JP2015500638A - 癌におけるerbb3変異 - Google Patents
癌におけるerbb3変異 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015500638A JP2015500638A JP2014544721A JP2014544721A JP2015500638A JP 2015500638 A JP2015500638 A JP 2015500638A JP 2014544721 A JP2014544721 A JP 2014544721A JP 2014544721 A JP2014544721 A JP 2014544721A JP 2015500638 A JP2015500638 A JP 2015500638A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- erbb3
- cancer
- mutation
- subject
- nucleic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2011年11月30日に出願された米国仮出願第61/629,951号に対する優先権の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
のポリヌクレオチドを含み、式中、
Xは任意の核酸であり、aは約0〜約250であり、
YはErbB3変異コドンであり、
Zは任意の核酸であり、bは約0〜約250である。
他の一実施形態では、変異コドンが、(i)104、809、232、262、284、325、846、928、60、111、135、295、406、453、498、1089、および1164からなる群から選択される、配列番号2の位置のアミノ酸、または(ii)193位の終止コドンをコードする。他の一実施形態では、消化管癌は、胃癌または結腸癌である。
一態様では、本発明は、必要とする対象におけるErbB3癌の存在を決定する方法を提供する。一実施形態では、この方法は、対象から得られる生体試料においてErbB3をコードする核酸配列中のアミノ酸変異の存在または不在を検出するステップを含み、この変異は、M60、R193、A232、P262、V295、G325、M406、D492、V714、Q809、R1089、T1164からなる群から選択される少なくとも1つの位置にアミノ酸変化をもたらす。別の実施形態では、この方法は、治療薬を対象に投与することをさらに含む。他の一実施形態では、この方法は、必要とする対象を特定することをさらに含む。さらに別の実施形態では、この方法は、必要とする対象から試料を得ることをさらに含む。一実施形態では、ErbB3癌は、胃癌、結腸癌、食道癌、直腸癌、盲腸癌、非小細胞肺(NSCLC)腺癌、NSCLC(扁平上皮癌)、腎癌、黒色腫、卵巣癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌(SCLC)、肝細胞癌(HCC)、肺癌、および膵臓癌からなる群から選択される。
別段に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術、表記、および他の科学用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者によって広く理解される意味を有する。場合によっては、一般に理解される意味を持つ用語は、明確にするため、および/または即時参照のために本明細書において定義され、本明細書におけるそのような定義の包含は、必ずしも当該技術分野において概して理解されるものを越える実質的な差を表すと解釈されるべきではない。本明細書において説明または参照される技術および手技は、概して、当業者により十分に理解され、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 2nd.edition(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.に記載される分子クローニング方法等の従来の方法論を使用して一般に用いられる。必要に応じて、市販のキットおよび試薬の使用を必要とする手技は、概して、別段の記載がない限り、製造者が定義したプロトコルおよび/またはパラメータに従って実行される。したがって本方法、キット、および使用を説明する前に、本発明が、記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、動物種または属、構成、および試薬に限定されず、それらは当然のことながら異なり得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定するよう意図されないことも理解されたい。
一態様では、本発明は、対象からの試料において癌と関連付けられるErbB3体細胞変異の存在または不在を検出する方法、ならびに対象からの試料においてこれらの体細胞変異のうちの1つ以上の存在または不在を検出することにより、癌を診断および予後診断する方法を提供し、体細胞変異の存在は、対象が癌を有することを示す。癌の危険性と関連付けられるErbB3体細胞変異は、ゲノム希望の関連研究、修飾因子スクリーン、および家族に基づくスクリーニングを含む戦略を使用して特定した。
本発明の重要な態様では、ErbB3アミノ酸残基のクラスターが変異多発点として特定されている。具体的には、ドメインI(配列番号2の1位〜213位)とII(配列番号2の214位〜284位)との間のインターフェースに少なくとも1つの置換を含むErbB3は、ErbB3癌を示すことが見出されている。具体的には、体細胞変異の顕著な細胞外ドメイン(ECD)クラスターは、少なくともErbB3アミノ酸残基104、232、および284により決定されるドメインI/IIインターフェースにおいて見出されている。一実施形態では、このドメインは、アミノ酸残基60によりさらに決定される。別の実施形態では、体細胞変異のクラスターは、V104〜LまたはM、A232〜V、およびG284〜Rを含む。他の一実施形態では、このクラスターは、M60〜Kを含む。
本明細書に記載される検出方法のいずれかにおいて使用する際、核酸は、ゲノムDNA、ゲノムDNAから転写されるRNA、RNAから生成されるcDNAであり得る。核酸は、脊椎動物、例えば、哺乳類に由来し得る。核酸は、それがその源から直接得られるか、またはその源において見出される核酸の複製である場合、特定の源「に由来する」と言われる。
体細胞変異と生殖細胞変異との間の関係は、癌において調査した(例えば、Zauber et al.J.Pathol.2003 Feb;199(2):146−51参照)。本明細書に開示されるErbB3体細胞変異は、癌の発達と関連付けられる遺伝子マーカーを特定するために有用である。例えば、本明細書に開示される体細胞変異を使用して、生殖細胞中の単一ヌクレオチド多型(SNP)および連鎖不均衡である任意の追加のSNPを特定することができる。実際に、癌と関連付けられる第1のSNPと連鎖不均衡である任意の追加のSNPは、癌と関連付けられる。指定のSNPと癌との間の関連が実証されると、癌と関連付けられる追加のSNPの発見は、この特定領域内のSNPの密度を増加させるために非常な関心であり得る。
一態様では、本発明は、ErbB3癌検出薬を提供する。一実施形態では、この検出薬は、図39に示されるErbB3配列(配列2のアミノ酸配列または配列番号3の核酸配列)に特異的に結合することができる試薬を含む。別の実施形態では、検出薬は、図2(配列番号1)または図39(配列番号3)に示されるERBB3核酸配列に特異的にハイブリダイズすることができるポリヌクレオチドを含む。好適な実施形態では、ポリヌクレオチドは、図39に示される変異を含むErbB3核酸配列に特異的にハイブリダイズする、核酸配列を含む(配列番号3)。
であり、式中、
Xは任意の核酸であり、aは約0〜約250(すなわち、5’方向)であり、
YはErbB3変異コドンを表し、
Zは任意の核酸であり、bは約0〜約250(すなわち、3’方向)である。
本発明は、対象からの試料中の本明細書に開示される癌と関連付けられる1つ以上の体細胞変異または変型の存在を検出することにより、対象における癌の診断または予後診断の方法を提供する。本発明の方法において使用するための体細胞変異または変型は、ErbB3中の変型、またはこのタンパク質をコードする遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、この体細胞変異は、遺伝子(またはその調節領域)をコードするゲノムDNA中に存在する。様々な実施形態では、体細胞変異は、ErbB3をコードする核酸における置換、挿入、または欠失である。一実施形態では、変型は、ErbB3(配列番号2)のアミノ酸配列中のM60、G69、M91、V104、Y111、R135、R193、A232、P262、Q281、G284、V295、Q298、G325、T389、R453、M406、V438、D492、K498、V714、Q809、S846、E928、S1046、R1089、T1164、およびD1194のうちの1つ以上にアミノ酸置換をもたらす変異である。一実施形態では、置換は、ErbB3(配列番号2)のアミノ酸配列中のM60K、G69R、M91I、V104L、V104M、Y111C、R135L、R193*、A232V、P262S、P262H、Q281H、G284H、G284R、V295A、Q298*、G325R、T389K、M406K、V438I、R453H、D492H、K498I、V714M、Q809R、S846I、E928G、S1046N、R1089W、T1164A、およびD1194E(*は終止コドンを示す)のうちの少なくとも1つである。一実施形態では、変異は、胃癌、結腸癌、食道癌、直腸癌、盲腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺(NSCLC)腺癌、NSCLC(扁平上皮癌)、腎癌、黒色腫、卵巣癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌(SCLC)、肝細胞癌(HCC)、肺癌、および膵臓癌からなる群から選択される、ErbB3癌の存在を示す。
本方法において複合療法が用いられ得ることが企図される。併用療法として、2つ以上の癌治療薬の投与が挙げられるが、これに限定されない。治療薬の組み合わせでの投与は、典型的に、定義された期間に渡って行われる(通常、選択される組み合わせに応じて、数分、数時間、数日、または数週間)。併用療法は、これらの治療薬の連続様式での投与、つまり、各治療薬が異なる時点に投与される場合、ならびにこれらの治療薬または治療薬のうちの少なくとも2つの実質的に同時投与を包含することが意図される。
本明細書に記載されるか、または示唆される適用における使用のために、キットまたは製造物品も提供される。このようなキットは、バイアル瓶、管等の1つ以上の容器手段を受容して厳重に封じ込めるように区画化されているキャリア手段を含んでよく、容器手段のそれぞれは、本方法において使用される分離要素のうちの1つを含む。例えば、容器手段のうちの1つは、検出可能に標識されるか、または標識することができるプローブを備え得る。このようなプローブは、本明細書に開示される癌と関連付けられるErbB3体細胞変異を含むポリヌクレオチドに特異的なポリヌクレオチドであり得る。このキットが、標的核酸を検出するために核酸ハイブリダイゼーションを利用する場合、キットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチド(複数可)を含む容器、および/またはレポーター手段、例えば、酵素、蛍光、または放射性同位元素標識等のレポーター分子に結合される、アビジンまたはストレプトアビジン等のビオチン結合タンパク質を含む容器も有し得る。一実施形態では、本発明のキットは、本明細書に記載される1つ以上のErbB3癌検出薬を含む。好適な実施形態では、キットは、本明細書に記載される、1つ以上のErbB3消化管癌検出薬または1つ以上のErbB3肺癌検出薬を含む。別の実施形態では、キットは、本明細書に記載される、治療薬(例えば、ErbB3阻害剤)を含む。
本明細書における発明は、癌の診断または予後診断の開示される方法をマーケティングするための方法も包含し、開示される方法の使用をターゲットオーディエンスに宣伝、指示、および/または特定化することを含む。
ヒト癌におけるERBB3の重要性を考慮して、ヒト癌について組織的に調査し、再発する体細胞変異を特定し、これらの変異が形質転換することも示す。さらに、癌のERBB3変異体駆動型動物モデルにおける標的治療薬を評価し、それらの大部分が、ERBB3変異体駆動型腫瘍形成を遮断する際に有効であることを示す。
腫瘍DNA、変異、およびゲノム増幅
適切に承諾された一次ヒト腫瘍試料は、市販の供給源から得た(図1)。この研究において使用されるヒト組織試料は、使用前に非識別化(二重コード化)されたため、これらの試料を使用する研究は、米国保健社会福祉省規則および関連ガイダンス(45 CFR Part 46)の下で、ヒト対象研究として考慮されない。使用される全ての腫瘍中の腫瘍含有量は、病理学レビューにより70%未満であることが確認された。腫瘍DNAは、Qiagen Tissue簡易キット(Qiagen,CA)を使用して抽出した。ERBB3の全てのコーディングエキソンは、以下の表1に列挙されるプライマーを使用して増幅した(Applied Biosystems,CA)。PCR製品は、外側対および内側対の2つのプライマー対を使用して生成し(表1)、標準PCR条件を使用して、3730xl ABIシーケンサーを使用して配列決定した。配列決定データは、dbSNPデータベースに存在しない変異体の存在について、Mutation Surveyor(Softgenetics,PA)および追加の自動化配列整列プログラムを使用して分析した。特定される推定変異体は、元の腫瘍DNAのDNA配列決定または質量分析(Sequenom,CA)により確認した後、腫瘍DNAに適用される類似のプロセスにより隣接したマッチ正常DNAにおけるその不在を確認した。代表的な正常ERBB3核酸およびアミノ酸配列は、図2および3にそれぞれ提供される。
IL−3依存性マウスpro−B細胞株BaF3およびMCF10A、哺乳類上皮細胞は、ATCC(American Type Culture Collection,Manassas,VA)から購入した。BaF3細胞は、10%(v/c)ウシ胎仔血清(Thermo Fisher Scientific,IL)、2mM Lグルタミン、100U/mLペニシリン、100mg/mLストレプトマイシン(完全RPMU)、および2ng/mLマウスIL−3を補充したRPMI 1640中で維持した。MCF10A細胞は、5%(v/v)ウマ血清、0.5μg/mLヒドロコルチゾン、100ng/mLコレラ毒、10μg/mLインスリン、20ng/mL EGF、2mM Lグルタミン、100U/mLペニシリン、および100mg/mLストレプトマイシンを補充したDMEM:F12中で維持した。
レトロウイルスベクター、pRetro−IRES−GFP(Jaiswal,B.S.et al.Cancer Cell 16,463−474(2009))を使用して、c末端FLAGタグ付ERBB3野生型および変異体を安定的に発現した。この研究で使用されるERBB3変異体はQuickChange部位特異的突然変異誘発キット(Stratagene,CA)を使用して生成した。ERBB2を用いて以前に行われたとおり、天然分泌シグナル配列を除去した後、糖タンパク質D(gD)N末端タグまたはgDコーディング配列に溶融されたEGFR単純ヘルペスシグナル配列を持つ完全長ERNN2を発現するレトロウイルス構成は、pLPCXレトロウイルスベクターを使用して発現した(Clontech,CA)(Schaefer et al.J Biol Chem 274,859−866(1999))。
野生型または変異体ERBB3FLAGおよびgD−EGFRまたはgD ERBB2をコードするレトロウイルス構成体を、Fugene 6(Roche,Basal)を使用して、Pheonix両性細胞にトランスフェクトした。次に得られるウイルスを、BaF3またはMCF10A細胞のいずれかに形質導入した。レトロウイルスIRES駆動型GFPの発現に基づいて、いずれかの空ベクター、野生型、またはERBB3変異体レトロウイルス感染した細胞の上位10%は、フローサイトメトリーにより無菌分類し、ウェスタンブロットによりタンパク質の発現について特性化した。EGFRまたはERBB2と一緒にERBB3変異体を発現する安定株を生成するために、FACS分類されたERBB3野生型または変異体発現細胞を、野生型EGFRまたはERBB2ウイルスのいずれかに感染させた。次に、感染した細胞を、1μg/mLピューロマイシンを用いて7日間選択した。次に、これらの細胞のプールさらなる研究に使用した。
野生型および変異体ERBB3を安定的に発現するBaF3細胞を単独で、またはEGFRもしくはERBB2と一緒に、PBS中で2回洗浄し、IL3を含まない完全RPMI培地中、8個の複製で3×96ウェルプレートに置いた。次に、必要に応じて、異なる濃度のNRG1および抗NRG1抗体または異なるERBB抗体、チロシンキナーゼ、またはPI3K低分子阻害剤を用いて細胞を処置し、生存または細胞増殖に対するそれらの効果を試験し、関連を図面に表した。0時間および120時間において、生きた細胞を、Cell Titer−Glo発光細胞生存キット(Promega Corp.,WI)およびSynergy 2(Biotek Instrument,CA)を使用して決定した。細胞番号値の全てを、0時間の値に対して正規化した。ERBB3−WTを安定的に発現するMCF10Aの増殖を評価するために、変異体をPBS中で2回洗浄し、5000個の細胞を、3通の無血清培地中、8個の複製で96ウェルプレートに置き、5日間増幅させた。細胞番号は、発光細胞生存キットを使用して、0日目および5日目に測定した。提示されたデータは、0日目に対して5日目の生存の平均±標準誤差を示す。平均および統計的有意性は、GraphPad Vソフトウェア(GraphPad,CA)を使用して決定した。
細胞表面上で発現したヘテロ二量体ERBB3−ERBB2受容体錯体のレベルを評価するために、免疫沈降の前に、膜不透過性架橋剤ビス(スルホスクシニミジル)基質(BS3)(Thermo scientific,IL)を使用して、細胞表面タンパク質を架橋した。リガンド(NRG1)処置したか、処置していないBaF3細胞を、冷たい50mM HEPES pH7.5中で2回洗浄し、150mM NaClを、1mM BS3を用いて、HEPES緩衝剤中で60分間4℃で処置した。50mM Tris−Clおよび150mM NaCl、pH7.5を用いて2回細胞を洗浄することにより、架橋を停止させた。次に、溶解緩衝液I中で細胞を 溶解した(50mM TrisHCl pH7.5、150mM NaCl、1mM EDTA、1% Triton X−100)。免疫沈降の場合、浄化溶解物を、一晩4℃で、抗FLAG−M2抗体連結尾0図(Sigma,MO)でインキュベートした。FLAGビーズを、溶解緩衝液Iを使用して3回洗浄した。ビーズ上に残留する免疫沈降タンパク質を、SDS−PAGE負荷緩衝液中で沸騰させ、4〜12%SDS−PAGE(Invitrogen,CA)上で溶解し、ニトロセルロース膜の上に移した。免疫沈降タンパク質または溶解物からのタンパク質を、適切な一次HRP共役二次抗体、および化学発光Supersignal West Dura化学発光検出基質(Thermo Fisher Scientific,IL)を使用して検出した。
野生型またはP262H、G284R、およびQ809R ERBB3変異体をERBB2と一緒に安定した発現するBaF3細胞株を、準培養密度に増殖させた。細胞をPBSで2回洗浄し、IL3を含まないRPMI培地中で一晩インキュベートした。これらの細胞のサイトスピン調製物を作製し、空気乾燥させて、4%パラホルムアルデヒドで15分間固定した後、PBS中0.05% Tritonを用いて10分間透過させた。Duolink遮断溶液(Soderberget al.Nat Methods 3,995−1000(2006))を用いて60分間遮断した後、抗FLAG(ウサギ)および抗gD(マウス)または抗ERBB3(マウス)(Labvision,CA)および抗ERBB2(ウサギ)(Dako,Denmark)抗体のいずれかを用いて、1時間室温で細胞をインキュベートした。Duolink抗ウサギ+および抗マウス−PLAプローブ、およびDuolink II検出試薬(Uppsala,Sweden)遠赤を使用して、製造者のプロトコルに従ってDuolink染色を行った(Soderberget al.Nat Methods 3,995−1000(2006))。Axioplan2、Zeiss顕微鏡、およびDAPI/Texas redに適切なフィルターを使用して、63倍対物レンズで画像取得を行った。シグナルの定量測定の場合、ユーザ定義された閾値を適用した後、Duolink画像ツールソフトウェアを用いて、tiff画像ファイルを分析した。
EGFR(2×105)またはERBB2(50,000)を安定的に発現するBaF3細胞を、ERBB3野生型または変異体と一緒に、2mLのIL3を含まないメチルセルロース(STEMCELL Technologies,Canada)と混合し、6ウェルプレートの上に置き、指示されるときは、置く前に、異なるERBB抗体またはチロシンキナーゼまたはPI3K低分子阻害剤を用いて細胞を処置した。次に、プレートを37℃で2週間インキュベートした。MCF10Aコロニー形成の場合、ERBB3−WTまたは変異体を、単独で、またはEGFRまたはERBB2との組み合わせで安定的に発現する20,000個のMCF10A細胞は、DMEM:F12欠損血清、EGF、およびNRG1中の0.35%寒天と混合し、0.5%ベース寒天上に置いた。次に、プレートを37℃で3週間インキュベートした。コロニーの存在は、Gelカウント撮像装置(Oxford Optronix Ltd,UK)を使用して評価した。各プレート中のコロニーの数を、Gelカウントソフトウェア(Oxford Optronix Ltd,UK)を使用して定量化した。
野生型および変異体ERBB3を安定的に発現するMCF10A細胞を単独で、またはEGFRもしくはERBB2のいずれかと一緒に、既に記載されているプロトコルに従って、8ウェルチャンバスライド中の増殖因子還元マトリゲル(BD Biosciences,CA)上に播種した(Debnathet al.Methods30,256−268(2003))。腺房の形態形成を、10倍対物レンズを使用するZeiss顕微鏡を使用して、12〜15日目に撮影する。
空ベクターを安定的に発現するMCF−10A細胞、野生型ERBB3、またはERBB3の様々な変異体(50,000細胞)を、8μmトランスウェル移行チャンバ(Corning,#3422)の上に播種した。無血清アッセイ培地中で20時間細胞を移行させた。綿棒を使用して膜の上部分の細胞をこすり取り、移行した細胞を3.7%(v/v)パラホルムアルデヒド中で固定し、0.1%クリスタルバイオレットで染色した。全てのトランスウェルから、20倍の拡大で位相差顕微鏡下、5つの異なるフィールドから画像を撮影し、移行した細胞の数をカウントした。得られた数もまた、Hoechst染料により核を染色することにより検証した。ERBB3変異体発現細胞中で観測される移行の倍率増加を、野生型ERBB3発現細胞と比較して計算し、プリズムパッドソフトウェアを用いてスチューデントのt検定を行い、その有意性を検査した。
ERBB2と一緒にERBB3野生型または変異体を発現するBaF3細胞(2x106)を、尾静脈注入により8〜12週齢のBalb/Cヌードマウスに埋め込んだ。生体内抗体有効性研究の場合、マウスを、40mg/kg QW抗ブタクサ(対照)、10mg/kg QWトランスツズマブ、50mg/kg QW抗ERBB3.1、および100mg/kg QW抗ERBB3.2を用いて、細胞移植後4日目から治療した。治療につき合計13匹の動物に注入した。この10匹のマウスの生存を追跡し、うち3匹を20日目に剖検に使用して、骨髄、脾臓、および肝臓の組織学的分析により疾患の進行を評価した。これらの動物から得られる骨髄および脾臓単一細胞懸濁液も、FACS分析によりGFP陽性BaF3細胞の存在および比率について分析した。可能な場合、生存研究において死亡した動物または瀕死の動物を解剖して、死因を確認した。脾臓、肝臓、および骨髄の形態学的および組織学的分析も、これらの動物に対して行った。骨髄、脾臓、および肝臓を、10%中性緩衝ホルマリン中に固定した後、自動化組織プロセッサ(TissueTek,CA)内で処理し、パラフィンに埋め込んだ。4ミクロン厚区分をH&E(Sigma,MO)で染色し、浸潤する腫瘍細胞の存在について組織学的に分析した。Nikon DS−Rカメラを用いて、Nikon 80i複合顕微鏡上で組織構造の写真を撮影した。全ての動物研究は、Genentechの研究機関の動物管理使用委員会(IACUC)承認されたプロトコルの下で行った。
提示されるエラーバーは、平均±標準誤差を表す。スチューデントのt検定(両側)を統計分析に使用して、GraphPad Prism 5.00(GraphPad Software,San Diego,CA)を使用する治療群と比較した。0.05未満のP値は、統計的に有意であると考慮した(*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、および****p<0.0001)。生存分析のカプラン−マイヤー法の場合、ログランク統計を使用して、生存の差を検査した。
ERBB3変異の特定
マッチした正常試料と一緒に、70個の一次結腸腫瘍の全エキソーム配列決定を行う際に、ERBB3中の体細胞変異を特定した(Seshagiri,S.et al.Comprehensive analysis of colon cancer genomes identifies recurrent mutations and R−spondin fusions.(Mansuscript in Preparation2011))。ヒト固体腫瘍におけるERBB3変異の普及をさらに理解するために、ERBB3のコーディングエキソンを、102(全エキソームスクリーニングからの70試料(Seshagiri,S.et al.Comprehensive analysis of colon cancer genomes identifies recurrent mutations and R−spondin fusions.(Manuscript in Preparation2011))および32追加結腸試料)結腸直腸癌、92胃癌、74非小細胞肺(NSCLC)腺癌(アデノ)、67NSCLC(扁平上皮癌)、45腎癌、37黒色腫、32卵巣癌、16肺大細胞癌、15食道癌、12小細胞肺癌(SCLC)、11肝細胞癌(HCC)、および9他の癌[4肺癌(その他)、2盲腸癌、1肺癌(神経内分泌)、1膵臓癌、および1直腸癌]からなる合計512のヒト一次腫瘍試料中で配列決定した(図1)。胃癌の12%(11/92)、結腸癌の11%(11/102)、NSCLCの1%(アデノ、1/74)、およびNSCLCの1%(扁平上皮、1/67)においてERBB3変異を変化させるタンパク質を発見した(図4)。以前の研究は、NSCLC(扁平上皮、0.5%[3/188])、膠芽腫(1%[1/91])、ホルモン陽性乳癌(5%[3/65])、結腸癌(1%[1/100])、卵巣癌(1%[3/339])、および頭頸部癌(1%[1/74])において、ERBB3変異を変化させる散発性タンパク質を報告しているが、再発変異について報告されておらず、癌におけるこれらの変異の機能的関連も評価されていない(図4、および表2、3)。追加の配列決定および質量分析を介して、元の腫瘍DNAにおけるそれらの存在およびマッチした隣接する正常組織における不在について検査することにより、この研究で報告された全ての変異は、体細胞性であることを確認した。ミスセンス変異に加えて、3つの同義的(非タンパク質変化)変異も発見し、それぞれ結腸癌、胃癌、および卵巣がんにおける変異である。さらに、結腸腫瘍では、RNA配列データを使用して、(Seshagiri,S.et al.Comprehensive analysis of colon cancer genomes identifies recurrent mutations and R−spondin fusions.(Manuscript in Preparation2011))、これらの試料中のERBB3変異体の発現およびERBB2の発現を確認した(図5)。
MCF−10A哺乳類上皮細胞は、増殖のためにEGFを必要とする(Soule,H.D.et al.Cancer Res 50,6075−6086(1990)、Petersenet al.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89,9064−9068(1992))。MCF10A細胞中で発現するとき、腫瘍遺伝子は、それらをEGF非依存性にすることができる(Debnathet al.The Journal of cell biology 163,315−326(2003)、Muthuswamyet al.Nat Cell Biol 3,785−792(2001))。ERBB3変異の腫瘍形成性を理解するために、選択したERBB3変異体群が、細胞形質転換および増殖を支援する能力を検査した。4つのECD多発点変異体および2つの(V714MおよびQ809R)ERBB3キナーゼドメイン変異体を含む、6つの(V104M、A232V、P262H、P262S、G284R、およびT389K)ERBB3 ECD変異体を、それらの細胞増殖、シグナル伝達、腺房形成、アンカレッジ非依存性増殖、および移行について、MCF10A細胞中でそれらを安定的に発現することにより検査した。ERBBファミリーメンバーは、シグナル伝達および細胞形質転換においてヘテロ二量体として機能するため、それらを野生型(WT)EGFRまたはERBB2と共発現させることにより、ERBB3変異体の機能効果も検査した。ERBB3変異体は、MCF10Aにおいて単独で発現されるとき、外因性ERBB3リガンドNRG1またはEGFの不在下で、ERBB3−WTと比較して、リガンド非依存性増殖の非常にわずかな増加(図9)、コロニー形成(図10)、またはpERBB3、pAKT、およびpERKのようなシグナル伝達活性化状態マーカーの上昇(図11A)を示した。しかしながら、EGFRまたはERBB2との組み合わせでのERBB3変異体の発現は、ERBB3−WTと比較して、増殖およびコロニー形成の著しい増加を示した(図9および図10)。さらに、ERBB3変態の大部分は、EGFRまたはERBB2との組み合わせで、pERBB3、pAKT、およびpERKの上昇につながる(図11BおよびC)。
IMCEは、腫瘍形成Rasの発現により形質転換され得る、不死化マウス結腸上皮細胞である(D’Abaco et al.(1996).Mol Cell Biol 16,884−891、Whitehead et al.(1993).PNAS90,587−591)。IMCE細胞を使用して、ERBB3変異体を、ERBB3変異体を単独で、またはERBB2との組み合わせのいずれかで安定した発現させることにより、アンカレッジ非依存性増殖、シグナル伝達、および成体内腫瘍発生について検査した。図13B(a〜b)に示されるように、ERBB3−WTまたは変異体は、それ自体が発現されるとき、アンカレッジ非依存性増殖を促進しないことが分かった。しかしながら、ERBB3変異体の大部分は、ERBB3−WTとは異なり、ERBB2と共発現されるとき、アンカレッジ非依存性増殖を促進した(図13B(a〜b))。観測されるアンカレッジ非依存性増殖と一致して、ERBB2と一緒にERBB3変異体を発現するIMCE細胞の大部分は、pERBB3および/またはpERBB2の上昇、ならびにpAKTおよび/またはpERKの同時増加を示した(図13B(c〜d))。ERBB3変異体の一部は、それ自体がERBB3変異体の上昇を示したが、アンカレッジ非依存性増殖または下流シグナル伝達を促進しなかった。ERBB3変異体の腫瘍形成活性をさらに確認するために、いくつかの多発点ECD変異体発現細胞を、それらが生体内の腫瘍増殖を促進する能力を検査した。それらがアンカレッジ非依存性増殖およびシグナル伝達を支援する能力と一致して、ERBB3 V104M、P262H、またはG284Rを共発現するIMCE細胞は、WTとはkとなり、ERBB2と一緒に腫瘍増殖を促進する(図13B(e))。
ERBB3変異の腫瘍形成の関連をさらに確認するために、ERBB3変異体を、シグナル伝達、細胞生存、およびアンカレッジ非依存性増殖に対するそれらの影響について、それらを単独で、またはEGFRもしくはERBB2との組み合わせでのいずれかで、IL−3依存性BaF3細胞中でそれらを安定した発現させることにより検査した。BaF3は、遺伝子の腫瘍形成活性、および標的腫瘍形成ドライバーを標的とする薬物の開発を研究するために広く使用されているインターロイキン(IL)−3依存性pro−B細胞株である(Lee et al.(2006).PLoS medicine3,e485、Warmuth et al.(2007)Current opinion in oncology19,55−60)。ERBB3変異体は、単独で発現されたとき、BaF3細胞のIL−3非依存性生存をほとんど、または全く促進しなかったが、EGFR−WTまたはERBB2−WTとの組み合わせで共発現されたとき、WT−ERBB3よりもはるかに有効であった(図14および図15A、B)。ERBB2と共発現されたERBB3変異体は、約10〜50倍以上、IL−3非依存性生存を促進することにおいて、EGFRと共発現されたときよりはるかに有効であった(図14)。これは、活性化後に形成されるERBB3−ERBB2ヘテロ二量体が、細胞シグナル伝達の最も有力な活性因子に含まれることを示す以前の研究と一致する(Pinkas−Kramarskiet al.The EMBO journal 15,2452−2467(1996)、Tzaharet al.Molecular and cellular biology 16,5276−5287(1996)、Holbroet al.PNAS 100,8933−8938(2003))。興味深いことに、Q809Rキナーゼドメイン変異体は、ERBB2またはEGFRとの組み合わせで、BaF3細胞のIL−3非依存性生存を促進することにおいて、検査したECD変異体のどれよりも有効であった。観測されるIL−3非依存性細胞生存活性と一致して、ERBB3変異体の大部分は、単独で、またはERBB2またEGFRとの組み合わせで発現されるとき、リン酸化の増加、活性ERBB受容体の署名を示した(図15A〜C)。さらに、ERBB2と共発現したERBB3変異体は、ERBB3−WTと比較して、p−ERBB2(Y1221/2)の上昇を示した(図15C)。またEGFRまたはERBB2との組み合わせで、ERBB3変異の大部分は、ERBB3変異体による構成的下流シグナル伝達と一致して、p−AKTおよびp−ERKレベルの上昇を示した(図15B、C)。ERBB3変異体がBaF3細胞のIL3非依存性生存を促進する能力を確認し、次に、これらの変異体がアンカレッジ非依存性増殖を促進する能力を調べた。P262H、G284R、およびQ809R ERBB3変異体を、ERBB2との組み合わせで安定的に発現するBaF3細胞は、ERBB3−WTと比較して、頑強なアンカレッジ非依存性増殖を促進したことが分かった(図16)。変異体のいくつかは、EGFRを用いて発現されると、いくつかのアンカレッジ非依存性増殖を促進したが、この影響は、ERBB2との組み合わせで観測されるほど顕著ではなかった。これは、ERBB2媒介性腫瘍形成シグナル伝達におけるERBB3の要件を確立する、以前の報告と一致する(Holbroet al.PNAS 100,8933−8938(2003)、Lee−Hoeflichet al.Cancer Research 68,5878−5887(2008))。
ERBB3変異体が腫瘍形成シグナル伝達を促進する機序を理解する目的で、BaF3系を使用してERBB3変異体のリガンド依存性を検査した。
BaF3細胞が、腫瘍遺伝子の異所性発現によりIL−3非依存性にし、マウスに埋め込まれたときに白血病様疾患を促進し、全体的な生存の低下につながることを示した(Hornet al.Oncogene 27,4096−4106(2008)、Jaiswalet al.Cancer Cell 16,463−474(2009))。ERBB3−WTを発現するBaF3細胞、ECD変異体(P262HまたはG284R)、またはキナーゼドメインERBB3変異体(Q809R)が、ERBB2との組み合わせで、白血病様疾患を促進する能力について検査した。ERBB−WT単独で形質導入されたBaF3細胞、またはERBB2を空ベクターと一緒に対照として使用した。ERBB3変異体を発現するBaF3細胞を、ERBB2と一緒に移植したマウスは、22〜27日の平均生存を示したことが分かった(図22)。対照的に、ERBB3−WT単独またはERBB2を空ベクターと共に発現するBaF3細胞を受けるマウスは、60日間の研究期間の最後に全て生きていた。しかしながら、ERBB3−WTおよびERBB2を共発現するBaF3細胞を受ける動物は、著しく長い潜伏期間と共に白血病様疾患を発症した(39日、図22)。ERBB3−WT/ERBB2 BaF3細胞は、生体外でIL−3非依存性を示さなかったが、動物モデルにおけるそれらの活性は、ERBB3−WT/ERBB2二量体を活性化することができる生体内環境における増殖因子およびサイトカインの存在に起因する可能性があり、ERBB3−ERBB2ヘテロ二量体について報告されたリガンド依存性シグナル伝達に部分的に起因する(Junttilaet al.Cancer Cell 15,429−440(2009))。疾患の進行を追跡するために、処置につき3匹のマウスの追加集団に対して、20日目に剖検を行った。これらの動物からの骨髄、脾臓、および肝臓試料を病理的異常について検討した。BaF3細胞はeGFPでタグ付けされたため、単離した骨髄および脾臓を、蛍光活性化細胞分類(FACS)により浸潤細胞について調べた。生存の減少と一致して、ERBB3変異体/ERBB2を発現する細胞を移植したマウスからの骨髄および脾臓は、ERBB3−WTまたはERBB2/空ベクター対照細胞を受けたマウスからの骨髄および脾臓と比較して、著しい比率の浸潤するeGFP陽性細胞を示した(図23〜26)。さらに、観測された長い潜伏機関と一致して、非常に低いレベルの浸潤eGFP陽性細胞は、ERBB3−WT/ERBB2−WT細胞を受ける動物からの肝臓および脾臓において検出された。またERBB3変異体/ERBB2アームからの動物は、20日目の空ベクター対照またはERBB3−WT/ERBB2と比較して、脾臓(図25Aおよび図27)および肝臓(図25Bおよび図27)のサイズおよび重量の増加を示し、さらに浸潤細胞の存在を確認する。加えて、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色された骨髄、脾臓、および肝臓区分の組織学的評価は、20日目の対照と比較したときに、ERBB3変異体/ERBB2を発現する細胞を有する動物における芽細胞の著しい浸潤を示した(図26)。これらの結果は、ERBB3変異体の生体内腫瘍形成能力を実証する。
ERBB受容体を直接標的とする複数の薬剤は、様々な癌を治療するために承認される(Baselga and SwainNature Reviews Cancer 9,463−475(2009)、Alvarezet al.Journal of Clinical Oncology 28,3366−3379(2010))。ERBB3を含むERBBファミリーメンバー、およびそれらの下流成分を標的とするいくつかの追加の候補薬は、臨床試験および開発の様々な段階にある(Alvarezet al.Journal of Clinical Oncology 28,3366−3379(2010))。トラスツズマブ−ERBB2ドメインIVに結合する抗ERBB2抗体(Junttilaet al.Cancer Cell 15,429−440(2009)),ペルツズマブ−ERBB2ドメインIIに結合し、二量体化を防ぐ抗ERBB2抗体(Junttilaet al.Cancer Cell 15,429−440(2009)),抗ERBB31−リガンド結合を遮断する(ドメインIIIに結合する)抗ERBB3(Schaefer,G.et al.Cancer Cell(2011))、抗ERBB32−ドメインIIIに結合し、リガンド結合を遮断する抗ERBB3抗体(Wilsonet al..Cancer Cell 20,158−172(2011))、MEHD7945A−リガンド結合を遮断する(EGFRおよびERBB3のドメインIIIに結合する)二重ERBB3/EGFR抗体(Schaefer,G.et al.Cancer Cell(2011))、セツキシマブ−リガンド結合を遮断する(EGFRのドメインIIIに結合する)EGFR抗体(Li,S.et al.Cancer Cell 7,301−311(2005))、ラパチニブ(Medina,P.J.& Goodin,S.Clin Ther 30,1426−1447(2008))−二重ERBB2/EGFR低分子阻害剤およびGDC−0941(Edgar,K.A.et al.Cancer Research 70,1164−1172(2010))−PI3K阻害剤を、BaF3系を使用して、細胞増殖およびコロニー形成を遮断することに対するそれらの影響について検査した(図28、図29、および図30)。抗体のサブセットを、生体内の有効性についても検査した(図31)。増殖およびコロニー形成アッセイの両方において、Q809Rに対する場合を除いて、試験される全ての変異体に対して非常に有効である低分子阻害剤ラパチニブ、および全ての変異体に対して有効であるGDC−0941は、検査される用量で部分的に有効であるに過ぎないことが分かった(図28および29)。コロニー形成アッセイにおいて検査される抗体の中で、トラスツズマブ抗ERBB3.2およびMEHD7945は、検査される全ての変異体に対して全て有効であった(図28および29)。しかしながら、ペルツズマブ、抗ERBB3.1およびGDC−0941は、ERBB3 ECD変異体により誘導される増殖およびコロニー形成を遮断することにおいて非常に有効であるが、Q809RキナーゼドメインERBB3変異体に対して中度に有効であるに過ぎなかった(図28および29)。これと一致して、変異体ERBB3およびERBB2を共発現するBaF3細胞中、生体外で効果的であるとき、これらの薬剤は、pAKTおよび/またはpERKレベル、およびERBB3および/またはpERBB3のレベルも遮断または低減した(図32および図33)。
IMCE細胞におけるERBB3変異体の腫瘍形成活性を確立した後、腫瘍細胞株におけるノックダウンERBB3の影響を検査しようとした。近年の研究は、CW−2、結腸細胞株、およびDV90、肺株が、それぞれERBB3 E928GおよびV104M変異体を発現することを報告した。以前に公表された標的構成を使用してERBB3を標的とするドキシサイクリン(dox)誘導性shRNAを発現する、安定したCW−2およびDV90細胞株を生成した(Garnett et al.(2012)Nature483,570−575)。配列決定を標的とするdox誘導性ルシフェラーゼ(luc)を発現した対照株も生成した。dox誘導時に、luc shRNA発現株とは対照的に、ERBB3およびpERKのレベルは、ERBB3 shRNAを発現した細胞において減少した(図38A〜B)。dox誘導後のERBB3の喪失と一致して、DV90およびCW−2はいずれも、ルシフェラーゼshRNA株または非誘導株と比較して、アンカレッジ非依存性増殖の低下を示した(図38C〜F)。次に、DV90およびCW−2細胞中のERBB3のノックダウンが、腫瘍を生体内で形成する能力に影響を及ぼし得るかどうかを検査した。shRNAを標的とするERBB3のdox媒介性誘導時に、DV90およびCW−2細胞はいずれも、luc−shRNAを発現したか、またはERBB3 shRNAを発現するように誘導されないDV90またはCW−2細胞を担持する動物と比較して、腫瘍増殖の著しい減少を示した(図38G〜J)。これらのデータを一緒に考慮して、腫瘍発生におけるERBB3変異の役割をさらに確認する。
Claims (33)
- ErbB3核酸配列中のErbB3変異に特異的に結合することができる試薬を含む、ErbB3消化管癌検出薬。
- 前記ErbB3核酸配列が、配列番号3または1を含む、請求項1に記載の癌検出薬。
- 前記変異コドンが、(i)配列番号2の104、809、232、262、284、325、846、928、60、111、135、295、406、453、498、1089、および1164からなる群から選択される位置のアミノ酸、または(ii)193位の終止コドンをコードする、請求項3に記載の癌検出薬。
- 対象から得られる生体試料においてErbB3をコードする核酸配列中の変異を検出することを含む、前記対象におけるErbB3消化管癌の存在を決定する方法であって、前記変異が、前記ErbB3アミノ酸配列の少なくとも1つの位置にアミノ酸変化をもたらし、前記変異が、前記対象におけるErbB3消化管癌を示す、方法。
- アミノ酸変化をもたらす前記変異が、配列番号2の104、809、232、262、284、325、846、928、60、111、135、295、406、453、498、1089、1164、および193からなる群から選択される位置に存在する、請求項5に記載の方法。
- 対象から得られる生体試料においてErbB3をコードする核酸配列中のアミノ酸変異の存在または不在を検出することを含む、前記対象におけるErbB3癌の存在を決定する方法であって、前記変異が、配列番号2の104、809、232、262、284、325、846、928、60、111、135、295、406、453、498、1089、1164、193、492、および714からなる群から選択される少なくとも1つの位置にアミノ酸変化をもたらし、前記変異の存在が、前記対象におけるErbB3癌を示す、方法。
- 治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項5または7に記載の方法。
- 前記治療薬が、ErbB阻害剤である、請求項8に記載の方法。
- 前記ErbB阻害剤が、EGFR拮抗薬、ErbB2拮抗薬、ErbB3拮抗薬、ErbB4拮抗薬、およびEGFR/ErbB3拮抗薬からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記阻害剤が、低分子阻害剤である、請求項10に記載の方法。
- 前記拮抗薬が、拮抗薬抗体である、請求項10に記載の方法。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、および抗体断片からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記消化管癌が、胃癌または結腸癌である、請求項1に記載の検出薬または請求項5に記載の方法。
- 前記ErbB3癌が、胃癌、結腸癌、食道癌、直腸癌、盲腸癌、非小細胞肺(NSCLC)腺癌、NSCLC(扁平上皮癌)、腎癌、黒色腫、卵巣、大細胞肺癌、小細胞肺癌(SCLC)、肝細胞癌(HCC)、肺癌、および膵臓癌からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- (i)必要とする対象を特定すること、および/または(ii)必要とする対象から試料を得ることをさらに含む、請求項5または7に記載の方法。
- 前記検出が、前記変異を増幅するか、または配列決定することと、前記変異またはその配列を検出することと、を含む、請求項5または7に記載の方法。
- 前記増幅が、増幅プライマーまたは増幅プライマー対を、前記試料から単離された核酸鋳型と混合することを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記プライマーまたはプライマー対が、前記変異の近位にあるか、またはそれを含む領域に相補的であるか、または部分的に相補的であり、前記核酸鋳型上でポリメラーゼによる核酸重合を開始することができる、請求項18に記載の方法。
- ポリメラーゼおよび前記核酸鋳型を含むDNA重合反応において前記プライマーまたはプライマー対を伸長させて増幅産物を生成することをさらに含む、請求項18に記載の方法。
- 前記変異が、前記生体試料から単離されたゲノムDNA中の前記変異を配列決定すること、前記変異もしくはその増幅産物をアレイにハイブリダイズすること、前記変異もしくはその増幅産物を制限酵素で消化すること、または前記変異のリアルタイムPCR増幅のうちの1つ以上を含むプロセスにより検出される、請求項17に記載の方法。
- 前記生体試料から単離された核酸中の前記変異を部分的または完全に配列決定することを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記増幅が、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、逆転写酵素PCR(RT−PCR)、またはリガーゼ連鎖反応(LCR)を、前記PCR、RT−PCR、またはLCRにおける鋳型としての前記生体試料から単離された核酸を用いて行うことを含む、請求項17に記載の方法。
- 必要とする対象における消化管癌を治療する方法であって、
a)前記対象から得られる生体試料においてErbB3をコードする核酸配列中の変異を検出することであって、前記変異が、前記ErbB3アミノ酸配列の少なくとも1つの位置にアミノ酸変化をもたらし、前記変異が、前記対象におけるErbB3消化管癌を示す、検出することと、
b)治療薬を前記対象に投与することと、を含む、方法。 - アミノ酸変化をもたらす前記変異が、配列番号2の104、809、232、262、284、325、846、928、60、111、135、295、406、453、498、1089、1164、および193からなる群から選択される位置に存在する、請求項24に記載の方法。
- 対象におけるErbB3癌を治療する方法であって、
前記対象から得られる生体試料においてErbB3をコードする核酸配列中のアミノ酸変異の存在または不在を検出することであって、前記変異が、配列番号2の104、809、232、262、284、325、846、928、60、111、135、295、406、453、498、1089、1164、193、492、および714からなる群から選択される少なくとも1つの位置にアミノ酸変化をもたらし、前記変異の存在が、前記対象におけるErbB3癌を示す、検出することと、
b)治療薬を前記対象に投与することと、を含む、方法。 - 前記治療薬が、ErbB阻害剤である、請求項24または26に記載の方法。
- 前記ErbB阻害剤が、EGFR拮抗薬、ErbB2拮抗薬、ErbB3拮抗薬、ErbB4拮抗薬、およびEGFR/ErbB3拮抗薬からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記拮抗薬が、低分子阻害剤である、請求項28に記載の方法。
- 前記拮抗薬が、拮抗薬抗体である、請求項28に記載の方法。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、および抗体断片からなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記消化管癌が、胃癌または結腸癌である、請求項24に記載の方法。
- 前記ErbB3癌が、胃癌、結腸癌、食道癌、直腸癌、盲腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺(NSCLC)腺癌、NSCLC(扁平上皮癌)、腎癌、黒色腫、卵巣癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌(SCLC)、肝細胞癌(HCC)、肺癌、および膵臓癌からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161629951P | 2011-11-30 | 2011-11-30 | |
US61/629,951 | 2011-11-30 | ||
PCT/US2012/000568 WO2013081645A2 (en) | 2011-11-30 | 2012-11-29 | Erbb3 mutations in cancer |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018000704A Division JP2018085998A (ja) | 2011-11-30 | 2018-01-05 | 癌におけるerbb3変異 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015500638A true JP2015500638A (ja) | 2015-01-08 |
JP2015500638A5 JP2015500638A5 (ja) | 2016-01-28 |
Family
ID=47358263
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014544721A Pending JP2015500638A (ja) | 2011-11-30 | 2012-11-29 | 癌におけるerbb3変異 |
JP2018000704A Pending JP2018085998A (ja) | 2011-11-30 | 2018-01-05 | 癌におけるerbb3変異 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018000704A Pending JP2018085998A (ja) | 2011-11-30 | 2018-01-05 | 癌におけるerbb3変異 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130195870A1 (ja) |
EP (1) | EP2785864A2 (ja) |
JP (2) | JP2015500638A (ja) |
KR (1) | KR20140098834A (ja) |
CN (2) | CN104271761B (ja) |
AU (1) | AU2012346540C1 (ja) |
BR (1) | BR112014012979A2 (ja) |
CA (1) | CA2857114A1 (ja) |
HK (1) | HK1201301A1 (ja) |
IL (1) | IL232713A0 (ja) |
MX (1) | MX2014006529A (ja) |
RU (2) | RU2014126098A (ja) |
SG (1) | SG11201402510TA (ja) |
WO (1) | WO2013081645A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020059772A1 (ja) * | 2018-09-20 | 2020-03-26 | 第一三共株式会社 | 抗her3抗体-薬物コンジュゲート投与によるher3変異がんの治療 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014131019A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Ohio State Innovation Foundation | Her-1, her-3 and igf-1r compositions and uses thereof |
WO2016038610A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Compositions and methods for treating cancer resistant to a tyrosine kinase inhibitor (tki) |
US10526416B2 (en) | 2014-09-08 | 2020-01-07 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-HER3 antibodies and uses of same |
CN110167968B (zh) * | 2016-09-15 | 2023-11-28 | 斯图加特大学 | 针对her3的抗原结合蛋白 |
CN111187835B (zh) * | 2019-02-02 | 2023-03-31 | 中国科学院上海营养与健康研究所 | 胰腺癌的靶点erbb2及其在诊断和治疗中的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010509922A (ja) * | 2006-11-16 | 2010-04-02 | ジェネンテック インコーポレイテッド | 腫瘍と関連している遺伝的変異 |
JP2010511382A (ja) * | 2006-12-01 | 2010-04-15 | エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ | 癌関連タンパク質キナーゼ |
Family Cites Families (155)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2003211A (en) | 1934-09-05 | 1935-05-28 | Royal Typewriter Co Inc | Typewriting machine |
CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
US4657760A (en) | 1979-03-20 | 1987-04-14 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Methods and compositions using monoclonal antibody to human T cells |
US4486530A (en) | 1980-08-04 | 1984-12-04 | Hybritech Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
US4935341A (en) | 1986-06-04 | 1990-06-19 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Detection of point mutations in neu genes |
US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US4683203A (en) | 1984-04-14 | 1987-07-28 | Redco N.V. | Immobilized enzymes, processes for preparing same, and use thereof |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US5206344A (en) | 1985-06-26 | 1993-04-27 | Cetus Oncology Corporation | Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof |
US7838216B1 (en) | 1986-03-05 | 2010-11-23 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Human gene related to but distinct from EGF receptor gene |
US5401638A (en) | 1986-06-04 | 1995-03-28 | Oncogene Science, Inc. | Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans |
US4968603A (en) | 1986-12-31 | 1990-11-06 | The Regents Of The University Of California | Determination of status in neoplastic disease |
US5824311A (en) | 1987-11-30 | 1998-10-20 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens |
US5720937A (en) | 1988-01-12 | 1998-02-24 | Genentech, Inc. | In vivo tumor detection assay |
WO1989006692A1 (en) | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
IE61148B1 (en) | 1988-03-10 | 1994-10-05 | Ici Plc | Method of detecting nucleotide sequences |
AU3568289A (en) | 1988-04-18 | 1989-11-24 | Applied Biotechnology, Inc. | Detection of neu gene expression and products |
ATE155813T1 (de) | 1989-05-19 | 1997-08-15 | Genentech Inc | Her2 extrazellulare domäne |
US5705157A (en) | 1989-07-27 | 1998-01-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies |
EP1006194A3 (en) | 1989-08-04 | 2008-07-02 | Triton Biosciences Inc. | C-erbB-2 external domain: GP75 |
US6884418B1 (en) | 1989-08-04 | 2005-04-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Use of ligand-mimicking agents and anti-neoplastic drugs in cancer therapy |
WO1991003489A1 (en) | 1989-09-08 | 1991-03-21 | The Johns Hopkins University | Structural alterations of the egf receptor gene in human gliomas |
DE68926248T2 (de) | 1989-09-29 | 1996-12-19 | Oncogene Science Inc | p100 "neu" menschlisches Protein and Verwendung dieses Proteins zum Nachweis von preneoplasmatischen- oder neoplasmatischen beim Menschen |
US5225212A (en) | 1989-10-20 | 1993-07-06 | Liposome Technology, Inc. | Microreservoir liposome composition and method |
US5183884A (en) | 1989-12-01 | 1993-02-02 | United States Of America | Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor |
AU662311B2 (en) | 1991-02-05 | 1995-08-31 | Novartis Ag | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
IL101943A0 (en) | 1991-05-24 | 1992-12-30 | Genentech Inc | Structure,production and use of heregulin |
US6800738B1 (en) | 1991-06-14 | 2004-10-05 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
ATE255131T1 (de) | 1991-06-14 | 2003-12-15 | Genentech Inc | Humanisierter heregulin antikörper |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5939531A (en) | 1991-07-15 | 1999-08-17 | Novartis Corp. | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
EP0656367A1 (en) | 1991-08-22 | 1995-06-07 | Becton, Dickinson and Company | Method and composition for cancer therapy and for prognosticating responses to cancer theraphy |
JP3951062B2 (ja) | 1991-09-19 | 2007-08-01 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 少なくとも遊離のチオールとして存在するシステインを有する抗体フラグメントの大腸菌での発現、2官能性F(ab’)2抗体の産生のための使用 |
US5288477A (en) | 1991-09-27 | 1994-02-22 | Becton, Dickinson And Company | Method for prognosticating response to cancer therapy |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993012220A1 (en) | 1991-12-12 | 1993-06-24 | Berlex Laboratories, Inc. | RECOMBINANT AND CHIMERIC ANTIBODIES TO c-erbB-2 |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO1993016185A2 (en) | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
AU4025193A (en) | 1992-04-08 | 1993-11-18 | Cetus Oncology Corporation | Humanized C-erbB-2 specific antibodies |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
AU5355594A (en) | 1992-10-09 | 1994-05-09 | Oncor, Inc. | Methods for the detection of chromosome structural abnormalities by (in situ) hybridization to fixed tissue |
CA2103323A1 (en) | 1992-11-24 | 1994-05-25 | Gregory D. Plowman | Her4 human receptor tyrosine kinase |
DE69326937T2 (de) | 1993-03-24 | 2000-12-28 | Berlex Biosciences Richmond | Kombination von Antihormonale und bindende Moleküle zur Krebsbehandlung |
WO1994022478A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | PREVENTION OF TUMORS WITH MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST $i(NEU) |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5498531A (en) | 1993-09-10 | 1996-03-12 | President And Fellows Of Harvard College | Intron-mediated recombinant techniques and reagents |
ATE207366T1 (de) | 1993-12-24 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Immunokonjugate |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
US5654307A (en) | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
US20030108545A1 (en) | 1994-02-10 | 2003-06-12 | Patricia Rockwell | Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist |
US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
US5910486A (en) | 1994-09-06 | 1999-06-08 | Uab Research Foundation | Methods for modulating protein function in cells using, intracellular antibody homologues |
US5846749A (en) | 1994-10-12 | 1998-12-08 | The Regents Of The University Of California | Quantitative measurement of tissue protein identified by immunohistochemistry and standardized protein determination |
US5804396A (en) | 1994-10-12 | 1998-09-08 | Sugen, Inc. | Assay for agents active in proliferative disorders |
US6214388B1 (en) | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
DE69504278T2 (de) | 1994-11-10 | 1999-05-06 | Univ Eberhard Karls | Verfahren zur Wachstumshemmung von Leukämischen Zellen durch HER-2-Protein-Zeilen |
JPH10511085A (ja) | 1994-12-02 | 1998-10-27 | カイロン コーポレイション | 二重特異性抗体を用いる免疫応答を促進する方法 |
US5783404A (en) | 1995-04-13 | 1998-07-21 | Amgen Inc. | Methods and compositions for determining HER-2/neu expression using monoclonal antibodies |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
AU6267896A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth oftumors |
US6410690B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-06-25 | Medarex, Inc. | Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies |
EP2258726A1 (en) | 1995-06-14 | 2010-12-08 | The Regents of the University of California | High affinity human antibodies to c-erbB-2 |
ES2172670T3 (es) | 1995-07-06 | 2002-10-01 | Novartis Ag | Pirrolpirimidinas y procedimientos para su preparacion. |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US5783186A (en) | 1995-12-05 | 1998-07-21 | Amgen Inc. | Antibody-induced apoptosis |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
CA2249446C (en) | 1996-04-12 | 2008-06-17 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
EP0912761A4 (en) | 1996-05-29 | 2004-06-09 | Cornell Res Foundation Inc | DETERMINATION OF DIFFERENCES IN THE NUCLEIC ACID SEQUENCE BY MEANS OF A COMBINATION OF LIGASE DETERMINATION AND POLYMERASE CHAIN REACTION |
US5925519A (en) | 1996-06-03 | 1999-07-20 | The Regents Of The University Of California | Genetic alterations associated with prostate cancer |
US5922845A (en) | 1996-07-11 | 1999-07-13 | Medarex, Inc. | Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies |
JP4386967B2 (ja) | 1996-07-13 | 2009-12-16 | グラクソ、グループ、リミテッド | プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物 |
ID18494A (id) | 1996-10-02 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya |
IL129354A0 (en) | 1996-10-18 | 2000-02-17 | Genentech Inc | Anti-ErbB2 antibodies |
US6468547B1 (en) | 1996-10-30 | 2002-10-22 | Uab Research Foundation | Enhancement of tumor cell chemosensitivity and radiosensitivity using single chain secretory antibodies |
WO1998018489A1 (en) | 1996-10-30 | 1998-05-07 | The Uab Research Foundation | Enhancement of tumor cell chemosensitivity and radiosensitivity using single chain intracellular antibodies |
CA2271255C (en) | 1996-11-27 | 2011-06-14 | Genentech, Inc. | Affinity purification of polypeptide on protein a matrix |
WO1998033914A1 (en) | 1997-01-31 | 1998-08-06 | University Of Rochester | Chimeric antibody fusion proteins for the recruitment and stimulation of an antitumor immune response |
US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
US5994071A (en) | 1997-04-04 | 1999-11-30 | Albany Medical College | Assessment of prostate cancer |
US20020076695A1 (en) | 1997-04-04 | 2002-06-20 | Jeffrey S. Ross | Methods for treating prostate cancer |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
DE69815340T2 (de) | 1997-05-06 | 2004-05-06 | Wyeth Holdings Corp. | Verwendung von chinazolin verbindungen zur behandlung von polyzystischer nierenkrankheit |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
AU9805398A (en) | 1997-10-15 | 1999-05-03 | Children's Medical Center Corporation | Novel human egf receptors and use thereof |
CA2306155A1 (en) | 1997-11-06 | 1999-05-20 | Philip Frost | Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps |
ZA9811162B (en) | 1997-12-12 | 2000-06-07 | Genentech Inc | Treatment with anti-ERBB2 antibodies. |
US6358682B1 (en) | 1998-01-26 | 2002-03-19 | Ventana Medical Systems, Inc. | Method and kit for the prognostication of breast cancer |
US6417168B1 (en) | 1998-03-04 | 2002-07-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods of treating tumors |
WO1999048527A1 (en) | 1998-03-27 | 1999-09-30 | Genentech, Inc. | Apo-2 ligand-anti-her-2 antibody synergism |
US7244826B1 (en) | 1998-04-24 | 2007-07-17 | The Regents Of The University Of California | Internalizing ERB2 antibodies |
IL139035A0 (en) | 1998-05-06 | 2001-11-25 | Genentech Inc | Protein purification by ion exchange chromatography |
US6573043B1 (en) | 1998-10-07 | 2003-06-03 | Genentech, Inc. | Tissue analysis and kits therefor |
US6344455B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-02-05 | Warner-Lambert Company | N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, and irreversible inhibitor of tyrosine kinases |
CA2357525A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treating cancers associated with overexpression of her-2/neu |
US6333348B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-12-25 | Aventis Pharma S.A. | Use of docetaxel for treating cancers |
US6316462B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-11-13 | Schering Corporation | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression |
CA2374085C (en) | 1999-05-14 | 2015-12-29 | Genentech, Inc. | Tumour treatment with anti-erbb2 antibodies |
AUPQ105799A0 (en) | 1999-06-18 | 1999-07-08 | Victor Chang Cardiac Research Institute, The | Cell growth inhibition |
NZ531426A (en) | 1999-06-25 | 2005-10-28 | Genentech Inc | Method of treating cancer wherein the cancer expresses epidermal growth factor receptor comprising administration of humanized anti-ErbB2 antibodies |
PT1189634E (pt) | 1999-06-25 | 2007-06-06 | Genentech Inc | Tratamento de cancro da próstata com anticorpos anti-erbb2. |
US20030086924A1 (en) | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US20040013667A1 (en) | 1999-06-25 | 2004-01-22 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
EP2283866B1 (en) | 1999-06-25 | 2015-02-25 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-erbb antibody-maytansinoid conjugates |
GB9917012D0 (en) | 1999-07-20 | 1999-09-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising antitumor agents |
EP1210372B1 (en) | 1999-07-29 | 2008-01-23 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to her2/neu |
PT1210115E (pt) | 1999-08-27 | 2009-11-12 | Genentech Inc | Dosagens para tratamento com anticorpos anti-erbb2 |
AU7710300A (en) | 1999-09-22 | 2001-04-24 | Corixa Corporation | Methods for diagnosis and therapy of hematological and virus-associated malignancies |
GB9925958D0 (en) | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Bundred Nigel J | Therapeutic use |
US20020041865A1 (en) | 2000-01-20 | 2002-04-11 | Richard Austin | Methods for treating tumors |
EP1267929A2 (en) | 2000-02-29 | 2003-01-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody |
US6632979B2 (en) | 2000-03-16 | 2003-10-14 | Genentech, Inc. | Rodent HER2 tumor model |
US6767541B2 (en) | 2000-03-20 | 2004-07-27 | The Regents Of The University Of California | HER-2/neu overexpression abrogates growth inhibitory pathways |
GB0008368D0 (en) | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
CA2404919A1 (en) | 2000-04-06 | 2002-10-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Diagnostic and therapeutic agents for rheumatoid arthritis |
US7306801B2 (en) | 2000-05-15 | 2007-12-11 | Health Research, Inc. | Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein |
WO2001087334A1 (en) | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Pharmacia Italia S.P.A. | Aromatase inhibitors and monoclonal anti-her2 antibodies as antitumors agents |
KR20030007640A (ko) | 2000-05-19 | 2003-01-23 | 제넨테크, 인크. | ErbB 길항제에 의한 암 치료요법에 대한 효과적인반응의 가능성을 개선시키기 위한 유전자 검출 분석 |
CA2410950A1 (en) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Hans-Michael Wenz | Methods for detecting target nucleic acids using coupled ligation and amplification |
GB0017635D0 (en) | 2000-07-18 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor combined therapy |
DE10036735C2 (de) | 2000-07-27 | 2002-07-11 | Infineon Technologies Ag | Multipliziererschaltung mit Offset-Kompensation und Quadrikorrelator |
TWI317285B (en) | 2000-07-28 | 2009-11-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | New use and kit for remedies for cancer |
CA2418083A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists |
US6984494B2 (en) | 2000-08-15 | 2006-01-10 | Genentech, Inc. | Analytical method |
US6602670B2 (en) | 2000-12-01 | 2003-08-05 | Response Genetics, Inc. | Method of determining a chemotherapeutic regimen based on ERCC1 expression |
US6582919B2 (en) | 2001-06-11 | 2003-06-24 | Response Genetics, Inc. | Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates |
US20020142328A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-10-03 | Danenberg Kathleen D. | Method of determining a chemotherapeutic regimen by assaying gene expression in primary tumors |
US7005278B2 (en) | 2001-03-02 | 2006-02-28 | Danenberg Kathleen D | Method of determining dihydropyrimidine dehydrogenase gene expression |
KR101014342B1 (ko) | 2000-12-01 | 2011-02-15 | 리스판스 지네틱스, 인크. | 표피 성장 인자 수용체 및 her2-neu 유전자 발현 및 이들 수준과 생존율의 상관성을 측정하는 방법 |
AU2002239486A1 (en) | 2000-12-08 | 2002-06-18 | Uab Research Foundation | Combination radiation therapy and chemotherapy in conjuction with administration of growth factor receptor antibody |
KR100983997B1 (ko) | 2001-01-09 | 2010-09-28 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 수용체 타이로신 키나아제 저해제 및 혈관형성 저해제를 사용하는 병용 요법 |
WO2002087619A1 (fr) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Methode de prevention et de traitement du cancer |
KR20040029975A (ko) | 2001-05-08 | 2004-04-08 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 항-egfr 항체 및 항호르몬제를 이용한 병용 요법 |
ITRM20010408A1 (it) | 2001-07-10 | 2003-01-10 | Univ Napoli Federico Ii | Mini-anticorpo umano citotossico per cellule tumorali che esprimono il recettore erbb2. |
WO2003011897A1 (en) * | 2001-07-27 | 2003-02-13 | The Regents Of The University Of California | Modulation of heregulin and her3 interaction |
WO2003012072A2 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Monoclonal antibodies to activated erbb family members and methods of use thereof |
US20030068318A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-10 | O'brien Timothy | Treatment of uterine serous papillary cancer |
US20030096823A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-05-22 | Beryl Asp | Method for the treatment of cardiotoxicity induced by antitumor compounds |
US20030119004A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-26 | Wenz H. Michael | Methods for quantitating nucleic acids using coupled ligation and amplification |
US20030175845A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Kalbag Suresh M. | Use of sulfitolysis in high performance peptide mapping |
JP2005534623A (ja) | 2002-04-08 | 2005-11-17 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | Erbファミリーの阻害剤並びにraf及び/又はras阻害剤を投与することを含む癌の治療法 |
DK1501856T3 (da) | 2002-04-10 | 2013-03-25 | Genentech Inc | Anti-HER2 antistofvarianter |
ITTO20020340A1 (it) | 2002-04-19 | 2003-10-20 | Biother Di Contardi Gabriella | Localizzazione del recettore her2 mediante anticorpo umanizzato biotinilato. |
US20030202973A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-10-30 | Dr. George Pieczenik | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor and HER1 mitogenic ligand (EGFRML) antagonists |
PT1585966E (pt) | 2002-07-15 | 2012-02-20 | Hoffmann La Roche | Tratamento de cancro com o anticorpo anti-erbb2 rhumab 2c4 |
ES2527616T3 (es) | 2002-09-11 | 2015-01-27 | Genentech, Inc. | Purificación de anticuerpos anti-HER2 |
EP1572972A4 (en) | 2002-11-21 | 2007-11-21 | Genentech Inc | THERAPY OF NON-MALIGNER DISEASES OR DISORDER WITH ANTI-ERBB2 ANTIBODIES |
WO2004087207A2 (en) | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Georgetown University | Method for inducing apoptosis and aneuploidy regression in cancer cells |
TW201544123A (zh) | 2009-03-20 | 2015-12-01 | Genentech Inc | 抗-her抗體 |
MX2012007340A (es) | 2009-12-22 | 2012-08-01 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos anti/her3 y usos de los mismos. |
-
2012
- 2012-11-29 JP JP2014544721A patent/JP2015500638A/ja active Pending
- 2012-11-29 KR KR1020147017927A patent/KR20140098834A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-11-29 AU AU2012346540A patent/AU2012346540C1/en not_active Ceased
- 2012-11-29 WO PCT/US2012/000568 patent/WO2013081645A2/en active Application Filing
- 2012-11-29 RU RU2014126098A patent/RU2014126098A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-11-29 CN CN201280067318.0A patent/CN104271761B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-29 RU RU2019103083A patent/RU2019103083A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-11-29 CN CN201710084997.7A patent/CN106987620A/zh active Pending
- 2012-11-29 BR BR112014012979-7A patent/BR112014012979A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-11-29 US US13/694,413 patent/US20130195870A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-29 EP EP12801651.6A patent/EP2785864A2/en not_active Withdrawn
- 2012-11-29 CA CA2857114A patent/CA2857114A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-29 SG SG11201402510TA patent/SG11201402510TA/en unknown
- 2012-11-29 MX MX2014006529A patent/MX2014006529A/es unknown
-
2014
- 2014-05-20 IL IL232713A patent/IL232713A0/en unknown
-
2015
- 2015-02-16 HK HK15101705.7A patent/HK1201301A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-01-05 JP JP2018000704A patent/JP2018085998A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010509922A (ja) * | 2006-11-16 | 2010-04-02 | ジェネンテック インコーポレイテッド | 腫瘍と関連している遺伝的変異 |
JP2010511382A (ja) * | 2006-12-01 | 2010-04-15 | エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ | 癌関連タンパク質キナーゼ |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
CANCER CELL, 2013, VOL.23, NO.5, PP.603-617, JPN6016034344, ISSN: 0003398321 * |
INT. J. CANCER, 2006, VOL.119, NO.12, PP.2986-2987, JPN6016034340, ISSN: 0003398317 * |
NATURE, 2007, VOL.446, NO.7132, PP.153-158, SUPPLEMENTARY TABLE 2, JPN6016034341, ISSN: 0003398318 * |
NATURE, 2008, VOL.455, NO.7216, PP.1069-1075, JPN6016034343, ISSN: 0003398320 * |
NATURE, 2010, VOL.466, NO.7308, PP.869-873, SUPPLEMENTARY TABLE 3, JPN6016034342, ISSN: 0003398319 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020059772A1 (ja) * | 2018-09-20 | 2020-03-26 | 第一三共株式会社 | 抗her3抗体-薬物コンジュゲート投与によるher3変異がんの治療 |
JPWO2020059772A1 (ja) * | 2018-09-20 | 2021-08-30 | 第一三共株式会社 | 抗her3抗体−薬物コンジュゲート投与によるher3変異がんの治療 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2013081645A3 (en) | 2013-07-25 |
CN104271761A (zh) | 2015-01-07 |
AU2012346540A1 (en) | 2014-07-03 |
SG11201402510TA (en) | 2014-06-27 |
CN106987620A (zh) | 2017-07-28 |
NZ625380A (en) | 2016-10-28 |
CN104271761B (zh) | 2017-03-15 |
HK1201301A1 (en) | 2015-08-28 |
BR112014012979A2 (pt) | 2020-10-20 |
EP2785864A2 (en) | 2014-10-08 |
RU2014126098A (ru) | 2016-01-27 |
AU2012346540C1 (en) | 2019-07-04 |
AU2012346540B2 (en) | 2018-09-13 |
RU2019103083A (ru) | 2019-03-22 |
MX2014006529A (es) | 2014-11-25 |
CA2857114A1 (en) | 2013-06-06 |
JP2018085998A (ja) | 2018-06-07 |
KR20140098834A (ko) | 2014-08-08 |
US20130195870A1 (en) | 2013-08-01 |
IL232713A0 (en) | 2014-07-31 |
WO2013081645A2 (en) | 2013-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018085998A (ja) | 癌におけるerbb3変異 | |
ES2541925T3 (es) | Métodos y composiciones para el uso diagnóstico en pacientes de cáncer | |
US20200172631A1 (en) | Erbb2/her2 mutations in the transmembrane or juxtamembrane domain | |
US20090269344A1 (en) | Anti-EGFR antibody therapy based on an increased copy number of the EGFR gene in tumor tissues | |
CN102014913A (zh) | C-met和egfr拮抗剂的联合疗法 | |
JP2015514710A (ja) | Her3阻害剤に関する診断及び治療 | |
JP5606537B2 (ja) | 癌患者における診断使用のための方法及び組成物 | |
TW201326201A (zh) | 治療癌症之方法 | |
JP2016526016A (ja) | がんを治療する方法 | |
Bahassi et al. | A patient-derived somatic mutation in the epidermal growth factor receptor ligand-binding domain confers increased sensitivity to cetuximab in head and neck cancer | |
ES2873377T3 (es) | Procedimientos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de cáncer de pulmón | |
US20140314747A1 (en) | Predicting response to egfr inhibitors | |
NZ625380B2 (en) | Erbb3 mutations in cancer | |
UZ et al. | CORRECTED VERSION |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151130 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160920 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161219 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170321 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170905 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180105 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20180115 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20180126 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190123 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190225 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190325 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190423 |