JP2014507138A5

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Publication number: JP2014507138A5
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Filing date: 2012-02-01
Publication date: 2017-03-09
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Description

実施例において使用した組換えCD74タンパク質のアミノ酸配列。CD74v1およびCD74v2、CD74del2-36v1およびCD74del2-36v2ならびにHisCD74v1およびHisCD74v2は、それぞれ、SEQ ID NO: 1〜6に対応する。本発明の抗体の重鎖可変（VH)および軽鎖可変（VL）鎖配列のアラインメント。各VH/VL配列のSEQ ID NOは、配列の右側の括弧内に示されている。IMGT命名法に従う相補性決定領域（CDR)は、以下のように強調表示されている：イタリック体の配列はCDR1を表し、下線が付された配列はCDR2を表し、太字の配列はCDR3を表す。 ELISAによって決定された、バリアント1および2アイソフォームの細胞外ドメインに相当する組換えタンパク質（CD74v1およびCD74v2）に対するCD74特異的抗体の結合。すべてのヒト抗体は、関係する重鎖および軽鎖発現ベクターを一過的にコトランスフェクトしたHEK-293F細胞によって産生された。 FACSによって決定された、Raji細胞の細胞性CD74に対するCD74特異的抗体の結合。すべてのヒト抗体は、関係する重鎖および軽鎖発現ベクターを一過的にコトランスフェクトしたHEK-293F細胞によって産生された。カニクイザルCD74に対するCD74特異的抗体の交差反応性。ヒト扁桃（上パネル）およびカニクイザルリンパ節（下パネル）をCD74特異的抗体で染色した。^*：胚中心；Mf：マクロファージ；#：マントル層B細胞。抗κ-ETA'プレインキュベートCD74特異的抗体による細胞殺傷の用量依存的誘導。代表的な実験が示されている。示されているデータは、抗κ-ETA'プレインキュベートCD74 HuMab抗体で処置された2つ組のウェルの細胞の平均生存率（%）である。生存率（%）は、実施例14に記載の通りに計算した。 ELISAによって決定された、CD74v1細胞外ドメインの組換えタンパク質に対する、CD74 HuMab抗体005および006（A）ならびに011（B）ならびに対応するADCの結合。1つの代表的な実験が示されている。 Daudi細胞におけるFACS分析によって決定された、表面発現CD74に対する、CD74 HuMab抗体005および006（A）ならびに011（B）ならびに対応するADCの結合。示されているデータは、3回の独立した実験から計算した平均蛍光強度（MFI）である。 CD74特異的ADCによる細胞殺傷の用量依存的誘導。以下の細胞株の各々につき1つの代表的な実験が示されている：Daudi（A）、Raji（B）、M4A4（C）およびNCI-H747（D）細胞。示されているデータは、CD74特異的ADCで処置した2つ組のウェルの細胞の生存率（%）である。 SCIDマウス内のDaudi-luc異種移植片の治療的処置におけるCD74特異的ADCのインビボ効果。Daudi-luc腫瘍が形成されたマウスをCD74特異的ADCで処置した。示されているデータは、群ごとの平均生物発光画像化（BLI）シグナル±S.E.M.である（n = 1群につき7匹のマウス）。 SCIDマウス内のRaji-luc異種移植片の治療的処置におけるCD74特異的ADCのインビボ効果。Raji-luc腫瘍が形成されたマウスをCD74特異的ADCで処置した。示されているデータは、群ごとの平均BLIシグナル±S.E.M.である（n = 1群につき7匹のマウス）。 SCIDマウス内のRaji異種移植片の治療的処置におけるCD74特異的ADCのインビボ効果。Raji腫瘍がs.c.形成されたマウスをCD74特異的ADCで処置した。示されているデータは、群ごとの平均腫瘍体積±S.E.M.である（n = 1群につき6匹のマウス）。 SCIDマウス内のM4A4異種移植片の治療的処置における抗CD74 ADCのインビボ効果。M4A4腫瘍が形成されたマウスを抗CD74 ADCで処置した。示されているデータは、群ごとの平均腫瘍体積±S.E.M.である（n = 1群につき7匹のマウス）。 CD74特異的HuMab抗体のオフレート（off-rate）の決定。1つの代表的な実験が示されている。示されているデータは、示されている期間、Alexa Fluor 488（登録商標）Dye標識CD74 HuMab抗体と共にインキュベートし、その後に未標識CD74 HuMab抗体と共にインキュベートした3つ組のウェルの細胞の平均蛍光強度（MFI）である。抗CD74 HuMab抗体の時間依存的なインターナリゼーションおよび蓄積。各細胞株につき1つの代表的な実験が示されている。示されているデータは、Alexa 488標識抗CD74 HuMab抗体と共にインキュベートされた2つ組のウェルの細胞の平均蛍光強度（MFI）である。Daudi細胞は、4℃（A）または37℃（B）でAlexa 488標識抗CD74 HuMab抗体と共にインキュベートした。Raji細胞（C）およびM4A4細胞（D）は、37℃でインキュベートした。 SCIDマウス内のDaudi luc異種移植片の予防的処置における抗CD74 HuMab抗体のインビボ効果。マウスを、Daudi luc腫瘍の静脈内接種後1時間以内に抗CD74 HuMab抗体で処置した。示されているデータは、群ごとの平均BLIシグナル±S.E.M.である（n = 1群につき7匹のマウス）。

発明の詳細な説明
定義
「CD74」および「CD74抗原」という用語は、本明細書において言い換え可能に使用される。そうでないことが示されない限り、これらの用語には、自然界で細胞によって発現されるまたはCD74遺伝子をトランスフェクトした細胞において発現されるヒトCD74の任意のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログが含まれる。少なくとも4つのヒトアイソフォーム、p43、p41、p35およびpp33が存在することが公知となっている（Borghese F et al., Expert Opin Ther Targets 2011; 15(3): 237-251）。これらは選択的転写物スプライシングおよび2つの翻訳開始部位に起因するものである。p43（CD74アイソフォーム1、アイソフォームaまたは「長鎖（long）」としても公知である；UniProtエントリーP04233-1およびNCBI参照配列NP 001020330を参照のこと）は、296アミノ酸を含み、残基73〜296がその細胞外部分を形成する。アイソフォーム1の細胞外部分を有するCD74のタンパク質構築物は、本明細書において「バリアント1」または「CD74v1」と称される。p35（CD74アイソフォーム2、アイソフォームbまたは「短鎖（short）」としても公知である；UniProtエントリーP04233-2およびNCBI参照配列NP 004346を参照のこと）は、選択的スプライシングにより細胞外ドメインから残基209〜272が欠失したものである。アイソフォーム2の細胞外部分を有するCD74のタンパク質構築物は、本明細書において「バリアント2」または「CD74v2」と称される。p41およびp33は、選択的翻訳開始部位から生じたものであり（48bp下流；16アミノ酸短いタンパク質）、そのためこれらの16アミノ酸内に存在する小胞体（ER）保留シグナルを欠失しているが、それぞれp43およびp35と同一の細胞外部分を有するバリアントとなっている。残基148〜160が置き換えられかつ残基161〜296が欠失している別のアイソフォーム（アイソフォーム3またはアイソフォームcとして公知である）の配列が、NP 001020329として提供されている。カニクイザルCD74ホモログの配列は、例えば、NCBI参照配列: XP_001099491.2およびNCBI参照配列: XP_002804624.1として提供されている。

好ましい態様において、本発明の抗体は、単離される。「単離されたAb」は、本明細書で使用される場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を表すことが意図されている（例えば、CD74に特異的に結合する単離された抗体は、CD74以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかし、ヒトCD74のエピトープ、アイソフォームまたはバリアントに特異的に結合する単離された抗体は、他の関連抗原、例えば他の種の関連抗原（例えば、CD74の種ホモログ）に対する交差反応性を有し得る。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まないものであり得る。本発明の1つの態様において、異なる抗原結合特異性を有する2つまたはそれ以上の「単離された」モノクローナル抗体は、十分に定義された組成物中で組み合わされる。

本明細書において2つまたはそれ以上の抗体との関係で使用される場合、「競合する」、「交差競合する」という用語は、2つまたはそれ以上の抗体が、CD74に対する、例えばCD74バリアント1、2またはその両方に対する結合に関して競合することを示す。例えば、実施例1に記載される構築物をそのようなアッセイにおいて使用することができる。1つの例示的なタイプのアッセイにおいて、CD74は、プレート上にコーティングされそして第1の抗体と結合され、その後に第2の標識された抗体が添加される。第1の抗体の存在が第2の抗体の結合を減少させる場合、これらの抗体は競合している。「競合する」という用語は、本明細書で使用される場合、1つの抗体が別の抗体の結合を減少させるが、その逆の順でこれらの抗体が添加された場合には競合が観察されない抗体の組み合わせを網羅することも意図されている。

この抗体はさらに、1つもしくは複数のヒトCD74バリアントに高い親和性で結合し、CD74に対するMIFの結合を阻害するという1つもしくは複数の機能的特性、または上記の特性の任意の組み合わせによって特徴づけることができる。

1つの局面において、本発明の抗体は、高い親和性でヒトCD74バリアント1および／もしくは2にまたは生来的にCD74を発現するヒト細胞に結合する。例えば、1つの態様において、この抗体は、実施例11に記載の通りに決定される場合、（a）約500 ng/mL未満、約400 ng/mL未満、約350 ng/mL未満もしくは約330 ng/mL未満のEC₅₀（見かけ上の親和性）でCD74バリアント1の細胞外ドメインに結合するか；b）約400 ng/mL未満、約300 ng/mL未満、約250 ng/mL未満もしくは約220 ng/mL未満のEC₅₀でCD74バリアント2の細胞外ドメインに結合するか；または（c）（a）および（b）の両方である。また、またはあるいは、この抗体は、実施例12に記載の通りに決定される場合、約400 ng/mL未満、約300 ng/mL未満、約250 ng/mL未満または約200 ng/mL未満のEC₅₀でRaji細胞上のCD74に結合し得る。また、またはあるいは、この抗体は、約10^-8 Mもしくはそれ未満、例えば約10^-9 Mもしくはそれ未満、または約10^-10 Mもしくはそれ未満ものK_DでCD74バリアント1、2または両方に結合し得る。

同様にまたは代わりに、本発明の抗体は、ヒトCD74バリアント1、バリアント2もしくはバリアント1および2の両方に対する参照抗体と交差競合することまたはそれらと同一エピトープに結合することによって特徴づけられる。

本抗体と参照抗体の競合的結合を試験するアッセイは、例えば、CD74バリアントの細胞外ドメイン（例えば、実施例1に記載される構築物）、CD74発現細胞および／またはCD74発現細胞から調製された細胞膜を利用することができる。例示的なアッセイにおいて、CD74発現細胞は、1〜100μg/mLの範囲の異なる濃度の試験抗体と共にプレインキュベートされ、その後に10μg/mLの濃度のフルオロフォア標識参照抗体と共にインキュベートされる。参照抗体の結合は、FACS分析を用いて決定される。

1つの局面において、本抗体は、ヒトCD74のバリアント1および2に対する結合に関して、
（a）SEQ ID NO:7の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:23の配列を含むVL領域とを含む抗体［005］；
（b）SEQ ID NO:11の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体［006］；
（c）SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体［008］；および
（d）SEQ ID NO:19の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体［011］
から選択される少なくとも1つの参照抗体と競合する。

1つの態様において、本抗体は、ヒトCD74内の、（a）、（b）、（c）および（d）で定義される参照抗体の少なくとも1つと同一のエピトープに結合する。これは、公知のエピトープ決定技術、例えば異なる点変異を有するCD74バリアントに対する抗体結合の試験またはファージディスプレイ技術を用いて決定することができる（例えば、Binder et al., Cancer Res 2007; 67: 3518-3523; Carter JM et al., Curr Protocols Immunol 2004; Ch 9: Unit 9.4; Hjelm B et al., N Biotechnol 2010; 27: 129-137; Rockberg J et al., Curr Protocols Immunol 2010; Ch 9: Unit 9.9; Benjamin DC et al., Methods 1996; 9: 508-515を参照のこと）。

実施例1
CD74v1およびCD74v2、His-CD74v1およびHis-CD74v2ならびにCD74del2-36v1およびCD74del2-36v2発現ベクターの構築
ヒトCD74バリアント1（CD74v1）（Genbank配列NP_001020330と同じ）およびヒトCD74バリアント2（CD74v2）（Genbank配列AAV383110330と同じ）のコード配列を合成により作製し、十分にコドン最適化を行った（GeneArt, Regensburg, Germany）。この構築物を哺乳動物発現ベクターpEE13.4（Lonza Biologics, Slough, UK）にクローニングした。これらの構築物をpEE13.4CD74v1およびpEE13.4CD74v2と命名した。細胞表面上でのCD74の発現レベルを増強するため、細胞質ER保留シグナル（aa2〜36）を、記載されているようにして取り除いた（Khalil H et al., J Cell Sci 2005; 118: 4679-4687）。この目的で、pEE13.4CD74v1およびpEE13.4CD74v2からCD74コード領域を増幅し、その過程でaa2〜36コード領域を取り除くことによって新たな構築物を作製した。これらのPCR断片をpEE13.4に再クローニングし、全体を配列決定してこの新しい構築物の正確性を確認した。これらの発現ベクターをpEE13.4CD74v1del2-36およびpEE13.4CD74v2del2-36と命名した。

CD74バリアントのタンパク質配列は、図1に示されている。

Claims

（a）SEQ ID NO: 19の配列を含むVH領域とSEQ ID NO: 26の配列を含むVL領域とを含む抗体［011］；
（b）SEQ ID NO: 7の配列を含むVH領域とSEQ ID NO: 23の配列を含むVL領域とを含む抗体［005］；
（c）SEQ ID NO: 11の配列を含むVH領域とSEQ ID NO: 26の配列を含むVL領域とを含む抗体［006］；および
（d）SEQ ID NO: 15の配列を含むVH領域とSEQ ID NO: 26の配列を含むVL領域とを含む抗体［008］
から選択される少なくとも1つの抗体としての、ヒトCD74の変異体1および2上の同一エピトープに結合する単離された抗体。
CD74変異体1および2に結合し、かつSEQ ID NO: 22、10、14、または18からなる群より選択されるV_H CDR3領域を含む、抗体。
実施例11に記載の通りに決定される場合に、
（a）約500 ng/mL未満、約400 ng/mL未満、約350 ng/mL未満、もしくは約330 ng/mL未満のEC₅₀でCD74変異体1の細胞外ドメインに結合する；
（b）約400 ng/mL未満、約300 ng/mL未満、約250 ng/mL未満、もしくは約220 ng/mL未満のEC₅₀でCD74変異体2の細胞外ドメインに結合する；または
（c）（a）および（b）の両方である、
請求項1または2記載の抗体。
実施例11に記載の通りに決定される場合に、約400 ng/mL未満、約300 ng/mL未満、約250 ng/mL未満、または約200 ng/mL未満のEC₅₀でRaji細胞上のCD74に結合する、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体。
カニクイザルCD74に結合する、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体。
細胞の表面に発現されたCD74に結合した後にインターナライズされる、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
細胞がRaji細胞である、請求項6記載の抗体。
実施例14に記載の通りに決定される場合に、抗κ-ETA'アッセイにおけるRaji細胞の殺傷の誘導に関して、約60 ng/mL未満、約40 ng/mL未満、約30 ng/mL未満、または約25 ng/mLもしくはそれ未満のEC₅₀を有する、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
0.02〜1.0 min^-1、0.03〜約0.30 min^-1、0.04〜0.10または0.15〜0.30 min^-1の、0℃でのオフレートを有する、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
以下を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体：
SEQ ID NO: 24、AASおよびSEQ ID NO: 25のCDR1、2および3配列を含むV_L領域、ならびに
a）SEQ ID NO: 20、21および22のCDR1、2および3配列を含むV_H領域（011）；
b）SEQ ID NO: 8、9および10のCDR1、2および3配列を含むV_H領域（005）；
c）SEQ ID NO: 12、13および14のCDR1、2および3配列を含むV_H領域（006）；
d）SEQ ID NO: 16、17および18のCDR1、2および3配列を含むV_H領域（008）；または
e）前記抗体のいずれかの変異体であって、前記配列内に、好ましくはV_Hおよび／もしくはV_L領域に最大で1、2もしくは3個のアミノ酸改変、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、該変異体。
a）SEQ ID NO: 7、11、15および19からなる群より選択されるV_H領域配列に対する少なくとも80%の同一性、例えば少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%もしくは100%の同一性、または
b）SEQ ID NO: 7、11、15および19からなる群より選択されるV_H領域配列と比較して最大で20個、例えば15個、もしくは10個、もしくは5、4、3、2もしくは1個のアミノ酸改変、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換
を有するV_H領域を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体。
a）SEQ ID NO: 23および26からなる群より選択されるV_L領域配列に対する少なくとも80%の同一性、例えば少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%もしくは100%の同一性；または
b）SEQ ID NO: 23および26からなる群より選択されるV_H領域配列と比較して最大で20個、例えば15個、もしくは10個、もしくは5、4、3、2もしくは1個のアミノ酸改変、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換、
を有するV_Lを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体。
CD74変異体1および2に結合し、かつ
（a）SEQ ID NO: 19の配列を含むV_H領域およびSEQ ID NO: 26の配列を含むV_L領域［011］；
（b）SEQ ID NO: 7の配列を含むV_H領域およびSEQ ID NO: 26の配列を含むV_L領域［005/011］；
（c）SEQ ID NO: 7の配列を含むV_H領域およびSEQ ID NO: 23の配列を含むV_L領域［005］；
（d）SEQ ID NO: 11の配列を含むV_H領域およびSEQ ID NO: 26の配列を含むV_L領域［006］；または
（d）SEQ ID NO: 15の配列を含むV_H領域およびSEQ ID NO: 26の配列を含むV_L領域［008］
を含む、抗体。
ヒトモノクローナル抗体である、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体。
IgG1およびIgG4から選択されるアイソタイプを有する、請求項1〜14のいずれか一項記載の抗体。
治療部分とコンジュゲートしている、請求項1〜15のいずれか一項記載の抗体。
抗体の少なくとも部分的な還元によって得られる該抗体のスルフヒドリル残基に付加されているリンカーを介して、治療部分とコンジュゲートしている、請求項16記載の抗体。
治療部分が、細胞傷害性部分、放射性同位元素、化学療法剤、溶解性ペプチドまたはサイトカインである、請求項16および17のいずれか一項記載の抗体。
細胞傷害性部分とコンジュゲートしている、請求項18記載の抗体。
細胞傷害性部分が、タキソール；サイトカラシンB；グラミシジンD；臭化エチジウム；エメチン；マイトマイシン；エトポシド；テノポシド（tenoposide）；ビンクリスチン；ビンブラスチン；コルヒチン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）；メイタンシンまたはそのアナログもしくは誘導体；アウリスタチンまたはその機能的ペプチドアナログもしくは誘導体；ドラスタチン10もしくは15またはそれらのアナログ；イリノテカンまたはそのアナログ；ミトキサントロン；ミトラマイシン；アクチノマイシンD；1-デヒドロテストステロン；グルココルチコイド；プロカイン；テトラカイン；リドカイン；プロプラノロール；ピューロマイシン；カリケアマイシンまたはそのアナログもしくは誘導体；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、5フルオロウラシル、デカルバジン（decarbazine）、ヒドロキシ尿素、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、またはクラドリビン；アルキル化剤、例えばメクロレタミン、チオエパ（thioepa）、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（BSNU）、ロムスチン（CCNU）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン（DTIC）、プロカルバジン、マイトマイシンC；白金誘導体、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン；デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンSA、ラケルマイシン(CC-1065)、またはこれらのアナログもしくは誘導体；抗生物質、例えばダクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アントラマイシン（AMC））；ピロロ[2,1-c][1,4]-ベンゾジアゼピン（PDB）；ジフテリア毒素および関連分子、例えばジフテリアA鎖ならびにその活性断片およびハイブリッド分子、リシン毒素、例えばリシンAまたは脱グリコシル化リシンA鎖毒素、コレラ毒素、志賀様毒素、例えばSLT I、SLT II、SLT IIV、LT毒素、C3毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、ダイズボウマン-バークプロテアーゼインヒビター、シュードモナス外毒素、アロリン（alorin）、サポリン、モデシン（modeccin）、ゲラニン（gelanin）、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α-サルシン、シナアブラギリ（Aleurites fordii）タンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ（Phytolacca americana）タンパク質、例えばPAPI、PAPII、およびPAP-S、ツルレイシ（momordica charantia）インヒビター、クルシン、クロチン、サボンソウ（sapaonaria officinalis）インヒビター、ゲロニン、マイトゲリン（mitogellin）、レストリクトシン（restrictocin）、フェノマイシン、およびエノマイシン毒素；リボヌクレアーゼ（RNase）；DNase I、ブドウ球菌腸毒素A；ポークウィード抗ウイルスタンパク質；ジフテリア毒素（diphtherin toxin）；ならびにシュードモナス内毒素からなる群より選択される、請求項19記載の抗体。
アントラサイクリン、ピロロ[2,1-c][1,4]-ベンゾジアゼピン、メイタンシン、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、ラケルマイシン(CC-1065)、ドラスタチン10もしくは15、イリノテカン、またはそれらのいずれかのアナログ、誘導体もしくはプロドラッグからなる群より選択される細胞傷害性部分とコンジュゲートしている、請求項19記載の抗体。
細胞傷害性部分が、抗体の1つまたは複数のシステイン残基に付加されているリンカーを介して該抗体と任意でコンジュゲートしているアウリスタチンまたはその機能的ペプチドアナログもしくは誘導体である、請求項19記載の抗体。
実施例18に記載の通りに決定される場合に、Raji、DaudiまたはM4A4細胞の殺傷の誘導に関して、約0.5μg/mL未満、約0.3μg/mL未満、約0.2μg/mL未満、または約0.1μg/mL未満のIC₅₀を有する、請求項16〜22のいずれか一項記載の抗体。
IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-23、IL-24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、KGF、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM-CSF、CD40L、Flt3リガンド、幹細胞因子、アンセスチム、およびTNFαからなる群より選択されるサイトカインとコンジュゲートしている、請求項18記載の抗体。
多特異性抗体であり、
請求項1〜24のいずれか一項で定義される抗体の第1の抗原結合領域と、異なる結合特異性を有する少なくとも1つの第2の抗原結合領域とを含む、
請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体。
二特異性抗体であり、
任意で、第2の抗原結合領域が、ヒトエフェクター細胞、例えばヒトT細胞上の抗原に対する結合特異性を有する、
請求項25記載の抗体。
二特異性抗体であり、
第1の抗原結合領域が、366、368、370、399、405、407および409からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有する第1のFc領域と連結しており、かつ第2の抗原結合領域が、366、368、370、399、405、407および409からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有する第2のFc領域と連結しており、かつ
第1および第2のFc領域が、同じ位置では置換されていない、
請求項25および26のいずれか一項記載の抗体。
請求項1〜27のいずれか一項記載の抗体に対する、任意で請求項13記載の抗体に対する、抗イディオタイプ抗体。
SEQ ID NO: 7、11、15、19、23および26からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列またはそれらの任意の組み合わせを含む、発現ベクター。
ヒト抗体軽鎖の定常領域、ヒト抗体重鎖の定常領域、またはその両方をコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項29記載の発現ベクター。
請求項1〜16または18〜28のいずれか一項記載の抗体を産生する、組換え真核生物宿主細胞または組換え原核生物宿主細胞。
請求項1〜28のいずれか一項記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
請求項1〜28のいずれか一項記載の抗体を含む、薬学的組成物。
請求項1〜28のいずれか一項記載の抗体を含む、癌の処置のための薬学的組成物。
請求項1〜28のいずれか一項記載の抗体を含む、癌の予防のための薬学的組成物。
癌の予防が、癌の発症のリスクの軽減、癌の進行のリスクの軽減、および／または寛解状態にある癌の再発のリスクの軽減のうちの1つまたは複数を含む、請求項35記載の薬学的組成物。
癌が、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜／子宮頸癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、悪性神経膠腫、悪性黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、胸腺癌、悪性線維性組織肉腫（malignant fibrous histiosarcoma）、聴神経鞘腫、下垂体腺腫、および腺腫からなる群より選択される、請求項34〜36のいずれか一項記載の薬学的組成物。
癌が、悪性リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病（B-CLL）、急性転化期の慢性骨髄性白血病（CML）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、多発性骨髄腫（MM）、単球様B細胞リンパ腫（MBCL）、毛様細胞性白血病（HCL）、およびT細胞リンパ腫からなる群より選択される、請求項34〜36のいずれか一項記載の薬学的組成物。
癌がNHLである、請求項38記載の薬学的組成物。
癌がMMである、請求項38記載の薬学的組成物。
癌が卵巣癌である、請求項37記載の薬学的組成物。
癌が乳癌である、請求項37記載の薬学的組成物。
癌が膵癌である、請求項37記載の薬学的組成物。
癌が、前立腺癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される、請求項37記載の薬学的組成物。
自己免疫疾患の処置のための、請求項33記載の薬学的組成物。
少なくとも1つのさらなる治療剤と組み合わされて使用される、請求項33〜45のいずれか一項記載の薬学的組成物。
少なくとも1つのさらなる治療剤が、第2の抗体もしくはADC；化学療法剤；血管新生、新血管形成、および／もしくはその他の血管形成のインヒビター；抗癌性免疫原；サイトカインもしくはケモカイン；細胞周期制御もしくはアポトーシス調節物質；ホルモン調節剤；抗アネルギー剤；腫瘍抑制遺伝子含有核酸もしくはベクター；抗癌性核酸；ウイルスもしくはウイルスタンパク質；免疫系細胞；分化誘導剤；CD74上方制御剤；抗炎症剤、免疫抑制剤および／もしくは免疫調節剤；またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項46記載の薬学的組成物。
少なくとも1つの治療剤が、CD20特異的抗体、CD138特異的抗体、CD38特異的抗体、抗VEGF-A抗体、メルファラナン（melphalanan）、レナリドマイド、ボルテゾミブ、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、シスプラチン、またはそれらの誘導体もしくはアナログから選択される、請求項47記載の薬学的組成物。
請求項1〜28のいずれか一項記載の抗体の、癌の処置のための医薬の製造のための使用。
請求項32〜48のいずれか一項記載のさらなる特徴を含む、請求項49記載の使用。
請求項16〜25のいずれか一項記載の抗体を含む、CD74発現細胞の細胞死を誘導する、CD74発現細胞の成長を阻害する、および／またはCD74発現細胞の増殖を阻害するための薬学的組成物。
請求項1〜28のいずれか一項記載の抗体を含む、請求項34〜48のいずれか一項記載の疾患を処置するための薬学的組成物であって、任意で請求項47および48のいずれか一項記載のさらなる治療剤と組み合わせて使用される、前記薬学的組成物。