JP2015091883A - 一体型医薬投薬形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、知られている抗ウイルス性化合物エファビレンツ(efavirenz)(商標名Sustiva、EFVとしても知られる)、エムトリシタビン(emtricitabine)(商標名Emtriva、FTCとしても知られる)、およびテノホビル(tenofovir)DF(フマル酸ジソプロキシル(disoproxil fumarate)、TDFとしても知られる)(商標名Viread;エムトリシタビンと組み合わせて、商標名Truvadaのもとに販売される)を使用した、ウイルス感染症、特にHIV感染症を治療するための製品に関する。
米国特許出願第60/771353号においてさらに記述しているように、この障害は、エムトリシタビンおよびテノホビルDF組成物を乾式造粒することにより、すなわちこの組成物を、不安定化する量の液体の水と接触させずに造粒することにより克服された。水(特に液体の水)を省くこと、または水の存在を非実質的な量まで低減させることは、共融混合物の不利な形成を無くし、かつ得られた医薬製品の安定性を向上させる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
テノホビルDFと、界面活性剤とを含む組成物であって、該界面活性剤が、テノホビルDFとの安定化している配置にある組成物。
(項目2)
エファビレンツと、エムトリシタビンとを追加的に含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記テノホビルDFおよびエムトリシタビンが第1の成分中にあり、前記エファビレンツおよび前記界面活性剤が第2の成分中にある、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記第1の成分と前記第2の成分とが、物理的に分離しているが、互いに接触している、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記成分が層である、項目4に記載の組成物。
(項目6)
経口投与に適している、項目5に記載の組成物。
(項目7)
約2.5グラム未満の重さの二層型錠剤である、項目5に記載の組成物。
(項目8)
成分2が高せん断力湿式造粒により製造される、項目3に記載の組成物。
(項目9)
前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、項目1に記載の組成物。
(項目10)
成分1が乾式造粒により製造される、項目3に記載の組成物。
(項目11)
エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルDFの合計量が前記組成物の約60重量%を超える、項目2に記載の組成物。
(項目12)
ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む、項目2に記載の組成物。
(項目13)
エファビレンツ、テノホビルDF、エムトリシタビン、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースのおよその重量百分率が、それぞれ約39、約19、約13、約2、約7、約17、約1、および約2である、項目12に記載の組成物。
(項目14)
エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルDFが、FDA認証製品TruvadaおよびSustivaと実質的に同一のAUCおよびCmaxで経口投与により患者に提供される、項目2に記載の組成物。
(項目15)
約1200mgから2300mgの重さがある(必要に応じて存在する任意のフィルムコーティングを含む)、項目7に記載の組成物。
(項目16)
前記層が、前記錠剤の軸に沿って水平に配向されている、項目7に記載の組成物。
(項目17)
項目1に記載の組成物と、乾燥剤とを含む、容器。
(項目18)
テノホビルDFを含む成分1を調製するステップと、エファビレンツおよび界面活性剤を含む成分2を調製するステップと、両成分を互いに安定化している配置に置くステップとを含む方法。
(項目19)
成分1がエムトリシタビンも含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
成分1が乾式造粒により製造され、成分2が湿式造粒により製造される、項目19に記載の方法。
(項目21)
乾式造粒されたテノホビルDFおよびエムトリシタビンをステアリン酸マグネシウムと組み合わせ、湿式造粒されたエファビレンツをステアリン酸マグネシウムと組み合わせ、かつこれらの2つのステアリン酸マグネシウム組成物を圧縮して二層型錠剤とする、項目20に記載の方法。
(項目22)
抗ウイルス治療を必要とする患者に項目1に記載の投薬形態を経口投与するステップを含む方法。
(項目23)
投薬形態が、1日1回のみ投与される、項目22に記載の方法。
(項目24)
抗ウイルス治療が抗HIV治療である、項目23に記載の方法。
(項目25)
エムトリシタビン、テノホビルDFおよびエファビレンツと、界面活性剤と、界面活性剤とテノホビルDF間における不安定化する接触を防止する手段とを含む製品。
(項目26)
エムトリシタビン、テノホビルDFおよびエファビレンツを含む組成物であって、医薬的に許容できない濃度の、FTU、モノ−POC PMPA、二量体、および混合型二量体を含まない組成物。
(項目27)
FTU、モノ−POC PMPA、二量体、および混合型二量体の前記濃度が、それぞれ3.9重量%、9重量%、1.6重量%、および1.8重量%である、項目26に記載の組成物。
(項目28)
前記濃度が、25℃/60%相対湿度で24カ月間の前記組成物の貯蔵後に測定される、項目27に記載の組成物。
(項目29)
テノホビルDF、およびエムトリシタビンを含む成分1と、エファビレンツおよび界面活性剤を含む成分2とを含む一体型投薬形態であって、成分1が、成分2との安定化している配置で空間的に配置される投薬形態。
(項目30)
経口投与に適している、項目29に記載の投薬形態。
約3%以下、通例約1.5%のモノ−POC PMPA、
約1%以下、通例約0.5%の二量体、
約0.5%以下、通例約0.25%の混合型二量体。
約10%以下、通例約5%のモノ−POC PMPA、
約2%以下、通例約1%の二量体、
約2%以下、通例約1%の混合型二量体。
約2%以下、通例約0.5%のモノ−POC PMPA、
約0.6%以下、通例約0.1%の二量体、
約0.3%以下、通例約0.05%の混合型二量体。
約9%以下、通例約4%のモノ−POC PMPA、
約1.6%以下、通例約0.6%の二量体、
約1.8%以下、通例約0.8%の混合型二量体。
エファビレンツ粉末ブレンド、FTC/TDF粉末ブレンド、およびフィルムコーティング二層型EFV/FTC/TDF錠剤の定量的組成を、それぞれ表1、表2、および表3に掲げる。それぞれの造粒物において、医薬含量ファクター(DCF)についての値が0.99未満である場合、微結晶セルロースの量に対して付随的薬剤を減量することにより、エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルDFの量を調節した。
エファビレンツは、Nitro−Fielder PMA−400設備列を使用して湿式造粒した。エファビレンツ、微結晶セルロース、およびラウリル硫酸ナトリウム(表1)をPMA−400に加え、3分間ブレンドした。クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロース(表1)をプレミックスに添加し、さらに2分間ブレンドした。精製水を添加して、適切な造粒状態を形成し、続いて水添加後さらに湿った塊とした。表4は、2つの代表的なロットおよび副部分(sub part)について使用した造粒パラメータを要約したものを掲げる。全ての副部分は、水:エファビレンツ比1.25を使用したAB509のミックスCを除いて、水:エファビレンツ比1.30を使用した。
Gallayブレンダーを使用し、650L運搬用ビン内でエムトリシタビン、微結晶セルロース、テノホビルDF、およびクロスカルメロース(表2)を10分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウム(表2)を添加し、さらに5分間ブレンドした。次いでこのプレブレンドを、ローラー圧密ホッパー中への物質移動を助けるコーンバルブ排出装置を取り付けた320−L Matconビンに移した。
エファビレンツ造粒物および顆粒外ステアリン酸マグネシウムの質量は、エムトリシタビン/テノホビルDF乾式造粒物の収量に基づいて適正に調整した。エファビレンツ造粒物、およびエムトリシタビン/テノホビルDF乾式造粒物を、3立方フィートV−ブレンダーで10分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに5分間ブレンドした。ブレンディング後、最終粉末ブレンド試料を10カ所の異なる位置から採取し、ブレンド均一性について分析した。エファビレンツおよびエムトリシタビン/テノホビルDF最終粉末ブレンドは、全ての3種の活性成分について許容できるブレンド均一性および均質性を示し、エムトリシタビン/テノホビルDF乾式造粒物およびエファビレンツ造粒物の粒径またはかさ密度にかかわらない、製剤の頑強さを示している。これらの造粒物、およびブレンディング手順は、より大規模な製剤向けに満足の行くものであろう。
Stokes Genesis Model 757の、平面形上面/エンボス形「123」底面、カプセル形状(20.0mm×10.4mm)パンチを備えた41ステーション二層型錠剤プレスを使用して、エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビルDF最終粉末ブレンドを圧縮して錠剤芯部とした。錠剤芯部の目標質量は1550mgであった。圧縮操作の間に最小限20カ所の等間隔位置から錠剤芯部の試料を採取し、含量の均一性について分析した。全体として、全ての粉末ブレンドが、錠剤の硬さ、脆さ、錠剤の厚さ、錠剤の外観、および錠剤の重量変動に関して、この回転型錠剤プレスで満足の行くように圧縮された。満足の行く錠剤重量の均一性をもたらすため、圧縮操作は、およそ錠剤500個/分(プレス速度12rpm)またはおよそ0.8kg/分の速さで行われた。
適切なフィルムコーティングは、商業的に使用できる製剤を日常的に選別することにより、選択される。この活動は、十分に当業者の熟練の範囲内にある。錠剤芯部の各ロットを、2つのコーティング用サブロットに分割し、48−インチThomas Engineering社COMPU−LABコーティングパンにおいて2ノズル噴霧システムを使用してフィルムコーティングした。製剤の24時間以内に使用する15重量/重量%水性コーティング懸濁液Opadry II Pinkを用い、全ての錠剤芯部をフィルムコーティングした。全ての錠剤芯部は、目標噴霧速度180g/分を用い目標重量増3.0%までコーティングし、これは標準化した噴霧速度1.5〜2.3g/分/kg錠剤に相当する。
HPLCによりエファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビルDF錠剤(EFV/FTC/TDF錠剤)のEFV、FTC、およびTDFについて、外部対照標準を使用して検定する。適正なものへの、相対的応答係数の適用による面積の標準化によりEFV、FTC、およびTDFの分解生成物を測定する。EFV、FTC、およびTDFの同一性を、それらの保持時間を対照標準のそれと比較することにより確認する。
標準および試料溶媒
25mMリン酸塩緩衝液、pH 3
3.4gの無水一塩基性リン酸カリウムの重量をはかり、1Lメスフラスコに移し入れる。約800mLの水を添加し、溶解するまで混合する。リン酸でpHを3.0±0.1に調節し、次いで水で体積に合わせて希釈する。
400mLの25mMリン酸塩緩衝液、pH 3と、300mLのアセトニトリルと、300mLのメタノールとを合わせて、混合する。周囲温度まで平衡化させる。
500mLのアセトニトリルと、500mLのメタノールとを合わせて、混合する。周囲温度まで平衡化させる。
およそ60mgのEFV対照標準と、20mgのFTC対照標準と、30mgのTDF対照標準とを、正確に重量をはかり、100mLメスフラスコに移し入れる。およそ80mLの試料溶媒(40:30:30)をこのフラスコに添加し、溶解するまで混合し、または超音波処理する。試料溶媒(40:30:30)で体積に合わせて希釈し、十分に混合する。各成分の最終濃度は、およそ0.6mg/mLのEFV、0.2mg/mLのFTC、および0.3mg/mLのTDFである。
感度チェック標準
およそ10mgのFTU基準物質を、正確に重量をはかり出し100mLメスフラスコに入れることにより、10μg/mL FTU貯蔵溶液を調製する。試料溶媒(40:30:30)を体積のおよそ80%まで添加し、溶解するまで混合または超音波処理する。試料溶媒(40:30:30)で体積に合わせて希釈し、十分に混合する。10mLのこの溶液を100mLメスフラスコにピペットで入れる。試料溶媒(40:30:30)で体積に合わせて希釈し、十分に混合する。
EFV/FTC/TDF錠剤の強度および分解生成物含量を、錠剤10個から調製した複合溶液の分析により測定する。試料溶液中の各成分の最終濃度は、およそ0.6mg/mLのEFV、0.2mg/mLのFTC、および0.3mg/mLのTDFである。
1.UV検出器および電子的データ収集系を備えたHPLCを使用している。
カラムが平衡していることを確認し、また何らかの可能性のあるアーチファクトピークを特定するため、ブランクとして試料溶媒を少なくとも2回注入する。
理論的プレートおよびテーリング係数
標準溶液クロマトグラムから、EFV、FTC、およびTDFピークについての理論的プレート係数(N)およびテーリング係数(T)の数字を計算する。NおよびT測定のための式は、現在の米国薬局方において定義されている。これらのパラメータの値は、判定基準:N≦40,000、および0.8≦T≧2.0に適合しなければならない。
感度チェックには、感度チェック標準におよそ0.10%存在するFTUピークを利用する。個々の分解生成物パーセントの計算を使用して、適正なRRF(表2に掲げている)を感度チェック標準に適用することにより、FTUピークの面積パーセントを計算する。この結果を、下記のように感度チェック標準についてのFTUの理論パーセントと比較する:
分解生成物の同定
0.05%以下で存在するピークの検出を可能にするため、適正な検出パラメータ(ピーク閾値、最小ピーク面積など)を用いる。試料溶液注入物のクロマトグラム中に存在するEFV、FTC、およびTDFの不純物および分解生成物を、観察された二次ピークの相対的保持時間(RRT)を求めること、試料に関連のないどんなピークも考慮に入れないことにより同定する。分解生成物だけが定量される。全ての試料溶液注入物からの結果の平均を0.01%に最も近付くまで計算する。1回の注入および/または試料において、分解生成物が検出されないまたは積分の閾値未満である場合、定量された結果だけを計算に使用する(すなわち、ゼロ値として処理しない)。
FTC分解生成物の定量
下記の式を使用して、試料溶液注入物のクロマトグラムにおいて観察されるFTCの各分解生成物のレベルを測定する:
下記の式を使用して、試料溶液注入物のクロマトグラムにおいて観察されるTDFの各分解生成物のレベルを測定する:
I=分解生成物ピークまたは未帰属ピークの面積、
TPA=RRFにより補正した合計ピーク面積(不純物およびアーチファクトを除く、TDF主ピーク、全ての関連分解生成物ピーク、および未特定ピークの面積)、
RRF=TDFに関する相対的応答係数。
分解生成物含量
観察された各分解生成物についての結果の平均を、0.01%に最も近付くまで個別に報告する。EFV、FTC、およびTDFの全分解生成物含量を、観察された全ての分解生成物ピークの平均レベルの合計としてそれぞれ、0.1%に最も近付くまで報告する。0.05%未満のレベルで見出された分解生成物については、痕跡量としてそれらのレベルを報告し、全分解生成物含量の計算にはそれらのレベルを含めない。
Claims (1)
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