JP2015218176A - 抗ウイルス剤としてのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式I若しくは式IIで表される化合物又は薬学的に許容される塩或いはエステル。
【選択図】なし
Description
本特許出願は、2010年6月24日に出願された米国特許出願第61/358122号の優先権の利益を主張する。
本発明は全般的に、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するための方法および化合物、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置するための方法およびヌクレオシドに関する。
ニューモウイルス亜科のウイルスは、多くの流行性のヒトおよび動物疾患に関与するネガティブセンス一本鎖RNAウイルスである。ウイルスのニューモウイルス亜科サブファミリーは、パラミクソウイルス科ファミリーの一部であり、ヒト呼吸器合胞体ウイルス(HRSV)が含まれる。殆ど全ての小児は、2才の誕生日までにHRSVに感染している。HRSVは、幼児および小児において下気道感染症の主な原因であり、感染したものの0.5%から2%は入院を必要とする。慢性の心臓疾患、肺疾患を有する高齢者および成人、または免疫抑制されている人はまた、重症のHRSV疾患を発症する高い危険性を有する(http://www.cdc.gov/rsv/index.html)。HRSV感染症を予防するワクチンは現在使用可能でない。モノクローナル抗体であるパリビズマブは免疫学的予防に使用可能であるが、その使用は、危険性が高い幼児、例えば、未熟児、または先天性の心臓疾患もしくは肺疾患を有する人に制限されており、一般使用のための費用は法外に高いことが多い。さらに、ヌクレオシド類似体であるリバビリンは、HRSV感染症を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されてきているが、有効性は限定される。したがって、抗ニューモウイルス亜科の処置が必要とされている。
ニューモウイルス亜科のウイルスファミリーによってもたらされる感染症の処置のための方法および化合物を提供する。
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−C(R13)(R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的(obligate)カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、または5個)のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、または5個)のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、または5個)のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。
a)式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
a)式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iもしくは式IIの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、前記C2〜C20ヘテロシクリル基または前記C6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−C(R13)(R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。
(項目2)
式Iの化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
各R3が、Hである、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目4)
式VIIの化合物もしくは式VIIIの化合物である項目1に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
(項目5)
式VIIの化合物である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R2が、Hである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R7が、H、ハロゲンまたは(C1〜C8)アルキルである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
nが、3または4である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
各R4が、独立に、Hまたは必要に応じて置換されている(C1〜C8)アルキルであるか、あるいは隣接する炭素原子上の4つのR4が、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成し得る、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
Aが、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−CH2−O−CH2−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CF3)−CH2−、−CH2−CH2−CH(CH3)−または構造
である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
Aが、−(CH2)3−である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
Xが、−CR13(NR11C(O)OR11)−、−CR13(NR11R12)−、−CR13(NR11S(O)pRa)−であるか、またはXが存在しない、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
Xが、存在しない、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R1が、H、OR11、NR11R12、CN、(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C3〜C7)シクロアルキルであり、R1の任意の(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C3〜C7)シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R1が、HまたはC2〜C20ヘテロシクリルであり、R1の任意のC2〜C20ヘテロシクリルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R1が、
から選択される、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R1が、Hまたは、
である、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
Arが、C6〜C20アリール基であり、前記C6〜C20アリール基が、1〜5個のR6で必要に応じて置換されている、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
Arが、1〜5個のR6で必要に応じて置換されているフェニルである、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
各R6が、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、CN、NR11S(O)pRa、−C(=O)NR11R12、−NR11SOpNR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリルおよび(C3〜C7)シクロアルキルから独立に選択され、R6の任意の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリルおよび(C3〜C7)シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
各R6が、NR11S(O)pRa、NR11C(O)OR11、NR11C(O)R11、(C1〜C8)アルキルおよびハロゲンから独立に選択される、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
Arが、
である、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
Arが、
である、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R8が、H、NR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C3〜C7)シクロアルキルであり、R8の任意の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、または(C3〜C7)シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R8が、C2〜C20ヘテロシクリルであり、C2〜C20ヘテロシクリルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
R8が、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルが、1つまたは複数のヒドロキシ、NH2、CNまたは−OP(O)(OH)2で必要に応じて置換されている、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R8が、
である、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R8が、
である、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目30)
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目31)
実施例258〜412のいずれか1つに記載の化合物である項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
(項目32)
式IXの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、前記C2〜C20ヘテロシクリル基または前記C6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。
(項目33)
治療有効量の項目1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目34)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−637、BMS−433771、ALN−RSV0またはALX−0171、これらの混合物から選択される少なくとも1種の他の治療剤をさらに含む、項目32または項目33に記載の医薬組成物。
(項目35)
哺乳動物に治療有効量の式IXの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の治療を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を治療する方法
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、前記C2〜C20ヘテロシクリル基または前記C6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。
(項目36)
哺乳動物に治療有効量の項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、または項目32から34のいずれか一項に記載の組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の治療を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を治療する方法。
(項目37)
前記ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルスによってもたらされる、項目35または36に記載の方法。
(項目38)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−637、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目35から37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的または予防的処置において使用するための、式IXの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、前記C2〜C20ヘテロシクリル基または前記C6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。
(項目40)
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的または予防的処置において使用するための、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
(項目41)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目39または項目40に記載の化合物。
(項目42)
薬物療法において使用するための、式IXの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、前記C2〜C20ヘテロシクリル基または前記C6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。
(項目43)
薬物療法において使用するための、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
(項目44)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目42または項目43に記載の化合物。
(項目45)
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療するための医薬の製造のための、式IXの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、前記C2〜C20ヘテロシクリル基または前記C6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。
(項目46)
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療のための医薬を製造するための、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
(項目47)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目45または項目46に記載の使用。
ここで本発明の特定の実施形態を詳細に言及するが、これらの例を添付の記載、構造および式において例示する。本発明を列挙した実施形態と併せて記載する一方、本発明をそれら実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。それどころか、本発明は、全ての代替形態、変形形態、および同等形態をカバーすることが意図されており、全ての代替形態、変形形態、および同等形態は本明細書に記載の本発明の完全な範囲内に含まれ得る。
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−または−S(O)p−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3または4であり、
各pは、1または2であり、
Yは、NまたはCR7であり、
Arは、1〜5個のR6で必要に応じて置換されているC6〜C20アリール基であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられ得、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、SH、SRa、S(O)pRaまたはORaで必要に応じて置換されている]。
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−または−S(O)p−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3または4であり、
各pは、1または2であり、
R1、R2、R3、R4、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられ得、
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、SH、SRa、S(O)pRaまたはORaで必要に応じて置換されている]。
[式中、
Aは、−C(R4)2−、−(C(R4)2)2−、−O−、−S−または−S(O)p−であり、
各pは、1または2であり、
R1、R2、R4、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
各R9は、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられ得、
R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、SH、SRa、S(O)pRaまたはORaで必要に応じて置換されている]。
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]が、ただし、化合物は、
(2−フルオロフェニル)(2−(5−メチル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン;
2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
4−フルオロ−3−(2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;N−(2−(2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(2−(5−エチル−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
N−(2−(2−(5−エチル−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(2−(7−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
N−(2−(2−(7−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;または(2−(6−フルオロ−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノンではない。
(2−フルオロフェニル)(2−(5−メチル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン;
2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
4−フルオロ−3−(2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;N−(2−(2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(2−(5−エチル−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
N−(2−(2−(5−エチル−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(2−(7−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
N−(2−(2−(7−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;または(2−(6−フルオロ−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノンを含まない。
式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている。
a)式IXの化合物(ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
a)式IXの化合物(ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
特に断りのない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用する場合、下記の意味を有することが意図される。
Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin、New York、1968年)、特に、第1章、第3章、第4章、第6章、第7章、および第9章;「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs」(John Wiley & Sons、New York、1950年から現在まで)、特に、第13巻、第14巻、第16巻、第19巻、および第28巻;ならびにJ. Am. Chem. Soc.(1960年)82巻:5566頁に記載されているそれらの複素環を含む。本発明の1つの特定の実施形態において、「複素環」は、1個または複数(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個)の炭素原子が、ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられている本明細書に定義されている「炭素環」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分不飽和環、および芳香環(すなわち、芳香族複素環)を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、本明細書において開示されている置換基のいずれか(カルボニル基を含めた)で置換されている複素環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は、
Groups in Organic Chemistry」、Theodora W. Greene(John Wiley & Sons, Inc.、New York、1991年)を参照されたい。保護基を利用して、特定の官能基の反応性を遮蔽し、所望の化学反応の効率を補助し、例えば、順序付けて計画した様式で化学結合を形成および分解することが多い。化合物の官能基を保護することは、保護されている官能基の反応性以外の他の物理的特性(通常の分析ツールによって測定することができる極性、親油性(疎水性)、および他の特性など)を変化させる。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
York;およびEliel, E.およびWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds(1994年)John Wiley & Sons, Inc.、New Yorkに従う。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物の記載において、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心(複数可)の周りの分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞dおよびl、DおよびL、または(+)および(−)は、化合物による平面偏光の回転の向き(sign of rotation)を指定するために用いられ、S、(−)、またはlは、化合物が左旋性であり、一方、R、(+)、またはdを接頭辞として付けた化合物は右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されてもよく、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、これは化学反応または化学過程において立体選択または立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、2つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味し、これは光学活性を欠く。
本発明の化合物は、通常の実践を踏まえて選択される通常の担体および添加剤と共に製剤される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は無菌の形態で調製され、経口投与以外による送達を意図するとき、一般に等張である。全ての製剤は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986年)に記載されているものなどの添加剤を必要に応じて含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤(EDTAなど)、炭水化物、例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のpHは約3〜約11の範囲であるが、通常約7〜10である。
1種または複数種の本発明の化合物(本明細書で活性成分と称する)は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、肺、局所(口腔および舌下を含む)、膣ならびに非経口(皮下、筋内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は例えば、レシピエントの状態によって変わり得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、当該化合物が経口で生物学的に利用可能であり、経口投与できることである。
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の処置のために、好ましくは、他の活性治療剤は、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV(RespiGam(登録商標))、MEDI−557、A−60444(RSV604としてもまた公知である)、MDT−637、BMS−433771、ALN−RSV0、ALX−0171およびこれらの混合物である。
Immunol.、75巻(1 Pt)1〜13頁、1985年)。残念ながら、経口でのグルココルチコイドによる治療は、深刻な望ましくない副作用(体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の促進、骨塩の損失、および心理的作用など)と関連し、これらの副作用全ては長期間の治療剤としてのそれらの使用を制限する(GoodmanおよびGilman、第10版、2001年)。全身性副作用に対する解決法は、ステロイド薬物を炎症部位に直接送達することである。吸入副腎皮質ステロイド(ICS)は、経口ステロイドの重度の有害作用を軽減するために開発されてきた。式I〜IXの化合物と組み合わせて使用され得る副腎皮質ステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸(diproprionate)ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−21−ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、または薬学的に許容されるそれらの塩である。
また、本明細書に記載されている化合物のインビボの代謝産物が、従来技術と比較して新規であり自明でないならば、当該代謝産物は本発明の範囲内に入る。このような産物は、例えば、主に酵素的プロセスによる、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物と哺乳動物とを接触させることを含むプロセスによって生成される新規であり自明でない化合物を含む。このような生成物は典型的には、放射性標識(例えば、14Cまたは3H)した本発明の化合物を調製し、それを非経口的に検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kg超)で動物(ラット、マウス、モルモット、サルなど)に、またはヒトに投与し、代謝のための十分な時間が経過することを可能にし(典型的には、約30秒から30時間)、その変換生成物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される(他のものは代謝物中に残存するエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される)。代謝物の構造は、通常の様式において、例えば、MSまたはNMR分析によって決定する。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の通常の薬物代謝研究と同様に行われる。変換生成物は、インビボでその他に見出されない限り、たとえそれら自体ではHSV抗ウイルス活性を有さなくても、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
本発明の特定の化合物は、治療に有益であり得る高い肺血漿比を示すことがまた発見されてきた。この特性を示す本発明の化合物の1つの特定の群は、アミン官能基を含む化合物である。
一般スキーム1
特定の略語および頭字語が、実験の詳細の記載において使用される。当業者はこれらの大部分を理解するが、表1はこれらの略語および頭字語の多くの一覧を含む。
中間体1:
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.35 (m, 5H), 5.20 (m, 2H), 4.95−4.46 (m, 1H), 4.01−3.94 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.68−1.64 (m, 4H), 1.45−1.38 (m, 9H), 1.27−1.18 (m, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.80 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.18 (見かけd, J = 13.2 Hz, 1H), 1.67 (m,
2H), 1.45 (br s, 10H), 1.20 (見かけt, J = 13.5 Hz, 1H)。
Rf=0.90(30%EtOAc−ヘキサン)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 5.06 (br m, 1H), 3.93 (br m, 1H), 3.77 (br s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.01 (見かけd, J = 13.5 Hz, 1H),
1.71 (m, 4H), 1.45 (s, 9H);
LCMS(ESI)m/z、273[M+H]+、tR=2.31分;
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=4.423分。
Rf=0.60(50%EtOAc−ヘキサン)。
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 4.63 (br s, 1H), 4.18−4.13 (m, 1H), 3.82−3.78 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.85−2.63 (m, 1H), 1.65−1.52 (m, 9H), 1.38 (s, 9H)。
LCMS m/z:153[M−Boc基+H]、tR=2.50分。
LCMS m/z[M+H]+、C13H22N4O2の必要値:266.34。実測値266.84。
HPLC(分、純度)tR=2.13、100%
1H NMR (DMSO, 300 MHz) 11.20 (br s, 1 H), 5.09 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 3.81 (見かけd, J = 12.0 Hz, 1H), 2.72 (見かけbr t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.08 (見かけd, J = 12.9 Hz, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.39 (s, 9H);
MS(ESI)m/z、267[M+H]+、tR=1.97分。(3.5分方法)。;HPLC(Chiral:Chiralpak AD−H、均一濃度のn−ヘプタン−イソプロパノール70:30)。tR(所望の)=22.42分、tR(所望の異性体のエナンチオマー)=25.67分;%ee=93。
MS(ESI)m/z、267[M+H]+、tR=1.81分。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.212分(254nMで>95%の純度)。
HPLC(Chiral:Chiralpak AD−H、250×4.6mm、5ミクロン;均一濃度のn−ヘプタン−イソプロパノール70:30)tR(a異性体、所望の)=22.35分、tR(b異性体)=25.78分;α=1.15;%ee=>90%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): 7.26 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.08 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.53−1.28 (m, 14H)。LCMS m/z[M+H]+、C18H26N4O3の必要値:346.42。実測値347.07。
HPLC Tr(分)、純度%:1.45、100%。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.67 (s, 1H),
9.43 (m, 1H), 9.30 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.39 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.84−1.55 (m, 5H)LCMS m/z[M+H]+、C13H18N4Oの必要値:247.15。実測値247.07。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.66 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.69−1.64 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (m, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 5.41 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.86 (bs, 2H), 4.00 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.78−1.53
(m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]+266.9。
LCMS m/z[M+H]+346.9。
7.51−7.45 (m, 2H), 7.25−7.22 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C9H11NO5Sの必要値:246.05。実測値246.12。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.66−7.63(m, 1H), 7.15−7.08 (m, 1H), 6.60−6.55 (m, 1H), 5.40 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H),
LCMS m/z[M+H]+、C8H8FNO2の必要値:170.05。実測値170.10。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.79 (s, 1H),
7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H),
7.19−7.17 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.21 3.35 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C9H10FNO4Sの必要値:248.03。実測値248.08。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.77 (s, 1H), 7.70−7.68 (m, 1H), 7.57−7.50 (m, 1H), 7.38−7.33 (m, 1H), 3.15 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C9H10FNO4Sの必要値:234.02。実測値234.09。
Goldカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製し、粗中間化合物を白色の粗固体として得た。粗中間化合物を4NのHCl/ジオキサン(5mL)で処理し、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、中間体13(395mg、>100%)をオフホワイトの粗固体として得た。
1H−NMR (CD3CN, 300MHz): δ 1.45 (m, 11H),
1.64 (m, 2H), 1.87 (m 1H), 2.39 (m 4H),
2.55 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 4.04 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 6.39 (s, 1H)。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 1.45 (m, 11H), 1.64 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.95 (t,
1H), 4.02 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.60−4.25 (m, 2H), 3.95−3.60 (m, 5H), 3.60−3.20 (m, 2H), 1.49−1.45 (m, 9H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.58 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95−3.66 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 5.66 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95−3.75 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
LCMS m/z[M+H]+268.9。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 5.26 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.90−3.80 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
LCMS m/z[M+H]+348.9。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.34 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60−3.35 (m, 2H), 1.97−1.74 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.6Hz, 3H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.90−3.71 (m, 2H), 3.37(m, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.97−1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 1.01−0.94 (m, 3H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 5.48 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.22(m, 1H),
2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.48−1.27 (m, 11H), 1.00−0.92 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+280.9。
中間体23(+,−)cis:1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 6.02 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.66−3.44 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 2.26−1.8 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (m, 1H),
0.94 (m, 3H)。
中間体24(+/−)trans:1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 5.82 (s, 1H), 5.48 (bs, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.60−1.25 (m, 12H),
1.09 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+360.9。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 6.31 (s 1H), 5.58 (s 1H), 4.06 (d, J = 12.8, 1H), 2.92
(m 1H), 2.79 (m 3H), 2.58 (s, 3H), 2.52
(m 1H), 2.30 (s 3H), 1.91 (m 1H), 1.57−1.40 (m, 12H)。
LCMS m/z[M+H]+、C19H28N4O2の必要値:344.45。実測値345.20。
HPLC Tr(分)、純度%:5.96、95%。
1H−NMR (CD3CN, 300MHz): δ 1.45 (m, 11H),
1.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, 1H, 2.42 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 3.35 (d, 3H), 4.01 (d, 1H), 5.49 (m,
1H), 6.00 (s, 1H), 6.29 (bs, 1H)。
LCMS m/z[M+H]+261。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.44 (s 1H), 6.28 (s 1H), 5.58 (s, 1H), 4.13−4.04 (m,
1H), 2.96−2.92 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.46−2.42 (m, 1H), 2.14−1.85 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.13−1.02 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C20H28N4O2の必要値:357.46。実測値357.13。
1H−NMR (CH3OD, 400 MHz): δ 6.95 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.64 (d, J = 12Hz, 1H), H), 3.52−3.51 (m, 1H), 3.23−3.20 (m, 1H), 2.86 (s 3H), 2.40−2.02 (m, 2H), 2.26−1.81 (m, 5H), 1.41−1.30 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C15H20N4の必要値:257.35。実測値257.15。
HPLC Tr(分)、純度%:1.65、98%。
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 7.52−7.30 (m, 4H), 6.09 (bs, 1H), 3.58−3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.38 (s, 3H),
2.09 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.74−1.61 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+444.1。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 9.78 (s, 1H),
7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40−7.38 (m,
2H), 7.12 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.10 (mc, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.72−1.51 (m, 6H), 1.44 (s, 9H)。
LCMS m/z[M−H]+、C25H31N5O4の必要値:464.54。実測値464.34。
HPLC Tr(分)、純度%:1.83、98%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 12.16 (s, 1H), 7.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 6.61 (mc, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.96 (mc, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s,
3H), 1.75−1.48 (m, 6H),
LCMS m/z[M+H]+、C20H23N5O2の必要値:366.43。実測値366.54。
HPLC Tr(分)、純度%:1.72、98%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 12.07 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.44 (mc, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.70 (mc, 5H), 2.87 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.62−.50 (mc, 4H), 0.92 (mc, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C20H23N5O2の必要値:470.56。実測値470.07。
HPLC Tr(分)、純度%:2.29、98%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 9.92 (s, 1H),
8.27 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.68 (S, 3H), 3.30 (mc, 5H), 2.32 (s,
1H), 2.05 (s, 3H), 1.71−1.56 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H25N5O4の必要値:424.47。実測値423.96。
HPLC Tr(分)、純度%:2.03、98%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 9.68 (s, 1H),
7.32 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.56 (mc, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.30 (mc, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.79−1.53 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H25N5O4の必要値:408.47。実測値408.85。
HPLC Tr(分)、純度%:1.92、98%。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.15 (s, 1H),
7.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.03 (s, 1H),
3.86 (mc, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.63−1.32 (m, 6H)。
LCMS m/z[M−H]+、C21H25N5O2の必要値:380.46。実測値380.28。
HPLC Tr(分)、純度%:1.92、98%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.05 (s, 1H)
9.53 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H),
7.30−7.25 (m, 1H), 6.97−6.91 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.22 (m,
1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.44 (m, 2H)
LCMS m/z[M+H]+、C21H24FN5O4Sの必要値:462.15。実測値462.10。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 12.01 (s, 1H), 7.41−7.31 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.87 ( s, 1H), 3.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.55 (d, J=12.9Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.90−1.55 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C20H22N4O2の必要値:351.17。実測値351.12。
HPLC Tr(分)、純度%:17.3、97%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.62 (s, 1H),
7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01−6.91 (m,
2H), 6.02 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.15 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (m, 1H),
2.01 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.70−1.25 (m, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C22H27N5O5Sの必要値:474.17。実測値474.04。
HPLC Tr(分)、純度%:17.3、99%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.89 (s, 1H),
7.49 (m, 1H), 7.18−7.10 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.67 (br s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H),
2.22 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.70−1.25 (m, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C21H24FN5O4Sの必要値:462.15。実測値462.04。
HPLC Tr(分)、純度%:18.0、99.7%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.51−7.34 (m,
4H), 6.37 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.53 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.07 (s, 3H) 3.06 (m, 1H), 2.59 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.72−1.50 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C22H27N5O4Sの必要値:458.18。実測値458.03。
HPLC Tr(分)、純度%:17.3、96%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.38 (s, 1H) 7.31−7.15 (m, 3H), 6.09 (s,1H), 5.97 (s,
1H), 4.33 (br s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.21 (s, 3H) 2.04 (s, 3H) 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.24 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]+、C21H24FN5O4Sの必要値:462.15。実測値462.09。
HPLC Tr(分)、純度%:5.08、99%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 10.22 (s, 1H), 7.95−7.86 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.78−6.43 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 2.82 (mc, 5H), 2.58 (s, 3H), 2.37−2.15 (m, 4H), 1.40
(s, 3H), 1.35−1.30 (mc, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H27N5O3の必要値:434.50。実測値433.98。
HPLC Tr(分)、純度%:2.19、98%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 9.84 (s, 1H),
7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.98 (s, 1H),
3.60 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.32−2.30 (m, 4H), 2.05 (s,
3H), 1.96 (s, 3H), 1.75−1.64 (mc, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H30N6O5Sの必要値:515.60。実測値515.04。
HPLC Tr(分)、純度%:2.23、98%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 12.21 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26−7.24 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.32−3.30 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.60−1.43 (mc, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H24FN5O3の必要値:426.46。実測値426.01。
HPLC Tr(分)、純度%:2.14、98%。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.49 (m, 1 H), 7.24 (m, 2H), 6.05 (br m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.43 (br m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.45 (br m, 5H);
LCMS m/z[M+H]+448;
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.854分(254nMで>95%の純度)。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 1.50 (m, 2H),
1.74 (m, 1H), 2.20 (bs, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.10 (m,
1H), 3.35 (m, 1H), 6.22−6.46 (m, 1H), 7.25−7.70 (m, 4H), 8.80−9.00 (m, 1H)。
1H−NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 7.34 (s 1H), 7.08 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 5.88 (s 1H), 4.86 (m, 1 H), 4.33 (s, br. 1H), 4.33 (s,
br. 1H), 3.28 (s, br. 1H), 3.26 (s, br.
1H), 3.06 (s, 3H), 2.4−1.4 (m, 4 H)。
19F−NMR (CH3CN, 400 MHz): δ −75.97
LCMS m/z[M+H]+、C20H21F2N5O4Sの必要値:465.47。実測値466.03。
HPLC Tr(分)、純度%:2.09、100%。
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 7.48−7.28 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.80 (bs, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.02−3.68 (m, 5H), 3.14 (s, 3H),
2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+446.1。
1H NMR (CD3OD, 300MHz): (+,−)cis: δ 7.51
(m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.00 (bs, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.11 (s, 3H),
2.38 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (m, 3H), 1.37 (m, 1H), 0.92 (d, J =6.3Hz, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+476.1。
1H NMR (CD3OD, 300MHz): (+,−)trans: δ 7.49 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.12 (m, 1H), 4.95−4.85 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.73−1.50 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 0.99 (d, J = 5.7Hz, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+476.1。
Trans混合物である化合物22(38mg)を、ヘプタン/IPA(7:3)で溶出するChiralpak AD−Hカラムを使用して分割し、異性体A(第1のピーク)である化合物23(9.4mg)を加え、続いて異性体B(第2のピーク)である化合物24(10.4mg)を得た。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.00 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 6.5 (s, 1H),
6.10 (br s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s,
3H), 2.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.99−1.95 (m, 1H), 1.74−1.60 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H27N5O3Sの必要値:441.55。実測値442.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.76、95%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 1.58 (m, 2H),
1.75 (m, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.39 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 7.25−7.60 (m, 4H), 8.36 (bs, 1H)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.25 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.11 (br s, 1H), 2.62 (br m,
1H), 2.39 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.60 (br m, 5H);
LCMS m/z[M+H]+367;
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=4.430分(254nMで>95%の純度)。
LCMS m/z[M+H]+476;
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.867分(254nMで>95%の純度)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.40−7.31 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.27 (s 1H), 2.92 (s,
3H), 2.36 (s, 2H), 2.10−1.90 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.67−1.48 (m, 3H), 1.08−1.02 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H29N6O3Sの必要値:468.58。実測値468.20。
HPLC Tr(分)、純度%:2.92、98%。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.34 (m, 5H), 5.18−5.03 (m, 2H), 4.74 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62−1.45 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.02 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):291.9[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.36 (m, 5H), 5.15 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.05−2.90 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.60−1.49 (m, 3H), 1.08 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):300.9[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.31 (m, 5H), 5.70−5.50 (m, 1H), 5.15 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.05−2.90 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.90−1.70 (m, 3H), 1.58−1.38 (m, 3H), 1.11−0.79 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):315.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.32 (m, 5H), 5.95−5.82 (m, 1H), 5.39−5.21 (m, 1H), 5.16−5.05 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.02−2.78
(m, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 2.00−1.75 (m, 3H), 1.58−1.38 (m, 2H), 1.16−0.85 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):395.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.38−7.26 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.12−5.93 (m, 1H), 3.85−3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.25−2.80
(m, 1H), 2.38−2.34 (m, 6H), 2.09 (m, 3H), 1.93−1.60 (m, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.12
(m, 2H), 0.99−0.87 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):472.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.37−7.24 (m, 3H), 6.07 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.38 (m, 6H), 2.08 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.30 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):472.1[M+H]+。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.03 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 3.40−3.25 (m, 5H), 2.44−2.25 (m, 8H), 2.04−1.97 (m, 4H), 1.67−1.25 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):458.1[M+H]+。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.12 (m, 4H), 5.14−4.77 (m, 1H), 4.72−4.45 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.23−3.15 (m, 2H), 1.53−1.46
(m, 9H)。
LC/MS(m/z):299.0[M−H]−
中間体39
LC/MS(m/z):314.9[M+H]+。
LC/MS(m/z):295.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.41−6.89 (m, 7H), 6.10−5.95 (m, 1H), 5.30−5.18 (m, 1H), 4.61−4.54 (m, 2H), 3.52−3.40 (m, 2H),
3.06−2.99 (m, 3H), 2.36−2.24 (m, 6H), 2.00− 1.98 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):506.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.41−7.13 (m, 9H), 6.00−5.70 (m, 1H), 5.30−5.18 (m, 2H), 5.10−4.60 (m, 2H), 3.55−3.25 (m, 2H),
2.60 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
LC/MS(m/z):447.1[M+H]+。
3.39 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.02−2.91 (m, 3H), 2.54−2.50 (m, 3H), 2.38−2.25 (m,
6H)。
LC/MS(m/z):533.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.81−8.58 (m, 1H), 7.60−6.83 (m, 7H), 6.39 (m, 1H), 5.34−5.17 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.50−3.34
(m, 2H), 3.03−2.94 (m, 3H), 2.47−2.45 (m, 3H), 2.38−2.34 (m, 3H), 2.24−2.23 (m,
3H)。
LC/MS(m/z):490.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.32−7.20 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 5.45−5.32 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.15−4.05 (m, 1H), 3.10−3.15
(m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.90−1.40 (m, 3H), 1.21 (m, 3H), 0.85 (m, 1H)。
LC/MS(m/z):413.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.95−8.70 (m, 1H), 7.55−7.25 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.90−1.50 (m, 3H), 1.32 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):456.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 5.75 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.30 (bs, 1H), 3.90−3.86 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.40−1.25 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):332.9[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.10 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.52−1.47 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):351.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.34−7.20 (m, 3H), 6.50−6.10 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.75 (bs, 6H), 3.55−3.20 (m, 1H), 3.00 (s,
3H), 2.54 (s, 3H), 2.50−2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.80−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 5.86 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.58−1.45 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):333.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.31 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.20−5.10 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.63−1.51 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):367.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.29 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.21−5.10 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.67−1.49 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):385.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.49 (m, 3H), 6.26 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.47−3.34 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.40−2.05 (m, 2H), 1.73−1.50 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):519.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.53−7.40 (m, 3H), 6.40 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (s, 6H), 2.98 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.35−2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.71−1.55 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):491.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 6.85 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.55−1.45 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):365.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 5.96 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.15−4.11 (m, 4H), 4.01 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.45−2.38 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.53−1.45 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):372.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.52 (m, 3H), 6.15−5.92 (m, 2H), 4.90−4.58 (m, 1H), 4.17−4.13 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.35−2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.75−1.50 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):503.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.78 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.70 (s,
1H), 5.40 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63
(m, 2H), 1.54−1.45 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):319.0[M+H]+。
中間体51((S)−tert−ブチル−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(1.35g、4.27mmol)をジオキサン中の4NのHCl(10mL)に溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。THF(20mL)およびTEA(1.8mL、12.8mmol)と混合した。Cbz−Cl(630μL、4.48mmol)を滴下で添加した。2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、固体を得て、次いでこれをDCM/ヘキサンの混合物(4mL:80mL)に懸濁させた。固体を集め、高減圧下にて乾燥し、中間体52(1.25g、83%収率)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 5.98 (d, J=8.0Hz,
1H), 5.71 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.20−5.11 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.01 (m, 1H),
2.32 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.67−1.47 (m, 4H)。
中間体52((S)−ベンジル−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(462mg、1.31mmol)を無水DCM(10mL)に溶解させ、窒素下で撹拌した。ピリジン(530μL、6.55mmol)を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(441μL、2.62mmol)を滴下で添加した。1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルに溶解させ、5%クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜20%EtOAc)で精製し、中間体53(577mg、90%収率)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 9.03 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.90 (d, J=7.2Hz,
1H), 6.50 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.22−5.12 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.05 (m, 1H),
2.44 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.68−1.48 (m, 4H)。
中間体53((S)−ベンジル−2−(5−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(115mg、0.237mmol)をTHF(1mL)に溶解させた。アゼチジン(161μL、2.37mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体54(78mg、84%収率)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.12 (d, J=7.2Hz,
1H), 5.83 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 4.19−4.15 (m, 4H), 4.09 (m, 2H),
3.03 (m, 1H), 2.48−2.40 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.64−1.49 (m, 4H)。LC/MS(m/z):392.3[M+H]+。
中間体54((S)−ベンジル−2−(5−(アゼチジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(78mg)をMeOHに溶解させ、Pd/Cを加え、H2(g)雰囲気下で1時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.75−8.45 (m, 1H), 7.68−7.43 (m, 3H), 6.20−6.12 (m, 2H), 6.02−5.95 (m, 1H), 4.90−4.50 (m, 1H),
4.21−4.17 (m, 4H), 3.30−3.18 (m, 1H), 2.98−2.94 (m, 3H), 2.49−2.25 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.78−1.45 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):489.2[M+H]+。
中間体56((S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド)(50mg、0.1mmol)をTHF(1.5mL)に溶解させた。ヒドロキシピペリジン(10mg、0.1mmol)および炭酸水素ナトリウム(10mg、0.12mmol)を加えた。1.5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。THF(2mL)に溶解させた。アゼチジン(68μL、1mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物44(28mg、48%収率)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.50−7.40 (m, 3H), 6.18−5.95 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.25−4.15 (m, 6H), 3.93 (m, 1H), 3.56−3.40
(m, 3H), 3.04 (m, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.40−2.05 (m, 4H), 1.78−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):588.3[M+H]+。
中間体56((S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド)(50mg、0.1mmol)をTHF(1.5mL)に溶解させた。Boc−ピペラジン(17mg、0.1mmol)および炭酸水素ナトリウム(10mg、0.12mmol)を加えた。2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。THF(1.5mL)に溶解させた。アゼチジン(68μL、1mmol)を加えた。70℃で2.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ジオキサン中の4NのHCl(2mL)に溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物45(26.9mg、44%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.50−7.40 (m, 3H), 6.28−6.04 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.42 (m, 4H), 4.15 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.50 (s, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.38−2.09 (m, 2H), 1.75−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):573.3[M+H]+。
中間体45である(S)−tert−ブチル−2−(7−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.3mmol)をPOCl3(1mL)と混合し、110℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。アセトニトリルに溶解させ、少量のMeOHを加えた。0℃で30分間撹拌した。固体を集め、高減圧下にて乾燥した。
LC/MS(m/z):482.2[M+H]+。
中間体55である(S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5−クロロ−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド(19mg、0.039mmol)をTHF(1.5mL)に溶解させた。ピロリジン(33μL、0.39mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物46(13.9mg、56%収率)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.49 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.35−6.10 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.50−5.35 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.38−2.09 (m, 6H), 1.74−1.56 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):517.3[M+H]+。
ピロリジンをフルオロアゼチジンと置き換えたことを除いて、化合物46の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物47(13.9mg、56%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.50 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.60−5.46 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.40−2.05 (m, 2H), 1.76−1.55 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):521.2[M+H]+。
ピロリジンを(R)−ヒドロキシピロリジンと置き換えたことを除いて、化合物46の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物48(6.5mg、26%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.50 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.30−6.10 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.81−3.45 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.40−2.05 (m, 4H), 1.76−1.55 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):533.3[M+H]+。
中間体53((S)−ベンジル−2−(5−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(57.7mg、0.118mmol)をTHF(1mL)に溶解させた。3−ヒドロキシアゼチジンHCl(129mg、1.18mmol)およびDIPEA(247μL、1.42mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。MeOHに溶解させ、Pd/Cを加え、H2(g)雰囲気下で1時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.85−8.50 (m, 1H), 7.66−7.43 (m, 3H), 6.30 (m, 1H), 6.18−6.12 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.35−3.22 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.76−1.45 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):505.2[M+H]+。
相当する試薬を代わりに使用したことを除いて、化合物45の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物50(11mg、35%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.50−7.40 (m, 3H), 6.28−6.04 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.14 (m, 6H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.38−2.09 (m, 2H), 1.75−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):589.2[M+H]+。
適当な(R)−ヒドロキシルピロリジンを使用したことを除いて、中間体53から出発して化合物49の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物51(29mg、46%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.92−8.60 (m, 1H), 7.67−7.44 (m, 3H), 6.59 (m, 1H), 6.25−6.14 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.35−3.24 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.24−2.04 (m, 3H), 1.77−1.45 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):519.2[M+H]+。
中間体55である(S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5−クロロ−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド(10mg、0.021mmol)をTHF(2mL)に溶解させた。3−N−Boc−アミノアゼチジン(36mg、0.21mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。ジオキサン中の4NのHCl(2mL)に溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物52(10mg、75%収率)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.51 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 4.27−4.20 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.38−2.05 (m, 2H), 1.72−1.56 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):518.3[M+H]+。
化合物46の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物53(36mg、58%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.90−8.58 (m, 1H), 7.67−7.44 (m, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.38−2.30 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.75−1.45 (m, 4H)。LC/MS(m/z):504.2[M+H]+。
化合物44の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物54(6mg、17%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.49 (m, 3H), 6.28−6.04 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.55 (m, 4H), 4.14 (m, 3H), 3.70−3.45 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.38−2.09 (m, 2H), 1.75−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):603.3[M+H]+。
化合物44の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物55(1.1mg、4%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.50−7.40 (m, 3H), 6.08−5.85 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.15−3.95 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.91−2.70 (m, 5H), 2.45−2.25 (m, 7H), 2.05 (m, 1H), 1.75−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):605.3[M+H]+。
(5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸)(0.7g、2.8mM)のDCM(6ml)懸濁液に、塩化オキサリル(DCM中2M、6ml、12mM)およびDMF(5マイクロリットル)を加え、室温で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をDCM(20ml)に溶解させた。氷水浴によって冷却しながら、アミン中間体64(0.78g、2.54mM)およびET3N(0.55g)を加え、10分間撹拌し、次いで30分間室温で撹拌した。反応混合物をDCM(100ml)で希釈し、水で3回洗浄した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲル(ヘキサン/AcOEt=1/1)で精製した。生成物である中間体56を無色の油として75%純度で得て、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用した。
中間体56(0.033g、0.065mM)を、MeCN(4ml)中の3−ヒドロキシアゼチジン(0.0071g、0.065mM)およびNaHCO3(0.1ml、飽和水溶液)と共に2時間撹拌した。さらなる3−ヒドロキシアゼチジン(0.0071g、0.065mM)を加え、溶液を50℃に1時間加熱した。次いで、アゼチジン(0.5ml)を加え、溶液を70℃で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(H2O中MeCN、5%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物56(14mg、39%)を白色の粉末として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.8 (s, br., 1H), 7.52−7.42 (m, 3H), 6.05 (s, br., 2H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.24 (m, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.9−2.05 (m, 9H), 1.96
(m, 4H), 1.71 (s, br., 2H), 1.60 (s, br., 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O4Sの必要値:559.18。実測値560.23。
HPLC Tr(分)、純度%:2.24、98%。
中間体56(0.030g、0.059mM)を、MeCN(4ml)中の3−ヒドロキシピロリジン(0.0051g、0.065mM)およびNaHCO3(0.2ml、飽和水溶液)と共に2時間撹拌した。さらなる3−ヒドロキシアゼチジン(0.0051g、0.065mM)を加え、溶液を50℃に1時間加熱した。次いで、アゼチジン(0.5ml)を加え、溶液を70℃で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(H2O中MeCN、5%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物57(17mg、50%)を白色の粉末として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.8 (s, br., 1H), 7.52−7.42 (m, 3H), 6.05 (s, br., 2H), 4.79 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.9−2.05 (m, 11H), 1.96 (m, 4H), 1.71 (s, br., 2H), 1.61 (s, br., 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H32ClN7O4Sの必要値:573.19。実測値574.30。
HPLC Tr(分)、純度%:2.41、98%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.95 (s, br., 1H), 7.40−7.33 (m, 3H), 5.6 (s, br., 2H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (m, 3H), 4.51 (s, br., 1H), 4.45−4.37 (m, 3H), 4.12 (t, J= 8, 1H), 3.68−6.65 (m, 2H), 3.54 (s, 1H),
2.87 (s, 1H), 2.05−1.87 (m, 10H), 1.60−
1.57 (m, 2H), 1.46 (s, br., 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H32ClN7O5Sの必要値:601.19。実測値602.27。
HPLC Tr(分)、純度%:1.92、98%。
中間体56(0.034g、0.067mM)を、MeOH(4ml)中の3−ヒドロキシアゼチジンHCl塩(0.148g)およびEt3N(0.18ml)と共に70℃で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(H2O中MeCN、5%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物59(7.8mg、20%)を白色の粉末として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.20 (s, br., 1H), 7.46−7.37 (m, 3H), 5.80 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.62 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.81 (s, br., 1H), 4.67 (s, br., 1H), 4.52−4.38 (m, 3H), 4.09 (t, J= 7.6, 1H), 3.94
(m, 2H), 3.25−2.60 (m, br., 2H), 2.47−2.02 (m, 2H), 2.05−1.87 (m, 8H), 1.52−1.16 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O5Sの必要値:575.17。実測値576.26。
HPLC Tr(分)、純度%:1.82、98%。
2−メタンスルホンアミド−5−クロロ安息香酸(0.1g、4.36mmol)、HATU(0.15g、0.52mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体31(0.32g、1.25mmol)およびトリエチルアミン(0.17ml)を加えた。反応物を窒素下で5時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCで精製し、化合物60を得た。(収量0.56g、90%)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.40 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.4 (s, br., 1H), 6.38 (s,
br., 1h), 6.05 (s, br., 1H), 4.95 (s, br., 1H), 4.40 (s, br., 1H), 3.06 (s, br.,1H, 2.86 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.86 (s, br., 4H), 1.60 (s, br., 2H), 1.45 (s, br., 2H), 1.00 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H26ClN5O3Sの必要値:487.14。実測値488.19。
HPLC Tr(分)、純度%:2.84、98%。
HOAc(20mL)中の中間体4(5g、0.02mol)を3−シクロプロピル−3−オキソプロパン酸メチルエステル(14g、0.1mmol)で処理し、混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製し、中間体57(4g、83%)を得た。
LCMS m/z[M+H]+、C19H26N4O3の必要値:359.20。実測値359.10。
HPLC Tr(分)、純度%:2.45、98%。
出発物質である中間体57(400mg、1.1mol)をルチジン(5ml)に溶解させ、混合物にPOCl3(340mg、2.2mmol)を加え、混合物を140℃で加熱した。反応は30分で完了した。混合物を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製し、中間体58(388mg、92%)を得た。LCMS m/z[M+H]+、C19H25ClN4O2の必要値:377.17。実測値377.11。
HPLC Tr(分)、純度%:3.21、98%。
出発物質である中間体58(400mg、1.1mmol)をEtOH(10ml)に溶解させ、混合物に5%Pd担持カーボン(20mg、0.053mmol)およびEt3N(0.5ml)を加えた。混合物を水素バルーン下で室温にて1.5時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体59(283mg、80%)を得た。
LCMS m/z[M+H]+、C19H26N4O2の必要値:343.21。実測値343.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.93、98%。
出発物質である中間体59(283mg)を10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl(1ml)を加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2−メタンスルホンアミド−5−メチル安息香酸(55mg、0.24mmol)、HATU(122mg、0.32mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に前のステップの粗生成物(50mg、0.16mmol)およびトリエチルアミン(50μl)を加えた。反応物を窒素下で20分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物61を得た。(収量31mg、43%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.04 (s, 1H),
7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.23−6.22 (m,
1H), 4.58 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.00−2.91 (m, 3H), 2.48−2.38 (m, 3H), 2.12−2.06 (m, 2H), 1.75−1.73 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.13 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H27N5O3Sの必要値:454.56。実測値454.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.89、98%。
出発物質である中間体58(200mg、0.55mmol)をモルホリン(10ml)に溶解させ、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体60(200mg、88%)を得た。
LCMS m/z[M+H]+、C23H33N5O3の必要値:428.26。実測値428.17。
HPLC Tr(分)、純度%:2.90、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.40 (bs, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.92−3.88 (m, 6H), 3.70 (bs, 4H), 2.95 (bs, 4H), 2.38−2.10 (m, 5H), 1.71−1.59 (m, 5H), 1.08−1.03 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H34N6O4Sの必要値:539.24。実測値539.27。
HPLC Tr(分)、純度%:2.60、98%。
出発物質である中間体60(200mg)を10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl(1ml)を加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2−メタンスルホンアミド−5−クロロ安息香酸(20mg、0.08mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物(20mg、0.05mmol)およびトリエチルアミン(40μl)を加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物63を得た。(収量9mg、26%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.78 (s, 1H),
7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.68 (s, 1H),
6.11 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.04−2.94 (m, 3H), 2.91−2.80 (m, 3H), 2.57−2.48 (m, 3H), 2.22−2.16 (m, 2H), 1.76−1.74 (m, 2H), 1.51 (s,
2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H31ClN6O4Sの必要値:559.18。実測値559.24。
HPLC Tr(分)、純度%:2.74、98%。
出発物質である中間体58(0.46g)をアゼチジン(2g)に溶解させ、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体61(0.4g、83%)を得た。
LCMS m/z[M+H]+、C22H31N5O2の必要値:398.25。実測値398.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.25、98%。
出発物質である中間体61(400mg)を10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl(1ml)を加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2−メタンスルホンアミド−5−クロロ安息香酸(45mg、0.18mmol)、HATU(93mg、0.25mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物(50mg、0.12mmol)およびトリエチルアミン(50μl)を加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物64を得た。(収量37mg、80%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.32 (bs, 1H), 7.16 (bs, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.44 (bs, 6H), 2.84 (bs, 4H), 2.44−2.38 (m, 3H), 1.89−1.82 (m, 1H), 1.59−1.45 (m, 4H), 0.91−0.84 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H29ClN6O3Sの必要値:529.17。実測値529.19。
HPLC Tr(分)、純度%:2.16、98%。
出発物質である中間体61(400mg)を10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl(1ml)を加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2−メタンスルホンアミド−5−メチル安息香酸(41mg、0.18mmol)、HATU(93mg、0.25mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物(50mg、0.12mmol)およびトリエチルアミン(50μl)を加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物65を得た。(収量44mg、64%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.28 (bs, 1H), 7.11 (bs, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.46 (bs, 6H), 3.23−3.21 (m, 4H), 2.89 (bs, 3H), 2.43−2.36 (m, 2H), 2.27−2.19 (m, 3H), 1.90−1.83 (m, 1H), 1.60 (bs,
3H), 0.92−0.90 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H32N6O3Sの必要値:509.23。実測値509.21。
HPLC Tr(分)、純度%:2.12、98%。
2−アミノ−5−クロロ安息香酸(55mg、0.32mmol)、HATU(152mg、0.4mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体31(50mg、0.2mmol)およびトリエチルアミン(50μl)を加えた。反応物を窒素下で5時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCで精製し、中間体62(収量54mg、68%)を得た。
LCMS m/z[M+H]+、C22H24ClN5Oの必要値:410.17。実測値410.15。
HPLC Tr(分)、純度%:3.06、98%。
中間体62(49mg、0.12mmol)のピリジン(2.0mL)溶液に、塩化アセチル(11mg、0.14mmol)を室温で加え、反応は5分で完了した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(H2O中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物66(46mg、85%)を白色の粉末として得た。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.49−7.38 (m,
3H), 6.64 (s, 1H), 6.33−6.26 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.65 (s, 3H),
2.42 (bs, 3H), 2.20 (bs, 3H), 2.03−1.93
(m, 6H), 1.63 (bs, 2H), 1.50 (bs, 2H), 1.03 (s, 1H), 1.01(s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H26ClN5O2の必要値:452.18。実測値452.04。
HPLC Tr(分)、純度%:2.93、98%。
中間体4(3g、0.02mol)をMeOH(30ml)に溶解させ、溶液に、マロン酸ジメチル(2.6ml、0.02mmol)、およびMeOH(25ml、0.1mmol)中の10%NaOMeを加えた。反応混合物を78℃で5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(20mL)に再溶解させ、HOAcを加え、溶液を僅かに酸性にし、ブラインで洗浄し、有機溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体63(3g、78%)を得た。
LCMS m/z[M+H]+、C16H22N4O4の必要値:335.16。実測値335.05。
HPLC Tr(分)、純度%:2.82、98%。
中間体63(10g)をニートのPOCl3(25ml)に加え、反応混合物を100℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、泡が形成されなくなるまで残渣にMeOHを加えた。次いで、30mLのアセトニトリルを上記残渣に加え、オレンジ色の固体が混合物から沈殿し、中間体64(7.4g、92%)を得た。
LCMS m/z[M+H]+、C11H12N4Cl2の必要値:271.04。実測値271.07。
HPLC Tr(分)、純度%:1.78、98%。
中間体64(4.2g、15.5mmol)をCH3CN(40ml)およびH2O(40ml)に加え、上記混合物にNaHCO3(2.6G、31mmol)およびモルホリン(1.35g、15.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣に20mlのDCMを加え、混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、中間体65(4.5g、91%)を得た。
LCMS m/z[M+H]+、C15H20ClN5Oの必要値:322.14。実測値322.10。
HPLC Tr(分)、純度%:1.81、98%。
2−アミノ−5−クロロ安息香酸(5g、19.94mmol)、HATU(9.5、24.92mmol)を、無水DMF(50ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体65(4g、12.46mmol)およびトリエチルアミン(6.93ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体66を得た。(収量4.7g、68%)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H26Cl2N6O4Sの必要値:553.11。実測値553.16。
HPLC Tr(分)、純度%:2.72、98%。
中間体66(7g、12.66mmol)をアゼチジン(8g)に溶解させ、混合物を70℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物67(6g、83%)を得た。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.46 (bs, 3H), 6.13−5.85 (m, 2H), 4.15−4.07 (m, 4H), 3.91−3.89 (m, 5H), 3.53 (bs, 5H), 3.31−3.30 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.43−2.37 (m,
3H), 1.70−1.62 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H32ClN7O4Sの必要値:574.19。実測値574.19。
HPLC Tr(分)、純度%:2.32、98%。
表題化合物を、中間体66から出発して、化合物52について記載されているのと類似の方法で調製した。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.35 (bs, 3H), 5.95 (bs, 2H), 4.41−4.37 (m, 3H), 4.16−4.11 (m, 2H), 4.11−4.05 (m, 3H), 4.03−3.80 (m, 5H), 3.80 (bs, 3H), 3.20−3.16 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 1.62−1.57 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H33ClN8O4Sの必要値:589.20。実測値589.30。
HPLC Tr(分)、純度%:2.20、98%。
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34 (bs, 4H), 5.28 (s, 1H), 4.27−4.24 (m, 4H), 3.83−3.81 (m, 8H), 3.46−3.39 (m, 6H), 2.89 (bs , 5H), 1.62 (bs, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H32ClN7O5Sの必要値:590.11。実測値590.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.2、98%。
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.38 (bs, 4H), 6.03 (bs, 1H), 3.96−3.95 (m, 4H), 3.76−3.64 (m, 6H), 2.92 (bs, 6H), 2.27 (t, J
= 6.8 Hz , 4H), 1.63 (bs, 4H), 1.29−1.26 (m, 1H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H32ClN7O5Sの必要値:590.19。実測値590.30。
HPLC Tr(分)、純度%:2.97、98%。
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.35−7.20 (m,
4H), 5.41 (s, 1H), 5.94−5.97 (bs, 1H), 3.83 (bs, 5H), 3.55−3.44 (m, 4H), 2.83 (bs, 4H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz , 4H), 2.29−1.94 (m, 5H), 1.60−1.51 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H34ClN7O5Sの必要値:604.20。実測値604.28。
HPLC Tr(分)、純度%:2.33、98%。
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.35 (bs, 4H), 6.05 (bs, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.37−4.29
(m, 2H), 4.28−4.06 (m, 2H), 4.04−3.81 (m, 5H), 3.83−3.61 (m, 7H), 2.89 (bs, 5H), 1.61−1.53 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H31ClFN7O4Sの必要値:592.18。実測値592.22。HPLC Tr(分)、純度%:2.85、98%。
臭化シクロブチル(300mg、0.22mmol)をTHF(1ml)に溶解させ、混合物に、Mg(5mg、0.44mmol)および触媒量のI2を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。上記混合物に、中間体66(10mg、0.018mmol)およびFe(AcAc)3(0.005mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(H2O中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物73(3mg、30%)を白色の粉末として得た。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.39 (bs, 3H), 6.23 (bs, 2H), 4.46 (bs, 5H), 3.85−3.82 (m, 3H), 3.82−3.28 (m, 3H), 3.21−3.16 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.33−2.26 (m, 4H), 2.05−1.98 (m, 2H), 1.83−1.81 (m, 1H), 1.64−1.44 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H33ClN6O4Sの必要値:573.20。実測値573.22。
HPLC Tr(分)、純度%:3.00、98%。
中間体56(30mg、0.06mmol)をTHF(2ml)に溶解させ、溶液に1,3−オキサゾリジン(4.4mg、0.06mmol)およびDIPEA(0.3ml)を加えた。反応混合物を70℃で2時間加熱した。次いで、アゼチジン(0.2ml)を上記溶液に加え、70℃で2時間加熱した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(H2O中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物74(20mg、62%)を白色の粉末として得た。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.49−7.47 (m,
4H), 7.37 (bs, 1H), 6.01 (bs, 1H), 5.61
(s, 2H), 4.22 (bs, 4H), 3.81 (bs, 3H), 2.59−2.55 (m, 4H), 2.39−2.31 (m, 2H), 2.04−1.93 (m, 3H), 1.74 (bs, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O4Sの必要値:560.18。実測値560.17、HPLC Tr(分)、純度%:2.06、98%。
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.50 (bs, 3H), 7.41 (s, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.31−4.27
(m, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.07 (bs, 5H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38 (bs, 2H), 2.17−2.03 (m, 3H), 1.74 (bs, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H32ClN7O4Sの必要値:586.19。実測値586.16。
HPLC Tr(分)、純度%:1.94、98%。
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.36 (bs, 3H), 7.29 (bs, 1H), 4.17 (bs, 8H), 3.94 (bs, 3H), 2.92 (bs, 8H), 2.53 (bs, 2H), 2.42 (bs, 3H), 2.21−2.12 (m, 2H), 1.64 (bs,
5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H37ClN8O3Sの必要値:601.24。実測値601.08。
HPLC Tr(分)、純度%:1.79、98%。
表題化合物を、中間体56から出発して、化合物74について記載したのと類似の方法で調製した。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.43 (bs, 3H), 7.37 (bs, 1H), 5.62 (bs, 3H), 4.53−4.49 (m, 3H), 4.22 (bs, 3H), 4.10−4.06 (m, 2H), 3.82 (bs, 3H), 3.06 (bs, 5H), 1.75 (bs, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O5Sの必要値:576.17。実測値576.27。
HPLC Tr(分)、純度%:1.98、98%。
表題化合物を、中間体73から出発して、化合物85について記載したのと類似の方法で調製した。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H),
8.42 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
7.48 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.01−3.92 (m, 3H), 3.89−3.81 (m, 5H), 3.35−3.25 (m, 2H), 3.01−2.93 (m, 5H), 2.26−2.21 (m, 2H), 2.03 (bs, 2H), 1.75−1.72 (m, 3H), 1.55 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H32ClN7O3Sの必要値:546.20。実測値546.28。
HPLC Tr(分)、純度%:1.96、98%。
モルホリン(56.8μL、0.65mmol)および炭酸水素ナトリウム(109mg、1.30mmol)を、アセトニトリル(1.65mL)および水(1.65mL)中の中間体64である(S)−5,7−ジクロロ−2−(ピペリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン塩酸塩(200mg、0.65mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン(50mL)で希釈し、このように得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、モルホリン化合物を白色の固体(209mg、99%)として得た。
LCMS(ESI)m/z、322.45[M+H]+、tR=1.68分。
Rf=0.17(10%MeOH/CH2Cl2)。
HATU(297mg、0.78mmol)を5−ブロモ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(210mg、0.72mmol)のDMF(3.3mL)溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、上記モルホリン中間体(209mg、0.65mmol)およびトリエチルアミン(227μL、1.63mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)および水(150mL)に分配し、層を分離した。有機層を水(150mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(4gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体67(348mg、89%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.15−7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.49−6.14 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.14 (br s, 0.2 H), 4.51 (br
s, 0.2 H), 4.01−3.51 (m, 9H), 3.33 (m, 1H), 2.95 (br s, 3H), 2.47−2.16 (m, 1H),
2.09−1.91 (m, 1H), 1.87−1.40 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、597.25[M+H]+、tR=2.88分。
HPLC tR(分)、純度%:4.76、99%。
Rf=0.66(EtOAc)。
中間体67(30.0mg、0.05mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン(57.0mg、1.00mmol)およびトリエチルアミン(279μL、2.00mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物79(30.4mg、98%)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 9.34 (br s, 1 H), 7.64−7.30 (m, 3H), 6.10−5.85 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.75 (br s, 0.5H), 4.38 (br d, 0.5H), 4.20−3.00 (m, 16H ), 2.45−1.30 (m, 8H)。
LCMS(ESI)m/z、618.36[M+H]+、tR=2.37分。
HPLC tR(分)、純度%:3.43、99%。
Rf=0.33(EtOAc)。
中間体67(30.0mg、0.05mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(110mg、1.00mmol)およびトリエチルアミン(279μL、2.00mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物80(28mg、99%)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 9.34 (br s, 1 H), 7.66−7.35 (m, 3H), 6.10−5.84 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.74 (br s, 0.5H), 4.58 (br s, 1H), 4.50−4.20 (m, 1.5H), 4.10−3.00 (m, 16H ), 2.40−1.30 (m, 6H)。
LCMS(ESI)m/z、634.34[M+H]+、tR=2.25分。
HPLC tR(分)、純度%:3.19、99%。
Rf=0.30(EtOAc)。
4−ヒドロキシピペリジン(20.2μL、0.20mmol)および炭酸水素ナトリウム(33.0mg、0.40mmol)を、アセトニトリル(0.50mL)および水(0.50mL)中の中間体56(100mg、0.20mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)に分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中間体68(114mg、99%)を明るいオレンジ色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.15−7.11 (m, 4H), 6.43−5.94 (m, 2H), 5.12 (br s, 0.2 H), 4.50 (br s, 0.2 H), 4.28−3.91 (m, 3H), 3.81−3.15 (m, 4H), 2.93 (br s, 3H), 2.51−2.14 (m, 2H), 2.12−1.85 (m, 2H), 1.85−1.29 (m, 6H)。
LCMS(ESI)m/z、567.37[M+H]+、tR=2.66分。
HPLC tR(分)、純度%:4.21、90%。
Rf=0.46(EtOAc)。
中間体68(40.0mg、0.07mmol)のMeOH(1.42mL)溶液に、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(154mg、1.41mmol)およびトリエチルアミン(396μL、2.84mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物81(35.5mg、83%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.49 (br s, 3H), 6.10−5.60 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.72−4.66 (m, 1H), 4.30−4.45 (m, 1H), 4.35 (見かけt, J = 8.0 Hz, 3H), 4.20−3.94 (m, 2H), 3.93−3.85 (m, 3H), 3.50−3.39 (m, 1H), 3.29−3.20 (m, 2H), 2.99 (br−s, 3H), 2.40−2.15 (m, 1H), 2.10−1.98 (m, 3H), 1.80−1.50 (m, 5H), 1.35−1.20 (m, 1H)。
LCMS(ESI)m/z、604.44[M+H]+、tR=2.03分。
HPLC tR(分)、純度%:2.89、89%。
Rf=0.50(10%MeOH/CH2Cl2)。
HATU(350mg、0.92mmol)を5−ブロモ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(247mg、0.84mmol)のDMF(3.80mL)溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、ピペリジン基質(中間体46から中間体55への変換の第1のステップにおいて例示したように調製)(220mg、0.77mmol)およびトリエチルアミン(267μL、1.90mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(8gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体69(342mg、85%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.93−7.64 (m, 1H), 7.62−7.40 (3H), 6.71 (s, 1H), 6.56−6.23 (m, 1H), 5.05 (br s, 0.2H), 4.57 (br s, 0.2H), 3.62−3.33 (m, 1H), 3.11−2.73
(m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.38−2.20 (m, 1H) 2.16−1.91 (m, 1H), 1.87−1.34 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、526.32[M+H]+、tR=3.03分。
HPLC tR(分)、純度%:5.15、90%。
Rf=0.68(EtOAc)。
中間体69(40.0mg、0.08mmol)のMeOH(1.50mL)溶液に、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(166mg、1.50mmol)およびトリエチルアミン(424μL、3.00mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)および水(25mL)に分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(4gのSiO2のCombiflash HP
Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、化合物82(43mg、99%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.70−7.35 (m, 3H), 6.12−5.92 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.72−4.67 (m, 1H), 4.60−4.50 (m, 1H), 4.36
(見かけt, J = 8.0 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 2H), 3.50−3.45 (m, 1H), 2.98
(br s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.44−2.15 (m,
2H), 2.11−2.00 (m, 1H), 1.79−1.53 (m, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、563.2[M+H]+、tR=2.20分。
HPLC tR(分)、純度%:3.35、99%。
Rf=0.50(EtOAc)。
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン(32.6mg、0.16mmol)および炭酸水素ナトリウム(26.8mg、0.32mmol)を、アセトニトリル(0.40mL)および水(0.40mL)中の中間体56(80.0mg、0.16mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を酢酸エチル(20mL)および水(50mL)に分配し、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(4gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体70(79.1mg、78%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、634.2[M+H]+、tR=2.78分。
HPLC tR(分)、純度%:5.37、54%。
Rf=0.39(EtOAc)。
中間体70(20.0mg、0.03mmol)のMeOH(0.64mL)溶液に、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(68.9mg、0.63mmol)およびトリエチルアミン(178μL、1.28mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。5時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)および水(10mL)に分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(4gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、化合物83(9.4mg、44%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.54−7.34 (m, 3H), 6.30−5.95 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.81−4.74 (m, 1H), 4.58−4.48 (m, 2H), 4.14−4.08 (m, 2H), 4.03−3.85 (m, 4H), 3.48 (五重線, J = 1.6, 1H), 3.23−3.08 (m, 1H), 3.07−3.00 (m, 2H), 2.96−2.89 (見かけt, J = 5.2 Hz, 4H), 2.40−2.00 (m, 2H), 1.80−1.56 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、671.3[M+H]+、tR=2.18分。
HPLC tR(分)、純度%:4.07、99%。
Rf=0.39(EtOAc)。
中間体70(20.0mg、0.03mmol)のMeOH(0.64mL)溶液に、アゼチジン(42.0μL、0.63mmol)およびトリエチルアミン(178μL、1.28mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)および水(10mL)に分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(4gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、化合物84(6.2mg、30%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.67−7.27 (m, 3H), 6.14−5.74 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.14 (見かけt, J = 7.2 Hz, 4H), 3.67−3.43 (m,
2H), 3.20−3.08 (m, 2H), 3.01−2.95 (m, 2H), 2.92 (見かけt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.41 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20−1.99 (m, 2H), 1.76−1.54 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、655.3[M+H]+、tR=2.32分。
HPLC tR(分)、純度%:3.81、99%。
Rf=0.50(EtOAc)。
(E)−エチル−3−エトキシ−2−メチルアクリレート(11.8g、67.6mmol)およびCs2CO3(22.0g、67.6mmol)を、中間体4(12.0g、45.1mmol)の溶液に室温で加え、反応混合物を130℃に加熱した。17時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル(250mL)で希釈し、濾過した。このように得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(330gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体71(8.58g、57%)を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 12.01 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.42 (br
s, 1H), 4.01 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.81 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.87 − 1.69 (m, 1H), 1.68 − 1.41 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 162.87, 156.34, 155.43, 140.16, 135.00, 113.29, 86.50, 79.75, 28.41, 27.79, 25.27, 21.00, 19.88, 13.38。
LCMS(ESI)m/z、333.0[M+H]+、tR=2.24分。
HPLC tR(分)、純度%:3.969、99%。
Rf=0.50(EtOAc)。
キラルHPLC、98%ee(Chiralpak IC、5mM、4.6×150mm、10〜95%MeCN/H2O、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)、(S)異性体のtR=22.234分、(R)異性体のtR=20.875分。
POCl3(5.60mL、59.8mmol)を中間体71(993.4mg、2.99mmol)に室温で加え、反応混合物を100℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、中間体72をオレンジ色の半固体として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 9.40 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.27−9.16 (m, 2H), 6.85
(s, 1H), 4.54 (t, J = 112.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 8.81 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23−2.14 (m, 1H), 1.92−1.61 (m, 5H)。
LCMS(ESI)m/z、251.1[M+H]+、tR=0.21分。
HPLC tR=2.35分。
HATU(1.37g、3.59mmol)を5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(823mg、3.29mmol)のDMF(15.0mL)溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、粗中間体72(220mg、2.99mmol)のDMF(1mL)溶液を加え、続いてトリエチルアミン(2.00mL、14.3mmol)を加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)に分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(12gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体73(736.2mg、51%(2ステップ))を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.05 (br s, 0.2H), 9.13 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.81 (br s, 0.2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 0.2H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.4 Hz, 0.2H), 6.45 (s, 1H), 6.40 (br s, 0.2H), 6.28 (br
d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.01 (br s, 0.2H), 4.54 (br d, J = 14.0 Hz, 0.2H), 3.35 (br
d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.15−3.03 (m, 1H),
2.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13−1.98 (m, 1H), 1.90−1.59 (m, 2H), 1.59−1.31 (m,
3H)。
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 167.09, 156.12, 153.13, 147.86, 135.68, 131.79, 131.66, 131.38, 130.12, 125.91, 125.44, 117.08, 93.74, 47.65, 44.07, 39.81, 27.83, 25.47, 19.78, 16.90。
LCMS(ESI)m/z、482.1[M+H]+、tR=2.79分。
HPLC tR(分)、純度%:5.438、99%。
Rf=0.47(50%EtOAc/ヘキサン)。
キラルHPLC、99%ee(Chiralpak IC、5mM、4.6×150mm、10〜95%MeCN/H2O、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)、(S)異性体のtR=29.739分、(R)異性体のtR=29.495分。
中間体73(20.0mg、0.04mmol)のMeOH(0.84mL)溶液に、(S)−3−ヒドロキシピロリジン(72.5mg、0.83mmol)およびトリエチルアミン(234μL、1.68mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物85(17.7mg、65%)を白色の固体として得た。(TFA塩)
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.64 (br s, 0.7H), 8.52 (br s, 0.15H), 8.45 (br s, 0.15H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 12 Hz, 0.2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.17 (d, J
= 4.4 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.61 (br s, 0.2H), 4.39−4.27 (m, 1H), 4.24−4.14
(m, 1H), 4.12−4.03 (m, 1H), 3.34 (br d,
J = 13.6 Hz, 1H), 3.16−3.04 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (s, 0.4H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 0.6H), 2.38−2.26 (m, 2H), 2.24−1.99 (m, 2H), 1.84−1.75 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.64−1.42 (m, 2H), 1.41−1.29 (m, 1H)。
LCMS(ESI)m/z、533.2[M+H]+、tR=2.41分。
HPLC tR(分)、純度%:3.80、99%。
Rf=0.5(EtOAc)。
THF/NMP7:1(8mL)中の中間体14(244mg、0.68mmol)をFe(acac)3(66mg、0.19mmol)で処理し、Ar下に置いた。混合物をPhMgBr(508μL、1.015mmol、2.0M)で滴下で処理し、混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl/Na2EDTA(100μL)で処理し、EtOAc(100mL)およびH2O(50mL)に注いだ。有機層をH2O(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。SiO2カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、中間体74(9mg、3%)を白色の固体として得た。
LCMS m/z[M+H]+407、[M+Na]+429。
中間体74(9mg、0.02mmol)を4NのHCl/ジオキサン(1mL)で処理し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMF(1mL)、HATU(13mg、0.03mmol)、N−メチルモルホリン(15μL、0.11mmol)、および5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(7mg、0.03mmol)で処理した。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc(100mL)およびH2O(50mL)に注いだ。有機層をH2O(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)による精製によって、化合物86(1mg、9%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
m/z[M+H]+518、[M+Na]+540。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=5.236分(254nMで>95%の純度)。
THF/NMP7:1(8mL)中の中間体14(247mg、0.68mmol)をFe(acac)3(66mg、0.19mmol)で処理し、Ar下に置いた。混合物をcPrMgBr(2.07mL、1.015mmol、0.5M)で滴下で処理し、混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl/Na2EDTA(100μL)で処理し、EtOAc(100mL)およびH2O(50mL)に注いだ。有機層をH2O(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。SiO2カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、中間体75(16mg、6%)を白色の固体として得た。
LCMS m/z[M+H]+371、[M+Na]+393。
中間体75(9mg、0.02mmol)を10%H2SO4/ジオキサン(1mL)で処理し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMF(1mL)、HATU(25mg、0.06mmol)、N−メチルモルホリン(30μL、0.21mmol)、および5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(13mg、0.06mmol)で処理した。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc(100mL)およびH2O(50mL)に注いだ。有機層をH2O(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)による精製によって、化合物87(0.7mg、3%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
m/z[M+H]+482。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=5.118分(254nMで>95%の純度)。
中間体14(610mg、1.67mmol)をNH3(10mL)で処理し、80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、NH3を脱気によって除去した。混合物をMeOHに懸濁させ、中程度のガラスフリット漏斗を通して濾過し、中間体76(375mg、65%)を白色の固体として得た。
LCMS m/z[M+H]+346。
CH2Cl2(5mL)中の中間体76(185mg、0.53mmol)をピリジン(430μL、5.3mmol)およびAcCl(113μL、1.6mmol)で処理し、一晩撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)およびH2O(50mL)に注いだ。有機層をH2O(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。SiO2カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、中間体77(29mg、6%)を白色の固体として得た。
LCMS m/z[M+2H]+389。
中間体77(29mg、0.07mmol)を4NのHCl/ジオキサン(2mL)で処理し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMF(2mL)、HATU(39mg、0.1mmol)、N−メチルモルホリン(50μL、0.34mmol)、および5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(20mg、0.09mmol)で処理した。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc(100mL)およびH2O(50mL)に注いだ。有機層をH2O(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)による精製によって、化合物88(8mg、22%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
1H−NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 7.31 (m, 3H),
6.71 (s, 1H), 6.27 (s 1H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.68 (m, 3H)。
m/z[M+H]+499。
HPLC(RP:15〜100%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=14.65分(254nMで>95%の純度)。
EtOH(6mL)中のCbz中間体203(119mg、0.30mmol)を10%Pd/C(50mg)およびHOAc(18mL、0.33mmol)で処理し、H2下に置いた。混合物を一晩撹拌し、次いでセライトプラグを通して濾過した。溶液を濃縮し、DMF(6mL)、HATU(172mg、0.45mmol)、N−メチルモルホリン(250μL、1.5mmol)、および5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(90mg、0.29mmol)で処理する。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc(100mL)およびH2O(50mL)に注いだ。有機層をH2O(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)による精製によって、化合物89を異性体の混合物(5mg、3%)として白色の固体(TFA塩)として得た。
m/z[M+H]+472。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=4.016分(254nMで80%の純度)。
DMF(2mL)中の5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(40mg、0.16mmol)およびHATU(69mg、0.18mmol)を、1時間撹拌した。中間体72(35mg、0.12mmol)およびTEA(42μL、0.30mmol)および混合物を一晩撹拌した。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc(100mL)およびH2O(50mL)に注いだ。有機層をH2O(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)による精製によって、化合物90(また中間体73と同じ)(27mg、46%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.13 (s, 1H),
8.94 (br s, 1 H), 7.70 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.28 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 3.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.38−1.62 (m, 6H)。
m/z[M+H]+483、[M+Na]+505。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=5.261分(254nMで95%の純度)。
アゼチジン(1mL)中の化合物90(9mg、0.02mmol)を、70℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物91(5mg、53%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.65 (s, 1H),
7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.48 (d, J =
6.6 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1H), 6.10 (br d,
1 H), 4.51 (br m, 1H), 2.51 (見かけt, 2H),
3.29 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (br m, 2 H), 1.35−1.75 (m, 6H)。
m/z[M+H]+504、[M+Na]+526。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=4.197分(254nMで>99%の純度)。
THF(1mL)中の化合物90(9mg、0.02mmol)を、DIPEA(66μL、0.38mmol)および3−ヒドロキシアゼチジン・HCl(20mg、0.19mmol)で処理した。混合物を70℃で1.5時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物92(8mg、87%)を白色の固体(TFA塩についてのデータ)として得た。
Rf=0.41(EtOAc)
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz, 回転異性体は*で示す): δ 9.30 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.68 (d, J
= 6.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.14 (d, J
= 4.0 Hz, 1H), 4.92* (br s, 1H, 回転異性体),
4.85* (br s, 1H, 回転異性体), 3.33 (見かけd, J = 9.3 Hz, 1H), 3.12 (見かけt, J = 8.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (m,
1H, 分割されていない), 2.00 (見かけt, J = 10.5 Hz,
1H), 1.76 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.56 (見かけd, J = 9.6 Hz, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.27 (m, 1H)。
m/z[M+H]+520、[M+Na]+542。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.778分(254nMで>99.9%の純度)。
キラルHPLC(Chiralpak IC、5mM、4.6×150mm、10〜95%MeCN/H2O、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)、(S)異性体のtR=19.274分、(R)異性体のtR=19.773分。
ピロリジン(1mL)中の化合物90(9mg、0.02mmol)を、70℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物93(5mg、53%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H),
7.56 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J =
6.6 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1H), 6.02 (br d,
1 H), 3.80 (br m, 4H), 3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.99 (br s, 6H), 1.93−1.36 (複雑, 5H)
m/z[M+H]+518、[M+Na]+540。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=4.413分(254nMで>95%の純度)。
THF(3mL)中の化合物90(20mg、0.04mmol)を、DIPEA(150μL、0.83mmol)および3−フルオロアゼチジン・HCl(46mg、0.4mmol)で処理した。混合物を70℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物94(13mg、60%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
1H−NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 8.82 (s, 1H),
8.65 (s, 1H), 7.68 (m, 1 H), 7.48 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.45 (s,
1H), 5.40 (s, 1H), 3.80 (br m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.99 (br s, 6H), 1.93−1.36 (m, 5H)。
m/z[M+H]+522、[M+Na]+543。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=4.937分(254nMで>95%の純度)。
THF(3mL)中の化合物90(15mg、0.03mmol)を、DIPEA(110μL、0.6mmol)および(R)−ピロリジン−3−オール・HCl(38mg、0.3mmol)で処理した。混合物を70℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物95(13mg、60%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
m/z[M+H]+534。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.761分(254nMで>95%の純度)。
THF(6mL)中の化合物90(30mg、0.06mmol)を、DIPEA(221μL、1.2mmol)および3−メチルアゼチジン−3−オール・HCl(75mg、0.6mmol)で処理した。混合物を70℃で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物96(19mg、57%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
m/z[M+H]+534。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.959分(254nMで>95%の純度)。
MeOH(1mL)中の化合物90(47mg、0.1mmol)を、TEA(270μL、1.9mmol)およびtert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメート(167mg、1.0mmol)で処理した。混合物を70℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、生成物を白色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。m/z[M+H]+619、[M+Na]+641。生成物(60mg、0.1mmol)を4NのHCl/ジオキサン(1mL)で処理し、混合物を3時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物97(13mg、60%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H),
8.38 (s, 1H), 7.70 (m, 1 H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.63 (m,
1H), 4.28 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.40
(m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.45 (m, 1H)。
m/z[M+H]+519。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.314分(254nMで>95%の純度)。
ピロリジン(7.4mL、89.3mmol)を中間体14(250mg、0.687mmol)のジオキサン(15mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶液を2分の1の容量に濃縮し、50mLの水/50mLのブラインに注いだ。水溶液を酢酸エチル(3×70mL)で抽出し、合わせた有機物を150mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜50%酢酸エチル)によって、中間体78(232mg、85%)を得た。
LCMS m/z[M+H]+、C22H33N5O2の必要値:400.26。実測値400.20。
塩化水素のジオキサン溶液(4N、7.0mL、28mmol)を、無水ジオキサン(16mL)中のN−Bocピペリジン中間体78(230mg、0.575mmol)の混合物に加えると、5〜10分後に白色の沈殿物が形成された。反応混合物を18時間撹拌した。分析的HPLCは、所望の生成物への86%の変換を示した。次いで、ジオキサン中のさらなる2.5mLのHClを加え、混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、保護されていない中間体79を白色の固体として得て(236mg、99%、90%純度)、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.81 (s, 1H), 9.60 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.20 (m, 5H), 3.37(m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.40 (m, 1H) 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.84−1.60 (m, 6H)
LCMS m/z[M+H]+、C17H25N5の必要値:300.21。実測値300.20。
HATU(64.6mg、0.170mmol)を、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(34.1mg、0.159mmol)の無水DMF(5mL)溶液に室温で加えた。45分の撹拌後、中間体79(50.3mg、0.123mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.07mL、0.548mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を50mLのH2Oに注ぎ、50mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物98(51mg、66%)を黄色のオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.08 (s, 1H) 7.35 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.41 (s, 1H),
6.01 (s, 1H), 4.18 (m, 4H), 4.11 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.40−2.05 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.66−1.35 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H34N6O3Sの必要値:511.24。実測値511.30。
HPLC Tr(分)、純度%:5.50、99%。
ピペリジン(8.8mL、89.3mmol)を、中間体14(247mg、0.679mmol)のジオキサン(16mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶液を2分の1の容量に濃縮し、35mLの水/15mLのブラインに注いだ。水溶液を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、合わせた有機物を100mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物である中間体80を、ベージュ色のフィルム(282mg、99%)として回収し、それ以上精製することなく使用した。
LCMS m/z[M+H]+、C23H35N5O2の必要値:414.28。実測値414.48。
塩化水素のジオキサン溶液(4N、8.0mL、32mmol)を、無水ジオキサン(17mL)中のN−Bocピペリジン中間体80(275mg、0.666mmol)の混合物に加えると、5〜10分後に淡黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、保護されていない中間体81を淡黄色の固体として得て(280mg、99%)、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
LCMS m/z[M+H]+、C18H27N5の必要値:314.23。実測値314.30。
80からの中間体81、および中間体14からの80の合成についての手順に従って、中間体14から黄色の固体として中間体89を合成した(232mg、99%)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.98 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.05 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.94−1.72 (m, 5H), 1.65 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]+、C15H23N5の必要値:274.20。実測値274.23。
HATU(85.8mg、0.226mmol)を、5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(48.6mg、0.194mmol)の無水DMF(8.0mL)溶液に室温で加えた。45分の撹拌の後、中間体82(56.1mg、0.146mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.09mL、0.641mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を30mLのH2Oおよび10mLのブラインに注ぎ、30mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を60mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物99(58mg、66%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.34 (s, 1H) 7.45 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.01 (s, 1H),
5.67 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.70−1.41 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H29ClN6O3Sの必要値:505.17。実測値505.12。
HPLC Tr(分)、純度%:5.39、95%。
化合物99の合成のための手順に従って、2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(46.5mg、0.216mmol)および中間体82(56mg、0.146mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物100を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(62.5mg、75%)。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.28 (s, 6H), 3.4−3.21 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01−2.85 (m, 1H),
2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.71−1.38 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H30N6O3Sの必要値:471.21。実測値471.20。
HPLC Tr(分)、純度%:4.99、99%。
化合物99の合成のための手順に従って、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(43.1mg、0.188mmol)および中間体82(45mg、0.130mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物101を淡黄色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(33.2mg、43%)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.39 (m, 1H) 3.21 (s, 6H), 3.17 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.69−1.38 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C24H32N6O3Sの必要値:485.23。実測値485.19。
HPLC Tr(分)、純度%:5.27、99%。
シクロプロピルアミン(2.0mL、28.9mmol)を、中間体14(130mg、0.357mmol)のジオキサン(8mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。HPLCは、出発物質が残っていることを示した。反応混合物を50℃で24時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25〜50%酢酸エチル)に供した。所望の生成物である中間体83を、透明なフィルム(65mg、47%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]+、C21H31N5O2の必要値:386.25。実測値386.43。
塩化水素のジオキサン溶液(4N、1.2mL、4.8mmol)を、無水ジオキサン(5.5mL)中の中間体83(65mg、0.168mmol)の混合物に加えると、5〜10分後に白色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、中間体84を白色の固体として得て(48mg、99%)、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
LCMS m/z[M+H]+、C16H23N5の必要値:286.20。実測値286.46。
化合物99の合成のための手順に従って、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(28.4mg、0.124mmol)および中間体84(33mg、0.093mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物102を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(29.2mg、53%)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H32N6O3Sの必要値:497.23。実測値497.39。
HPLC Tr(分)、純度%:5.39、99%。
シアン化カリウム(175mg、2.69mmol)を、中間体14(200mg、0.55mmol)の無水DMF(5mL)溶液に室温で加えた。65時間撹拌した後、反応混合物を50mLの水に注ぎ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機物を100mLの水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜30%酢酸エチル)によって、中間体85(111mg、57%)を黄色のフィルムとして得た。
LCMS m/z[M+H]+、C19H25N5O2の必要値:356.20。実測値356.08。
塩化水素のジオキサン溶液(4N、4.0mL、60mmol)を、無水ジオキサン(10mL)中の中間体85(110mg、0.31mmol)の混合物に加えると、5〜10分後に黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後中間体86を黄色の固体として得て(100mg、98%)、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.57 (s, 2H), 7.07 (s, 1H),4.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.54 (s, 3H),
2.15 (dd, J=13.8Hz, 2.8Hz, 1H), 1.97−1.76 (m, 5H), 1.68 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]+、C14H17N5の必要値:256.15。実測値256.09。
化合物99の合成のための手順に従って、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(34.8mg、0.152mmol)および中間体86(40.6mg、0.123mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物103を黄色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(38.7mg、56%)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.57 (s,
3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.70−1.30 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C23H26N6O3Sの必要値:467.18。実測値467.34。
HPLC Tr(分)、純度%:6.72、99%。
モルホリン(2.0mL、23.0mmol)を、中間体14(75mg、0.206mmol)の無水THF(3mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶液を20mLの水に注ぎ、水溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機物を100mLの水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物である中間体87を、透明なフィルム(77mg、90%)として回収し、それ以上精製することなく使用した。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.31 (s, 1H),
5.59 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.91 (m, 5H), 3.58 (m, 5H), 2.91 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H33N5O3の必要値:416.26。実測値416.49。
塩化水素のジオキサン溶液(4N、2.3mL、9.2mmol)を、無水ジオキサン(9mL)中の中間体87(75mg、0.180mmol)の混合物に加えると、5〜10分後に黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、中間体88を黄色の固体として得て(75mg、98%)、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.13 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.29 (m, 1H), 1.84−1.61 (m, 8H), 1.30 (m, 2H)
LCMS m/z[M+H]+、C17H25N5Oの必要値:316.21。実測値316.25。
化合物99の合成のための手順に従って、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(30.1mg、0.131mmol)および中間体88(40mg、0.095mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物104を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(36mg、59%)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.07 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.03 ( s, 1H), 3.76 (m, 5H), 3.54 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.66−1.40 (m, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C26H34N6O4Sの必要値:527.24。実測値527.13。
HPLC Tr(分)、純度%:5.10、88%。
中間体56(31mg、0.062mmol)、3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩(7.9mg、0.064mmol)、および炭酸水素ナトリウム(13.1mg、0.156mmol)を2mLのTHFに懸濁させ、室温で36時間撹拌した。混合物を10mLの水に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機物を20mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の中間体89を白色の固体(34mg、99%)として回収し、それ以上精製することなく使用した。
LCMS m/z[M+H]+、C23H26Cl2N6O4Sの必要値:553.11。実測値553.18。
アゼチジン(0.05mL、0.73mmol)を、中間体89(34mg、0.062mmol)の無水THF(2mL)溶液に加えた。混合物を70℃で一晩加熱し、その後これを濃縮し、残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物105(24mg、56%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H) 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (s, 1H),
6.07 (s, 1H), 5.91 (d, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.34 (d, 1H), 3.21−3.01 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.31 (m,1H), 2.07−1.90 (m, 1H), 1.66−1.54 (m, 3H), 1.50−1.40 (m, 2H), 1.48 (s, 3H)LCMS m/z[M+H]+、C26H32ClN7O4Sの必要値:574.19。実測値574.12。
HPLC Tr(分)、純度%:5.32、95%。
中間体89の手順に従って、中間体56(37mg、0.074mmol)およびチアゾリジン(0.0058mL、0.074mmol)から出発して、中間体90(34mg、99%)をフィルムとして回収し、それ以上精製することなく使用した。
LCMS m/z[M+H]+、C22H24Cl2N6O3S2の必要値:555.07。実測値555.09。
化合物105の手順に従って、中間体90(34mg、0.061mmol)およびアゼチジン(0.040mL、0.60mmol)から出発して、凍結乾燥の後、化合物106(36mg、86%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として単離した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.61 (s, 1H) 7.55−7.46 (m, 3H), 6.08 (s, 1H),5.93 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.21−4.01 (m, 7H), 3.72 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.40−2.22 (m, 2H), 1.66−1.36 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O3Sの必要値:576.15。実測値576.40。HPLC Tr(分)、純度%:5.93、89%。
中間体89の手順に従って、中間体56(34mg、0.068mmol)および(0.0089mL、0.072mmol)から出発して、中間体91(40mg、99%)を透明な固体として回収し、それ以上精製することなく使用した。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30Cl2N6O4Sの必要値:581.14。実測値581.33。
化合物105の手順に従って、中間体91(40mg、0.068mmol)およびアゼチジン(0.045mL、0.68mmol)から出発して、凍結乾燥の後、化合物107(43mg、87%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として単離した。
LCMS m/z[M+H]+、C28H36ClN7O4Sの必要値:602.22。実測値602.19。
HPLC Tr(分)、純度%:5.95、91%。
アゼチジン−3−オール塩酸塩(77mg、0.7mmol)およびトリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)を、中間体91(43mg、0.074mmol)の無水メタノール(2mL)溶液に加えた。反応混合物を70℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物108(32mg、59%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.38 (s, 1H) 7.47 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.92 (d, 1H),
5.38 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.51−4.22 (m, 6H), 3.83 (m, 3H), 3.04
(s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.70−1.35 (m, 4H), 1.16−1.04
(m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H36ClN7O5Sの必要値:618.22。実測値618.42。
HPLC Tr(分)、純度%:5.56、99%。
(R)−ピロリジン−3−カルボニトリル塩酸塩(82mg、0.618mmol)およびトリエチルアミン(0.17mL、0.122mmol)を、4mLの無水メタノール中の中間体73(29.8mg、0.062mmol)の混合物に加えた。反応混合物を70℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物を10mLの水に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物109(35mg、82%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H),
6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H28ClN7O3Sの必要値:542.17。実測値542.17。
HPLC Tr(分)、純度%:7.17、99%。
2mLの無水ジオキサン中の中間体66(52mg、0.094mmol)、トリブチル(プロパ−1−イニル)スタンナン(0.035mL、0.154mmol)、およびPd(PPh3)4(69.8mg、0.060mmol)の混合物を、100℃でアルゴン下にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物110(13mg、19%)を黄色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.45 (s, 1H) 7.65−7.40 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.08 (s,
1H), 3.81 (m, 5H), 3.58 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.05
(s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.55 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H29ClN6O4Sの必要値:557.15。実測値557.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.89、94%。
メチル3−アミノ−5−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(497mg、2.91mmol)およびピリジン(0.71mL、8.77mmol)の無水CH2CL2(10mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.7mL、9.06mmol)をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を30mLの1NのHCl(aq)でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和CuSO4(aq)、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体92(707mg、98%)を桃色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H),
7.11 (s, 1H), 3.85 (s,3H), 3.06 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C8H11NO4S2の必要値:250.01。実測値250.09。
水酸化リチウム一水和物(1.0g、23.8mmol)を、THF(25mL)および水(14mL)中の中間体92(695mg、2.8mmol)の溶液に室温で加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を1NのHCl(aq)(70mL)で酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を80mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体93を黄色−白色の固体(650mg、99%)として得た。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.55 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)LCMS m/z[M+H]−、C7H9NO4S2の必要値:234.00。実測値234.02。
化合物104の合成のための手順に従って、中間体31(77.1mg、0.329mmol)、および中間体93のDMF溶液(0.5M、0.5mL、0.25mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物116をオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(91mg、62%)。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.63 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (m,
1H), 2.14 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.61−1.40 (m, 4H), 1.03 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H27N5O3S2の必要値:474.16。実測値474.10。
HPLC Tr(分)、純度%:7.18、99%。
オーブン乾燥した25mLの丸底フラスコに、メチル2−ブロモ−5−メチルベンゾエート(356mg、1.55mmol)、2−ピロリジノン(0.15mL、1.95mmol)、炭酸セシウム(739mg、2.27mmol)、Pd2(dba)3(70.0mg、0.076mmol)、およびキサントフォス(Xanphos)(134mg、0.231mmol)を加え、フラスコをアルゴン下に置いた。試薬を8mLの無水ジオキサンに懸濁させ、混合物を100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、このように得られたフィルムをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜100%酢酸エチル)によって精製し、中間体94(335mg、92%)を淡黄色の固体として得た。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.77 (d, 1H),
7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C13H15NO3の必要値:234.11。実測値234.26。
水酸化リチウム一水和物(305mg、7.26mmol)を、中間体94(235mg、1.01mmol)のTHF:MeOH:H2O(1:1:1、6mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を15mLの1NのHCl(aq)で酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体95を淡黄色の固体(199mg、90%)として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.7 (s, 1H), 7.58 (d, J=2Hz,1H), 7.38 (dd, J=8.2Hz, 2Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.2Hz, 1H), 3.69 (t,
J=6.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]−、C12H13NO3の必要値:218.09。実測値218.17。
化合物99の合成のための手順に従って、中間体95(57.3mg、0.261mmol)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.4mL、0.20mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物112を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(29mg、28%)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.31 (m, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.00 (dd, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.62−1.35 (m, 5H), 1.03 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H31N5O2の必要値:458.25。実測値458.46。HPLC Tr(分)、純度%:6.31、99%。
オーブン乾燥した50mLの丸底フラスコに、メチル2−ブロモ−5−メチルベンゾエート(352mg、1.54mmol)、スルタム(sultam)(236mg、1.95mmol)、炭酸セシウム(732mg、2.25mmol)、酢酸パラジウム(40.4mg、0.18mmol)、およびキサントフォス(136mg、0.235mmol)を加え、フラスコをアルゴン下に置いた。試薬を8mLの無水ジオキサンに懸濁させ、混合物を100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、このように得られたフィルムをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25〜100%酢酸エチル)によって精製し、中間体96(322mg、78%)を黄色のオフホワイトの固体として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.75 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C12H15NO4Sの必要値:270.07。実測値270.12。
水酸化リチウム一水和物(496mg、11.8mmol)を、THF(22mL)および水(12mL)中の中間体96(316mg、1.17mmol)の溶液に室温で加えた。反応混合物を60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を40mLの1NのHCl(aq)で酸性化し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体97をオフホワイトの固体(293mg、98%)として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.9 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.41−7.34 (m, 2H), 3.66 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H),
2.37 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)。LCMS m/z[M+H]−、C11H13NO4Sの必要値:254.06。実測値254.18。
化合物99の合成のための手順に従って、中間体31(84.8、0.332mmol)、および中間体97のDMF溶液(0.5M、0.5mL、0.25mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物113を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(93mg、61%)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.81 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.01 (dd, 1H), 3.84−3.64 (m, 1H), 3.54−3.28 (m,4H), 3.12 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (m,1H), 1.84−1.55
(m, 5H), 1.03 (m,5H)
LCMS m/z[M+H]+、C26H31N5O3Sの必要値:494.21。実測値494.07。
HPLC Tr(分)、純度%:6.74、99%。
化合物99の合成のための手順に従って、5−アミノ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(45.5mg、0.198mmol)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.30mL、0.15mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物114を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(60.2mg、69%)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.4 (d, 2H), 6.01 ( s, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.12 (m,
1H), 1.86(m, 1H), 1.61(m, 2H), 1.46 (m,
3H), 1.04 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C23H28N6O3Sの必要値:469.19。実測値469.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.20、99%。
メチル2−アミノ−5−エチルベンゾエート(569mg、3.18mmol)およびピリジン(0.70mL、8.72mmol)の無水CH2CL2(15mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.71mL、9.12mmol)をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を30mLの1NのHCl(aq)でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層を1NのHCl(aq)、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体98(785mg、96%)を茶色の油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
LCMS m/z[M+H]+、C11H15NO4Sの必要値:258.07。実測値258.20。
NaOH水溶液(1.0M、16mL、16mmol)を、強く撹拌しながら中間体98(817mg、3.19mmol)のTHF(30mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、混合物を40mLの1NのHCl(aq)で酸性化し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体99を黄褐色の固体(714mg、92%)として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 13.8 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 7.82 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS m/z[M+H]−、C10H13NO4Sの必要値:242.06。実測値242.10。
化合物99の合成のための手順に従って、中間体31(60.1mg、0.247mmol)および中間体99のビス塩酸塩(57mg、0.173mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物115を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(67.8mg、66%)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.40−3.17 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.67−1.33 (m, 4H), 1.20 (t,2H, J=8Hz), 1.04 (m, 5H), 1.01 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C25H31N5O3Sの必要値:482.21。実測値482.38。
HPLC Tr(分)、純度%:7.54、99%。
化合物99の合成のための手順に従って、中間体99(101mg、0.416mmol)および中間体6のビス塩酸塩(106mg、0.333mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物116を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(99.3mg、50%)。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 5.97 (s, 1H), 4.31−4.15 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.46−1.21 (q,
2H), 1.18 (t, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C23H29N5O4Sの必要値:472.20。実測値472.40。
HPLC Tr(分)、純度%:5.73、99%。
炭酸ナトリウム(4.1g、38.7mmol)を、6mLの水中の2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸(704mg、4.07mmol)の混合物に加えた。メタンスルホニルクロリド(2.5mL、32.5mmol)を、ゆっくりと加えた(遅れて発熱する)。反応混合物を室温で撹拌した。1時間後に炭酸ナトリウム(3.5g)を加え、pH>8に維持した。HPLCは、所望の生成物への約85%の変換を示す。メタンスルホニルクロリド(0.5mL)を加え、1時間後に反応混合物を、pH<2となるまで1NのHCl(aq)で注意深くクエンチした。水溶液を酢酸エチル(3×60mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、オフホワイトの固体を得た。この固体を最小量のジクロロメタンに懸濁させ、20分間撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥させ、中間体100(586mg、60%)を乳白色の固体として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.6 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 3.24 (s, 3H)LCMS m/z[M+H]+、C8H7F2NO4Sの必要値:252.01。実測値252.09。
化合物99の合成のための手順に従って、中間体100(53.2mg、0.212mmol)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.30mL、0.15mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物117を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(53mg、59%)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.08−1.96 (m, 1H), 1.65−1.35 (m, 5H), 1.03 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]+、C23H25F2N5O3Sの必要値:490.16。実測値490.03。
HPLC Tr(分)、純度%:7.28、99%。
化合物99の合成のための手順に従って、(R)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−フェニル酢酸(45.1mg、0.216mmol)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.30mL、0.15mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物118をジアステレオマーの1:1混合物として白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(69mg、82%)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.65 (d, 1H), 7.42 (m, 5H), 6.84 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.98 (tt, 1H), 2.63 (s,
3H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.55 (m, 4H), 1.31 (m, 1H), 1.03 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H29N5O3の必要値:448.23。実測値448.20。
HPLC Tr(分)、純度%:6.83、6.96、ジアステレオマーの1:1混合物、99%。
(S)−2−アミノ−2−フェニルプロパン酸(246.2mg、1.49mmol)および濃H2SO4(0.6mL)の無水メタノール(6mL)溶液を、一晩加熱した。室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を20mLの水に溶解させ、分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた(pH9〜10)。水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を80mLの飽和NaHCO3(aq)および80mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体101(117mg、44%)を黄緑色の油性残渣として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.51 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C10H13NO2の必要値:180.09。実測値180.19。
中間体101(116mg、0.647mmol)およびピリジン(0.16mL、1.98mmol)の無水CH2CL2(4mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.070mL、0.91mmol)をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を20mLの1NのHCl(aq)でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を1NのHCl(aq)、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体102(312mg、97%)を黄緑色の油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
LCMS m/z[M+H]+、C11H15NO4Sの必要値:258.08。実測値258.19。
水酸化リチウム一水和物(169mg、4.02mmol)を、中間体102(102mg、0.397mmol)のTHF:MeOH:H2O(1:1:1、6mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、15mLの1NのHCl(aq)で酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体103を薄緑色のフィルム(93.6mg、97%)として得た。
LCMS m/z[M+H]−、C10H13NO4Sの必要値:242.06。実測値242.10。
化合物99の合成のための手順に従って、中間体103のDMF溶液(2.5mL、0.205mmol、0.082)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.30mL、0.15mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物119を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(6.2mg、7%)。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7.51−7.35 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.64 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.05 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C25H31N5O3Sの必要値:482.21。実測値482.12。
HPLC Tr(分)、純度%:7.22、85%。
2−アミノ−5−クロロ−3−メチル安息香酸(928mg、4.99mmol)および濃H2SO4(2.0mL)の無水メタノール(15mL)溶液を、66時間加熱した。室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を50mLの水に溶解させ、分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくり加えた(pH9〜10)。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を100mLの飽和NaHCO3(aq)および100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体104(817mg、83%)を茶色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.7Hz, 1H), 5.83 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C9H10ClNO2の必要値:200.04。実測値200.10。
中間体104(392mg、1.97mmol)およびピリジン(0.45mL、5.68mmol)の無水CH2CL2(9mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.46mL、5.66mmol)をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、さらなる0.7mLのピリジンおよびメタンスルホニルクロリドを各々加え、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、これを1NのHCl(aq)(30mL)でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層を1NのHCl(aq)、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色のフィルムを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%酢酸エチル)によって、中間体105(330、60%)を淡黄色の固体として得た。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.47 (s, 1H),
7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.90 (s, 3H),
2.53 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C10H12ClNO4Sの必要値:278.03。実測値278.08。
水酸化リチウム一水和物(228mg、5.43mmol)を、中間体105(120mg、0.433mmol)のTHF:MeOH:H2O(1:1:1、3mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を50℃で4時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を1NのHCl(aq)(20mL)で酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体106を白色の固体(114mg、100%)として得た。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.2 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]−、C9H10ClNO4Sの必要値:264.00。実測値264.09。
化合物99の合成のための手順に従って、中間体106(67.3mg、0.252mmol)および中間体6(61.6mg、0.193mmol)を使用して、凍結乾燥の後、化合物120をオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(49mg、43%)。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 9.0 (s, 1H) 7.46−7.2 (m, 2H), 6.10 (s,1H), 5.91 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.65−1.27 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C22H26ClN5O4Sの必要値:492.14、実測値492.09。
HPLC Tr(分)、純度%:5.67、99%。
N−ブロモスクシンイミド(919mg、3.32mmol)を、5−フルオロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(701mg、3.01mmol)の無水DMF(11mL)溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を100mLの水および50mLのブラインに注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を300mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体107(910mg、97%)を得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 11.1 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.90 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.39 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]−、C8H7BrFNO4Sの必要値:309.93。実測値309.97。
化合物99の合成のための手順に従って、中間体107(61.2mg、0.196mmol)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.30mL、0.15mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物121を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(69.3mg、70%)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H25BrFN5O3Sの必要値:550.08。実測値550.04。
HPLC Tr(分)、純度%:6.93、99%。
メチル2−アミノ−5−ブロモベンゾエート(7.38g、32.0mmol)およびピリジン(6.3mL、81.5mmol)の無水CH2CL2(100mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(6.5mL、79.9mmol)をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を1NのHCl(aq)(100mL)でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×120mL)で抽出し、合わせた有機層を200mLのブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体108をオフホワイトの固体として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%酢酸エチル)によって、中間体C−C(9.35g、95%)をオフホワイトの固体として得た。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.4 (s, 1H),
8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C9H10BrNO4Sの必要値:307.95。実測値308.06。
NaOH水溶液(2.65M、2.65mL、7.02mmol)を、強く撹拌しながら中間体108のTHF(9mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を10mLの1NのHClで酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を30mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体109を白色の固体(338mg、98%)として得た。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10.6 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.18 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]−、C8H8BrNO4Sの必要値:291.94。実測値291.90。
化合物99の合成のための手順に従って、中間体109(58.6mg、0.199mmol)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.30mL、0.15mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物122を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(71mg、73%)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.39 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.79 (m,
1H), 2.68 (s, 3H), 2.40−1.91 (m, 3H), 1.64−1.25 (m, 4H), 1.02 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H26BrN5O3Sの必要値:532.09。実測値532.05。
HPLC Tr(分)、純度%:7.52、99%。
化合物13の合成のための手順に従って、中間体109(85.2mg、0.290mmol)および中間体6(73.1mg、0.229mmol)を使用して、凍結乾燥の後、化合物123を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(83mg、57%)。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.30 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.34 (s,
3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.84−1.45 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C21H24BrN5O4Sの必要値:522.07。実測値522.25。
HPLC Tr(分)、純度%:5.81、99%。
HATU(52.4mg、0.138mmol)を、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(26.8mg、0.117mmol)の無水DMF(2.1mL)溶液に室温で加えた。45分の撹拌後、中間体28(30.4mg、0.091mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.044mL、0.315mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を20mLのH2Oおよび10mLのブラインに注ぎ、20mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を60mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物129(34.3mg、65%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.30−7.21 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.94 (m, 1H),
1.75−1.38 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H30N6O3Sの必要値:471.21。実測値471.42。
HPLC Tr(分)、純度%:5.03、99%。
化合物13の合成のための手順に従って、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(96.1mg、0.419mmol)および中間体6(101mg、0.317mmol)を使用して、凍結乾燥の後、化合物125を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(113mg、63%)。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.3 (s, 1H),
8.94 (s, 1H) 7.55−7.40 (m, 1H), 7.35−7.18 (m, 2H), 6.01 (s,1H), 5.74 (br m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (m, 1H) 1.99 (s, 3H) 1.97 (m, 1H), 1.80−1.2 (m, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C22H27N5O4Sの必要値:458.18。実測値458.12。
HPLC Tr(分)、純度%:5.33、95%。
5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(140mg、0.562mmol)および中間体6(138mg、0.433mmol mg、0.317mmol)を使用して、化合物13の合成のための手順に従って、凍結乾燥の後、化合物126を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(184mg、73%)。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 9.59 (s, 1H) 7.51 (m, 3H), 6.05 (s,1H), 5.90 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.75−1.30 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C21H24ClN5O4Sの必要値:478.12。実測値478.07。
HPLC Tr(分)、純度%:5.67、99%。
N−クロロスクシンイミド(528mg、3.95mmol)を、5−フルオロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(705mg、3.03mmol)の無水DMF(9mL)溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を100mLの水および50mLのブラインに注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を300mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体110(746mg、93%)を得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.5 (s, 1H), 7.76 (dd, JHF = 8 Hz, JHH = 3 Hz, 1H), 7.52 (dd, JHF = 8 Hz, JHH = 3 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]−、C8H7ClFNO4Sの必要値:265.98。実測値265.09。
化合物13、中間体110(109mg、0.410mmol)および中間体6(102mg、0.318mmol)の合成のための手順に従って、凍結乾燥の後、化合物127を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(77mg、40%)。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H) 9.35 (s, 1H), 7.7−7.2 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.23
(m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.65−1.25 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C21H23ClFN5O4Sの必要値:496.11。実測値496.02。
HPLC Tr(分)、純度%:5.64、90%。
HATU(25.8mg、0.0678mmol)を、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(13.2mg、0.058mmol)の無水DMF(1.0mL)溶液に室温で加えた。45分の撹拌後、Boc脱保護された中間体25(12.2mg、0.044mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.020mL、0.150mmol)を加えた。中間体25を、中間体28の調製において言及した手順を使用してBOC脱保護した。反応混合物を、アルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を20mLのH2Oおよび10mLのブラインに注ぎ、20mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を60mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物128(12.8mg、54%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.91 (s, 1H) 7.40−7.15 (m, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.73
(s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.57 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C23H29N5O3Sの必要値:456.20。実測値456.47。
HPLC Tr(分)、純度%:6.47、98%。
中間体73(15.0mg、0.03mmol)のMeOH(400μL)溶液に、3−メチルアゼチジンベンゼンスルホン酸塩(95.0mg、0.41mmol)およびトリエチルアミン(112μL、0.82mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物129(18.3mg、93%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.81−8.56 (m, 1H), 7.75−7.60 (m, 1H), 7.55−7.37 (m, 2H), 6.16−6.05 (br s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.71−4.38 (m, 2H), 4.20−3.87 (m, 2H), 3.18−3.07 (m, 2H), 2.95 (br s, 3H), 2.43−2.33 (m, 1H), 2.27 (br s, 3H), 2.26−2.18 (m, 1H), 2.09−1.94 (m, 1H), 1.81−1.42 (m,
4H), 1.34 (br d, J = 5.6 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、517.35[M+H]+、tR=3.15分。
HPLC tR(分)、純度%:4.53、99%。
LCMS(ESI)m/z、638.12[M+H]+、tR=2.99分。
HPLC tR(分)、純度%:5.61、89%。
Rf=0.65(75%EtOAc/ヘキサン)。
中間体111(25.0mg、0.05mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン−3−オール塩酸塩(109.0mg、1.00mmol)およびトリエチルアミン(279μL、2.00mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体112(3.7mg、11%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、675.22[M+H]+、tR=2.10分。
HPLC tR(分)、純度%:3.83、99%。
Rf=0.15(EtOAc)。
中間体112(3.7mg、5.5μmol)のジオキサン(0.50mL)溶液に、HClのジオキサン溶液(4N、1.00mL、4.00mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物130(1.1mg、33%)を白色の固体である塩酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.55−7.36 (m, 3H), 6.20 (br s, 1H), 6.09−5.91 (m, 2H),
4.57−4.48 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 4H), 4.09 (br d, J = 6.0 Hz, 1H),
3.76−3.68 (m, 4H), 3.63−3.54 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.46−2.26 (m, 1H), 2.24−1.92 (m, 2H), 1.84−1.51 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、575.17[M+H]+、tR=1.63分。
HPLC tR(分)、純度%:2.50、95%。
Rf=0.45(20%メタノール/CH2Cl2)。
中間体111(25.0mg、0.05mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、tert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメート塩酸塩(104.0mg、0.5mmol)およびトリエチルアミン(139μL、1.00mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体113(5.0mg、13%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、774.31[M+H]+、tR=2.43分。
HPLC tR(分)、純度%:4.48、99%。
Rf=0.56(EtOAc)。
中間体113(5.0mg、6.5μmol)のジオキサン(0.50mL)溶液に、HClのジオキサン溶液(4N、1.00mL、4mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物131(1.8mg、43%)を白色の固体であるビス塩酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.56 − 7.31 (m, J = 32.0 Hz, 3H), 6.25 (br s, 1H), 6.12−5.94 (m, 2H), 4.73−4.65 (m, 1H), 4.48−4.32 (m, 5H), 4.21 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz,
4H), 3.55−3.45 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.46−2.25 (m, 1H), 2.23−1.97 (m, 2H), 1.84−1.53 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、574.20[M+H]+、tR=1.53分。
HPLC tR(分)、純度%:2.32、95%。
Rf=0.05(20%メタノール/CH2Cl2)。
中間体111(10.0mg、15.7μmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、(R)−ピロリジン−3−オール塩酸塩(62.0mg、0.50mmol)およびトリエチルアミン(139μL、1.00mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。20時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。HClのジオキサン溶液(4N、1.00mL、4mmol)を粗残渣に加え、反応混合物を室温で撹拌した。20時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物132(4.2mg、45%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.57−7.42 (m, 3H), 6.39−5.99 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.10−3.88 (m, 4H), 3.85−3.68
(m, 4H), 3.66−3.35 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.51−2.34 (m, 1H), 2.33−1.97 (m, 4H),
1.87−1.49 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、589.18[M+H]+、tR=1.61分。
HPLC tR(分)、純度%:2.74、95%。
Rf=0.50(20%メタノール/CH2Cl2)。
中間体111(48.0mg、64.0μmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン(86μL、1.3mmol)およびトリエチルアミン(357μL、2.65mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。HClのジオキサン溶液(4N、1.00mL、4mmol)を粗残渣に加え、反応混合物を室温で撹拌した。5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物133(19.2mg、54%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.61−7.31 (m, 3H), 6.38−5.98 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.80−4.50 (m, 1H), 4.08−3.80 (m, 5H), 3.72
(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50−3.30 (m, 1H), 3.08 (s, 3H),
2.43 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.18 (五重線, J = 6.5 Hz, 2H), 2.13−2.00 (m, 2H), 1.82−1.50 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、559.16[M+H]+、tR=1.90分。
HPLC tR(分)、純度%:3.07、95%。
Rf=0.70(10%メタノール/CH2Cl2)。
テトラヒドロフラン(620μL)および水(62μL)を、中間体73(30.0mg、62.0μmol)、フェニルボロン酸(9.4mg、77.5μmol)、Pd(PPh3)4(7.1mg、6.25μmol)、および炭酸ナトリウム(32.9mg、310μmol)に室温でアルゴン雰囲気下にて加え、反応混合物を60℃に加熱した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)および水(10mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物134(13.5mg、42%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 9.19 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63−7.52 (m, 2H), 7.53−7.45 (m, 2H), 7.41
(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.36−7.30 (m, 1H), 6.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.56 (br t, J = 13.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 12.7
Hz, 1H), 3.16 (見かけt, J = 7.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46−2.28 (m, 1H), 2.36 (s,
3H), 2.14−1.92 (m, 1H), 1.90−1.70 (m, 2H), 1.69−1.40 (m, 2H)。
LCMS(ESI)m/z、524.07[M+H]+、tR=3.21分。
HPLC tR(分)、純度%:5.75、99%。
Rf=0.70(EtOAc)。
n−ブチルリチウム(THF中1.6M、9.00mL、14.5mmol)を、シリンジによってアセトニトリル(1.41mL、27.0mmol)のテトラヒドロフラン(51mL)溶液に−78℃にてアルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。30分後、(2S,5S)−1−ベンジル2−メチル5−メチルピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(4.00g、13.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(17mL)をカニューレによってゆっくりと加えた。1時間後、酢酸(2.35mL、41.1mmol)のエタノール(5mL)溶液をゆっくりと加え、反応混合物を室温に温めた。次いで、反応混合物を酢酸エチル(500mL)および水(500mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(51mL)および水(17mL)に溶解させ、酢酸ヒドラジン(1.64g、17.8mmol)を加え、このように得られた混合物を室温で撹拌した。15時間後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)および水(200mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(80gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜20%メタノール/CH2Cl2)によって精製し、中間体114(2.95g、68%)を淡黄色の泡状物として得た。
LCMS(ESI)m/z、315.1[M+H]+、tR=2.02分。
HPLC tR(分)、純度%:3.33、99%。
(E)−エチル−3−エトキシ−2−メチルアクリレート(830mg、4.77mmol)およびCs2CO3(1.55g、4.77mmol)を、中間体114(800mg、2.55mmol)のDMF(15.9mL)溶液に室温で加え、反応混合物を130℃に加熱した。15時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル(250mL)で希釈し、濾過した。このように得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(80gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体115(230mg、24%)を淡黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、381.1[M+H]+、tR=2.39分。
HPLC tR(分)、純度%:4.41、99%。
Rf=0.45(75%EtOAc/ヘキサン)。
エタノール(0.4mL)中の10%パラジウム担持カーボン(25mg、24.0μmol)のスラリーを、中間体115(180mg、0.47mmol)のエタノール(2.0mL)溶液にアルゴン下で加えた。水素ガスを含有するバルーンを利用し、反応槽中のガスを排気し、水素ガス雰囲気(3×)を再充填し、反応混合物を室温で激しく撹拌した。7時間後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、中間体116(116mg、99%)を淡黄色の泡状物として得た。
LCMS(ESI)m/z、247.15[M+H]+、tR=0.28分。
POCl3(2mL、21.4mmol)を、中間体116(66mg、0.27mmol)に室温で加え、反応混合物を100℃に加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、中間体117をオレンジ色の半固体として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。
LCMS(ESI)m/z、265.06[M+H]+、tR=1.75分。
前のステップからの粗中間体117をジクロロメタン(2.6mL)に溶解させた。トリエチルアミン(144μl、0.52mmol)を加え、続いて5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)ベンゾイルクロリド(138.8mg、0.52mmol)を加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(12gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体118(57.5mg、43%(2ステップ))を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、496.27[M+H]+、tR=3.20分。
HPLC tR(分)、純度%:5.69、90%。
Rf=0.55(50%EtOAc/ヘキサン)。
中間体118(5.0mg、0.01mmol)のMeOH(400μL)溶液に、アゼチジン−3−オール塩酸塩(21.8mg、0.20mmol)およびトリエチルアミン(56μL、0.40mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。6時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物135(5.0mg、91%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.10 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.74−4.58 (m, 1H), 4.33−4.15 (m, J =
18.4 Hz, 4H), 3.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H),
2.96 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (br t, J = 14.1 Hz,
1H), 1.73 (br q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.36−1.22 (m, 1H), 1.11 (br q, J = 12.5 Hz, 1H), 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、533.37[M+H]+、tR=2.73分。
HPLC tR(分)、純度%:4.04、99%。
Rf=0.45(EtOAc)。
中間体118(10.0mg、0.02mmol)のMeOH(400μL)溶液に、(R)−ピロリジン−3−オール塩酸塩(44.0mg、0.40mmol)およびトリエチルアミン(112μL、0.80mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。6時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物136(8.5mg、89%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.15, (s, 1H), 6.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.11−3.91 (m, 3H),
3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.23 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (t,
J = 12.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.19−1.99 (m, 2H), 1.83−1.62 (m, 2H), 1.38−1.19 (m, 1H), 1.11 (br q, J = 13.4 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、547.45[M+H]+、tR=2.80分。
HPLC tR(分)、純度%:4.06、99%。
Rf=0.50(EtOAc)。
中間体118(10.0mg、0.02mmol)のMeOH(400μL)溶液に、tert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメート塩酸塩(20.3mg、0.10mmol)およびトリエチルアミン(28.0μL、0.20mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。4NのHClのジオキサン溶液(1.00mL、4mmol)を粗残渣に加え、反応混合物を室温で撹拌した。6時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物137(8.9mg、68%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.77 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J
= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.06−4.89 (m, 2H), 4.71 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.38−4.27 (m, 1H), 3.28−3.23 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14−2.01 (m, 1H), 1.82−1.63 (m, 2H), 1.38−1.28 (m, 1H), 1.10 (br q, J = 13.3 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、532.43[M+H]+、tR=1.95分。
HPLC tR(分)、純度%:3.61、99%。
中間体118(10.0mg、0.02mmol)のMeOH(400μL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(37.0mg、0.40mmol)およびトリエチルアミン(80.9μL、0.80mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物138(8.6mg、83%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.57 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.39−4.18 (m, 4H), 3.03 (d, J = 12.8
Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.66 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.32 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.99−1.81 (m, 1H), 1.74−1.44 (m, 2H), 1.28−0.98 (m, 2H), 0.61 (d, J
= 6.5 Hz, 3H)
LCMS(ESI)m/z、517.39[M+H]+、tR=3.13分。
HPLC tR(分)、純度%:4.49、99%。
Rf=0.55(EtOAc)。
中間体73(30.0mg、0.06mmol)のDMF(620μL)溶液に、塩酸グアニジン(59.0mg、0.62mmol)およびCs2CO3(404mg、1.24mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。8時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物139(6.8mg、18%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 9.05 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.42−3.32 (m, 1H), 3.26−3.14 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15−2.03 (m, 1H), 1.87−1.38 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、505.33[M+H]+、tR=1.97分。
HPLC tR(分)、純度%:3.68、99%。
Rf=0.62(20%メタノール/CH2Cl2)。
中間体73(50.0mg、0.10mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、ピラゾリジン二塩酸塩(150mg、1.04mmol)およびトリエチルアミン(287μL、2.06mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物140(56.8mg、87%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 3.91 (t, , J = 4.5 Hz, 2H), 3.32 (t, , J = 4.2Hz, 2H), 3.25−3.18 (m, 1H), 3.08−2.95 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.50−2.39 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.18−2.00 (m, 2H), 1.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.70−1.35 (m, 2H)。
LCMS(ESI)m/z、518.38[M+H]+、tR=2.64分。
HPLC tR(分)、純度%:3.52、97%。
Rf=0.60(EtOAc)。
中間体73(50.0mg、0.10mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、ピラゾリジン二塩酸塩(164mg、1.03mmol)およびトリエチルアミン(287μL、2.06mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物141(51.8mg、78%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 3.45−3.30 (m, 4H), 3.20−3.00 (m, 1H), 2.95−2.85 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10−1.80 (m, 6H), 1.65 (d, J
= 7.7 Hz, 1H), 1.60−1.20 (m, 2H)。
LCMS(ESI)m/z、532.38[M+H]+、tR=3.14分。
HPLC tR(分)、純度%:3.74、99%。
Rf=0.65(EtOAc)。
マロン酸ジエチル(729μL、6.36mmol)およびナトリウムエトキシド(432mg、6.36mmol)を、中間体114(800mg、2.55mmol)のエタノール(15.9mL)溶液に室温でアルゴン雰囲気下にて加え、反応混合物を70℃に加熱した。7時間後、反応混合物を室温に冷却し、1Nの塩酸水溶液でpH=3に酸性化した。次いで、このように得られた混合物を酢酸エチル(200mL)および水(200mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(1500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体119(618mg、63%)を淡黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、383.1[M+H]+、tR=2.40分。
HPLC tR(分)、純度%:3.87、99%。
エタノール(1.4mL)中の10%パラジウム担持カーボン(60mg、57.0μmol)のスラリーを、中間体119(433mg、1.14mmol)のエタノール(4.3mL)溶液にアルゴン下で加えた。水素ガスを含有するバルーンを利用し、反応槽中のガスを排気し、水素ガス雰囲気(3×)で再充填し、反応混合物を室温で激しく撹拌した。1.5時間後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、中間体120(323mg、99%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、249.16[M+H]+、tR=1.56分。
POCl3(2mL、10.7mmol)を中間体120(62.5mg、0.22mmol)に室温で加え、反応混合物を100℃に加熱した。5時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、中間体121をオレンジ色の半固体として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。
LCMS(ESI)m/z、285.06[M+H]+、tR=1.75分。
前のステップからの粗中間体121をジクロロメタン(1mL)に溶解させた。トリエチルアミン(91μl、0.65mmol)を加え、続いて5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)ベンゾイルクロリド(58.0mg、0.22mmol)を加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、中間体122をオレンジ色の半固体として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。
LCMS(ESI)m/z、516.23[M+H]+、tR=3.06分。
前のステップからの粗中間体122を、アセトニトリル(0.5mL)および水(0.5mL)に溶解させた。モルホリン(19μL、0.22mmol)および炭酸水素ナトリウム(36.5mg、0.43mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応混合物をジクロロメタン(20mL)および水(20mL)に分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(12gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体123(68.1mg、55%(3ステップ))を明るいオレンジ色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、567.32[M+H]+、tR=2.92分。
中間体123(20.0mg、35.0μmol)のMeOH(700μL)溶液に、tert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメート塩酸塩(73.7mg、0.35mmol)およびトリエチルアミン(98.0μL、0.70mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。4NのHClのジオキサン溶液(1.00mL、4mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。4.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物142(9.5mg、43%)を白色の固体である塩酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.58−7.33 (m, 3H), 6.30 (br s, 1H), 6.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.55−4.32 (m, 5H), 4.11−3.85 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.84 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.22 (br s, 1H), 2.09 (t, J =
12.5 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.46−1.07 (m, 2H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、603.40[M+H]+、tR=1.89分。
HPLC tR(分)、純度%:3.05、93%。
Rf=0.50(10%メタノール/CH2Cl2)。
中間体123(10.0mg、18μmol)のMeOH(360μL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(16.8mg、0.18mmol)およびトリエチルアミン(50.0μL、0.36mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物143(5.1mg、40%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.58−7.31 (m, 3H), 6.22 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.02−3.80 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.85 (t,
J = 12.7 Hz, 1H), 2.56 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.27−2.16 (m, 1H), 2.09 (br t, J = 13.7 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.38−1.23 (m, 1H), 1.22−1.09 (m, 1H), 0.76 (d, J =
6.5 Hz, 1H)。
LCMS(ESI)m/z、588.43[M+H]+、tR=2.14分。
HPLC tR(分)、純度%:3.67、99%。
Rf=0.50(EtOAc)。
化合物92(50.0mg、0.10mmol)のジクロロメタン(500μL)溶液に、アルゴン雰囲気下でジヒドロフラン−2,5−ジオン(10mg、0.10mmol)およびDMAP(1.2mg、0.01mmol)を室温で加えた。20分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物144(35.6mg、57%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.64 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.10 (br s, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.76−4.59 (m, 2H), 4.34
(d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.27−3.04 (m, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.72−2.56 (m, 4H), 2.39 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.08−1.95 (m, 1H), 1.84−1.58 (m, 2H), 1.58−1.39 (m, 2H)。
LCMS(ESI)m/z、619.37[M+H]+、tR=2.77分。
HPLC tR(分)、純度%:4.28、99%。
Rf=0.50(10%メタノール/CH2Cl2)。
ピラゾリジン二塩酸塩(14.5mg、0.10mmol)および炭酸水素ナトリウム(16.8mg、0.20mmol)を、アセトニトリル(0.50mL)および水(0.50mL)中の中間体56(50mg、0.10mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体124(37.4mg、57%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、538.31[M+H]+、tR=2.90分。
HPLC tR(分)、純度%:4.74、99%。
Rf=0.65(EtOAc)。
中間体124(37.0mg、0.07mmol)のMeOH(1.4mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(64.0mg、0.70mmol)およびトリエチルアミン(192μL、1.40mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。14時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物145(6.3mg、14%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.48 (br s, 2H), 7.37 (br s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.47−4.18 (m, 8H), 3.56−3.42 (m, 1H), 3.20 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.54 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46−2.32 (m, 1H), 2.24 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18−1.99 (m, 1H),
1.85−1.47 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、559.42[M+H]+、tR=2.06分。
HPLC tR(分)、純度%:3.57、99%。
Rf=0.60(10%メタノール/CH2Cl2)。
中間体73(50mg、0.10mmol)のDMF(1.00mL)溶液に、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン(88mg、1.04mmol)およびCs2CO3(677mg、2.08mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物146(10.7mg、16%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 9.25 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.23 (t, J = 8.5 Hz,
2H), 3.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39 (d,
J = 12.8 Hz, 1H), 3.24−3.11 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.51 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.19 − 2.01 (m, 2H), 1.87−1.34 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、531.40[M+H]+、tR=1.90分。
HPLC tR(分)、純度%:3.47、91%。
(1R,4R)−tert−ブチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(50mg、0.10mmol)および炭酸水素ナトリウム(16.8mg、0.20mmol)を、アセトニトリル(0.50mL)および水(0.50mL)中の中間体56(50mg、0.10mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。3.5時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体125(43.1mg、65%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、664.37[M+H]+、tR=3.05分。
HPLC tR(分)、純度%:5.30、99%。
中間体125(43.1mg、65.0μmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(60.0mg、0.65mmol)およびトリエチルアミン(181μL、1.30mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。11時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。45分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物147(18.6mg、41%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.48 (br s, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 6.00 (br s, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 4.27−4.00 (m, 2H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.61−2.51 (m, 2H), 2.40 (d, J = 11.7 Hz, 2H),
2.21 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.16−1.98 (m, 1H), 1.84−1.52 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、585.46[M+H]+、tR=1.66分。
HPLC tR(分)、純度%:2.59、96%。
中間体73(24.3mg、50.0μmol)のMeOH(250μL)溶液に、tert−ブチル−(1R,5S,6S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルカルバメート(10mg、50.0μmol)およびトリエチルアミン(14μL、0.10mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。6時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。40分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物148(26.9mg、82%)を灰色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.66 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.11 (br s,
2H), 4.15 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.23−3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.78−2.62 (m, 1H), 2.56 (s,
1H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.07−1.91 (m, 2H), 1.82−1.36 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、546.40[M+H]+、tR=1.94分。
HPLC tR(分)、純度%:3.44、97%。
中間体73(30.0mg、62.0μmol)のMeOH(1mL)溶液に、(R)−2−アミノプロパン−1−オール(48.0μL、0.62mmol)およびトリエチルアミン(174μL、1.25mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。11時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物149(10.5mg、32%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.12 (br s, 2H), 4.37−4.23 (m, 1H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25−3.15 (m, 1H), 2.95 (s, 3H),
2.40 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08−1.95 (m, 2H), 1.84−1.40 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、521.13[M+H]+、tR=2.69分。
HPLC tR(分)、純度%:3.93、96%。
Rf=0.35(EtOAc)。
中間体73(30.0mg、62.0μmol)のMeOH(1mL)溶液に、2−(メチルアミノ)エタノール(48.0μL、0.62mmol)およびトリエチルアミン(174μL、1.25mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。11時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物150(15.1mg、48%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.14 (br d, J = 3.9 Hz, 1H),
3.84 (br t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.67 (br t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.24−3.18 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.10−1.95 (m, 1H), 1.83−1.65 (m, 2H), 1.62−1.39 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、521.15[M+H]+、tR=2.75分。
HPLC tR(分)、純度%:4.27、87%。
Rf=0.40(EtOAc)。
中間体73(30.0mg、62.0μmol)のMeOH(1mL)溶液に、(R)−tert−ブチル−ピロリジン−3−イルメチルカルバメート(146mg、0.62mmol)およびトリエチルアミン(174μL、1.25mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。12時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物151(40.0mg、98%)を淡黄色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.67 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
6.11 (br s, 2H), 4.05−3.75 (m, 3H), 3.57 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.26−3.15 (m, 1H), 3.14−3.05 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.68−2.51 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31−2.19 (m, 1H), 2.11−1.96 (m, 2H), 1.90−1.36 (m, 5H)。
LCMS(ESI)m/z、546.19[M+H]+、tR=1.95分。
HPLC tR(分)、純度%:3.39、98%。
中間体72(100.0mg、0.35mmol)のMeOH(1.74mL)溶液に、(S)−ピロリジン−3−カルボニトリル塩酸塩(459mg、3.48mmol)およびトリエチルアミン(970μL、6.96mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却すると、この時点で固体沈殿物が形成された。固体を真空濾過によって集め、中間体126(75mg、70%)を灰色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、311.19[M+H]+、tR=1.63分。
中間体126(45.0mg、0.15mmol)のジクロロメタン(725μL)溶液に、トリエチルアミン(50μl、0.36mmol)を加え、続いて3−メチルベンゾイルクロリド(21μL、0.16mmol)を加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。15分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物152(42.4mg、68%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.26 (s, 1H), 7.45−7.13 (m, 4H), 6.14−5.91 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.96−3.87
(m, 2H), 3.86−3.78 (m, 1H), 3.41 (五重線, J = 6.5 Hz, 1H), 3.20−2.96 (m, 1H), 2.58−2.21 (m, 9H), 2.01−1.80 (m, 2H), 1.79−1.46 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、429.22[M+H]+、tR=2.73分。
HPLC tR(分)、純度%:4.32、99%。
Rf=0.30(EtOAc)。
HATU(59.0mg、0.16mmol)を、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(34mg、0.14mmol)のDMF(645μL)溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、中間体126(40mg、0.13mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(45μL、0.32mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。19時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物153(47.4mg、68%)を黄褐色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.67−7.36 (m, 4H), 6.18−5.94 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 3.98−3.88
(m, 2H), 3.88−3.79 (m, 1H), 3.43 (五重線, J = 6.5 Hz, 1H), 3.17−2.93 (m, 1H), 2.54−2.22 (m, 6H), 2.00−1.82 (m, 2H), 1.78−1.50 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、430.19[M+H]+、tR=2.35分。
HPLC tR(分)、純度%:2.93、98%。
(R)−2−メチルピペラジン(12mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。4時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物127(73.4mg、90%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、566.13[M+H]+、tR=1.90分。
中間体127(73mg、0.11mmol)のMeOH(1.20mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(112mg、1.20mmol)およびトリエチルアミン(335μL、2.40mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。6時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物154(58.6mg、77%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.50 (br s, 2H), 7.41 (br s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.69−4.47 (m, 2H), 4.35 (br t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.77−3.63 (m, 1H), 3.6−3.39 (m, 3H), 3.25−3.11 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.62−2.47 (m, 2H), 2.46−2.30 (m, 1H), 2.25−2.00 (m, 2H), 1.83−1.55 (m, 4H), 1.40 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、587.15[M+H]+、tR=1.86分。
HPLC tR(分)、純度%:2.61、94%。
(S)−2−メチルピペラジン(12mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。4時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物128(51.0mg、63%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、566.13[M+H]+、tR=1.90分。
中間体128(51mg、75μmol)のMeOH(1.20mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(112mg、1.20mmol)およびトリエチルアミン(335μL、2.40mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。7時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物155(24.7mg、77%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.50 (br s, 2H), 7.42 (br s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.12−4.77 (m, 1H), 4.69−4.42 (m, 1H), 4.33 (br t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.77−3.63 (m, 1H), 3.63 − 3.37 (m, 4H), 3.14−2.95 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.62−2.47
(m, 2H), 2.46−2.30 (m, 1H), 2.25−2.00 (m, 2H), 1.83−1.55 (m, 4H), 1.41 (br s, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、587.14[M+H]+、tR=1.87分。
HPLC tR(分)、純度%:2.60、99%。
tert−ブチル−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(24mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。5時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物129(64.0mg、80%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、666.14[M+H]+、tR=3.06分。
中間体129(64.0mg、0.10mmol)のMeOH(1.20mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(112mg、1.20mmol)およびトリエチルアミン(335μL、2.40mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。7時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。20分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物156(17.2mg、24%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): 7.58−7.43 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.42−4.25 (m, 6H), 3.85 (br s, 2H),, 3.68 (br s, 2H), 3.49−3.41 (m, 2H), 3.19−3.01 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.57 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 2.39 (五重線, J = 5.7 Hz, 2H), 2.26−2.04 (m, 3H), 1.86−1.53 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、587.11[M+H]+、tR=1.63分。
HPLC tR(分)、純度%:2.53、98%。
中間体72(100.0mg、0.35mmol)のMeOH(1.74mL)溶液に、(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(648mg、3.48mmol)およびトリエチルアミン(970μL、6.96mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体130(169mg、95%)をオレンジ色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、401.23[M+H]+、tR=1.86分。
中間体130(20.0mg、0.05mmol)のジクロロメタン(500μL)溶液に、トリエチルアミン(28μl、0.20mmol)を加え、続いて3−メチルベンゾイルクロリド(7μL、50μmol)を加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(12gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。20分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物157(16.8mg、63%)を灰色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.29 (s, 1H), 7.44−7.17 (m, 4H), 6.06 (br s, 1H), 5.07
(br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.06−3.93 (m, 3H), 3.92−3.76 (m, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.53−2.23 (m, 6H), 2.21−2.07 (m, 1H), 2.02−1.80 (m, 1H), 1.56 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、419.16[M+H]+、tR=1.89分。
HPLC tR(分)、純度%:2.99、97%。
Rf=0.20(20%メタノール/CH2Cl2)。
中間体130(20.0mg、0.05mmol)のジクロロメタン(500μL)溶液に、トリエチルアミン(28μl、0.20mmol)を加え、続いて2−メチルベンゾイルクロリド(7μL、50μmol)を加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。2.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(12gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。20分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物158(24.6mg、92%)を灰色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.29 (br s, 1H), 7.38−7.16 (m, 4H), 6.13 (br dd, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 4.67 (br t, J = 15.5 Hz, 1H), 4.06−3.93 (m, 4H), 3.91−3.75 (m,
3H), 3.26−2.99 (m, 2H), 2.57−2.36 (m, 6H), 2.20−2.09 (m, 1H), 1.99−1.82 (m, 1H), 1.79−1.44 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、419.17[M+H]+、tR=1.86分。
HPLC tR(分)、純度%:2.96、98%。
Rf=0.20(20%メタノール/CH2Cl2)。
2−(トリフルオロメチル)ピペラジン(18.5mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。20時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体131(31.1mg、35%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、620.09[M+H]+、tR=2.83分。
中間体131(31.1mg、50μmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(23mg、0.25mmol)およびトリエチルアミン(70μL、0.5mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。20時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物159(17.4mg、46%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.49 (br s, 2H), 7.40 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.02−4.89 (m, 1H), 4.65−4.46 (m, 2H), 4.35 (br t, J = 7.5 Hz, 4H), 4.23−4.00 (m, 2H), 3.93−3.76 (m, 2H), 3.23−3.09 (m, 2H), 3.03 (br s, 3H), 2.55 (五重線, J = 7.9 Hz, 2H), 2.49−2.29 (m, 1H), 2.26−1.95 (m, 2H), 1.82 − 1.53 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、641.12[M+H]+、tR=2.44分。
HPLC tR(分)、純度%:3.16、98%。
HATU(85.8mg、0.23mmol)を、3,5−ジメチル安息香酸(21.7mg、0.21mmol)のDMF(1.00mL)溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、中間体130(75mg、0.19mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(39.3μL、0.28mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。17時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物160(88.8mg、87%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.19−7.02 (m, 3H), 6.05 (br s, 1H), 5.07
(br s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.06−3.91 (m, 3H), 3.91−3.78 (m, 2H), 3.68−3.55 (m, 1H), 3.25−3.09 (m, 1H), 3.07−2.91 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38−2.21 (m, 6H), 2.20−2.09 (m, 1H), 2.00−1.81 (m, 1H), 1.78−1.48 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、433.12[M+H]+、tR=1.93分。
HPLC tR(分)、純度%:3.20、94%。
HATU(85.8mg、0.23mmol)を、2,5−ジメチル安息香酸(21.7mg、0.21mmol)のDMF(1.00mL)溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、中間体130(75mg、0.19mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(39.3μL、0.28mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。17時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物161(45mg、44%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.21−7.01 (m, 3H), 6.05 (br s, 1H), 5.13−4.97 (m, 1H), 4.65−4.45 (m, 1H), 3.98 (見かけq, J = 8.5 Hz, 3H) , 3.91−3.76 (m, 2H), 3.67−3.53 (m, 1H), 3.25−2.89 (m, 2H),
2.57−2.20 (m, 9H), 2.21−2.09 (m, 1H), 1.98−1.79 (m, 1H), 1.79−1.45 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、433.14[M+H]+、tR=1.90分。
HPLC tR(分)、純度%:3.10、98%。
(R)−2−(フルオロメチル)ピペラジン(20.0mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。22時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体132(79.1mg、95%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、584.05[M+H]+、tR=1.96分。
中間体132(79.1mg、0.11mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(71.1mg、0.76mmol)およびトリエチルアミン(1.06mL、7.60mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。17時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物162(20.3mg、25%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.50 (br s, 2H), 7.43 (br s, 1H), 6.15−5.93 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.81−4.66 (m, 3H), 4.63−4.48 (m, 1H), 4.31 (br s, 4H), 4.04−3.85 (m, 1H), 3.69−3.36 (m, 7H), 3.00 (br s, 3H), 2.54 (五重線, J = 8.3 Hz, 2H), 2.45−2.27 (m, 1H), 2.24−2.04 (m, 1H), 1.85−1.46 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、605.38[M+H]+、tR=1.88分。
HPLC tR(分)、純度%:2.63、97%。
(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(20.0mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体133(75.0mg、90%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、580.35[M+H]+、tR=1.93分。
中間体133(75.0mg、0.11mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(71.1mg、0.76mmol)およびトリエチルアミン(0.17mL、1.20mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物163(41.1mg、52%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.49 (br s, 2H), 7.41 (br s, 1H), 6.31−6.12 (m, 1H), 6.11−5.94 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.08−4.90 (m, 1H), 4.79−4.61 (m, 1H), 4.59−4.43 (m, 1H), 4.36 (br s, 4H), 3.79−3.61 (m, 2H), 3.24−2.91 (m, 6H), 2.56 (五重線, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45−2.27 (m, 1H), 2.25−2.04
(m, 1H), 1.88−1.52 (m, 4H), 1.41 (br s,
6H)。
LCMS(ESI)m/z、601.42[M+H]+、tR=1.85分。
HPLC tR(分)、純度%:2.69、98%。
Rf=0.45(10%メタノール/CH2Cl2)。
中間体56((S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド)(100mg)をMeCN(1.5mL)に溶解させた。エチル4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(114mg)およびNEt3を加え、pHを>9に調節した。室温で15分間撹拌し、続いてアゼチジン(1ml)を加え、室温で5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をTHF(3ml)およびヒドラジン(1ml)に溶解させた。溶液を2時間加熱還流させた。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、化合物164(40mg、40%収率)を得た。
LCMS(ESI)m/z、656.19[M+H]+、tR=1.87分。
中間体56((S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド)(200mg)をMeCN(1.5mL)に溶解させた。N−メチルピペラジン(65mg)およびNEt3を加え、pHを>9に調節した。室温で15分間撹拌し、続いてアゼチジン(1ml)を加え、室温で5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、化合物165(18.2mg、約20%収率)を得た。
LCMS(ESI)m/z、587.4[M+H]+、tR=1.6分。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.76 (bs, 2H), 7.69 (bs, 1H), 6.03 (bs, 1H), 6.23 (bs, 1H), 6.16 (bs, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.15
(bs, 1H), 4.36−4.31 (m, 4H), 3.84 (bs, 2H), 3.68 (bs, 2H), 3.29 (bs, 2H), 3.29 (bs, 2H), 3.13 (bs, 1H), 2.71−2.62 (m, 7H), 1.95 (bs, 2H), 1.80 (bs, 2H), 1.53 (bs, 2H)。
中間体56((S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド)(270mg)をMeCN(1.5mL)に溶解させた。N−2−フルオロエチル−ピペラジン(92mg)およびNEt3を加え、pHを>9に調節した。室温で55分間撹拌し、続いてアゼチジン(1ml)を加え、室温で5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、化合物166(41mg、12%収率)を得た。
LCMS(ESI)m/z、619.24[M+H]+、tR=1.83分。
中間体73(150mg)をMeCN(1.5mL)に溶解させた。エチル4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(200mg)およびNEt3を加え、pHを>9に調節した。70℃で1時間撹拌した。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、フタレート保護された中間体(20mg)を得た。MeOH中の0.2Mのヒドラジン中で室温にて4時間撹拌することによって、脱保護を達成した。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、化合物167(12.9mg、7%)を得た。
LCMS(ESI)m/z、562.2[M+H]+、tR=2.18分。
DMF(1mL)中の5−ブロモ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(66mg、0.22mmol)をHATU(100mg、0.26mmol)で処理し、2時間撹拌した。溶液を中間体72(50mg、0.17mmol)およびトリエチルアミン(61μL、0.44mmol)で処理し、一晩撹拌した。溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(3×10mL)および飽和NaCl(10mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、中間体134を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
MeOH(2mL)中の中間体134(50mg、0.17mmol)を3−ヒドロキシ−アゼチジン(190mg、1.7mmol)およびトリエチルアミン(485μL、3.5mmol)で処理し、70℃で18時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物168(20mg、98%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.66 (br s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.04 (br s, 3H), 2.39 (見かけd, J = 12.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (m,
2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.18 (m, 1H)。
LC−MS(ESI)m/z、563[M+H]+、tR=2.37分。
HPLC tR(分):3.86。
MeOH(150mL)中の中間体173(6.5g、15.3mmol)を3−(S)−Boc−アミノピロリジン(7.1g、38.2mmol)およびトリエチルアミン(21mL、153mmol)で処理し、70℃で18時間撹拌した。溶液を濃縮し、EtOAc(200mL)に懸濁させた。溶液をH2O(100mL)および飽和NaCl溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濃縮した固体(約500mg)をDCM(1.75mL)に懸濁させ、4NのHCl/ジオキサン(150μL)で処理し、10分間撹拌した。懸濁液を濃縮し、MeOH(2mL)に再懸濁させ、40gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム(0〜100%NH4OH/H2O勾配)で処理し、化合物169(400mg、97%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.45 (br m, 1H), 7.26 (br m, 1H), 7.22 (br m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.00 (m 3H), 3.85 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (br m, 2H), 1.53 (br m, 3H), 1.42 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、476[M+H]+、tR=1.66分。
HPLC tR:2.99分。
DCM(1mL)中の化合物92(50mg、0.1mmol)をデス−マーチンペルヨージナン(123mg、0.29mmol)で処理し、3時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物170(10mg、20%)を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 (見かけd, J = 7.7 Hz 1H), 7.18 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.35 (見かけd, J = 7.6 Hz, 3H), 4.30 (見かけd, J = 7.6 Hz, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (br s, 2H), 1.63 (br m, 3H), 1.45
(m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、518[M+H]+、tR=2.88分。
HPLC tR:4.78分。
DCM(1mL)中の化合物92(25mg、0.05mmol)を、(S)−プロリン(8mg、0.053mmol)、EDCI(20mg、0.11mmol)、およびDMAP(3mg、0.025mmol)で処理し、3時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物171(20mg、66%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.61 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.43 (br m, 3H), 6.05 (br m, 2H), 5.51 (br m, 2H), 4.75 (br m, 3H), 4.61 (br m, 2H), 4.37 (br m, 3H), 4.14 (br m, 2H), 3.43
(m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.55 (br m, 3H), 1.23 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、617[M+H]+、tR=1.82分。
HPLC tR:3.61分。
DCM(2mL)中の化合物92(50mg、0.10mmol)をグリシン(8mg、0.11mmol)、EDCI(40mg、0.22mmol)、およびDMAP(6mg、0.05mmol)で処理し、3時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物172(36mg、65%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.63 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1 H), 7.64 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.14 (, m, 2H), 5.45 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.32 (m, 2H),
3.94 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、577[M+H]+、tR=1.84分。
HPLC tR:3.47分。
MeOH(2mL)中の中間体56(105mg、0.21mmol)をNaHCO3(175mg、2.1mmol)および1−メチル−1,4−ジアゼパン(23μL、0.20mmol)で処理し、3時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮し、次いでMeOH(2mL)に懸濁させ、アゼチジン・HCl(100mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(300μL、2.1mmol)で処理した。溶液を70℃で18時間撹拌し、次いで濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物173(11mg、9%)を白色の固体として得る。
LC−MS(ESI)m/z、602[M+H]+、tR=1.78分。
HPLC tR:2.57分。
THF(40mL)中のN−Boc−アゼパン−2−カルボン酸(5.03g、20.7mmol)をCs2CO3(7.08g、21.7mmol)およびMeI(2.16mL、34.6mmol)で処理し、18時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いでEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(10mL)および飽和NaCl(10mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、中間体135を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.57 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m,
3H), 1.53 (s, 9H), 1.34 (m, 1H)。
THF(30mL)中のMeCN(2mL、38mmol)を−78℃に冷却し、nBuLi(2.5M、8mL、20)を滴下して処理した。混合物を30分間撹拌し、次いで、THF(30mL)中の中間体135(4.98g、19.4mmol)を15分に亘り滴下して処理した。混合物を1時間撹拌し、次いでTHF(30mL)中のAcOH(6mL)で処理した。混合物を濃縮し、次いでEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(10mL)および飽和NaCl(10mL)で洗浄する。溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、EtOH/H2O(3:1、60mL)に懸濁し、NH2NH2・AcOH(2.27g、24mmol)で処理した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、次いでEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(10mL)および飽和NaCl(10mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、80gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、中間体136(3.5g、65%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、281[M+H]+、tR=1.90分。
HPLC tR:3.10分。
DMF(12mL)中の中間体136(1030mg、3.7mmol)を、THF(30mL)中の(E)−エチル3−エトキシ−2−メチルアクリレート(958mg、5.5mmol)およびCs2CO3(1.8g、5.5mmol)で15分に亘り処理した。混合物を130℃で加熱し、18時間撹拌した。混合物を濃縮し、濾過し、80gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、中間体137(525mg、41%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、347[M+H]+、tR=2.30分。
HPLC tR:4.12分。
POCl3(6mL)中の中間体137(550mg、1.6mmol)を100℃で加熱し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、中間体138を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
MeOH(1mL)中の中間体139(25mg、0.05mmol)を3−ヒドロキシ−アゼチジン(27mg、0.25mmol)およびトリエチルアミン(70μL、0.50mmol)で処理し、70℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物174(11mg、41%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.46 (見かけt, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.55 (m,
1H), 3.85−4.75 (複雑m, 6H), 3.10 (見かけt, J
= 16 Hz, 1H), 2.84 (見かけd, J = 9.2 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (m,
3H), 1.26 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、534[M+H]+、tR=1.80分。
HPLC tR:2.82分。
化合物56の調製について記載したのと同じ手順を使用した。175を白色の粉末(7.9mg、22%)として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.55−7.38 (m, 3H), 6.35−6.02 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.45−4.25 (m, 6H), 3.67 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.20−2.95 (m, 11H), 2.57 (m, 2H), 2.35−2.10 (m, 2H), 1.85−1.65 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):589.2[M+H]+。
中間体39(191mg、0.608mmol)をEtOH(10mL)に溶解させた。ジエチルメチルマロネート(207μL、1.22mmol)、およびEtOH(454μL、1.217mmol)中の21重量%のNaOEtを加え、反応混合物を90℃で4時間撹拌した。さらなるジエチルメチルマロネート(207μL、1.22mmol)を加え、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。HCl水溶液を加え、3〜4のpHを得て、次いで減圧下で濃縮した。このように得られた材料をEtOAcに溶解させ、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体140(115mg、48%)を得た。
LC/MS(m/z):397.0[M+H]+。
中間体140をジオキサン中の4NのHCl(3mL)と混合し、30分間撹拌した。減圧下で濃縮し、固体を得た。残渣をPOCl3(5mL)と混合し、80℃で16時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をACNに溶解させ、氷浴中で撹拌した。少量のMeOHを加え、15分間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、氷浴中で撹拌した。亜鉛末(100mg)を加えた。30分間撹拌した。HOAc(50μL)を加え、30分間撹拌した。固体を濾別し、MeOHで洗浄した。減圧下で濃縮した。無水THFに溶解させ、固体NaHCO3を加えた。5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)ベンゾイルクロリド(50mg)を加え、2時間撹拌した。濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.57−8.35 (m, 1 H), 7.75−7.46 (m, 3H), 7.25−6.90 (m, 4H), 6.30 (m, 1H), 5.95−5.70 (m, 1H), 5.25−5.13 (m, 1H), 4.41−4.25 (m, 1H), 3.92−3.70 (m, 4H), 3.55−3.45 (m, 1H ), 3.05−2.98 (m, 3H), 2.42−2.35 (m, 4H), 2.18−2.05 (m, 1H)。
LC/MS(m/z):580.3[M+H]+。
EtOH(10mL)中の中間体136(1010mg、3.6mmol)を、マロン酸ジメチル(825μL、7.2mmol)およびNaOEt(EtOH中21%、2.69mL、7.2mmol)で処理した。溶液を80℃に18時間加熱し、次いでAcOH(825μL、14.4mmol)で処理した。溶液を濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈した。溶液をH2O(10mL)および飽和NaCl(10mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、80gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、中間体141(670mg、54%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、349[M+H]+、tR=2.17分。
HPLC tR:3.54分。
中間体141(550mg、1.6mmol)をPOCl3(6mL)で処理し、溶液を80℃に3時間加熱した。溶液を濃縮し、中間体142を黒色の油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
THF(20mL)中の中間体142(246mg、0.69mmol)を、NaHCO3(1.44g、17.2mmol)およびモルホリン(62μL、0.71mmol)で処理した。溶液を18時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。混合物を40gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサン勾配)で処理し、中間体143を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、567[M+H]+、tR=2.58分。
LC−MS(ESI)m/z、567[M+H]+、tR=2.58分。
MeOH(1mL)中の中間体144(33mg、0.06mmol)を、TEA(100μL、0.6mmol)およびアゼチジン・HCl(27mg、0.29mmol)で処理した。溶液を70℃で18時間撹拌し、濃縮した。混合物を分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物177(23mg、69%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.17 (見かけd, J = 9.2 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.28 (m, 7 H), 3.87 (m, 2H), 3.81 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.13
(見かけt, J = 12.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (br m, 5H), 1.34−1.94
(br m, 12H)。
LC−MS(ESI)m/z、589[M+H]+、tR=2.21分。
HPLC tR(分):3.61。
MeOH(1mL)中の中間体144(50mg、0.09mmol)を、TEA(125μL、0.9mmol)およびBOC−アゼチジン・HCl(76mg、0.4mmol)で処理した。溶液を70℃で2時間撹拌し、濃縮した。固体を4NのHCl/ジオキサン(2mL)で処理し、30分間撹拌する。混合物を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物178(21mg、40%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.40 (見かけd, J = 6.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.60 (m, 4H), 4.45
(見かけd, J = 13.6 Hz, 1H), 4.30 (m, 6H), 3.99 (m, 1H), 3.90 (m, 6H), 3.71 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.25 (見かけt, J = 11.6 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.43−1.98 (br m, 12H)。
LC−MS(ESI)m/z、604[M+H]+、tR=1.70分。
HPLC tR(分):3.08。
DMSO(7mL)および水(0.3mL)中のtert−ブチル2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(955mg、5.64mmol)の溶液を、0℃に冷却した。NBS(1.51g、8.44mmol)を8分に亘りゆっくりと加え、次いで反応混合物を室温に温めた。4時間後、混合物を100mLの氷冷水に注ぎ、酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた有機物を100mLの水および100mLのブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体145(1.48g、99%)を黄色のフィルムとして得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.46 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 5.2Hz, 13 Hz), 3.81 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
中間体146
中間体145(467mg、1.75mmol)のメタノール(7mL)溶液に0℃で、1.0NのNaOH水溶液(2.4mL、2.4mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で濃縮し、20mLの水を加えた。水溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機物を50mLのブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体146(1.48g、99%)を無色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz), 3.65
(d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)
中間体147
ジエチルアルミニウムシアニドのトルエン(1.0M、3.3mL、3.3mmol)溶液を、中間体146(298mg、1.61mmol)のトルエン(9mL)溶液に室温でゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を、NaOH(aq)の1.0N溶液をゆっくりと加えることによって注意深くクエンチし(注意:発熱性)、次いで15mLの水で希釈した。水溶液を酢酸エチル(2×60mL)で抽出し、合わせた有機物を水(2×60mL)および60mLのブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体147(314mg、85%)を淡黄色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.63 (m, 1H), 3.80−3.61 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.64 (br s, 1H), 1.47 (s, 9H)
化合物179
トリフルオロ酢酸(3.6mL、47.6mmol)を、tert−ブチル3−シアノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(287mg、1.36mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で2時間乾燥させ、茶色のフィルムを得た。これを中間体73(320mg、0.664mmol)と合わせ、固体を24mLの無水メタノールに溶解させた。この混合物に、トリエチルアミン(0.28mL、2.01mmol)を加え、混合物を75℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物179(2つのtrans異性体の混合物)(200mg、45%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H),
6.15 (s, 1H), 5.94 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.68−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H28ClN7O4Sの必要値:558.16。実測値558.36。
HPLC Tr(分)、純度%:6.54、95%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
市販の(+/−)cisおよびtrans tert−ブチル3−シアノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(129mg、0.87mmol)のジオキサン溶液、およびジオキサン中の4NのHCl(4.2mL)を18時間撹拌した。減圧下での濃縮による溶媒の除去の後、このように得られた残渣を、化合物179の上述の例に従って、中間体73(41.4mg、0.0858mmol)およびトリエチルアミン(0.23mL、1.66mmol)で処理した。分取HPLCによる精製(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって、凍結乾燥の後、化合物180(異性体の混合物)(32mg、55%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52−7.41 (m, 3H), 6.15 (s,
1H), 5.96 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.49 (m, 3H), 3.20
(m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.77−1.25 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H28ClN7O4Sの必要値:558.16。実測値558.35。
HPLC Tr(分)、純度%:6.45、6.58、99%、4種のジアステレオマーの混合物として。
塩化tert−ブチルジメチルシリル(783mg、5.19mmol)を、(+/−)cisおよびtrans tert−ブチル3−シアノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(1.00g、4.72mmol)およびイミダゾール(390mg、5.73mmol)のDMF(5mL)溶液に室温で加えた。一晩撹拌した後、TLCは、出発物質のほぼ完全な消費を示した。反応混合物を50mLの水/ブライン(1:1)に注ぎ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機物を100mLの水、次いで100mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%酢酸エチル)によって精製し、所望の(+/−)cis−異性体中間体148を白色の固体(664mg、43%)として、および(+/−)trans異性体を透明な油の副生成物(778mg、51%)として得た(WO2006 066896A2)。
1H−NMR: cis (+/−) 異性体 (CDCl3, 400 MHz): δ 4.48 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.51−3.27 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.13 (s, 3H)。
トリフルオロ酢酸(3.6mL、47.6mmol)を、中間体148の異性体(620mg、1.90mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に加えた。4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で2時間乾燥させ、中間体149を透明な油(異性体の混合物)(633mg、98%)として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.65 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.37−3.31 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.22 (s, 3H), 0.17 (s, 3H)。
化合物179の手順に従って、24mLの無水THF中の中間体149(367mg、0.761mmol)および中間体73(620mg、1.82mmol)から開始して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜50%酢酸エチル)後に中間体150を白色の固体(289mg、57%、示した2種の異性体の混合物)として回収した。
LCMS m/z[M+H]+、C31H42ClN7O4SSiの必要値:672.25。実測値672.46。
TBAFのTHF(1.0M、0.6mL、0.6mmol)溶液を、中間体150(258mg、0.384mmol)のTHF(5mL)溶液に室温でゆっくり加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜75%酢酸エチル)によって精製し、化合物181を白色の固体(示した+/−cis異性体)(98mg、46%)として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.53−7.39 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.61−3.27 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.70−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H28ClN7O4Sの必要値:558.16。実測値558.35。
HPLC Tr(分)、純度%:2種のジアステレオマーの混合物として99%。
アジ化ナトリウム(281mg、4.32mmol)を、ジオキサン(6mL)および水(1mL)中の中間体146(276mg、1.49mmol)の溶液に室温で加えた。混合物を100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物を0℃にさらに冷却し、10mLの水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機物を50mLのブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体151(318mg、85%)を透明な黄色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.24 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.46 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H)
化合物182
トリフルオロ酢酸(3.3mL、42.7mmol)を、中間体151(270mg、1.18mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で2時間乾燥させ、茶色のフィルムを得た。これを中間体73(230mg、0.477mmol)と合わせ、固体を14mLの無水メタノールに溶解させた。この混合物にトリエチルアミン(0.33mL、2.36mmol)を加え、混合物を75℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜80%酢酸エチル)によって精製し、化合物182(222mg、82%)を白色の固体である2つのtrans異性体の混合物として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.50 (s, 1H), 7.54−7.30 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00−3.83 (m, 2H),
3.60 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.55−1.15 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H28ClN9O4Sの必要値:574.17。実測値574.45。
HPLC Tr(分)、純度%:6.67、99%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
トリフェニルホスフィン(201mg、0.767mmol)を、化合物182のTHF(9mL)溶液に室温で加えた。2時間後、0.5mLの水を加え、混合物を65℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、溶媒を減圧下で濃縮し、残りの残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の10〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物183(trans異性体の混合物)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(35mg、82%)として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 3H), 7.56−7.37 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.69−3.56 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.04−3.02 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.32(s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.68−1.21 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H28ClN9O4Sの必要値:548.18。実測値548.16。
HPLC Tr(分)、純度%:5.22、99%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
メタンスルホニルクロリド(0.08mL、1.04mmol)を、中間体151(200mg、0.876mmol)およびトリエチルアミン(0.16mL、1.14mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に0℃で加えた。室温に温めた後、反応混合物を一晩撹拌し、次いで15mLの水でクエンチした。混合物を分離し、水溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を50mLの水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体152(244mg、91%)を茶色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.96 (m, 1H),
4.25 (m, 1H), 3.80−3.45 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
中間体153
酢酸カリウム(165mg、1.68mmol)を、中間体152(240mg、0.784mmol)のDMF(6mL)溶液に室温で加えた。混合物を75℃で一晩加熱した。LC/MS分析は、酢酸アジドへの約20%の置換を示した。さらなる酢酸カリウム(920mg)を加え、混合物を90℃で一晩加熱した。混合物を50mLの水/ブライン(1:1)に注ぎ、水溶液を酢酸エチル(3×35mL)で抽出した。合わせた有機物を50mLのブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、茶色のフィルムを得た。フィルムをメタノール/THF/水の1:1:1混合物に溶解させ、LiOH−H2O(80mg、1.91mmol)を室温で加えた。18時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(aq)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を30mLの水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体153(179mg、50%)を152との約1:1混合物中の茶色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.35 (m, 1H),
4.02 (m, 1H), 3.55−3.33 (m, 4H), 2.13 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H)
化合物184
化合物182の合成のための手順に従って、中間体153(166mg、0.727mmol、50%純度)、次いで中間体73(117mg、0.243mmol)およびトリエチルアミン(0.3mL、2.17mmol)から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜70%酢酸エチル)後に、化合物184を白色の固体(100mg、73%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.49 (s, 1H), 7.55−7.38 (m, 3H), 6.11 (s,
1H), 5.95 (m, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.60
(m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.71−1.22 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C24H28ClN9O4Sの必要値:574.17。実測値574.15。
HPLC Tr(分)、純度%:6.57、90%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
化合物185の合成のための手順に従って、化合物184(90mg、0.157mmol)から出発して、凍結乾燥の後、化合物185を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(73mg、70%)として合成した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.52 (m, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.54−7.35 (m,
3H), 6.13 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.96−3.80 (m, 2H), 3.79−3.61 (m,
3H), 3.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.72−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H28ClN9O4Sの必要値:548.18。実測値548.15。
HPLC Tr(分)、純度%:5.22、99%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
中間体152の合成に従って、中間体147(175mg、0.829mmol)から開始して、中間体154を黄色のフィルム(240mg、98%)として合成し、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.41 (m, 1H),
3.92 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
3mLのDMF中の中間体154(300mg、1.03mmol)およびアジ化ナトリウム(108mg、1.66mmol)の混合物を、57℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を30mLの冷水でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×50mL)およびブライン(1×500mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、中間体155を黄色のクリーム状固体(190mg、95%)として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (m, 1H),
4.30 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
液体アンモニア(5mL)を、ボンベ器具において−78℃で中間体155(119mg、0.611mmol)に加えた。混合物を80℃にて加圧下で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物は、LC/MSによって完了したことが示された。混合物を蒸発させ、残渣を6mLのTHFに溶解させた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.733mmol)およびCBz−クロリド(0.100mL、0.68mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)によって精製し、中間体156を透明なフィルム(158mg、73%)(異性体の混合物)として得た。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.41−7.28 (m,
5H), 5.21 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.71 (br s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.78−3.57 (m, 3H), 3.42−3.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
化合物182の合成に従って、中間体156(100mg、0.289mmol)、次いで中間体73(92mg、0.191mmol)およびトリエチルアミン(0.081mL、0.578mmol)から開始して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜60%酢酸エチル)後に、中間体157を白色のフィルム(25mg、19%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]+、C33H35ClN8O5Sの必要値:691.21。実測値691.15。
2mLのエタノールおよび0.9mLの酢酸エチル中の中間体157(25mg、0.036mmol)および10%パラジウム担持カーボン(5mg、0.0047mmol)の混合物を、水素雰囲気下にて3時間水素化した。LC/MSは、<3%の変換を示した。水素を除去し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を6mLの酢酸エチル/エタノール(1:1)に溶解させ、新鮮な10%パラジウム担持カーボン(76mg、0.071mmol)を加えた。混合物を水素雰囲気下にて2時間水素化した。水素を除去し、混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残りの残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物186を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(13mg、54%)として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H),
6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H29ClN8O3Sの必要値:557.18。実測値557.07。
HPLC Tr(分)、純度5.56、99%:
中間体158
化合物92(306mg、0.590mmol)およびDMAP(44.1mg、0.361mmol)を、EDCI(235mg、1.23mmol)およびL−バリン(134mg、0.617mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液に室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、中間体158(320mg、76%)を得た。
LCMS m/z[M+H]+、C33H44ClN7O7Sの必要値:718.27。実測値718.52。
塩化水素(4N、6mL、24mmol)の溶液を、中間体158(315mg、0.439mmol)のジオキサン(28mL)溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、化合物187を白色の固体であるHCl塩(259mg、90%)として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.60 (s, 3H), 8.51 (s, 1H), 7.53−7.38 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.34 (m, 1H),
2.21 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.65−1.20 (m, 4H), 0.99 (m, 6H), 0.86
(m, 1H)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H36ClN7O5Sの必要値:618.22。実測値618.41。
HPLC Tr(分)、純度%:5.74、85%。
DMF(0.070mL、0.908mmol)を、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(1.01g、4.59mmol)および塩化オキサリル(1.6mL、18.3mmol)の無水ジクロロメタン(11mL)懸濁液にゆっくりと加えた。3時間後、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させ、中間体159を黄色の固体(987mg、90%)として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.2 (s, 1H),
7.92 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
トリエチルアミン(0.58mL、4.16mmol)を、10mLのジクロロメタン中の中間体159(479mg、2.01mmol)および中間体72(573mg、2.00mmol)の混合物にアルゴン下で0℃にてゆっくりと加えた。3時間後、LC/MSは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させ、中間体160を黄色の固体(924mg、92%)として得て、これを次のステップでそれ以上精製することなく使用した。
LCMS m/z[M+H]+、C21H24ClN5O3Sの必要値:462.13。実測値462.32。
トリエチルアミン(0.367mL、2.65mmol)を、メタノール(8mL)中の中間体160(70mg、0.152mmol)および(R)−ピロリジン−3−カルボニトリル塩酸塩(175mg、1.32mmol)の混合物に室温で加えた。70℃で一晩加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物188を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(58.9mg、61%)として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H),
7.17 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84−3.70 (m, 3H), 3.47
(m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30−2.13 (m, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.57−1.22 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H31ClN7O3Sの必要値:522.22。実測値522.37。
HPLC Tr(分)、純度%:6.77、99%。
中間体160(75mg、0.163mmol)を使用して、化合物188の手順に従って、凍結乾燥の後、化合物189を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(61mg、63%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.42−7.15 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.21 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.69−1.21 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H30ClN6O3Sの必要値:483.21。
実測値483.45。
HPLC Tr(分)、純度%:5.63、97%。
化合物188の手順に従って、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜60%酢酸エチル/ヘキサン)後に、中間体161を白色の固体(81mg、82%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]+、C30H41ClN7O5Sの必要値:612.29。実測値612.22。
トリフルオロ酢酸(0.35mL、4.58mmol)を、中間体161(79mg、0.129mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で3時間乾燥させ、化合物190をオフホワイトの固体(76.6mg、95%)であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.39 (m, 1H),
7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.97 (m,1H), 3.85 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.33 (s,
3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (m, 3H), 2.05−1.81 (m, 2H), 1.67−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H33ClN7O3Sの必要値:512.24。実測値512.20。
HPLC Tr(分)、純度%:5.10、99%。
化合物188の手順に従って、中間体162を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後に、白色の固体(92mg、98%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]+、C29H39ClN7O5Sの必要値:598.27。実測値598.21。
化合物190の手順に従って、3時間後に、化合物191をオフホワイトの固体(88mg、97%)であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.38 (m, 2H),
7.25 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.62−1.21 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H31ClN7O3Sの必要値:498.22。実測値498.13。
HPLC Tr(分)、純度%:5.03、99%。
トリエチルアミン(10.0mL、76.6mmol)を、5mLの無水メタノール中のアゼチジン−3−オール塩酸塩(4.2g、38.3mmol)および中間体72(1.1g、3.83mmol)の混合物に室温で加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱し、その後LC/MSは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で濃縮し、残りの残渣をジクロロメタンに懸濁させ、濾過した。処理を2回繰り返し、濾液を濃縮し、固体を得た。固体を最小量のジクロロメタンに溶解させ、一晩撹拌した。このように得られた沈殿物を濾過し、(S)−1−(6−メチル−2−(ピペリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)アゼチジン−3−オールを蒼白色の固体として単離した(LCMS m/z[M+H]+、C15H21N5Oの必要値:288.17。実測値288.20)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H) 8.44 (m, 1H), 7.24−7.11 (m, 2H), 6.82 (m,
1H), 6.74 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.39
(m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.65−1.11 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H29ClN7O4Sの必要値:500.20。実測値500.17。
HPLC Tr(分)、純度%:4.09、88%。
モルホリン中間体(モルホリン中間体65の合成の第1のステップにおいて調製)(1.0g、3.11mmol)を15mLのエタノールに溶解させ、密封した反応チューブ中に置いた。アゼチジン(2.1mL、31.1mmol)を加え、チューブを密封し、80℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の20〜50%メタノール)によって精製し、(S)−4−(5−(アゼチジン−1−イル)−2−(ピペリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリンを固体(850mg、80%)として得た。
LCMS m/z[M+H]+、C18H26N6Oの必要値:343.22。実測値343.30。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.75 (m, 7H), 3.40 (m,
1H), 3.08 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.69−1.28 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H34ClN8O4Sの必要値:555.24。実測値555.24。
HPLC Tr(分)、純度%:4.30、96%。
LCMS m/z[M+H]+、C18H26N6Oの必要値:343.22。実測値343.30。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.77 (m, 6H), 3.37 (m, 1H), 3.12 (m,
1H), 2.99 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.65−1.32 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H35ClN7O4Sの必要値:554.24。実測値554.23。
HPLC Tr(分)、純度%:5.34、98%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、残渣を水で洗浄した後、化合物195を黄褐色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(31mg、67%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.55−7.27 (m, 3H) 6.15 (s,
1H), 5.96 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85−3.71 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.21 (m, 1H),
3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.66−1.20 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H28ClN7O3Sの必要値:542.17。実測値542.14。
HPLC Tr(分)、純度%:7.16、92%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物196を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(45mg、82%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.20 (s, 1H) 8.55 (s, 1H), 7.52−7.38 (m, 3H), 6.18 (s,
1H), 5.95 (d, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.04
(s, 3H), 2.46−2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.67−1.20 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H27ClF2N6O3Sの必要値:553.15。実測値553.13。
HPLC Tr(分)、純度%:7.96、99%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物197を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(37.5mg、66%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.54−7.35 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 5.00 (br s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.66−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H29ClN6O5Sの必要値:549.16。実測値549.10。
HPLC Tr(分)、純度%:5.30、98%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物198を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(20.4mg、46%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H) 8.44 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H),
6.05 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 3.85−3.38 (m, 5H), 3.17 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.02
(s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 5H), 1.98−1.80 (m, 2H), 1.67−1.59 (m, 3H), 1.55−1.22 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31ClN6O4Sの必要値:547.18。実測値547.17。
HPLC Tr(分)、純度%:5.78、92%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物199を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(34mg、56%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.55−7.37 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89−3.72 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35−2.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.66−1.23 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H31ClN8O3Sの必要値:595.19。実測値595.20。
HPLC Tr(分)、純度%:6.64、99%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物200を黄色の固体フィルムであるトリフルオロ酢酸塩(11mg、13%)として回収した。1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H),
6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H28ClN7O3Sの必要値:542.17。実測値542.11。
HPLC Tr(分)、純度%:7.44、97%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜50%酢酸エチル)の後、中間体163を白色の固体(79mg、89%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]+、C31H40ClN7O5Sの必要値:658.25。実測値658.22。
化合物190の手順に従って、中間体163(78mg、0.118mmol)から開始して、減圧下で乾燥させた後、化合物201を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(76mg、96%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.24 (s, 1H) 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.53−7.37 (m,
3H), 6.12 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.42
(m, 2H), 3. 3.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H),
3.02 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.65−1.22 (m, 4H), 1.02
(m, 1H), 0.78 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H32ClN7O3Sの必要値:557.20。実測値557.15。
HPLC Tr(分)、純度%:5.60、99%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))の後、中間体164を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(79mg、89%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]+、C29H38ClN7O5Sの必要値:632.23。実測値632.52。
化合物190の手順に従って、中間体164を使用して、減圧下で乾燥させた後、化合物202を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(69mg、98%)として回収した。1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.24 (s, 1H) 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.55−7.38 (m,
3H), 6.13 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.81−3.60 (m, 2H), 3.21 (m, 1H),
3.04−3.00 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.39−2.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08−1.80 (m,
2H), 1.69−1.21 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H30ClN7O3Sの必要値:532.18。実測値532.42。
HPLC Tr(分)、純度%:5.28、98%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜60%酢酸エチル)の後、中間体165を白色の固体(75mg、82%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]+、C30H40ClN7O5Sの必要値:646.25。実測値646.17。
化合物190の手順に従って、中間体165から出発して、減圧下で乾燥させた後、化合物203を、オフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩(72mg、97%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.58 (s, 1H), 7.71 (s, 3H), 7.53−7.30 (m,
3H), 6.13 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.81−3.43 (m, 5H), 3.21 (m, 1H),
3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.05−1.71 (m, 4H), 1.67−1.20 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H32ClN7O3Sの必要値:546.20。実測値546.10。
HPLC Tr(分)、純度%:5.88、99%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物204を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(51mg、96%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H),
6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67−1.27 (m, 4H), 1.06 (s, 3H)。LCMS m/z[M+H]+、C25H31ClN6O3Sの必要値:531.19。実測値531.14。
HPLC Tr(分)、純度%:6.74、98%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物205を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(61mg、72%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.53 (d, 1H), 7.52−7.36 (m, 3H), 6.13 (s,
1H), 5.96 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.20
(m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (m, 2H)
LCMS m/z[M+H]+、C26H30ClN7O3Sの必要値:556.18。実測値556.45。
HPLC Tr(分)、純度%:7.29、99%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物206を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(80mg、89%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H), 9.23 (s, 1H) 8.58 (s, 1H), 7.54−7.35 (m,
3H), 6.17 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.85−3.58 (m, 5H), 3.33 (m, 1H),
3.23 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.04−1.73 (m, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.52−1.21 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C29H38ClN7O3Sの必要値:600.24。実測値600.16。
HPLC Tr(分)、純度%:6.35、98%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物207を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(37mg、85%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.80 (m,
2H), 3.68 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.34
(s, 3H), 2.31 (m, 2H), 1.98−1.81 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.57−1.25 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C30H33ClN6O3Sの必要値:593.20。実測値593.37。
HPLC Tr(分)、純度%:7.77、99%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物208を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(49mg、84%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.24 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.94 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.11−3.62 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (m, 1H),
1.86 (m, 3H), 1.91(m, 1H), 1.62−1.23 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C30H33ClN6O4Sの必要値:609.20。実測値609.16。
HPLC Tr(分)、純度%:7.99、99%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物209を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(36mg、63%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.24 (s, 1H) 8.64 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.01 (m, 1H),
7.62 (m, 1H), 7.55−7.40 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.09
(m, 2H), 3.92−3.81 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.65−1.22 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C29H32ClN7O3Sの必要値:594.20。実測値594.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.86、98%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜90%酢酸エチル)後に、化合物210を白色の固体(67mg、86%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.26 (s, 1H) 8.49 (s, 1H), 7.55−7.30 (m, 3H), 6.08 (s,
1H), 5.96 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.34
(m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.97−1.86 (m, 5H), 1.74 (m, 1H), 1.62−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31ClN6O4Sの必要値:547.18。実測値547.11。
HPLC Tr(分)、純度%:6.22、99%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー(20〜100%酢酸エチル/ヘキサン)後に、中間体166を白色の固体(87mg、81%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]+、C30H40ClN7O6Sの必要値:662.24。実測値662.19。
化合物190の手順に従って、中間体166(85mg、0.128mmol)から開始して、化合物211を、減圧下で乾燥させた後、ピンク色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(48mg、55%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.59 (s, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.54−7.38 (m,
3H), 6.14 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.49
(m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.41−2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.97−1.87 (m, 2H), 1.65−1.21 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H32ClN7O4Sの必要値:562.19。実測値562.17。
HPLC Tr(分)、純度%:5.38、95%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物212を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(35mg、59%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H) 8.50 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.32 (d, 1H),
7.54−7.38 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.72 (m, 3H), 4.23 (m, 3H), 3.21
(m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.67−1.18 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H30ClN7O4Sの必要値:596.18。実測値596.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.87、99%。
化合物188の手順に従って、中間体73(62mg、0.129mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物213を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(45mg、54%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.20 (s, 1H) 8.43 (s, 1H), 7.53−7.37 (m, 3H), 6.08 (s,
1H), 5.93 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.05
(m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.65−1.22 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C24H29ClN6O4Sの必要値:533.17。実測値533.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.45、99%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜90%酢酸エチル)後に、中間体167を白色の固体(84mg、93%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]+、C29H38ClN7O5Sの必要値:632.23。実測値632.13。
化合物190の手順に従って、中間体167(80mg、0.127mmol)から開始して、減圧下で乾燥させた後、化合物214を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(80mg、98%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.21 (s, 1H) 8.46 (s, 1H), 7.80 (s, 3H), 7.52−7.31 (m,
3H), 6.11 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.20
(m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.71−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H30ClN7O3Sの必要値:532.18。実測値532.09。
HPLC Tr(分)、純度%:5.15、99%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物215を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(64mg、73%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.17 (s, 1H) 8.67 (s, 1H), 7.52−7.37 (m, 3H), 6.35 (s,
1H), 5.99 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.21−3.08 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.38 (m, 1H),
2.21 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.88(m, 3H), 1.63−1.22 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H30ClN7O3Sの必要値:556.18。実測値556.45。
HPLC Tr(分)、純度%:7.60、97%。
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、中間体168を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(86mg、88%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]+、C30H40ClN7O5Sの必要値:646.25。実測値646.46。
3H), 6.32 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.65 (m, 0.5H), 3.46 (m, 0.5H), 3.22 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.75−1.27 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H32ClN7O3Sの必要値:546.20。実測値546.41。
HPLC Tr(分)、純度%:5.50、98%。
化合物188の手順に従って、中間体73(61.2mg、0.131mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物217を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(69mg、80%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.54−7.37 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (m, 1H),
1.94−1.77 (m, 3H), 1.72−1.25 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31ClN6O4Sの必要値:547.18。実測値547.40。
HPLC Tr(分)、純度%:6.78、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.14 (s, 1H) 8.59 (s, 1H), 7.49−7.32 (m, 3H), 6.25 (s,
1H), 5.94 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.97−2.85 (m, 2H), 2.37 (s,
3H), 2.31 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.62−1.18 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31ClN6O4Sの必要値:547.18。実測値547.45。
HPLC Tr(分)、純度%:6.53、99%。
2−アミノ−5−クロロ安息香酸(82mg、0.48mmol)、HATU(228mg、0.6mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体130(120mg、0.3mmol)およびトリエチルアミン(0.17ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体169を得た。(収量134mg、81%)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H36ClN7O3の必要値:554.26。実測値554.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.00、98%。
中間体169(40mg、0.072mmol)をピリジン(2ml)に溶解させた。次いで、シクロプロパンカルボン酸塩化物(9.1mg、0.087mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体170を得た。(収量25mg、64%)。
LCMS m/z[M+H]+、C32H40ClN7O4の必要値:622.28。実測値622.06。
HPLC Tr(分)、純度%:2.83、98%。
中間体170(25mg、0.04mmol)をDCM(0.2ml)に溶解させた。次いで、リン酸(7.9mg、0.08mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で5分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物219を得た。(収量6mg、24%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.19 (s, 1H),
7.34 (bs, 2H), 5.93−5.82 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 3.91−3.89 (m, 4H), 3.80−3.69 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.06−1.84 (m, 4H), 1.73−1.48 (m, 5H), 0.88−0.80 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H32ClN7O2の必要値:522.23。実測値522.08。
HPLC Tr(分)、純度%:2.02、98%。
中間体169(40mg、0.072mmol)をピリジン(2ml)に溶解させた。次いで、クロロギ酸メチル(328mg、3.48mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体171を得た。(収量31mg、79%)。
LCMS m/z[M+H]+、C30H38ClN7O5の必要値:612.26。実測値612.08。
HPLC Tr(分)、純度%:2.96、98%。
中間体171(30mg、0.05mmol)をDCM(0.2ml)に溶解させた。次いで、リン酸(9.6mg、0.1mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で5分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物220を得た。(収量16mg、53%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.31−8.21 (m,
1H), 7.33−7.28 (m, 2H), 5.98−5.85 (m, 2H), 3.92−3.88 (m, 4H), 3.77−3.73 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09−2.07 (m, 1H), 1.90 (bs, 1H), 1.64−1.44 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O3の必要値:512.21。実測値512.14。
HPLC Tr(分)、純度%:2.24、98%。
2−アミノ−5−メチル安息香酸(316mg、2.09mmol)、HATU(992mg、2.61mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体72(500mg、1.74mmol)およびトリエチルアミン(0.7ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体172を得た。(収量320mg、42%)。
LCMS m/z[M+H]+、C20H22ClN5Oの必要値:384.15。実測値383.99。
HPLC Tr(分)、純度%:2.00、98%。
中間体172(320mg、0.84mmol)をピリジン(2ml)に溶解させた。次いで、塩化アセチル(78mg、1.0mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体173を得た。(収量305mg、86%)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H24ClN5O2の必要値:426.16。実測値425.89。
HPLC Tr(分)、純度%:2.40、98%。
中間体173(35mg、0.09mmol)をMeOH(5ml)に溶解させた。次いで、3−ヒドロキシアゼチジンHCl塩(100mg、0.9mmol)およびトリエチルアミン(184mg、1.82mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を70℃で1時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物221を得た。(収量23mg、65%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.75−8.71 (m,
1H), 8.13−7.96 (m, 2H), 7.22−7.05 (m, 2H), 6.20−6.13 (m, 1H), 4.78−4.65 (m, 1H), 4.52−4.43 (m, 2H), 4.18−4.05 (m, 2H), 2.43−2.25 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.75−1.23 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN6O3の必要値:463.24。実測値463.03。
HPLC Tr(分)、純度%:2.27、98%。
中間体173(30mg、0.06mmol)をMeOH(2ml)に溶解させた。次いで、3−boc−アミノアゼチジン(11mg、0.18mmol)およびトリエチルアミン(60μl)を、上記溶液に加えた。反応物を70℃で1時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、中間体174を得た。(収量30mg、75%)。
LCMS m/z[M+H]+、C30H39N7O4の必要値:562.31。実測値562.16。
HPLC Tr(分)、純度%:2.27、98%。
中間体174(10mg、0.018mmol)をDCM(0.2ml)に溶解させた。次いで、リン酸(3.6mg、0.036mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で5分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物222を得た。(収量3.5mg、43%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.72 (bs, 1H), 7.30−7.25 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.63−4.32 (m, 3H), 3.55−3.42 (m, 1H), 3.22−3.13 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34−1.92 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.73−1.56 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C25H31N7O2の必要値:462.25。実測値462.14。
HPLC Tr(分)、純度%:2.24、98%。
2−アミノ−5−クロロ安息香酸(343mg、2.0mmol)、HATU(1.22g、3.2mmol)を、無水DMF(5ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体72(400mg、1.6mmol)およびトリエチルアミン(0.9ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体175を得た。(収量320mg、42%)。
LCMS m/z[M+H]+、C19H19Cl2N5Oの必要値:404.10。実測値403.99。
HPLC Tr(分)、純度%:2.56、98%。
中間体175(30mg、0.07mmol)をピリジン(2ml)に溶解させた。次いで、塩化アセチル(8.7mg、0.11mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体176を得た。(収量25mg、76%)。
LCMS m/z[M+H]+、C21H21Cl2N5O2の必要値:446.11。実測値445.84。
HPLC Tr(分)、純度%:2.43、98%。
表題化合物を、化合物222について記載されているのと類似の方法で調製したが、中間体176から出発して、(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを使用した。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.28 (bs, 2H), 7.48−7.45 (m, 2H), 6.05 (bs, 1H), 4.03−3.85 (m, 2H), 3.84−3.59 (m, 2H), 3.42−3.18 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (s, 3H),
2.01−1.94 (m, 2H), 1.71−1.56 (m, 4H), 1.46−1.31 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O2の必要値:496.21。実測値496.08。
HPLC Tr(分)、純度%:2.14、98%。
中間体176(25mg、0.06mmol)をMeOH(5ml)に溶解させた。次いで、3−ヒドロキシアゼチジンHCl塩(12mg、0.11mmol)およびトリエチルアミン(24mg、0.24mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を70℃で1時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物224を得た。(収量23mg、85%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.19 (s, 1H),
7.45−7.38 (m, 2H), 6.04−5.94 (m, 2H), 4.67−4.64 (m, 1H), 4.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 2H), 3.43−3.02 (m, 3H), 2.43−2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.96 (bs, 3H), 1.55−1.54 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C24H27ClN6O3の必要値:483.18。実測値483.05。
HPLC Tr(分)、純度%:2.30、98%。
2−アミノ−5−メチル安息香酸(84mg、0.56mmol)、HATU(266mg、0.7mmol)を、無水DMF(5ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体72(100mg、0.35mmol)およびトリエチルアミン(0.2ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体177を得た。(収量42mg、36%)。
LCMS m/z[M+H]+、C20H22ClN5Oの必要値:384.87。実測値384.80。
HPLC Tr(分)、純度%:2.76、98%。
中間体177(42mg、0.11mmol)をアゼチジン(1ml)に溶解させた。反応物を70℃で1時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、中間体178を得た。(収量40mg、91%)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H28N6Oの必要値:405.23。実測値405.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.40、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.38 (s, 0.5H), 8.62 (s, 0.5H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 7.40−7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 6.22 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 6.03 (s, 0.5H), 4.38−4.25 (m, 1H), 3.38−3.21 (m, 2H), 2.40−2.25 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12−1.85 (m, 5H), 1.48−1.21 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C24H30N6O3Sの必要値:483.21。実測値483.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.79、98%。
中間体58(80mg、0.21mmol)をジオキサン(2ml)に溶解させ、次いでHCl(0.1ml)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣を5−クロロ−2−メタンスルホンアミド安息香酸(72mg、0.29mmol)、HATU(138mg、0.36mmol)のDMF(3ml)溶液に加えた。上記反応混合物に、トリエチルアミン(0.1ml)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をブライン(5ml)でクエンチし、EtOAc(20ml)で抽出した。有機溶媒を蒸発させ、THF(2ml)に溶解させた。次いで、1−boc−ピペラジン(18mg、0.09mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物226を得た。(収量32mg、23%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.50 (bs, 1H), 7.28 (bs, 2H), 6.14 (bs, 1H), 5.95 (s,
1H), 3.60−3.41 (m, 7H), 2.98−2.85 (m, 3H), 2.22 (bs, 1H), 1.92−1.85 (m, 2H), 1.66−1.48 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.04−0.78 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C31H40ClN7O5Sの必要値:658.25。実測値658.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.93、98%。
中間体56(30mg、0.06mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、(S)−3−(Boc−アミノ)ピロリジン(12mg、0.06mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をcombi flashカラムで精製し、中間体179(収量35mg、90%)を得た。
LCMS m/z[M+H]+、C28H35Cl2N7O5Sの必要値:652.18。実測値652.01。
HPLC Tr(分)、純度%:2.90、98%。
中間体179(25mg、0.04mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、アゼチジン(0.5ml)を、上記溶液に加えた。反応物を70℃で1時間加熱した。上記溶液に、HCl(0.5ml)を加え、反応混合物を50℃で10分間加熱した。反応物をNaHCO3(5ml)でクエンチし、EtOAc(20ml)で抽出した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物227を得た。(収量17mg、17%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.39−7.37 (m,
1H), 7.25−7.21 (m, 2H), 6.89−6.88 (m, 1H), 4.13−6.05 (m, 1H), 4.80−3.88 (m, 5H), 3.58−3.31 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.41−2.26 (m, 2H), 2.24−2.20(m, 2H), 1.88−1.68 (m, 4H), 1.68−1.48 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H33ClN8O3Sの必要値:573.21。実測値573.22。
HPLC Tr(分)、純度%:2.10、98%。
中間体56(30mg、0.06mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、4−(N−Boc−アミノ)ピペリジン(12mg、0.06mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。反応混合物にアゼチジン(0.5ml)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をcombi flashカラムで精製し、中間体180(収量25mg、62%)を得た。
LCMS m/z[M+H]+、C32H43ClN8O5Sの必要値:687.28。実測値687.17。
HPLC Tr(分)、純度%:2.78、98%。
表題化合物228を、中間体66から出発して、化合物224について記載されているのと類似の方法で調製した。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.55 (bs, 2H), 7.31−7.20 (m, 2H), 6.24−6.13 (m, 1H), 3.94−3.60 (m, 6H), 3.29−3.14 (m, 3H), 2.97−2.85 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (bs, 2H), 1.93 (bs, 2H), 1.68−1.42 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C28H33ClN8O4Sの必要値:613.20。実測値613.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.55、98%。
表題化合物229を、中間体56および中間体147から出発して、中間体180について記載されているのと類似の方法で調製した。中間体147を、化合物179の調製において記載したように、最初にBOC脱保護する。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.85 (bs, 2H), 7.38−7.20 (m, 2H), 6.32−6.17 (m, 1H), 4.54−4.42 (m, 4H), 4.24−4.10 (m, 2H), 3.85−3.65 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (bs,
2H), 1.98 (bs, 2H), 1.76−1.62 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C26H31ClN10O4Sの必要値:615.19。実測値615.10。
HPLC Tr(分)、純度%:2.85、98%。
化合物229異性体の混合物(35mg、0.057mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、上記溶液に、トリフェニルホスフィン(22mg、0.085mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、上記溶液に、水(1ml)を加え、75℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物230をtrans異性体の混合物として得た。(収量18.0mg、54%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.83 (bs, 2H), 7.35−7.22 (m, 2H), 6.41−6.24 (m, 1H), 4.35−4.32 (m, 4H), 4.21−4.11 (m, 2H), 3.80−3.62 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (bs,
2H), 1.90 (bs, 2H), 1.74−1.60 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C26H33ClN8O4Sの必要値:589.20。実測値589.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.07、98%。
表題化合物231を、中間体73および市販の(R)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメートから、化合物220について記載されているのと類似の方法で調製した。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.82 (bs, 1H), 7.65−7.42 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 6.21−6.13 (m, 1H), 3.82−3.78 (m, 1H), 3.56−3.43 (m, 3H), 3.28−2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.18−1.95 (m, 3H), 1.83−1.62 (m, 5H), 1.38−1.15 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C25H32ClN7O3Sの必要値:546.20。実測値546.20。
HPLC Tr(分)、純度%:2.41、98%。
表題化合物232を、中間体73および(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートから出発して、化合物231について記載されているのと類似の方法で調製した。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.62 (s, 1H) 8.52 (s, 1H), 7.65−7.40 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 6.05−5.95 (m, 1H), 3.95−3.86 (m, 2H), 3.81−3.60 (m, 2H), 3.58 (bs, 1H), 3.04−3.00 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.39−2.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07−1.85 (m, 2H), 1.68−1.48 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H30ClN7O3Sの必要値:532.18。実測値532.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.59、98%。
中間体180(10mg、0.015mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、上記溶液に、HCl(0.5ml)を加え、反応混合物を50℃で10分間加熱した。反応物をNaHCO3(5ml)でクエンチし、EtOAc(20ml)で抽出した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物233を得た。(収量8.0mg、94%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.36−7.23 (m,
3H), 5.96−5.89 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.19 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.04−3.95 (m, 4H), 3.26−3.21 (m, 1H), 2.91−2.83 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.34−2.30 (m, 3H), 2.13
(bs, 1H), 1.97−1.91 (m, 3H), 1.60−1.38 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H35ClN8O3Sの必要値:587.22。実測値587.24。
HPLC Tr(分)、純度%:2.07、98%。
Boc−アミノ酢酸(15mg、0.08mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、化合物45(30mg、0.05mmol)およびトリエチルアミン(0.1ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体181を得た。(収量16mg、42%)。
LCMS m/z[M+H]+、C20H22ClN5Oの必要値:729.29。実測値729.17。
HPLC Tr(分)、純度%:2.86、98%。
中間体181(10mg、0.014mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、上記溶液に、HCl(0.5ml)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をNaHCO3(5ml)でクエンチし、EtOAc(20ml)で抽出した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物234を得た。(収量7.7mg、90%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.41−7.32 (m,
4H), 6.20−5.95 (m, 1H), 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.96−3.79 (m, 8H), 3.66 (bs, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.48 (bs, 2H), 2.25−1.91(m, 4H), 1.66−1.59 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C29H37ClN8O4Sの必要値:629.23、実測値629.18。
HPLC Tr(分)、純度%:1.87、98%。
中間体73(50mg、0.1mmol)をMeOH(2ml)に溶解させた。次いで、2−(2−アミノエチルアミノ)エタノール(11mg、0.11mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を70℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物235を得た。(収量37mg、64%)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.55−8.30 (m,
1H), 7.45−7.27 (m, 2H), 6.10−5.96 (m, 2H), 4.88−3.34 (m, 4H), 3.09−2.70 (m, 5H), 2.47−2.31 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.13−1.53 (m, 6H)
LCMS m/z[M+H]+、C24H32ClN7O4Sの必要値:550.19。実測値550.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.17、98%。
HATU(81mg、0.213mmol)を、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(42.3mg、0.184mmol)の無水DMF(4.5mL)溶液に室温で加えた。45分の撹拌後、中間体81(55mg、0.130mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.09mL、0.641mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を50mLのH2Oに注ぎ、50mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物236(67.2mg、81%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.08 (s, 1H) 7.32−7.16 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.04 (s,
1H), 4.91−4.65 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.12 (m, 1H),
3.01 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.63−1.40 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H36N6O3Sの必要値:525.26。実測値525.41。
HPLC Tr(分)、純度%:5.85、99%。
HATU(85.8mg、0.226mmol)を、2−(2−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(97.8mg、0.296mmol)の無水DMF(3.0mL)溶液に室温で加えた。2時間の撹拌後、中間体31(75mg、0.228mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.11mL、0.798mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を、分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))による精製に直接加え、凍結乾燥の後、化合物237(73mg、47%)をオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.61 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.13−2.99 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.77−1.42 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (m, 3H), 1.00 (m,
4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H34BrN5O3の必要値:568.18。実測値568.36。
HPLC Tr(分)、純度%:7.95、2種のジアステレオマーの混合物として99%。
化合物237についての手順に従って、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(3−クロロフェニル)酢酸(56.6mg、0.198mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物238を黄褐色の固体(47mg、48%)であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.51−7.34 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 6.03 (m, 0.5H), 5.89 (m, 0.5H), 5.78−5.57 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.51 (s,
3H), 2.42−2.25 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.63−1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29−1.17 (m, 3H), 1.09−0.92 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H34ClN5O3の必要値:524.24。実測値524.40。
HPLC Tr(分)、純度%:8.01、8.07、2種のジアステレオマーの混合物として99%。
化合物237についての手順に従って、(R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニル酢酸(35mg、0.195mmol)および溶媒としてTHFから開始して、凍結乾燥の後、化合物239を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩のジアステレオマー混合物(40mg、50%)として回収した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.1 (s, 1H), 7.51−7.36 (m, 5H), 6.81 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.79−5.49 (m, 2H), 5.05 (m, 0.5H), 4.30 (m, 0.5H), 3.57 (m, 0.5H), 3.05 (m, 0.5H), 2.87 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.31−2.20 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.55−1.13 (m, 4H), 1.03−0.75 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31N5Oの必要値:418.25。実測値418.43。
HPLC Tr(分)、純度%:5.49、2つのジアステレオマーの混合物として98%。
(R)−2−アミノ−2−フェニルプロパン酸(304mg、1.84mmol)および濃H2SO4(0.7mL)の無水メタノール(6.5mL)溶液を、一晩加熱した。室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を40mLの水に溶解させ、分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた(pH9〜10)。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を100mLの飽和NaHCO3(aq)および100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体182(225mg、68%)を油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.50 (s, 3H)
中間体183
中間体182(225mg、1.25mmol)およびピリジン(0.30mL、3.75mmol)の無水CH2CL2(4mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.15mL、1.91mmol)をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を1NのHCl(aq)(30mL)でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を1NのHCl(aq)、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体183(312mg、97%)を黄緑色の油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
LCMS m/z[M+H]+、C11H15NO4Sの必要値:258.08。実測値258.31。
水酸化リチウム一水和物(507mg、12.1mmol)を、中間体183(310mg、1.2mmol)のTHF:MeOH:H2O(1:1:1、15mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで1NのHCl(aq)(40mL)で酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体184を油性残渣(285mg、98%)として得た。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 13.1 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。
化合物237についての手順に従って、31のDMF溶液(0.1M、2mL、0.2mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物240をオフホワイトの固体(6.2mg、7%)であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31N5O3Sの必要値:482.21。実測値482.41。
HPLC Tr(分)、純度%:7.16、87%。
ピリジン(1.5mL)中の化合物243(37mg、0.10mmol)をメタンスルホニルクロリド(200μL、2.2mmol)で処理し、18時間撹拌した。混合物を分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物241(35mg、80%)を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz, 両異性体のデータ): δ 7.53
(m, 1H), 7.44 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.54 (m 1H), 3.89 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 1.15 (m, 6H)。LC−MS(ESI)m/z、468[M+H]+、tR=2.54分。
HPLC tR(異性体A):4.52分;tR(異性体B):4.58分
化合物242
DMF(5mL)中のN−Boc−DL−フェニルグリシン(49mg、0.20mmol)およびHATU(86mg、0.23mmol)を、1時間撹拌した。中間体31(38mg、0.15mmol)およびトリエチルアミン(52μL、0.38mmol)を加え、溶液を18時間撹拌した。溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。混合物を12gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、化合物242(57mg、78%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、490[M+H]+、tR=2.88分。
HPLC tR(異性体A):5.37分;tR(異性体B):5.45分。
化合物242(53mg、0.11mmol)を4NのHCl/ジオキサン(3mL)で処理し、18時間撹拌し、化合物243(42mg、>99%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、390[M+H]+、tR=1.71分。
HPLC tR、3.33分(未分解の異性体)。
化合物92(300mg、0.578mmol)のTHF溶液に0℃で、POCl3(500mg、3.27mmol)およびTEA(410mg、4.06mmol)を加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液(1M)でクエンチした。混合物を濃縮し、HPLCによって精製し、化合物244(370mg、約1当量のTFAを含有、90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (brs), 8.72 (s), 8.53 (s), 7.62 (d, J = 8 Hz), 7.36 (d, J = 8 Hz), 7.3 (s), 7.26 (s), 6.27 (s), 6.09 (s), 5.23(brs), 5.06 (brs),
4.81 (brs), 3.33 (m), 3.13 (m), 3.03 (s), 2.91 (s), 2.28 (s), 1.98 (m), 1.71 (m), 1.54 (m), 1.31 (m). 31P NMR (400 MHz,
CDCl3): δ −2.198。
MS=519.2(M−ホスフェート)(627.2、MeOHでクエンチしたときに、メチルエステルを得る、MS=627.2(M+1)、625.2(M−1))、tR=2.93分(SMについて3.17分)。
中間体6(50mg、0.156mmol)、HATU(76mg、0.203mmol)、2−アミノ−3,6−ジクロロ安息香酸(39mg、0.187mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL)を、無水DMF(1ml)に溶解させた。1時間後、MP−カーボネート樹脂(100mg)を上記溶液に加え、反応バイアルを振盪機上に一晩置いた。次いで、反応混合物を濾過し、塩化アセチル(14.6mg、0.187mmol)を加えた。反応物を10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCによって精製し、化合物245を得た。(収量34mg、35%)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H23Cl2N5O3の必要値:476.12。実測値476.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.19、98%。
2−アミノ−5−メチル−3−クロロ安息香酸(20mg、0.069mmol)、HATU(53mg、0.087mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体82(ビスHCl塩、32mg、0.058mmol)およびトリエチルアミン(0.1ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をピリジン(1ml)に溶解させた。上記溶液に、塩化アセチル(5.4mg、0.070mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物246を得た。(収量18mg、51%)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31ClN6O2の必要値:483.22。実測値483.14。
HPLC Tr(分)、純度%:2.93、98%。
表題化合物247を、化合物67について記載されているのと類似の方法で、中間体56から調製した。
LCMS m/z[M+H]+、C25H32ClN7O5Sの必要値:578.19。実測値578.24。
HPLC Tr(分)、純度%:2.24、98%。
表題化合物248を、化合物227について記載されているのと類似の方法で中間体176から調製した。
LCMS m/z[M+H]+、C24H28ClN7O2の必要値:482.20。実測値482.24。
HPLC Tr(分)、純度%:2.35、98%。
表題化合物249を、中間体171から出発して、化合物220について記載されているのと類似の方法で調製した。
LCMS m/z[M+H]+、C27H34ClN7O3の必要値:540.24。実測値540.31。
HPLC Tr(分)、純度%:2.68、98%。
化合物182(64mg、0.11mmol)をピリジン(2ml)に溶解させた。次いで、塩化トシル(690mg、3.6mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を70℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をcombi flashカラムで精製し、中間体185を異性体の混合物(収量30mg、37%)として得た。
LCMS m/z[M+H]+、C31H34ClN9O6S2の必要値:728.18。実測値728.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.88、98%。
中間体185(30mg、0.04mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、THF中の1.0MのTBAF(0.25ml)を、上記溶液に加えた。反応物を一晩加熱還流させた。反応物をEtOAc(20ml)で希釈し、ブライン(10ml)で洗浄した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をcombi
flashカラムで精製し、中間体186を得た。(収量5mg、21%)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H27ClFN9O3S2の必要値:576.16。実測値576.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.85、98%。
中間体186(5mg、0.009mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、トリフェニルホスフィン(3.4mg、0.013mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、H2O(1ml)を上記溶液に加え、75℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物250を得た。(収量1mg、21%)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H29ClFN7O3S2の必要値:550.17。実測値550.26。
HPLC Tr(分)、純度%:2.52、98%。
EtOH/H2O(1:1、80mL)中の4−トリフルオロメチルピコリン酸(4.5g、23.5mmol)をPtO2(2g)で処理し、H2(60psi)下に置いた。混合物を72時間振盪し、次いでセライトで濾過した。セライトをH2O(3×10mL)およびEtOH(3×10mL)で洗浄した。溶液を濃縮し、(±)−中間体187(4.6g)を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 3.50 (m, 3H),
3.05 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.53 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 18.8 Hz), 1.75 (m, 2H)。
19F NMR (CD3OD, 377 MHz): δ −76.1。
1,4−ジオキサン(250mL)中の(±)−中間体187(4.6g、23.5mmol)を、1NのNaOH(70mL)およびCbzCl(5.0mL、35.3mmol)で処理した。溶液を18時間撹拌し、次いで濃縮し、EtOAc(100mL)に懸濁させた。溶液を1NのHClで酸性化し、次いで乾燥させ(MgSO4)、(±)−中間体188を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
MeOH(100mL)中の(±)−中間体188(7.8g、23.5mmol)をSOCl2(4.3mL、58.8mmol)で0℃にて処理し、室温に温めながら18時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いで120gのSiO2のCombiflash HP
Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、(±)−中間体189(6.1g、3ステップに亘り75%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.35 (m 5H), 5.15 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (br m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)。
19F NMR (CD3OD, 377 MHz): δ −72.4。
LC−MS(ESI)m/z、346[M+H]+、tR=2.53分。
(±)−cis/(±)−trans中間体190
MeOH(100mL)中の(±)−中間体189(6.1g、17.6mmol)をNaOMe(400μL)で処理し、4日間撹拌した。溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、1NのHCl(2×50mL)および飽和NaCl(50mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、次いで120gのSiO2のCombiflash HP
Goldカラム(0〜50%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、中間体190の(±)−cis/(±)−trans混合物(5.2g、85%)を白色の固体として得た。
THF(20mL)中のMeCN(2.4mL、45mmol)を−78℃に冷却し、NaHMDS(THF中1.0M、30mL、30mmol)で30分に亘り滴下で処理した。溶液を−45℃に温め、30分間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、THF(20mL)中の(±)−cis/(±)−trans中間体190(5.2g、15mmol)を30分に亘り滴下で添加した。溶液を−45℃に温め、3時間撹拌した。溶液をTHF(20mL)中のAcOH(5.1mL、90mmol)で処理し、温める。溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaCl(2×50mL)で洗浄する。溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。固体をEtOH(50mL)に溶解させ、N2H4・HOAc(1.66g、18mmol)で処理し、100℃で18時間加熱する。溶液を濃縮し、120gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、より速く溶出する(±)−異性体A(2.8g、51%)を白色の固体として、およびより遅く溶出する(±)−異性体B(0.96g、17%)を白色の固体として得る((±)−異性体Aについてのデータ)。
LC−MS(ESI)m/z、369[M+H]+、tR=2.22分。
HPLC tR(分):4.07。
EtOH(70mL)中の上記の分離からの(±)−異性体A(2.8g、7.6mmol)をエチル2−メチルアセトアセテート(3.3mL、23mmol)およびHOAc(4.4mL、76mmol)で処理し、80℃で18時間撹拌した。溶液を濃縮し、120gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、(±)−中間体191(2.7g、80%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、449[M+H]+、tR=2.34分。
HPLC tR(分):4.76。
EtOH(10mL)中の(±)−中間体191(390mg、0.87mmol)を10%Pd/C(40mg)で処理し、H2雰囲気下に置いた。混合物を18時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、(±)−中間体192を白色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
LC−MS(ESI)m/z、315[M+H]+、tR=1.29分。
HPLC tR(分):2.73。
DMF(1.5mL)中の5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(90mg、0.37mmol)をHATU(165mg、0.43mmol)で処理し、2時間撹拌した。溶液をDMF(1.5mL)中の中間体192(91mg、0.29mmol)、およびN−メチルモルホリン(125μL、0.87mmol)で処理し、18時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、(±)−化合物251(14mg、9%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.30 (m, 3H),
6.25 (m, 1H), 6.13 (br m, 1H), 3.63 (m,
1H), 3.43 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.25
(br s, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (m, 1H),
1.75 (m, 2H).
19F NMR (CD3OD, 377 MHz): δ −76。
LC−MS(ESI)m/z、524[M−H]+、tR=2.01分。
HPLC tR:4.17分。
ヘキサヒドロピリダジン二塩酸塩(15.9mg、0.10mmol)および炭酸水素ナトリウム(16.8mg、0.20mmol)を、アセトニトリル(0.50mL)および水(0.50mL)中の中間体56(50mg、0.10mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体193(52mg、78%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、552.40[M+H]+、tR=2.99分。
HPLC tR(分)、純度%:4.93、99%。
Rf=0.68(EtOAc)。
中間体193(52.0mg、0.09mmol)のMeOH(1.90mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(88.0mg、0.94mmol)およびトリエチルアミン(262μL、1.88mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。25時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物252(12.0mg、18%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.48 (br s, 2H), 7.35 (br s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.74 (br s, 2H), 4.30 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.48 (br s, 1H), 3.26−3.18 (m, 1H), 3.14−2.99 (m,
5H), 2.54 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45−2.28 (m, 1H), 2.28−1.98 (m, 2H), 1.97−1.85 (m, 2H), 1.82−1.49 (m, 5H)。
LCMS(ESI)m/z、574.46[M+H]+、tR=2.18分。
HPLC tR(分)、純度%:3.80、99%。
Rf=0.50(10%メタノール/CH2Cl2)。
(R)−2−(ジフルオロメチル)ピペラジン(合成についてWO2004/112793A1を参照されたい、19.0mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。17時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体194(70.0mg、82%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、602.28[M+H]+、tR=2.41分。
中間体194(70mg、0.1mmol)のMeOH(0.60mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(56.0mg、0.60mmol)およびトリエチルアミン(0.17mL、1.20mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物253(18.5mg、26%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.49 (br s, 2H), 7.42 (br s, 1H), 6.48−6.25 (m, 1H), 6.22−5.92 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.62−4.40 (m, 2H), 4.35 (br s, 4H), 4.22−4.04 (m, 1H), 3.69−3.34 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.56 (五重線, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46−2.05 (m, 2H), 1.85−1.50 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、623.36[M+H]+、tR=2.05分。
HPLC tR(分)、純度%:2.73、99%。
Rf=0.55(10%メタノール/CH2Cl2)。
トリフルオロメタンスルホン酸(4mL)を、中間体197(340mg、0.67mmol)に室温で加えた。2時間後、このように得られた混合物を減圧下で濃縮した。このように得られた残渣をジクロロメタン(5.65mL)に溶解させ、トリエチルアミン(330μl、2.37mmol)を加え、続いて5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)ベンゾイルクロリド(303mg、1.13mmol)を加えた。反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で6時間撹拌し、この時点で反応混合物をSiO2カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって直接精製し、化合物254(171mg、49%)を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.63−7.33 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.15−5.90 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.08 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.45 (br s, 1H), 2.98 (s,
3H), 2.44 (五重線, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37−2.15 (m, 2H), 2.09−1.96 (m, 1H), 1.80−1.49 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、519.36[M+H]+、tR=2.51分。
HPLC tR(分)、純度%:3.16、99%。
Rf=0.50(EtOAc)。
LCMS(ESI)m/z、409.38[M+H]+、tR=1.68分。
HPLC tR(分)、純度%:2.27、94%。
Rf=0.10(20%メタノール/CH2Cl2)。
エチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタ−2−イノエート(Koppisch, A. T.;Blagg, B. S. J.;Poulter, C.
D.、Org. Lett.、2000年、2巻、215〜217頁、500mg、2.19mmol)を、中間体4(549mg、1.82mmol)のエタノール(9.10mL)溶液にアルゴン雰囲気下で室温にて加え、反応混合物を80℃に加熱した。20時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得られた残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(24gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体195(520mg、62%)を淡黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z、463.33[M+H]+、tR=2.76分。
Rf=0.20(50%EtOAc/ヘキサン)。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(228μL、1.36mmol)を、中間体195(522mg、1.13mmol)および2,6−ルチジン(262μL、2.26mmol)のジクロロメタン(5.65mL)溶液にアルゴン雰囲気下で−78℃にてゆっくりと加えた。10分後、反応混合物を室温に温めた。1時間後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中間体196(680mg、>100%)を淡黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z、595.41[M+H]+、tR=3.50分。
Rf=0.55(25%EtOAc/ヘキサン)。
中間体196(680mg、1.36mmol)のテトラヒドロフラン(5.65mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(528mg、5.65mmol)およびトリエチルアミン(1.57mL、11.3mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。2.5時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(24gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体197(340mg、60%)を淡黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z、502.5[M+H]+、tR=3.47分。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(18μL、0.11mmol)を、化合物254(56mg、0.11mmol)および2,6−ルチジン(25μL、0.22mmol)のジクロロメタン(0.54mL)溶液に−78℃にてアルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。30分後、モルホリン(94μL、1.10mmol)を加え、反応物を室温に温めた。2.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、化合物256(17.5mg、28%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3CN, 400MHz): δ 7.87 (br s, 1H), 7.65−7.38 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.96
(br s, 1H), 4.13 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 4.06−3.90 (m, 2H), 3.70 (br s, 4H), 3.55−3.35 (m, 1H), 2.94 (br s, 3H), 2.64 (br s, 4H), 2.39 (五重線, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32−2.08 (m, 2H), 2.01−1.89 (m, 1H), 1.76−1.45 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、588.35[M+H]+、tR=2.08分。
HPLC tR(分)、純度%:3.12、99%。
Rf=0.20(EtOAc)。
中間体6(50mg)をDMF(2ml)に懸濁させた。2滴のビス(トリメチルシリル)アセトアミドを加え、透明な溶液を得た。酸スルホンアミド(90mg)およびHATU(152mg)のDMF(2ml)溶液を加え、Et3NでpHを>9に調節した。この溶液を2時間撹拌し、揮発性物質を除去し、分取HPLC(5〜100%MeCN/H2O、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物257(22mg、81%)を無色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.0 (s, br, 1H), 7.67−21 (m, 5H), 6.1 (s, 0.5H), 5.75
(s, 0.5H), 3.4−3.2 (3H), 2.2 (s, 3H), 2.05−1.2 (m, 12H)。
LCMS m/z[M+H]+、C21H25N5O4Sの必要値:443.16。実測値444.04。
HPLC tR(分)、純度%:2.198、99%。
MeOH(40mL)中の出発物質(J&W PharmLab LLC、9.0g、37mmol)をNaOMe(10mL、44mmol)で処理し、4日間撹拌した。溶液を濃縮し、(±)−cis/(±)−trans中間体198を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
MeOH(200mL)中の(±)−cis/(±)−trans中間体198(9.0g、37mmol)をSOCl2(6.7mL、92mmol)で処理し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、(±)−cis/(±)−trans中間体199を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
ジオキサン(50mL)中の(±)−cis/(±)−trans中間体199(2.9g、18mmol)を、1NのNaOH(55mL、55mmol)およびCbzCl(3.9mL、28mmol)で処理し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、120gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、(±)−cis/(±)−trans中間体200(3.6g、65%)を白色の固体として得る。
LC−MS(ESI)m/z、278[M+H]+、tR=2.27分。
MeOH(50mL)中の(±)−cis/(±)−trans中間体200(3.6g、13mmol)を、SOCl2(2.4mL、33mmol)で処理し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、120gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、(±)−cis/(±)−trans中間体201(3.1g、83%)を白色の固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38 (m, 5H),
5.15 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.69 (br s,
3H), 3.45 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.95
(m, 3H)。
THF(13mL)中のMeCN(1.7mL、32mmol)を−78℃に冷却し、NaHMDS(THF中1.0M、22mL、22mmol)で30分に亘り滴下で処理した。溶液を−45℃に温め、30分間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、THF(12mL)中の(±)−cis/(±)−trans中間体201(3.1g、11mmol)を30分に亘り滴下で添加した。溶液を−45℃に温め、3時間撹拌した。溶液をTHF(20mL)中のAcOH(3.8mL、66mmol)で処理し、温める。溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaCl(2×50mL)で洗浄する。溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。固体をEtOH(20mL)に溶解させ、N2H4・HOAc(1.2g、13mmol)で処理し、100℃で一晩加熱する。溶液を濃縮し、120gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、(±)−cis/(±)−trans中間体202(3.4g、>99%)を白色の固体として得る。
LC−MS(ESI)m/z、315[M+H]+、tR=1.93分。
EtOH(25mL)中の(±)−cis/(±)−trans中間体202(3.4g、11mmol)を、エチル2−メチルアセトアセテート(4.7mL、33mmol)およびHOAc(6.2mL、108mmol)で処理し、80℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、120gのSiO2のCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、(±)−cis/(±)−trans中間体203(1.5g、36%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、395[M+H]+、tR=2.29分。
HPLC tR(分):4.50。
中間体130(20.0mg、0.05mmol)、代表的カルボン酸(0.10mmol)、およびHATU(21.0mg、0.06mmol)を、2mLの反応バイアルに入れた。ジメチルホルムアミド(250μL)およびトリエチルアミン(50.0μL、0.35mmol)を逐次的に加えた。室温で18時間撹拌した後、反応バイアルをGenevacに移し、40℃で2時間加熱し、溶媒の大部分を除去した。次いで、1NのNaOHの溶液(500μL)を加え、混合物を1分間超音波処理した。次いで、これを遠心分離し、このように得られた上清を排出させた。反応バイアル中の残りの固体をH2O(1mL×6)で洗浄し、Genevac中で40℃にて2時間乾燥させた。トリフルオロ酢酸(100μL)およびジクロロメタン(100μL)を粗生成物に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応バイアルをGenevacに移し、40℃で2時間加熱し、溶媒、およびトリフルオロ酢酸の大部分を除去した。このように得られた粗生成物をMeOH:EtOAc(1:4、1mL)で希釈し、BCXカラムに乗せた。次いで、これをMeOH:EtOAc(1:4、3×3mL)で洗浄し、全ての非塩基性副生成物を除去した。生成物を、MeOH:EtOAc(1:3、3mL)中の2NのNH3で溶出することによって集め、減圧下で濃縮し、下記の表中の目的化合物を得た。
本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いるウイルス感染の阻害を必要としている疑いがある試料または被験体を処理するステップを含む、ウイルス感染を阻害する方法に関する。
抗RSV活性
RSVに対する抗ウイルス活性を、Hep2細胞におけるインビトロの細胞保護アッセイを使用して決定した。このアッセイにおいて、ウイルス複製を阻害する化合物は、ウイルスが誘発する細胞死滅に対して細胞保護的作用を示し、細胞生存度試薬を使用して定量化した。使用した方法は、公開されている文献(Chapmanら、Antimicrob Agents Chemother.、2007年、51巻(9号):3346〜53頁)において従前に記載されている方法と同様であった。
他の細胞型(Cihlarら、Antimicrob Agents Chemother.、2008年、52巻(2号):655〜65頁)について従前に記載されているのと同様の様式で、感染していないHep2細胞において、細胞生存度試薬を使用した抗ウイルス活性と平行して、試験した化合物の細胞毒性を決定した。細胞がRSVに感染していなかったことを除いて、抗ウイルス活性の決定のためのプロトコルと同じプロトコルを、化合物の細胞毒性の測定のために使用した。代わりに、ウイルスを有さない新鮮な細胞培地(100μL/ウェル)を、細胞および事前に希釈した化合物を有する試験プレートに加えた。次いで、細胞を4日間インキュベートし、続いてCellTiter Glo試薬および発光読取りを使用した細胞生存度試験を行った。未処理細胞、および50μg/mLのピューロマイシン(Sigma、St.Louis、MO)で処理した細胞を、各々、100%および0%細胞生存度対照として使用した。細胞生存度のパーセントを、0%および100%対照に対して、試験した化合物濃度のそれぞれについて計算し、CC50値を、細胞生存度を50%減少させる化合物濃度として非線形回帰によって決定した。
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