1-69-4生殖系列に由来する。
  9. 以下のものからなる群より選択されるCDR1、CDR2、CDR3配列を含むVH領域を含む、請求項8記載の抗体：
    a）それぞれSEQ ID NO：2、3および4（005）；
    b）それぞれSEQ ID NO：23、24および25（060）；
    c）それぞれSEQ ID NO：30、31および32（106）；
    d）それぞれSEQ ID NO：9、10および11（006）；
    e）それぞれSEQ ID NO：16、17および18（059）；ならびに
    f）それぞれSEQ ID NO：37、38および39（111）。
  10. 以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、請求項9記載の抗体：
    a）それぞれSEQ ID NO：2、3および4のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：6、GASおよびSEQ ID NO：7のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域（005）；
    b）それぞれSEQ ID NO：9、10および11のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：13、DASおよびSEQ ID NO：14のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域（006）；
    c）それぞれSEQ ID NO：16、17および18のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：20、GASおよびSEQ ID NO：21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域（059）；
    d）それぞれSEQ ID NO：23、24および25のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：27、GASおよびSEQ ID NO：28のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域（060）；
    e）それぞれSEQ ID NO：30、31および32のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：34、GASおよびSEQ ID NO：35のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域（106）；ならびに
    f）それぞれSEQ ID NO：37、38および39のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：41、GASおよびSEQ ID NO：42のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域（111）。
  11. 以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体：
    a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；
    b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：11の配列を含むVL領域（006）；
    c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）；
    d）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（060）；
    e）SEQ ID NO：29の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：33の配列を含むVL領域（106）；
    f）SEQ ID NO：36の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：40の配列を含むVL領域（111）；
    g）SEQ ID NO：43の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：44の配列を含むVL領域（041）；
    h）SEQ ID NO：45の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：46の配列を含むVL領域（150）；
    i）SEQ ID NO：47の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：48の配列を含むVL領域（067）；
    j）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：50の配列を含むVL領域（072）；
    k）SEQ ID NO：51の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：52の配列を含むVL領域（163）；
    l）SEQ ID NO：53の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：54の配列を含むVL領域（093）；
    m）SEQ ID NO：55の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：56の配列を含むVL領域（044）；ならびに
    n）好ましくは多くとも1個、2個または3個のアミノ酸修飾を有し、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換、および新たなアミノ酸が図1または2におけるアラインメントされた配列中で同じ位置に、特に対応するコンセンサス配列中で「X」によって示された位置にある置換などを有する、前記のいずれかの抗体の変種。
  12. 実施例14に記載した通りに判定した場合に、可溶性HER2に対する参照抗体の結合をブロックしないヒト抗体であって、参照抗体がトラスツズマブ、ペルツズマブ、F1およびC5のいずれかのVH配列およびVL配列を含む、ヒト抗体。
  13. 実施例12に記載した通りに判定した場合に、HER2発現細胞に対する結合に関して0.80μg／ml未満、好ましくは0.50μg／ml未満のEC50値を有し、かつ好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、前記請求項のいずれか一項記載の抗体：
    a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；
    b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：11の配列を含むVL領域（006）；ならびに
    c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）。
  14. 実施例13に記載した通りに判定した場合に、HER2陽性アカゲザル上皮細胞と特異的に結合し、かつ好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、前記請求項のいずれか一項記載の抗体：
    a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；
    b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：11の配列を含むVL領域（006）；
    c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）；
    d）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（060）；
    e）SEQ ID NO：29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：33の配列を含むVL領域（106）；ならびに
    f）SEQ ID NO：36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：40の配列を含むVL領域（111）。
  15. 実施例16に記載した通りに判定した場合に、HER2を発現するAU565細胞と特異的に結合するが、細胞のリガンド非依存的増殖をF5よりも促進せず、かつ好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、前記請求項のいずれか一項記載の抗体：
    a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；ならびに
    b）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（060）。
  16. 治療用部分、例えば短縮型のシュードモナス-外毒素Aなどと結合体化された場合、実施例17に記載した通りに判定した場合に、HER2を発現する腫瘍細胞株の少なくとも60％、好ましくは少なくとも70％を死滅させ、かつ好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、前記請求項のいずれか一項記載の抗体：
    a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）、
    b）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域とを含む抗体（060）、
    c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）、ならびに
    d）SEQ ID NO：36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：40の配列を含むVL領域（111）。
  17. HER2を発現する腫瘍細胞株が細胞当たり平均約30000個未満のHER2分子を発現し、かつ抗体が好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、請求項16記載の抗体：
    a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；ならびに
    b）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域とを含む抗体（060）。
  18. 実施例18に従って判定した場合に、HER2を発現する腫瘍細胞株によってトラスツズマブよりも多くの量の抗体が内部移行を受け、かつ抗体が好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体をクロスブロックする、前記請求項のいずれか一項記載の抗体：
    a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）；
    b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：11の配列を含むVL領域（006）；
    c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（059）；
    d）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（060）；
    e）SEQ ID NO：29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：33の配列を含むVL領域（106）；ならびに
    f）SEQ ID NO：36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：40の配列を含むVL領域（111）。
  19. 参照抗体が可溶性HER2に結合するのを完全にブロックし、好ましくは参照抗体と同じエピトープに結合する、請求項13〜18のいずれか一項記載の抗体。
  20. 二価抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  21. 抗原結合性断片であるか、または
    完全長抗体、好ましくはIgG1抗体、特にIgG1,κ抗体である、
    前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  22. エフェクター機能欠損性抗体、例えば安定化されたヒトIgG4抗体、例えばヒトIgG4の重鎖定常領域における位置409のアルギニンが、リジン、トレオニン、メチオニン、もしくはロイシン、好ましくはリジンで置換されている、および／またはヒンジ領域がCys-Pro-Pro-Cys配列を含む抗体などである、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  23. 一価抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  24. 一価抗体が、
    （i）請求項1〜21のいずれか一項記載の抗体の可変領域または該領域の抗原結合性部分、ならびに
    （ii）免疫グロブリンのCH領域、またはCH2領域およびCH3領域を含むその断片であって、ヒンジ領域に対応する領域、および免疫グロブリンがIgG4サブタイプでない場合にはCH領域の他の領域、例えばCH3領域などが、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、同一のCH領域とのジスルフィド結合、または同一のCH領域との他の共有結合性もしくは安定な非共有結合性の重鎖間結合を形成しうるアミノ酸残基を全く含まない、CH領域またはその断片
    を含む、請求項23記載の抗体。
  25. 段階ii）で言及した免疫グロブリンがIgG4サブタイプのものである、請求項24記載の抗体。
  26. ヒンジ領域全体が欠失するように重鎖が改変されている、請求項25記載の抗体。
  27. 前記請求項のいずれか一項に定義された抗体の第1の抗原結合領域と、ヒトエフェクター細胞、ヒトFc受容体、B細胞受容体、またはHER2の非ブロッキングエピトープに対する結合特異性といった異なる結合特異性を有する第2の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  28. 別の部分、例えば細胞傷害性部分、放射性同位体、薬物またはサイトカインなどと結合体化している、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  29. 細胞傷害性部分が、タキソール；サイトカラシンB；グラミシジンD；臭化エチジウム；エメチン；マイトマイシン；エトポシド；テニポシド；ビンクリスチン；ビンブラスチン；コルヒチン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；ジヒドロキシアントラシンジオン；チューブリン阻害剤、例えばマイタンシンまたはその類似体もしくは誘導体；ミトキサントロン；ミトラマイシン；アクチノマイシンD；1-デヒドロテストステロン；グルココルチコイド；プロカイン；テトラカイン；リドカイン；プロプラノロール；ピューロマイシン；カリチアマイシンまたはその類似体もしくは誘導体；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、5フルオロウラシル、ダカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビンまたはクラドリビン；アルキル化剤、例えばメクロレタミン、チオテパ、クロランブシル、メルファラン、カルムスチン（BSNU）、ロムスチン（CCNU）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン（DTIC）、プロカルバジン、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンSA、ラケルマイシン（rachelmycin）（CC-1065）またはそれらの類似体もしくは誘導体；抗生物質、例えばダクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アントラマイシン（AMC）；有糸分裂阻害剤、例えばモノメチルアウリスタチンEもしくはFまたはそれらの類似体もしくは誘導体；ジフテリア毒素および関連分子、例えばジフテリアA鎖およびその活性断片、ならびにハイブリッド分子、リシン毒素、例えばリシンAまたは脱グリコシル化リシンA鎖毒素など、コレラ毒素、志賀毒素様毒素、例えばSLT I、SLT II、SLT IIVなど、LT毒素、C3毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、ダイズBowman-Birkプロテアーゼインヒビター、シュードモナス属（Pseudomonas）エキソトキシン、アロリン（alorin）、サポリン、モデシン（modeccin）、ゲラニン（gelanin）、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α-サルシン、シナアブラギリ（Aleurites fordii）タンパク質、ジアンチンタンパク質、アメリカヤマゴボウ（Phytolacca americana）タンパク質、例えばPAPI、PAPII、およびPAP Sなど、ニガウリ（momordica charantia）インヒビター、クルシン、クロチン、サボンソウ（sapaonaria officinalis）インヒビター、ゲロニン、ミトゲリン（mitogellin）、レストリクトシン（restrictocin）、フェノマイシン（phenomycin）およびエノマイシン（enomycin）毒素など；リボヌクレアーゼ（RNアーゼ）；DNアーゼI、ブドウ球菌（Staphylococcal）エンテロトキシンA；ヨウシュヤマゴボウ（pokeweed）抗ウイルスタンパク質；ジフテリン毒素；ならびにシュードモナス属エンドトキシンからなる群より選択される、請求項28記載の抗体。
  30. マイタンシン、カリチアマイシン、デュオカルマイシン、ラケルマイシン（CC-1065）、モノメチルアウリスタチンE、またはそれらのいずれかの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグからなる群より選択される細胞傷害性部分と結合体化されている、請求項28記載の抗体。
  31. IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-23、IL-24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、KGF、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM-CSF、CD40L、Flt3リガンド、幹細胞因子、アンセスチムおよびTNFαからなる群より選択されるサイトカインと結合体化されている、請求項28記載の抗体。
  32. 放射性同位体と結合体化されている、請求項28記載の抗体。
  33. SEQ ID NO：1、5、8、12、15、19、22、26、29、33、36、40、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55および56からなる群より選択されるアミノ酸配列のうち1つまたは複数をコードするヌクレオチド配列。
  34. ある抗体の機能的に連結した軽鎖の定常領域、重鎖の定常領域、または軽鎖および重鎖の両方をさらにコードする、請求項33記載のヌクレオチド配列を含む発現ベクター。
  35. 請求項1〜27のいずれか一項に定義された抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または原核宿主細胞。
  36. 請求項1〜32のいずれか一項に定義された抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  37. 医薬として用いるための、請求項1〜27のいずれか一項記載の抗体。
  38. 癌の治療に用いるための、請求項1〜27のいずれか一項記載の抗体。
  39. 癌が、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、子宮頸癌、膵癌、精巣癌、悪性黒色腫および軟部組織癌からなる群より選択される、請求項38記載の使用のための抗体。
  40. 化学療法剤などの1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて癌の治療に用いるためのものである、請求項38〜39のいずれか一項記載の使用のための抗体。
  41. 請求項39および／または40のさらなる特徴を任意で含む、癌の治療用の医薬の製造のための、請求項1〜32のいずれか一項記載の抗体の使用。
  42. HER2を発現する1つまたは複数の腫瘍細胞の成長および／または増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする個体に対する請求項1〜32のいずれか一項記載の抗体の投与を含む、方法。
  43. 前記抗体が請求項27〜32のいずれか一項記載の特徴を含み、かつ1つまたは複数の腫瘍細胞がHER2ならびにEGFRおよび／またはHER3を共発現する、請求項42記載の方法。
  44. a）HER2ならびにEGFRおよび／またはHER3を共発現する腫瘍細胞を含む、癌に罹患した対象を選択する段階、ならびに
    b）請求項1〜27のいずれか一項記載の抗体を該対象に投与する段階
    を含む、癌を治療するための方法。
  45. 癌が、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌／子宮頸癌、肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、軟部組織腫瘍、例えば滑膜肉腫など、および膀胱癌からなる群より選択される、請求項44記載の方法。
  46. a）請求項35記載の宿主細胞を培養する段階、および
    b）抗体を培地から精製する段階
    を含む、請求項1〜32のいずれか一項記載の抗体を作製するための方法。
  47. 試料を、請求項1〜32のいずれか一項記載の抗体と、抗体とHER2との複合体の形成を可能にする条件下で接触させる段階、および
    複合体が形成されたか否かを分析する段階
    を含む、試料中のHER2の存在を検出するための方法。
  48. 請求項1〜32のいずれか一項記載の抗体、および
    キットの使用説明書
    を含む、試料中のHER2の存在を検出するためのキット。
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