JP2012532851A5

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Publication number: JP2012532851A5
Application number: JP2012519021A
Authority: JP
Filing date: 2010-07-09
Publication date: 2013-08-15
Anticipated expiration: 2030-07-09

Claims

ＴＬＲ３ポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であって、ｄｓＲＮＡＴＬＲ３リガンドと前記ＴＬＲ３ポリペプチドとの結合を遮断することなく、前記ＴＬＲ３ポリペプチドによってシグナル伝達を阻害する、モノクローナル抗体。
ＴＬＲ３ポリペプチドへの結合において、場合によって酸性および／または中性条件下で、
（ａ）ＶＨおよびＶＬ領域としてそれぞれ配列番号３４および３５を有する抗体（３４Ａ３）、
（ｂ）ＶＨおよびＶＬ領域としてそれぞれ配列番号１０および１１を有する抗体（２９Ｈ３）、
（ｃ）ＶＨおよびＶＬ領域としてそれぞれ配列番号１８および１９を有する抗体（２８Ｆ１１）、
（ｄ）ＶＨおよびＶＬ領域としてそれぞれ配列番号２６および２７を有する抗体（２３Ｃ８）、および
（ｅ）ＶＨおよびＶＬ領域としてそれぞれ配列番号２および３を有する抗体（３１Ｃ３）
からなる群から選択される抗体と競合する、請求項１に記載の抗体。
（ａ）配列番号６１、６４および６５から選択される軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）アミノ酸配列；
（ｂ）配列番号６２、６６および６７から選択される軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）アミノ酸配列；および
（ｃ）配列番号６３、６８、６９および７０から選択される軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）アミノ酸配列
を含む軽鎖を含む、請求項１〜２に記載の抗体。
（ａ）配列番号７１〜７６から選択される重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；
（ｂ）配列番号７７〜８１から選択される重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）アミノ酸配列；および
（ｃ）配列番号８２〜８５から選択される重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）アミノ酸配列
を含む重鎖を含む、請求項１〜３に記載の抗体。
ヒトＴＬＲ３ポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であって、その二価結合親和性においてサブナノモルＫ_Ｄで、酸性条件下で、前記ＴＬＲ３ポリペプチドに特異的に結合する、モノクローナル抗体。
ｄｓＲＮＡＴＬＲ３リガンドと前記ＴＬＲ３ポリペプチドとの結合を遮断することなく、ＴＬＲ３シグナル伝達を調節する、請求項５に記載の抗体。
ＴＬＲ３シグナル伝達を阻害する、請求項５〜６のいずれか一項に記載の抗体。
樹状細胞内でのＴＬＲ３シグナル伝達を調節する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体。
二価結合親和性においてサブナノモルＫ_Ｄで、酸性条件下で、前記ＴＬＲ３ポリペプチドに特異的に結合する、請求項１〜４および６〜８のいずれか一項に記載の抗体。
前記酸性条件は、４．５〜６．５の間のｐＨを含む、請求項５〜９のいずれか一項に記載の抗体。
二価結合親和性においてサブナノモルＫ_Ｄで、中性条件下で、ＴＬＲ３ポリペプチドに特異的に結合する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体。
前記中性条件は、６．６〜７．４のｐＨを含む、請求項１１に記載の抗体。
ＴＬＲ３ポリペプチドへの結合において、場合によって酸性および／または中性条件下で、
（ａ）ＶＨおよびＶＬ領域としてそれぞれ配列番号３４および３５を有する抗体（３４Ａ３）、
（ｂ）ＶＨおよびＶＬ領域としてそれぞれ配列番号１０および１１を有する抗体（２９Ｈ３）、
（ｃ）ＶＨおよびＶＬ領域としてそれぞれ配列番号１８および１９を有する抗体（２８Ｆ１１）、
（ｄ）ＶＨおよびＶＬ領域としてそれぞれ配列番号２６および２７を有する抗体（２３Ｃ８）、および
（ｅ）ＶＨおよびＶＬ領域としてそれぞれ配列番号２および３を有する抗体（３１Ｃ３）
からなる群から選択される抗体と競合する、抗体。
（ａ）（ｉ）配列番号４、５および６でそれぞれ示される重鎖ＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号７、８および９でそれぞれ示される軽鎖ＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）アミノ酸配列と、を有する抗体；
（ｂ）（ｉ）配列番号１２、１３および１４でそれぞれ示される重鎖ＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１５、１６および１７でそれぞれ示される軽鎖ＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）アミノ酸配列と、を有する抗体；
（ｃ）（ｉ）配列番号２０、２１および２２でそれぞれ示される重鎖ＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号２３、２４および２５でそれぞれ示される軽鎖ＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）アミノ酸配列と、を有する抗体；
（ｄ）（ｉ）配列番号２８、２９および３０でそれぞれ示される重鎖ＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号３１、３２および３３でそれぞれ示される軽鎖ＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）アミノ酸配列と、を有する抗体；ならびに
（ｅ）（ｉ）配列番号３６、３７および３８でそれぞれ示される重鎖ＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号３９、４０および４１でそれぞれ示される軽鎖ＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）アミノ酸配列と、を有する抗体；
からなる群から選択され、ここで前記配列のいずれかにおける前記アミノ酸の１つ、２つ、３つもしくはそれより多くが、異なるアミノ酸によって置換されうる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗体。
マウス抗体である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体。
キメラ、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体。
ＩｇＧアイソタイプである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の抗体。
前記抗体の前記アイソタイプは、ＩｇＧ４である、請求項１７に記載の抗体。
ＦｃγＲに実質的に結合しないＦｃ領域を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体。
Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、二重特異性抗体、一本鎖抗体断片、または複数の異なる抗体断片を含む多重特異性抗体から選択される抗体断片である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗体。
毒性部分にコンジュゲートされるかまたは共有結合される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
ＴＬＲ３発現細胞、場合によって癌細胞による内在化能がある、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の抗体。
検出可能な部分にコンジュゲートされるかまたは共有結合される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗体をキメラ化またはヒト化することによって得られる抗体。
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の抗体を含み、場合により、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の抗体を特異的に認識する標識二次抗体をさらに含む、キット。
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の抗体を産生するハイブリドーマまたは組換え宿主細胞。
請求項１３または１４に記載の抗体を産生する、請求項２６に記載の細胞。
抗体３１Ｃ３または抗体２９Ｈ３を産生する、請求項２６に記載の細胞。
哺乳類対象におけるＴＬＲ３ポリペプチドに特異的に結合する抗体を産生する方法であって、ａ）非ヒト哺乳動物を、ヒトＴＬＲ３ポリペプチドを含む免疫原で免疫するステップと、ｂ）前記免疫動物から、酸性および中性条件下で前記ＴＬＲ３ポリペプチドに高親和性に結合し、かつＴＬＲ３シグナル伝達を調節する抗体を選択するステップと、を含む、方法。
選択された前記抗体は、中性条件の場合と比較して、酸性条件下で、ＴＬＲ３ポリペプチドに対する結合親和性の実質的低下を全く有しない、請求項２９に記載の方法。
前記抗体は、ＴＬＲ３リガンドとＴＬＲ３ポリペプチドとの結合を遮断することなく、ＴＬＲ３シグナル伝達を阻害するように選択される、請求項２９に記載の方法。
哺乳類対象におけるＴＬＲ３ポリペプチドに特異的に結合する抗体を産生する方法であって、ａ）非ヒト哺乳動物を、ヒトＴＬＲ３ポリペプチドを含む免疫原で免疫するステップと、ｂ）前記免疫動物から、ＴＬＲ３リガンドとＴＬＲ３ポリペプチドとの結合を遮断することなく、ＴＬＲ３シグナル伝達を阻害する抗体を選択するステップと、を含む、方法。
ステップ（ｂ）において調製された前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
ヒトＴＬＲ３ポリペプチドに特異的に結合する前記抗体の能力が評価されるステップをさらに含む、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
ヒトＴＬＲ３ポリペプチドへの結合において、抗体２９Ｈ３および／または３１Ｃ３と競合する前記抗体の能力が評価されるステップをさらに含む、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の方法。
前記選択されたモノクローナル抗体の断片または誘導体を作製するステップをさらに含む、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の方法。
前記断片または誘導体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、二重特異性抗体、一本鎖抗体断片、複数の異なる抗体断片を含む多重特異性抗体、ヒト化抗体、およびキメラ抗体からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗体あるいは請求項２４または２９〜３７に従って得ることができる抗体、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、感染、肝硬変および敗血からなる群から選択される疾患を処置または予防するための、請求項３８に記載の医薬組成物。
前記疾患は、感染である、請求項３９に記載の医薬組成物。
前記疾患は、感染に関連した炎症である、請求項３９に記載の医薬組成物。
前記疾患は、肺炎症である、請求項３９または４１に記載の医薬組成物。
前記疾患は、関節リウマチである、請求項３９に記載の医薬組成物。
前記疾患は、敗血である、請求項３９に記載の医薬組成物。
前記疾患は、肝硬変である、請求項３９に記載の医薬組成物。
前記疾患は、糖尿病である、請求項３９に記載の医薬組成物。
前記疾患は、骨粗鬆症である、請求項３９に記載の医薬組成物。
前記疾患は、関節リウマチを有する患者における骨粗鬆症である、請求項３９に記載の医薬組成物。
免疫調節剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗生物質、抗ウイルス剤および抗炎症剤からなる群から選択される適切な追加的な治療剤と組み合わせた、請求項３９〜４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
癌を処置または予防するための、請求項２１または２２のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物。