BRPI0611634A2 - forma de dosagem farmacêutica unitária - Google Patents

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BRPI0611634A2
BRPI0611634A2 BRPI0611634-5A BRPI0611634A BRPI0611634A2 BR PI0611634 A2 BRPI0611634 A2 BR PI0611634A2 BR PI0611634 A BRPI0611634 A BR PI0611634A BR PI0611634 A2 BRPI0611634 A2 BR PI0611634A2
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BR
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tenofovir
composition
emtricitabine
efavirenz
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BRPI0611634-5A
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Munir A Hussain
Robert A Lipper
Robert L Jerzewski
Mark M Menning
Reza Oliyai
Taiyin Yang
Terrence C Dahl
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Bristol Myers Squibb & Gilead
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Abstract

FORMA DE DOSAGEM FARMACêUTICA UNITáRIA. De acordo com essa invenção, é fornecido um produto farmacêutico inédito que contém efavirenz, emtricitabina e tenofovir DF como uma forma de dosagem oral unitária multicomponentes, o componente 1 compreendendo tenofovir DF (e, opcionalmente, emtricitabina) e o componente 2 compreendendo efavirenz, em que os componentes 1 e 2 estão em uma configuração estabilizante. Em modalidades preferidas, o componente 1 é feito por granulação seca.

Description

Relatório descritivo da Patente de Invenção para "FORMA DEDOSAGEM FARMACÊUTICA UNITÁRIA".
Antecedentes da Invenção
Este pedido está relacionado aos produtos para o tratamento deinfecções virais, especialmente infecções por HIV1 com o uso dos compostosantivirais conhecidos efavirenz (nome comercial Sustiva1 também conhecidocomo EFV), emtricitabina (nome comercial Emtriva, também conhecido co-mo FTC) e tenofovir DF (fumarato de disoproxil, também conhecido comoTDF) (nome comercial Viread, vendido em combinação com emtricitabinasob o nome comercial Truvada).
O produto Truvada é produzido por granulação úmida de emtrici-tabina e tenofovir DF (WO 04/64845), que nessas circunstâncias produz umaforma de dosagem quimicamente estável. Esse produto não contém efavirenz.
A terapia do HIV com o uso de efavirenz, bem como de emtrici-tabina e tenofovir DF1 tem sido considerada desejável (daqui por diante"combinação tripla"; veja WO 04/64845). A fabricação de um produto comer-cialmente viável de combinação tripla, no entanto, necessitaria que o produtofinal cumprisse as exigências rigorosas do FDA (Food and Drug Administra-tion - agência governamental americana que regula e fiscaliza a fabricaçãode comestíveis, drogas e cosméticos) quanto à bioequivalência em relaçãoaos produtos comerciais, Viread (fumarato de disoproxil tenofovir), Emtriva(emtricitabina) e Sustiva (efavirenz), e de que o comprimido tenha um tama-nho adequado para que os pacientes possam engoli-lo facilmente.
Os esforços iniciais para simplesmente combinar os três fárma-cos (intermediários farmacêuticos ativos, ou APIs) em uma composição uni-tária, essencialmente homogênea, fabricada por granulação úmida, foramincapazes de produzir um comprimido quimicamente estável. O tenofovir DFnesse comprimido de combinação era altamente instável e degradado rapi-damente em estudos de estabilidade. A formulação de efavirenz era inespe-radamente incompatível com tenofovir DF, um resultado agora atribuído aotensoativo (lauril sulfato de sódio) encontrado na porção de efavirenz daformulação.
Outra tentativa foi feita para produzir a combinação tripla, dessavez usando uma granulação seca da combinação de três partes e omitindo otensoativo. Isso resultou em um comprimido que obteve bioequivalência comrelação ao efavirenz em testes clínicos humanos. Tanto a concentração depico de efavirenz na corrente sangüínea quanto a exposição total ao fármaco(Cmax e AUC) foram abaixo dos parâmetros determinados para o compara-dor comercial, comprimidos de Sustiva (efavirenz). Os inventores concluíramque pelo menos o tensoativo nos comprimidos de combinação tripla (efavi-renz/emtricitabina/fumarato de disoproxil tenofovir) era necessário para seobter bioequivalência ao Sustiva.
A seguir, foram fabricados comprimidos de combinação por gra-nulação úmida do componente de efavirenz com o tensoativo e outros exci-pientes, fabricando-se separadamente o componente de Truvada usandogranulação seca, misturando-se os granulados em conjunto, comprimindo-sea mistura em comprimidos, e depois revestindo com película os comprimi-dos. Inesperadamente, essa abordagem também não produziu a bioequiva-lência desejada entre o produto comercial, Sustiva (efavirenz) e o materialdo teste clínico (ou seja, o produto comercial proposto de combinação tripla).Foi necessária uma etapa inédita e inventiva para superar as desvantagensde abordagens mais diretas para uma forma de dosagem de combinaçãotripla.
O Pedido pendente U.S.S.N. 60/771.353 (depositado na mesmadata e expressamente aqui incorporado por referência) é dirigido à solução deoutro obstáculo encontrado na preparação da forma de dosagem de combina-ção tripla, o que consiste na redução do tamanho do produto combinado. Em-bora a técnica estabelecida relate a fabricação bem-sucedida de preparaçõesquimicamente estáveis de Truvada (W004/64845), essas preparações con-têm proporções relativamente baixas de excipiente em relação ao ΑΡ·Ι. Oaumento da proporção de excipientes e granulação úmida da combinação detrês APIs resultou inesperadamente em uma preparação na qual o tenofovirDF era altamente instável. Como relatado no U.S.S.N. 60/771.353, acredita-se que o uso de água suficiente para se obter a granulação úmida de efavi-renz (que tem solubilidade relativamente baixa em comparação com emtrici-tabina e tenofovir DF) fez com que os últimos dois APIs se dissolvessem emuma mistura eutética.
A mistura eutética secou durante a granulação para formar umproduto vítreo ou amorfo em que o tenofovir DF é quimicamente instável emcomparação com o API cristalino. O fornecimento de excipiente suficientepara atenuar o efeito da água em excesso não foi consistente com o objetivode se obter uma forma de dosagem oral da combinação tripla de proporçõesmanuseáveis.
Como descrito ainda no U.S.S.N. 60/771.353, esse obstáculo foisuperado granulando-se a composição de emtricitabina e tenofovir DF, ouseja, granulando-se a composição sem o contato da mesma com uma quan-tidade desestabilizadora de água líquida. A redução de água (particularmen-te, água líquida) ou redução da presença de água ,em uma quantidade nãosubstancial elimina a formação desvantajosa de uma mistura eutética e au-menta a estabilidade do produto farmacêutico resultante.
Apesar das vantagens conferidas pela granulação seca do com-ponente de emtricitabina/tenofovir DF, ainda era necessário superar a in-compatibilidade inesperada de tenofovir DF e do tensoativo usado na formu-lação de Sustiva.
Sumário da Invenção
De acordo com esta invenção, os objetivos de estabilidade ebioequivalência para o produto de combinação tripla foram obtidos fornecen-do-se uma forma de dosagem de multicomponentes, um componente com-preendendo tenofovir DF e, opcionalmente, emtricitabina, e o outro compre-endendo pelo menos efavirenz. Outra modalidade da invenção é uma formade dosagem que compreende um componente de tenofovir DF e um compo-nente tensoativo que não faz contato desestabilizador com o componente detenofovir DF.
Descrição Detalhada da Invenção
A forma de dosagem desta invenção compreende efavirenz, em-tricitabina e tenofovir DF. Como observado, tenofovir DF e efavirenz estãoem componentes separados. Emtricitabina geralmente está incluída no com-ponente de tenofovir DF, mas em outras modalidades a emtricitabina estápresente em seu próprio componente, ou está misturada com o componentede efavirenz. Sua disposição não é crítica para a prática desta invenção. Énecessário apenas que a emtricitabina esteja presente na forma de dosa-gem, e que o componente de tenofovir DF seja substancialmente separadodo tensoativo no componente de efavirenz. Qualquer método, aditivo, carac-terística do processo ou configuração que minimize adequadamente o conta-to de tensoativo com tenofovir DF é adequado na prática desta invenção.
O termo "componente" significa uma unidade ou um comparti-mento fisicamente distinto que está associado fisicamente e em contato comoutros componentes. Isso não significa que as unidades ou os compartimen-tos não estejam fisicamente em contato. Na verdade, prefere-se geralmenteque estejam em contato físico e formem um dispositivo, artigo ou composi-ção unitária. O grau de associação é somente aquele necessário para facili-tar o consumo oral da composição como uma forma de dosagem única. Estainvenção não inclui, por exemplo, embalagens para o paciente com os pro-dutos Sustiva e Truvada em locais ou recipientes separados, ou outras as-sociações que sejam essencialmente soluções embaladas isoladas (embora,evidentemente, as composições desta invenção opcionalmente sejam emba-ladas em qualquer forma convencional adequada nessas circunstâncias).
Tipicamente, os componentes da forma de dosagem desta in-venção são organizados convenientemente em camadas múltiplas, normal-mente uma bicamada, como mostrado na modalidade exemplificada. No en-tanto, caso esteja presente emtricitabina em seu próprio componente, a for-ma de dosagem constituirá pelo menos uma estrutura de três camadas. Nãohá necessidade de ter um componente único para cada fármaco (por exem-plo, as formas de dosagem incluem opcionalmente 2 camadas para cada umdos componentes, para um total de 6). Dessa forma, a unidade de dosageminclui laminados de muitos componentes. Não é necessário que haja núme-ros iguais de cada componente, por exemplo, camadas, para cada fármacoou combinação de fármacos, desde que a dosagem total de todos os com-ponentes no somatório seja a quantidade desejada.
Outros meios para organizar espacialmente os componentes sãoadequados, desde que seja obtido o grau desejado de separação de tenofo-vir DF e tensoativo. Por exemplo, em vez de formar camadas planas ao lon-go do eixo de um comprimido, os componentes opcionalmente são organi-zados de forma anular, com cada anel ou cilindro contendo um componenteseparado. Outra alternativa é o emprego de um processo de revestimentopor compressão para associar os componentes.
Os componentes geralmente estão em contato direto entre eles,ou seja, não há barreira ou camada protetora entre eles. Em outras modali-dades, é introduzida uma barreira entre os componentes incompatíveis. Umexemplo adequado dessa modalidade da invenção seria uma cápsula multi-compartimentos, em que os componentes incompatíveis são distribuídos emcompartimentos separados. Alternativamente, é fornecido opcionalmente umcomprimido que contém um componente encapsulado liberado ou distribuídodentro do componente incompatível. Em geral, a mistura íntima e direta doscomponentes incompatíveis é indesejável, a menos que sejam fornecidosmeios para proteger o componente de tenofovir DF do tensoativo.
Em modalidades típicas, os componentes da forma de dosagemdesta invenção são organizados espacialmente de modo a não colocar ocomponente de tenofovir DF em contato desestabilizador com o tensoativono componente de efavirenz. "Desestabilizador" significa qualquer contatoentre tenofovir DF e tensoativo que seja capaz de causar a degradação far-maceuticamente inaceitável do tenofovir DF. Uma configuração estabilizanteé qualquer organização espacial dos componentes de tenofovir DF e de efa-virenz que não cause a geração de uma "quantidade farmaceuticamente i-naceitável" de qualquer um dos produtos de degradação seguintes. Um con-tato desestabilizador é uma organização espacial que resulte na geração dequalquer um dos produtos de degradação seguintes em uma "quantidadefarmaceuticamente inaceitável".
A geometria espacial e as condições do contato permitido entretenofovir DF e componente que contém tensoativo são essencialmente ilimi-tadas. Essa geometria espacial é denominada uma "configuração estabili-zante" ou, em outras palavras, é uma configuração que não contém um "con-tato desestabilizador" como definido abaixo. Há muitas formas nas quais aobservação central desta invenção (ou seja, de que Iauril sulfato de sódiodesestabiliza tenofovir DF) pode ser projetada para evitar a geração de ní-veis farmaceuticamente inaceitáveis de degradação de tenofovir DF.
Além disso, quando a emtricitabina está presente no componen-te de tenofovir DF, o contato permitido que também é aquele que não produzquantidades farmaceuticamente inaceitáveis de produto de degradação deemtricitabina.
"Degradação" de tenofovir DF é a geração - em quantidadesfarmaceuticamente inaceitáveis - de pelo menos um dos produtos de degra-dação mono-POC PMPA, dímero ou dímero misto. "Degradação" de FTC édefinida como a geração — em quantidades farmaceuticamente inaceitáveis,de FTU. Esses produtos de degradação são mostrados abaixo.
Mono- POC-PMPA
<formula>formula see original document page 7</formula>
Dímero mistoFTU possui a estrutura
<formula>formula see original document page 8</formula>
Uma "quantidade farmaceuticamente aceitável" é definida comoas quantidades seguintes de cada pròduto de degradação. Produtos de de-gradação opcionalmente são testados em quantidades absolutas ou em a-créscimo.
A quantidade absoluta ou total de produto de degradação é sim-plesmente a quantidade encontrada no artigo de teste. A quantidade incre-mentai é a quantidade adicional de produto de degradação que aparece noproduto em relação àquela que estava presente (caso esteja) no material departida de API. Além disso, a quantidade de produto de degradação opcio-nalmente é medida em dois pontos no tempo. Um é no momento da libera-ção no mercado consumidor. O outro é depois da exposição às condições deestocagem sob as condições descritas abaixo, ou seja, a validade apresen-tada abaixo.
Quantidades totais na liberação (primeira venda comercial)
No máximo cerca de 3%, normalmente cerca de 1,5%, de mono-POC PMPA.
No máximo cerca de 1%, normalmente cerca de 0,5% de Dímero.
No máximo cerca de 0,5%, normalmente cerca de 0,25% de Di-mero Misto.
Menos de cerca de 0,5%, normalmente cerca de 0,2% de FTU.
Quantidades totais na validade (estocagem a 25°C/60% de umidade relativa(UR) por 24 meses)
No máximo cerca de 10%, normalmente cerca de 5% de mono-POC PMPA.
No máximo cerca de 2%, normalmente cerca de 1% de Dímero.
No máximo cerca de 2%, normalmente cerca de 1 % de DímeroMisto.No máximo cerca de 4%, normalmente cerca de 2% de FTU.Quantidades incrementais na liberação (primeira venda comercial)
No máximo cerca de 2%, normalmente cerca de 0,5%, de mono-POC PMPA.
No máximo cerca de 0,6%, normalmente cerca de 0,1% de Di-mero.
No máximo cerca de 0,3%, normalmente cerca de 0,05% de Di-mero Misto.
Menos de cerca de 0,4%, normalmente cerca de 0,1 % de FTU.Quantidades incrementais na validade (estocaqem a 25°C/60% de UR por24 meses)
No máximo cerca de 9%, normalmente cerca de 4% de mono-POC PMPA.
No máximo cerca de 1,6%, normalmente cerca de 0,6% de Di-mero.
No máximo cerca de 1,8%, normalmente cerca de 0,8% de Di-mero Misto.
No máximo cerca de 3,9%, normalmente cerca de 1,9% de FTU.A percentagem de produtos de degradação é a quantidade deproduto de degradação medida por comparação do tempo de retenção porHPLC. Na comparação do tempo de retenção por HPLC1 é necessário que otempo de retenção dos picos principais observados nos comprimidos estejadentro de 2% do tempo de retenção dos picos principais em uma prepara-ção-padrão de referência que contém efavirenz, emtricitabina e tenofovir DF emum ensaio que tenha demonstrado ser específico para efavirenz, emtricitabinae tenofovir DF. A percentagem é determinada dividindo-se a quantidade totalde tenofovir DF mais os três produtos de degradação pela quantidade deproduto de degradação individual determinado pelo ensaio de HPLC.
Esses parâmetros são empregados para avaliar se uma compo-sição de teste atingiu as exigências de um contato estabilizante. Por exem-plo, uma forma de dosagem de combinação tripla é opcionalmente projetadacomo um artigo modelado que compreende bastões de grânulos comprimi-dos do componente de tenofovir DF dispersos dentro de uma matriz docomponente de efavirenz. Diversos tamanhos do bastão podem ser usadosna fabricação da composição. Essa constelação de produtos potenciais seriaentão testada ou estocada sob as condições acima, e depois testada paraavaliar a geração de tenofovir DF e/ou produtos de degradação FTC. Se oproduto resultante mediante liberação não contivesse mais do que os limitesaproximados especificados de qualquer um ou mais dos 4 contaminanteslistados sob qualquer um dos 4 paradigmas do ensaio acima, então o conta-to seria considerado estabilizante. Evidentemente, aqueles versados na téc-nica podem adotar padrões mais rigorosos, mas essa é uma questão de es-colha e não deve limitar o escopo desta invenção.
Em modalidades preferidas,-a emtricitabina e o tenofovir DF sãocombinados, e esse componente é preparado por granulação seca (U.S.S.N.60/771.353). Em modalidades preferidas, a composição que compreendetenofovir DF seco granulado e emtricitabina é empregada em um componen-te das formas de dosagem desta invenção.
A granulação seca é um processo bem conhecido de fabricaçãofarmacêutica por si mesmo. Em geral, o API é combinado com excipientes eexcipiente lubrificante e depois comprimido para formar uma massa. Essamassa tipicamente é então triturada ou moída, e depois peneirada para seobter o tamanho desejado de partícula. O produto granular é comprimido emcomprimidos, preenchido em cápsulas ou de algum outro modo transforma-do em uma forma de dosagem unitária de forma convencional.
A compressão em uma massa é obtida por equipamento con-vencional. Tipicamente, o API e os excipientes são passados através de umaparelho cilíndrico para compactação. No entanto, são opcionalmente usa-dos outros meios para a compactação da mistura de API, por exemplo, com-pactação em bastões.
Um processo de granulação seca é aquele em que uma compo-sição seca do API e de excipiente(s) selecionado(s) é comprimida para for-mar uma massa, que é triturada ou moída, se necessário, e depois opcio-nalmente peneirada para produzir os grânulos de tamanho desejado. Acompressão em uma massa é obtida por equipamento convencional. Tipi-camente, o API e os excipientes são passados através de um aparelho cilín-drico para compactação. No entanto, podem ser usados outros meios para acompactação da mistura de API, por exemplo, compactação em bastões.
Uma composição que compreende emtricitabina e tenofovir DFgranulados secos é o produto de um processo de granulação seca. Essacomposição essencialmente retém os APIs cristalinos e é substancialmentelivre de emtricitabina/tenofovir DF secos eutéticos. Ela conterá tipicamentemenos de cerca de 15% em peso da mistura eutética seca, normalmentemenos de cerca de 10% e geralmente menos de cerca de 5%.
O processo de granulação seca é efetuado na ausência de umaquantidade desestabilizadora de água, "desestabilizadora" sendo aquelaquantidade de água líquida que seja capaz de causar a degradação farma-ceuticamente inaceitável de tenofovir DF e/ou FTC, como aqui definida. Ca-so a forma de dosagem desta invenção inclua um componente seco granu-lado de emtricitabina/tenofovir DF, a quantidade permitida de produto de de-gradação na forma de dosagem final ainda é igual àquela estabelecida aci-ma, ou seja, a quantidade de exposição e contato com água, junto ou isola-damente, que não produz a faixa de produtos de degradação que não seenquadra nos padrões descritos acima. É opcional, evidentemente, o testedos granulados secos quanto ao seu nível de produto de degradação inici-almente e, caso eles passem, a seguir formulá-los na forma de dosagemdesta invenção e depois determinar se o contato resulta em um aumento dosprodutos de degradação que faça com que a forma de dosagem resultantefique fora dos parâmetros estabelecidos.
Água ligada, retida ou absorvida está comumente presente emexcipientes. Essa água não irá prejudicar significativamente a estabilidadedo tenofovir DF e, dessa forma, não é excluída dos granulados secos usa-dos opcionalmente na forma de dosagem desta invenção. Em geral, a águalíquida (adicionada ou gerada in situ) de qualquer fonte, por exemplo, rea-ções químicas, condensação, gelo retido, ou semelhantes, deve ser excluídada granulação. No entanto, pequenas quantidades de água líquida são op-cionalmente adicionadas durante a granulação. Essas quantidades tipica-mente seriam de menos de cerca de 5% em peso, normalmente menos decerca de 1% em peso, no entanto a água é gerada ou fornecida. A água estápresente no produto final da granulação em até cerca de 10% em peso (KarlFischer), mas, de preferência, menos ou caindo até 0,1% em peso. No en-tanto, quantidades permitidas de água podem variar, dependendo de outrosfatores na granulação, por exemplo, tipo de excipiente, temperatura e assimpor diante. Por exemplo, caso seja incluído um excipiente higroscópico, esseirá converter a água adicionada em uma forma ligada. É necessário apenasque a água não resulte na degradação de tenofovir DF e/ou de emtricitabinano produto final. Em geral, a água é excluída tanto do estágio pré-granulação (preparação da composição a ser usada diretamente na granula-ção) quanto durante o próprio processo de granulação.
A ausência de água ou "seco" não significa a ausência de líqui-do. Granulações com solventes orgânicos também são factíveis, desde quequantidades desestabilizadoras de água sejam excluídas.
A granulação seca resulta em um produto que contém quantida-des mínimas de água. A quantidade de água no produto granülado ou nasformas de dosagem feitas a partir dele são medidas por perda na secagem(LOD) ou pelo método de Karl Fischer. As LODs das composições desta in-venção são de cerca de 15%, cerca de 10%, cerca de 5% ou tipicamentemenos de cerca de 3% em peso. A água de Karl Fischer é de cerca de 0,1 a10% em peso, normalmente menos de cerca de 5% em peso ou menos decerca de 2%. A quantidade de água nas preparações finais, ao contrário dosgranulados, é uma função da água do granülado, além das pequenas quan-tidades de água usadas durante as etapas subseqüentes do processo, porexemplo, o revestimento. Essas quantidades de água adicionadas em eta-pas posteriores à granulação geralmente não afetarão a estabilidade dosAPIs de emtricitabina/tenofovir DF e, portanto, estão sujeitas a uma variaçãopermitida considerável.
O processo de fabricação descrito abaixo é dirigido à preparaçãode um comprimido de combinação tripla contendo efavirenz, emtricitabina etenofovir DF. Nessa modalidade específica, os dois últimos fármacos sãoenglobados em uma porção do comprimido que é separada da porção docomprimido que contém efavirenz, mas em contato com ela. Será observa-do, no entanto, que o componente de emtricitabina e tenofovir DF do com-primido, que é uma modalidade desta invenção, opcionalmente é fabricadocomo um produto distinto e não necessariamente associado a um compo-nente de efavirenz. Nessa opção, o intermediário de granulação seca de em-tricitabina/tenofovir DF descrito abaixo é simplesmente compactado emcomprimidos ou processado convencionalmente em outras formas conven-cionais de dosagem unitária, por exemplo, cápsulas, drágeas, supositórios,ou semelhantes.
As formas de dosagem desta invenção são estocadas em recipi-entes, de preferência sob dessecantes, por exemplo, sílica-gel, em quanti-dades geralmente suficientes para manter a UR em relação às formas dedosagem abaixo de cerca de 10%, de preferência, abaixo de cerca de 5%.
Materiais
As composições quantitativas da mistura em pó de efavirenz, amistura em pó de FTC/TDF e os comprimidos em bicamadas de EFV/FTC/TDF revestidos com película estão listados na Tabela 1, Tabela 2 e Tabela3, respectivamente. As quantidades de efavirenz, emtricitabina e tenofovirDF foram ajustadas para os fatores de teor de fármaco (DCF), caso o valorestivesse abaixo de 0,99 com uma redução concomitante da quantidade decelulose microcristalina em cada granulação.
Tabela 1. Composição quantitativa de mistura em pó de efavirenz
<table>table see original document page 13</column></row><table>Tabela 2. Composição quantitativa de mistura em pó de FTC/TDF
<table>table see original document page 14</column></row><table>
a A ser incorporado nas porções tanto intragranulares quanto extragranula-res da formulação durante o processo de fabricação.
Tabela 3. Composição quantitativa de comprimidos em bicamadas de
<table>table see original document page 14</column></row><table>
a Água removida durante o processo de revestimento com película.Todos os excipientes foram materiais de grau de compêndios:
Granulacão Úmida de Efavirenz
Efavirenz foi submetido à granulação úmida usando um sistemade equipamento Niro-Fielder PMA-400. Efavirenz, celulose microcristalina eIauril sulfato de sódio (Tabela 1) foram adicionados ao PMA-400 e mistura-dos por 3 minutos. Croscarmelose sódica e hidroxil propil celulose (Tabela 1)foram adicionados à pré-mistura e misturados por mais 2 minutos. Foi adi-cionada água purificada para formar uma granulação adequada, seguida porconcentração úmida adicional após a adição de água. A Tabela 4 lista o re-sumo dos parâmetros de granulação usados para os dois lotes e subpartesrepresentativos. Todas as subpartes usaram uma proporção de água paraefavirenz de 1,30, exceto para a mistura C de AB509 Mix C que usou umaproporção de 1,25 de água para efavirenz.
Tabela 4. Resumo dos parâmetros do processo de granulação úmida de E-favirenz
<table>table see original document page 15</column></row><table>
a As misturas A, B e C para cada lote foram combinadas antes da secagem.
Em geral, os grânulos úmidos foram moídos e depois secos atéuma LOD menor ou igual a 1,5%. Os grânulos secos foram moídos e mistu-rados com estearato de magnésio (Tabela 1).
A densidade errí volume, o tamanho de partícula e o teor de u-midade por LOD das granulações de efavirenz estão listados nas primeirastrês linhas da Tabela 5 (os números do lote B são de produtos de efavirenz,os números do lote C são de emtricitabina/tenofovir DF). O tamanho de par-tícula foi determinado peneirando-se amostras de 10 gramas através de te-las com diâmetro de 7,62 centímetros usando uma peneira sônica (ModeloL3P, ATM Corporation, Milwaukee, Wl, EUA). Foram usados os seguintestamanhos de trama de padrão US (aberturas): #20 (850 g), #30 (600 g), #40(425 g), #60 (250 g), #80 (180 g) e #250 (63 g). A agitação e o pulso foramajustados em 7 e o tempo de peneiramento foi de 5 minutos. A quantidadede força mantida sobre as peneiras e sobre o coletor fino foi determinadapelo cálculo da diferença em peso antes e depois do peneiramento. A médiageométrica do tamanho de partícula foi calculada por ponderação logarítmi-ca da distribuição peneirada.
A densidade em volume foi determinada preenchendo-se umcilindro graduado de 100 ml com amostra e calculando-se a diferença empeso entre o cilindro graduado vazio e o cheio por volume unitário.
As medidas do teor de umidade por perda na secagem (LOD)foram realizadas aquecendo-se uma amostra de 2,5 g a 85 graus Celsiuspor 15 minutos usando um sistema de aquecimento com lâmpada/equilíbrio(Modelo LP16/PM400, Mettler-Toledo, Columbus, OH, EUA).
As granulações tiveram densidades em volume similares (0,54 a0,56 g/ml) e distribuições similares da média geométrica do tamanho de par-tícula (215 a 268 μιη). Os valores da LOD da mistura final foram consisten-tes de 0,98 a 1,80%. As distribuições individuais do peneiramento para asgranulações de efavirenz estão listadas na Tabela 6.
Tabela 5. Resumo das propriedades físicas da mistura em pó de efavirenz eda mistura em pó de emtricitabina/tenofovir DF
<table>table see original document page 16</column></row><table>Tabela 6. Distribuição do tamanho de partícula para misturas em pó de efavi-renz e FTC/TDF
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Granulação seca de Emtricitabina/Tenofovir DF
Emtricitabina, celulose microcristalina, tenofovir DF e croscarme-lose (Tabela 2) foram misturados em uma caçamba de carga de 650 litrosusando um misturador Gallay por 10 minutos. Foi adicionado estearato demagnésio (Tabela 2) e ele foi misturado por mais 5 minutos. Essa pré-misturafoi então transferida para uma caçamba Matcon de 320 litros com uma esta-ção de descarga com válvula cônica para ajudar na transferência de materialpara dentro do funil compactador cilíndrico.
A pré-mistura foi compactada por cilindro usando um GerteisMacro-Pactor modelo 250/25/3 com rolos lisos com diâmetro de 250 mm por50 mm de largura. A espessura da lacuna do cilindro (2 mm), a velocidadedo cilindro (10 rpm), a força de compactação (4 kN/cm), a velocidade do mo-inho oscilante (75 rpm no sentido horário e no sentido anti-horário), e a aber-tura da tela do moinho oscilante (1,25 mm) foram mantidos constantes paratodos os lotes. O ângulo de rotação do moinho oscilante também foi o mes-mo para todos os lotes, com 150° no sentido horário e 140° no sentido anti-horário.
Não houve problemas relacionados à manipulação do materialem todos os três lotes durante a alimentação no compactador cilíndrico. To-do o processo de compactação com cilindro transcorreu sem nenhum sinalaparente de acúmulo de calor no equipamento, formação de produto ou der-retimento. As granulações foram então misturadas com croscarmelose sódi-ca extragranular (34% da quantidade total) e estearato de magnésio (47% daquantidade total).
O tamanho de partícula, a densidade em volume e a LOD dasgranulações secas de emtricitabina/tenofovir DF foram todos similares paraos três lotes, e estão listados na Tabela 5 (3 compartimentos inferiores). Asmédias geométricas do tamanho de partícula foram muito similares, de 330 a344 μm. As densidades em massa variaram de 0,59 a 0,60 g/ml. Os valoresLOD da mistura final foram consistentes, de 0,91 a 1,02%. As misturas empó finais tinham propriedades físicas acentuadamente consistentes.
Cada uma das granulações de efavirenz e tenofovir DF possuiuma média geométrica do tamanho de partícula que varia opcionalmente decerca de 100 a 600 μιτι, densidades em massa variando opcionalmente decerca de 0,1 a 1 g/ml e valores LOD que opcionalmente variam de cerca de0,1 a 10% em peso.
Misturas Finais
A massa da granulação de efavirenz e o estearato de magnésioextragranular foram ajustados adequadamente com base no rendimento dagranulação seca de emtricitabina/tenofovir DF. A granulação de efavirenz e agranulação seca de emtricitabina/tenofovir DF foram misturadas em um mis-turador em "V" de 84,951 litros por 10 minutos. O estearato de magnésio foiadicionado e misturado por mais 5 minutos. Amostras da mistura em pó finalforam coletadas de 10 localizações diferentes após mistura, e analisadasquanto à uniformidade da mistura. As misturas em pó finais de efavirenz eemtricitabina/tenofovir DF mostraram uniformidade e homogeneidade demistura aceitáveis para todos os três ingredientes ativos, indicando a robus-tez da formulação, independentemente do tamanho de partícula ou da den-sidade em volume das granulações secas de emtricitabina/tenofovir DF edas granulações de efavirenz. As granulações e o procedimento de misturaseriam satisfatórios para a formulação em uma escala maior.Compactação do Núcleo dos Comprimidos
A mistura em pó final de efavirenz/emtricitabina/tenofovir DF foicompactada em núcleos de comprimidos usando uma prensa de comprimidode duas camadas de 41 estações Stokes Genesis Modelo 757, equipadacom perfuradores de face superior plana/inferior gravados em relevo "123",em formato de cápsula (20,0 mm χ 10,4 mm). A massa-alvo dos núcleos decomprimidos foi de 1.550 mg. Foram coletadas amostras dos núcleos decomprimidos por um mínimo de 20 localizações espaçadas igualmente du-rante a rodada de compressão, e foram analisadas quanto à uniformidade doteor. Em geral, todas as misturas em pó foram compactadas de forma satis-fatória na prensa rotatória de comprimidos com relação à dureza do compri-mido, fragilidade, espessura do comprimido, aparência do comprimido e va-riação de peso do comprimido. A operação de compressão foi realizada emuma taxa de aproximadamente 500 comprimidos/minuto (velocidade daprensa de 12 rpm) ou aproximadamente 0,8 kg/minuto, para liberar uma uni-formidade satisfatória do peso do comprimido.
Revestimento do Comprimido com Película
Revestimentos de película adequados são selecionados por ras-treamento rotineiro de preparações disponíveis comercialmente. Essa ativi-dade faz parte dos conhecimentos daqueles versados na técnica. Cada lotede núcleos de comprimidos foi dividido em dois sublotes de revestimentoque foram revestidos com película em uma caldeira de revestimento ThomasEngineering COMPU-LAB de 121,92 centímetros, usando um sistema depulverização de bocal duplo. Todos os núcleos de comprimidos foram reves-tidos com película usando uma suspensão aquosa de revestimento 15% p/pOpadry Il Pink, que foi usada em até 24 horas após a preparação. Todos osnúcleos de comprimidos foram revestidos até um ganho de peso-alvo de3,0% usando uma taxa de pulverização-alvo de 180 g/min, que correspondea uma taxa de pulverização normalizada de comprimidos de 1,5 a 2,3 g/min/kg.
Ensaio HPLC para os produtos de degradação
Comprimidos de efavirenz/emtricitabina/tenofovir DF (comprimi-dos EFV/FTC/TDF) são testados por HPLC quanto à presença de EFV, FTCe TDF usando padrões de referência externos. Os produtos de degradaçãoEFV, FTC e TDF são determinados por normalização por área com a aplica-ção de fatores relativos de resposta, quando apropriado. A identidade deEFV, FTC e TDF é confirmada por comparação de seus tempos de retençãocom aqueles dos padrões de referência.
Preparação de Solução Padrão e de Amostra
Solvente Padrão e de Amostra
25 mM de tampão fosfato, pH 3
Pesar e transferir 3,4 g de fosfato de potássio monobásico, ani-dro, em um frasco volumétrico de 1 litro. Adicionar cerca de 800 ml de águae misturar até dissolvidos.
Ajustar o pH até 3,0 ± 0,1 com ácido fosfórico, e depois diluir atéo volume com água.
Solvente da amostra (40:30:3025 mM de tampão fosfato, pH3:Acetonitrila:Metanol)
Combinar 400 ml de 25 mM de tampão fosfato, pH 3, 300 ml deacetonitrila e 300 ml de metanol e misturar. Permitir o equilíbrio até a tempe-ratura ambiente.
50:50 Acetonitrila:Metanol
Combinar 500 ml de acetonitrila e 500 ml de metanol e misturar.Permitir o equilíbrio até a temperatura ambiente.
Solucão-padrão
Pesar com precisão aproximadamente 60 mg de padrão de refe-rência de EFV, 20 mg de padrão de referência de FTC e 30 mg de padrão dereferência de TDF e transferir em um frasco volumétrico de 100 ml. Adicionaraproximadamente 80 ml de solvente de amostra (40:30:30) ao frasco e mis-turar ou sonificar até dissolvidos. Diluir até o volume com solvente de amos-tra (40:30:30) e misturar bem. A concentração final de cada componente éde aproximadamente 0,6 mg/ml de EFV, 0,2 mg/ml de FTC e 0,3 mg/ml de TDF.Soluções de teste da estabilidade do sistemaPadrão de verificação da sensibilidade
Preparar uma solução de estoque de 10 pg/ml de FTU pesando-se com precisão aproximadamente 10 mg da substância FTU autêntica emum frasco volumétrico de 100 ml. Adicionar solvente de amostra (40ü.30:30)até aproximadamente 80% do volume, e misturar ou sonificar até dissolvi-dos. Diluir até o volume com solvente de amostra (40:30:30) e misturar bem.Pipetar 10 ml dessa solução em um frasco volumétrico de 100 ml. Diluir atéo volume com solvente de amostra (40:30:30) e misturar bem.
Preparar o padrão de verificação da sensibilidade contendo 0,2mg/ml de FTC e 0,2 pg/ml de FTU (0,10% em relação ao FTC). Pesar comprecisão 20 mg de FTC em um frasco volumétrico de 100 ml. Usar uma pipe-ta Classe A, transferir 2,0 ml da solução de estoque de FTU no mesmo fras-co. Adicionar solvente de amostra (40:30:30) adicional ao frasco e misturarou sonificar até dissolvidos. Diluir até o volume com solvente de amostra(40:30:30) e misturar bem. Alternativamente, 2,0 ml da solução de estoquede 10 μg/ml de FTU podem ser adicionados à solução-padrão antes de diluiraté o volume.
Preparação de amostra para comprimidos de EFV/FTC/TDF
A potência e o teor de produto de degradação dos comprimidosEFV/FTC/TDF são determinados pela análise de uma solução compostapreparada a partir de dez comprimidos.
A concentração final de cada componente na solução de amos-tra é de aproximadamente 0,6 mg/ml de EFV, 0,2 mg/ml de FTC e 0,3 mg/mlde TDF.
a) Colocar dez comprimidos em um frasco volumétrico de 1 litroe adicionar 400 ml de 25 mM de tampão fosfato, pH 3 ao frasco volumétrico.
b) Misturar por agitação vigorosa por cerca de 75 minutos.
c) Adicionar 50:50 acetonitrila:metanol ao frasco até aproxima-damente 2 cm abaixo da marca de volume.
d) Equilibrar a solução até a temperatura ambiente por misturapor uma hora. Diluir até o volume com 50:50 acetonitrila:metanol. Misturarbem por inversão do frasco ou agitação com uma barra de agitação magnética.
e) Usando um filtro de seringa de 0,45 μηι com uma seringa,filtrar aproximadamente 10 ml da etapa (d) para a diluição seguinte. Descar-tar os primeiros 2 ml do filtrado.
f) Usando uma pipeta Classe A, transferir 5,0 ml do filtrado daetapa (e) em um frasco volumétrico de 50 ml, e diluir até o volume comsol-vente de amostra (40:30:30). Misturar bem.
Cromatoqrafia
1. São usados uma HPLC equipada com um detector UV e umsistema de aquisição de dados eletrônicos.
2. É usada uma coluna de HPLC de 4,6 mm i.d. com comprimen-to de 250 mm, embalada com fase reversa de C12, tamanho de partícula de4 μιτι, material de tamanho de poro de 80 Á.
3. Tampão de fase móvel: Preparar 20 mM de um tampão deacetato de amônio, pH 4,6; ajustar o pH com ácido acético, como necessário.
4. Gradiente de fase móvel: Eluir com tampão de fase móvel:acetonitrila a partir de 99:1 a 1:99 ao longo de 67 minutos.
5. Detecção de pico: UV a 262 nm
6. Volume de injeção: 10 μΙ.
Sob as condições cromatográficas estabelecidas, os tempos deretenção dos picos de FTC, TDF e EFV são tipicamente 11, 33 e 50 minutos,respectivamente.
Seqüência de Injeção
Injetar o solvente de amostra pelo menos duas vezes como umcontrole vazio para assegurar que a coluna está equilibrada para identificarquaisquer artefatos de picos potenciais.
Injetar o padrão de verificação da sensibilidade ou a solução-padrão contendo aproximadamente 0,10% de FTU para mediar a sensibili-dade de detecção.
Injetar cinco réplicas da solução-padrão 1 (R1), seguidas poruma injeção única de solução-padrão 2 (R2). Calcular as placas teóricas eos fatores de ajuste das injeções da solução-padrão.
Para determinação da identidade, potência e de produto de de-gradação, realizar injeções em duplicata da solução de amostra.
Todas as soluções de amostra devem ser agrupadas por inje-ções de solução-padrão. Geralmente, são recomendadas no máximo dezinjeções de solução de amostra entre injeções-padrão agrupadas.
Adequabilidade do Sistema
Placas Teóricas de Fator de Ajuste
Calcular o número de placas teóricas (N) e dos fatores de ajuste(T) para os picos de EFV, FTC1 e TDF a partir do cromatograma da Solução-Padrão. As fórmulas para a determinação de N e T são definidas na "UnitedStates Pharmacopeia" atual. Os valores desses parâmetros devem estar deacordo com os critérios: N < 40.000 e 0,8 < T > 2,0.
Verificação da Sensibilidade
A verificação da sensibilidade utilizará o pico de FTU no padrãode verificação da sensibilidade presente em aproximadamente 0,10%. Cal-cular o percentual da área do pico de FTU com o RRF apropriado (listado naTabela 2) aplicado para o padrão de verificação da sensibilidade usando ocálculo para o produto de degradação individual percentual. Comparar esseresultado com o percentual teórico de FTU para o padrão de verificação dasensibilidade da seguinte forma:
Sensibilidade = FTUdeterminada
FTUteórica
Em que: FTUdeterminada = percentual da área de FTU determinado para opadrão de verificação da sensibilidade standardou para a solução-padrão
FTUteórica = percentual teórico da área de FTU para o padrãode verificação da sensibilidade ou para a solu-ção-padrão
A sensibilidade deve estar entre 0,70-1,30.
Avaliação e Cálculos
Identificação de Produtos de degradaçãoEmpregar os parâmetros de detecção apropriados (tais comolimiar de pico, área de pico mínima etc.) para permitir a detecção de picospresentes em 0,05% ou menos.
Identificar as impurezas e os produtos de degradação EFV1 FTCe TDF presentes nos cromatogramas das injeções de solução de amostrapor observação dos tempos de retenção relativos (RRT) dos picos secundá-rios observados, descontando quaisquer picos não-relacionados à amostra.Só são quantificados os produtos de degradação. Calcular a média dos re-sultados de todas as injeções de solução de amostra ao 0,01% mais próxi-mo. Nos casos em que o produto de degradação hão foi detectado ou estavaabaixo do limiar de integração em uma injeção e/ou amostra, usar apenas osresultados quantificados no cálculo (ou seja, não tratar como um valor zero).
<formula>formula see original document page 24</formula>
Os RRTs e os valores do fator de resposta relativa (RRF) daspotenciais impurezas e produtos de degradação para EFV são mostrados naTabela 1, e os produtos de degradação são mostrados em negrito. As impu-rezas e os produtos de degradação para FTC são mostrados na Tabela 2, eos produtos de degradação estão em negrito. As impurezas e os produtos dedegradação para TDF são mostrados na Tabela 3, e os produtos de degra-dação estão em negrito.
Como o RRT pode variar, a identidade de impurezas e de produ-tos de degradação pode ser confirmada por comparação com substânciasautênticas (ou com picos de impurezas e produtos de degradação no padrãode referência), se necessário.
Determinação do teor de produto de degradação
Quantificação de Produtos de degradação FTCDeterminar o nível de cada produto de degradação FTC obser-vado nos cromatogramas das injeções de solução de amostra usando a se-guinte fórmula:
<formula>formula see original document page 24</formula>Em que:
I = Área do pico de produto de degradação
TPA = área de pico total (área de FTC e todos os produtos dedegradação relacionados, excluindo impurezas e artefa-tos), corrigida por RRF
RRF = fator de resposta relativa com relação a FTC8.4.3 Quantificação de produtos de degradação TDF
Determinar o nível de cada produto de degradação TDF obser-vado nos cromatogramas das injeções de solução de amostra usando a se-guinte fórmula:
Produto de Degradação (%) = I χ RRF χ 100 TPA
Em que:
I = Área do pico de produto de degradação ou pico nãodesignado
TPA = área de pico total (área do pico principal de TDF, detodos os produtos de degradação relacionados e de to-dos os picos não designados, excluindo impurezas e ar-tefatos), corrigida por RRF .
RRF = fator de resposta relativa com relação a TDF
Resultados e relatório
Teor de produto de degradação
Relatar individualmente a média dos resultados para cada pro-duto de degradação observada até o 0,01% mais próximo. Relatar o teortotal de produto de degradação EFV, FTC e TDF, respectivamente, até o0,01% mais próximo, como a soma dos níveis médios de todos os picos deproduto de degradação observados. Para os produtos de degradação en-contrados em níveis abaixo de 0,05%, relatar seus níveis como traço e nãoincluir seus níveis no cálculo do teor total de produto de degradação.
Referência
"United States Pharmacopeia" <621 >
Pharmacopeial Forum 26(4) 2000Tabela 1. Impurezas e produtos de degradação relacionados ao EFV
<table>table see original document page 26</column></row><table>
A RRTs aproximados, e os valores são em relação ao pico de TDF
b RRFs para produtos de degradação relacionados ao EFV são em relaçãoao EFV
c Produtos de degradação relacionados ao EFV
d SR-695 elui antes de EFV (separação de aproximadamente 0,1 minuto)
Os produtos de degradação estão marcados em negrito.
Tabela 2. Produto de degradação relacionado ao FTC
<table>table see original document page 26</column></row><table>
A RRTs aproximados, e os valores são em relação ao pico de TDFb RRFs para produtos de degradação relacionados ao FTC são em relaçãoao FTC
c Produtos de degradação relacionados ao FTC
Tabela 3. Produtos de degradação relacionados ao Tenofovir DF
<table>table see original document page 26</column></row><table>
A RRTs aproximados, e os valores são em relação ao pico de TDF
b RRFs para produtos de degradação relacionados ao TDF são em relação ao TDF
c Produtos de degradação relacionados ao TDF

Claims (30)

1. Composição que compreende tenofovir DF e um tensoativo emque o tensoativo está em uma configuração estabilizante com o tenofovir DF.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, incluindo adi-cionalmente efavirenz e emtricitabina.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que o teno-fovir DF e a emtricitabina estão em um primeiro componente e o efavirenz eo tensoativo estão em um segundo componente.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o pri-meiro componente e o segundo componente são fisicamente distintos, masestão em contato entre si.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que oscomponentes são camadas.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, a qual é ade-quada para administração oral.
7. Composição de acordo com a reivindicação 5, a qual è umcomprimido de duas camadas que pesa menos de cerca de 2,5 gramas.
8. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o com-ponente 2 é produzido por granulação úmida de alto cisalhamento.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o de-tergente é Iauril sulfato de sódio.
10. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que ocomponente 1 é produzido por granulação seca.
11. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que aquantidade total de efavirenz, emtricitabina e tenofovir DF é maior do quecerca de 60% em peso da composição.
12. Composição de acordo com a reivindicação 2, que aindacompreende estearato de magnésio, croscarmelose sódica, celulose micro-cristalina e hidroxipropil celulose.
13. Composição de acordo com a reivindicação 12, em que aspercentagens aproximadas em peso de efavirenz, tenofovir DF, emtricitabi-na, estearato de magnésio, croscarmelose sódica, celulose microcristalina,Iauril sulfato de sódio e hidroxipropil celulose são, respectivamente, cerca de-39, cerca de 19, cerca de 13, cerca de 2, cerca de 7, cerca de 17, cerca de 1e cerca de 2.
14. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que efavi-renz, emtricitabina e tenofovir DF são fornecidos a um paciente medianteadministração oral substancialmente nas mesmas AUC e Cmax que os produ-tos aprovados pelo FDA ("Food and Drug Administration" - agência gover-namental americana que regula e fiscaliza a fabricação de comestíveis dro-gas e cosméticos) Truvada e Sustiva.
15. Composição de acordo com a reivindicação 7 que pesa cer-ca de 1.200 mg a 2.300 mg (incluindo qualquer revestimento de película queesteja opcionalmente presente).
16. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que ascamadas estão orientadas horizontalmente ao longo de um eixo do comprimido.
17. Recipiente que compreende a composição de acordo com areivindicação 1 e um dessecante.
18. Método que compreende a preparação do componente 1compreendendo por tenofovir DF, a preparação do componente 2 compre-endendo por efavirenz e um tensoativo, e a colocação de ambos os compo-nentes em configuração estabilizante entre si.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o compo-nente 1 também compreende emtricitabina.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o compo-nente 1 é feito por granulação seca e o componente 2 é feito por granulaçãoúmida.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o tenofo-vir DF seco granulado e a emtricitabina são combinados com estearato demagnésio, o efavirenz úmido granulado é combinado com estearato demagnésio e as duas composições de estearato de magnésio comprimidasem um comprimido de duas camadas.
22. Método que compreende a administração por via oral daforma de dosagem como definida na reivindicação 1 a um paciente que ne-cessite de terapia antiviral.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que a formade dosagem é administrada somente uma vez ao dia.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a terapiaantiviral é terapia anti-HIV.
25. Produto que compreende emtricitabina, tenofovir DF e efavi-renz, um tensoativo, e um meio para evitar o contato desestabilizante entre otensoativo e o tenofovir DF.
26. Composição que compreende emtricitabina, tenofovir DF eefavirenz, a qual é livre de concentrações farmaceuticamente inaceitáveis deFTU, mono-POC PMPA, dímero e dímero misto.
27. Composição de acordo com a reivindicação 26, em que asconcentrações de FTU, mono-POC PMPA, dímero e dímero misto são, res-pectivamente, por % em peso, 3,9, 9, 1,6 e 1,8.
28. Composição de acordo com a reivindicação 27, em que asconcentrações são determinadas após estocagem da composição a 25°C/umidade ambiente de 60% por 24 meses.
29. Forma de dosagem unitária que compreende o componente 1 formado por tenofovir DF e emtricitabina e o componente 2 formado porefavirenz e um tensoativo, o componente 1 sendo disposto espacialmenteem configuração estabilizante com o componente 2.
30. Forma de dosagem como definida na reivindicação 29, aqual é adequada para administração oral.
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