JP2014530917A5 - - Google Patents
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Description
本発明はさらに、医薬製品であって、(a)粉末形態の約100mgの抗体を含むバイアル;(b)上記抗体の再構成説明書;および(c)注入用の再構成抗体を調製するための説明書を含み、(i)上記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含み、(ii)再構成説明書が、注射用水によって抽出可能体積10mLに再構成することを要求する医薬製品を提供する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
医薬製剤であって:
(a)抗原に対する結合について抗体2A4もしくは抗体7D8と特異的に競合する、抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のキメラもしくはヒト化バージョン、またはそれらの断片であって、約1mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する抗体;
(b)約20mM〜約30mMの範囲内の濃度で存在するヒスチジンバッファー;
(c)約210mM〜約250mMの範囲内の濃度で存在するトレハロース;および
(d)約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在するポリソルベート20
を含み、
約6〜約7の範囲内のpHを特徴とする、医薬製剤。
(項目2)
前記抗体が抗体2A4のヒト化バージョンである、項目1に記載の製剤。
(項目3)
前記抗体が、配列番号4として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1に記載の製剤。
(項目4)
前記抗体が、配列番号5として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目1に記載の製剤。
(項目5)
前記抗体が、配列番号5として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目3に記載の製剤。
(項目6)
前記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、項目5に記載の製剤。
(項目7)
前記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、項目6に記載の製剤。
(項目8)
前記抗体が、配列番号6、7、および8として示される3つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号9、10、および11として示される3つの相補性領域を含む重鎖可変領域とを含む、項目1に記載の製剤。
(項目9)
前記抗体が、ATCCアクセッション番号PTA−9468によって産生される抗体7D8のヒト化またはキメラバージョンである、項目1に記載の製剤。
(項目10)
前記抗体が、配列番号12、7、および8として示される3つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号9、10、および11として示される3つの相補性領域を含む重鎖可変領域とを含む、項目1に記載の製剤。
(項目11)
前記抗体が、約5mg/mL〜約15mg/mLの範囲内の濃度で存在する、項目1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
(項目12)
前記抗体が、約10mg/mLの濃度で存在する、項目11に記載の製剤。
(項目13)
前記抗体が、約25〜75mg/mLの範囲内の濃度で存在する、項目1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
(項目14)
前記抗体が、約50mg/mLの濃度で存在する、項目13に記載の製剤。
(項目15)
前記ヒスチジンバッファーが、約25mMの濃度で存在する、項目1〜14のいずれか一項に記載の製剤。
(項目16)
前記ヒスチジンバッファーが、L−ヒスチジンおよびL−ヒスチジンHCl一水和物を含む、項目15に記載の製剤。
(項目17)
前記L−ヒスチジンが、約16mM〜約22mMの範囲内の濃度で存在し、前記L−ヒスチジンHCl一水和物が、約4mM〜約8mMの範囲内の濃度で存在する、項目16に記載の製剤。
(項目18)
前記トレハロースが、約230mMの濃度で存在する、項目1〜17のいずれか一項に記載の製剤。
(項目19)
約300mOsm/kgの重量オスモル濃度を特徴とする、項目1〜18のいずれか一項に記載の製剤。
(項目20)
前記抗体の約10%未満が、前記製剤中で凝集体として存在する、項目1〜19のいずれか一項に記載の製剤。
(項目21)
増量剤をさらに含む、項目1〜20のいずれか一項に記載の製剤。
(項目22)
無菌である、項目1〜21のいずれか一項に記載の製剤。
(項目23)
凍結解凍の際に安定である、項目1〜22のいずれか一項に記載の製剤。
(項目24)
医薬製剤であって:
(a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;
(b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;
(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;
(d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および
(e)約6.5のpH
を含む、医薬製剤。
(項目25)
前記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、項目24に記載の製剤。
(項目26)
医薬製剤であって:
(a)抗原に対する結合について抗体2A4もしくは抗体7D8と特異的に競合する抗体であって、該抗体は、抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)、抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)、または抗体2A4もしくは抗体7D8のキメラもしくはヒト化バージョン、またはそれらの断片であり、約50mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する、抗体;
(b)バッファー;
(c)非還元糖;および
(d)非イオン性界面活性剤
を含む、医薬製剤。
(項目27)
抗体の凍結乾燥製剤であって:
(a)抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のヒト化バージョン、またはそれらの抗原結合断片;
(b)ヒスチジン;
(c)トレハロース;および
(d)ポリソルベート20
を含む、抗体の凍結乾燥製剤。
(項目28)
再構成された場合に約6〜約7のpHを有する、項目27に記載の凍結乾燥製剤。
(項目29)
再構成された場合に約6.5のpHを有する、項目28に記載の凍結乾燥製剤。
(項目30)
約100mg〜約1000mgの前記抗体を含む、項目27に記載の凍結乾燥製剤。
(項目31)
前記ポリソルベート20が、約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在する、項目27に記載の凍結乾燥製剤。
(項目32)
(a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;
(b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;
(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;
(d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および
(e)約6.5のpH
を含む水溶液を生成する再構成を可能にする、項目27に記載の凍結乾燥製剤。
(項目33)
約100mgの前記抗体を含み、滅菌水による再構成を可能にする、項目32に記載の凍結乾燥製剤。
(項目34)
配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
(項目35)
配列番号19のヌクレオチド配列を含む、項目34に記載の核酸。
(項目36)
配列番号20のヌクレオチド配列を含む、項目35に記載の核酸。
(項目37)
配列番号14〜16のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
(項目38)
配列番号15をコードするヌクレオチド配列を含む、項目37に記載の核酸。
(項目39)
配列番号22のヌクレオチド配列を含む、項目38に記載の核酸。
(項目40)
配列番号23のヌクレオチド配列を含む、項目39に記載の核酸。
(項目41)
項目34〜40のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
(項目42)
項目34および38に記載の核酸を含むベクター。
(項目43)
項目35および39に記載の核酸を含むベクター。
(項目44)
項目36および40に記載の核酸を含むベクター。
(項目45)
宿主細胞であって、そのゲノムに、項目34〜40のいずれかに記載の核酸が安定的に組み込まれている、宿主細胞。
(項目46)
CHO細胞である、項目45に記載の宿主細胞。
(項目47)
項目45に記載の宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、配列番号14〜16のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む核酸とが安定的に組み込まれている、宿主細胞。
(項目48)
項目38に記載の宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号19をコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、配列番号22をコードするヌクレオチド配列を含む核酸とが安定的に組み込まれている、宿主細胞。
(項目49)
項目38に記載の宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号20をコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、配列番号23をコードするヌクレオチド配列を含む核酸とが安定的に組み込まれている、宿主細胞。
(項目50)
CHO細胞である、項目47〜49のいずれか一項に記載の宿主細胞。
(項目51)
医薬製剤を作製する方法であって:
(a)哺乳動物細胞であって、そのゲノムに、ヒト化2A4抗体の軽鎖および重鎖をコードする1つ以上の核酸が安定的に組み込まれている哺乳動物細胞を、該細胞が該抗体を細胞培養培地に分泌するように培養し、該細胞培養培地から該抗体を精製すること;
(b)および、項目1に記載の製剤を調製すること
を含む方法。
(項目52)
ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号14〜16のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む、項目51に記載の方法。
(項目53)
ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号15をコードするヌクレオチド配列を含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号19のヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号22のヌクレオチド配列を含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号20のヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号23のヌクレオチド配列を含む、項目54に記載の方法。
(項目56)
物理的安定性、化学的安定性および生物学的活性からなる群より選択される、前記製剤中の抗体の少なくとも1つの特性を評価することをさらに含む、項目51〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記哺乳動物細胞がCHO細胞である、項目51〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
アミロイドタンパク質原線維の存在を特徴とするアミロイドーシスを有するかまたはこれを有するリスクがあるヒト患者を治療的または予防的に処置する方法であって、有効投与量の項目1〜33のいずれか一項に記載の製剤を該患者に投与することを含む方法。
(項目59)
前記ヒト患者が、アミロイドAタンパク質原線維の存在を特徴とするアミロイドAアミロイドーシスを有する、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記製剤が項目25に記載の製剤である、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記ヒト患者が、アミロイド軽鎖型タンパク質原線維の存在を特徴とするALアミロイドーシスを有する、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記製剤が項目25に記載の製剤である、項目61に記載の方法。
(項目63)
メルファラン、ボルテゾミブ、レナリドミドまたはカーフィルゾミブの1つまたは両方によっても前記患者を処置する、項目61または62に記載の方法。
(項目64)
項目1〜33のいずれか一項に記載の製剤による処置の前に、メルファランおよび/またはボルテゾミブによって前記患者を処置する、項目63に記載の方法。
(項目65)
項目1〜33のいずれか一項に記載の製剤による処置と同時に、メルファランおよび/またはボルテゾミブによって前記患者を処置する、項目64に記載の方法。
(項目66)
項目1〜33のいずれか一項に記載の製剤による処置の後に、メルファランおよび/またはボルテゾミブによって前記患者を処置する、項目64に記載の方法。
(項目67)
前記ALアミロイドーシスが、Bリンパ球系列の悪液質に関連する、項目58〜66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記悪液質が悪性腫瘍である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目68に記載の方法。
(項目70)
複数回投与量で前記製剤が投与される、項目58〜69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
約毎日〜約毎年の範囲内の頻度で前記製剤が投与される、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記頻度が、約隔週〜約3カ月毎の範囲内である、項目71に記載の方法。
(項目73)
約10mg〜約5000mgのヒト化2A4原薬の範囲内の用量で前記製剤が静脈内投与される、項目58〜72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
約30mg〜約2500mgのヒト化2A4原薬の範囲内の用量にて、約隔週〜約隔月の範囲内の頻度で前記製剤が投与される、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記製剤が1カ月に1回投与される、項目73または74に記載の方法。
(項目76)
前記用量が、約30mgのヒト化2A4原薬である、項目73〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記用量が、約100mgのヒト化2A4原薬である、項目73〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記用量が、約300mgのヒト化2A4原薬である、項目73〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記用量が、約1000mgのヒト化2A4原薬である、項目73〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記用量が、約2500mgのヒト化2A4原薬である、項目73〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
アミロイド原線維、沈着物または前原線維凝集体の存在を特徴とする軽鎖(AL)アミロイドーシスを有するかまたはこれを有するリスクがあるヒト患者を治療的または予防的に処置する方法であって:
(a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;
(b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;
(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;
(d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および
(e)約6.5のpH
を含む有効投与量の医薬製剤を該患者に投与することを含む方法。
(項目82)
前記投与量が、約毎週〜約四半期毎の頻度で静脈内または皮下投与される約0.5mg/kg〜約30mg/kgの前記抗体である、項目81に記載の方法。
(項目83)
投与の前記頻度が28日毎に1回である、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記投与量が約0.5mg/kg〜約8mg/kgである、項目82に記載の方法。
(項目85)
前記投与量が約8mg/kg〜約30mg/kgである、項目82に記載の方法。
(項目86)
医薬製品であって:
(a)粉末形態の約100mgの抗体を含むバイアル;
(b)該抗体の再構成説明書;および
(c)注入用の再構成抗体を調製するための説明書
を含み、
(i)該抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含み、
(ii)該再構成説明書が、注射用水によって抽出可能体積10mLに再構成することを要求する、医薬製品。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
医薬製剤であって:
(a)抗原に対する結合について抗体2A4もしくは抗体7D8と特異的に競合する、抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のキメラもしくはヒト化バージョン、またはそれらの断片であって、約1mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する抗体;
(b)約20mM〜約30mMの範囲内の濃度で存在するヒスチジンバッファー;
(c)約210mM〜約250mMの範囲内の濃度で存在するトレハロース;および
(d)約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在するポリソルベート20
を含み、
約6〜約7の範囲内のpHを特徴とする、医薬製剤。
(項目2)
前記抗体が抗体2A4のヒト化バージョンである、項目1に記載の製剤。
(項目3)
前記抗体が、配列番号4として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1に記載の製剤。
(項目4)
前記抗体が、配列番号5として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目1に記載の製剤。
(項目5)
前記抗体が、配列番号5として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目3に記載の製剤。
(項目6)
前記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、項目5に記載の製剤。
(項目7)
前記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、項目6に記載の製剤。
(項目8)
前記抗体が、配列番号6、7、および8として示される3つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号9、10、および11として示される3つの相補性領域を含む重鎖可変領域とを含む、項目1に記載の製剤。
(項目9)
前記抗体が、ATCCアクセッション番号PTA−9468によって産生される抗体7D8のヒト化またはキメラバージョンである、項目1に記載の製剤。
(項目10)
前記抗体が、配列番号12、7、および8として示される3つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号9、10、および11として示される3つの相補性領域を含む重鎖可変領域とを含む、項目1に記載の製剤。
(項目11)
前記抗体が、約5mg/mL〜約15mg/mLの範囲内の濃度で存在する、項目1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
(項目12)
前記抗体が、約10mg/mLの濃度で存在する、項目11に記載の製剤。
(項目13)
前記抗体が、約25〜75mg/mLの範囲内の濃度で存在する、項目1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
(項目14)
前記抗体が、約50mg/mLの濃度で存在する、項目13に記載の製剤。
(項目15)
前記ヒスチジンバッファーが、約25mMの濃度で存在する、項目1〜14のいずれか一項に記載の製剤。
(項目16)
前記ヒスチジンバッファーが、L−ヒスチジンおよびL−ヒスチジンHCl一水和物を含む、項目15に記載の製剤。
(項目17)
前記L−ヒスチジンが、約16mM〜約22mMの範囲内の濃度で存在し、前記L−ヒスチジンHCl一水和物が、約4mM〜約8mMの範囲内の濃度で存在する、項目16に記載の製剤。
(項目18)
前記トレハロースが、約230mMの濃度で存在する、項目1〜17のいずれか一項に記載の製剤。
(項目19)
約300mOsm/kgの重量オスモル濃度を特徴とする、項目1〜18のいずれか一項に記載の製剤。
(項目20)
前記抗体の約10%未満が、前記製剤中で凝集体として存在する、項目1〜19のいずれか一項に記載の製剤。
(項目21)
増量剤をさらに含む、項目1〜20のいずれか一項に記載の製剤。
(項目22)
無菌である、項目1〜21のいずれか一項に記載の製剤。
(項目23)
凍結解凍の際に安定である、項目1〜22のいずれか一項に記載の製剤。
(項目24)
医薬製剤であって:
(a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;
(b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;
(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;
(d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および
(e)約6.5のpH
を含む、医薬製剤。
(項目25)
前記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、項目24に記載の製剤。
(項目26)
医薬製剤であって:
(a)抗原に対する結合について抗体2A4もしくは抗体7D8と特異的に競合する抗体であって、該抗体は、抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)、抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)、または抗体2A4もしくは抗体7D8のキメラもしくはヒト化バージョン、またはそれらの断片であり、約50mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する、抗体;
(b)バッファー;
(c)非還元糖;および
(d)非イオン性界面活性剤
を含む、医薬製剤。
(項目27)
抗体の凍結乾燥製剤であって:
(a)抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のヒト化バージョン、またはそれらの抗原結合断片;
(b)ヒスチジン;
(c)トレハロース;および
(d)ポリソルベート20
を含む、抗体の凍結乾燥製剤。
(項目28)
再構成された場合に約6〜約7のpHを有する、項目27に記載の凍結乾燥製剤。
(項目29)
再構成された場合に約6.5のpHを有する、項目28に記載の凍結乾燥製剤。
(項目30)
約100mg〜約1000mgの前記抗体を含む、項目27に記載の凍結乾燥製剤。
(項目31)
前記ポリソルベート20が、約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在する、項目27に記載の凍結乾燥製剤。
(項目32)
(a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;
(b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;
(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;
(d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および
(e)約6.5のpH
を含む水溶液を生成する再構成を可能にする、項目27に記載の凍結乾燥製剤。
(項目33)
約100mgの前記抗体を含み、滅菌水による再構成を可能にする、項目32に記載の凍結乾燥製剤。
(項目34)
配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
(項目35)
配列番号19のヌクレオチド配列を含む、項目34に記載の核酸。
(項目36)
配列番号20のヌクレオチド配列を含む、項目35に記載の核酸。
(項目37)
配列番号14〜16のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
(項目38)
配列番号15をコードするヌクレオチド配列を含む、項目37に記載の核酸。
(項目39)
配列番号22のヌクレオチド配列を含む、項目38に記載の核酸。
(項目40)
配列番号23のヌクレオチド配列を含む、項目39に記載の核酸。
(項目41)
項目34〜40のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
(項目42)
項目34および38に記載の核酸を含むベクター。
(項目43)
項目35および39に記載の核酸を含むベクター。
(項目44)
項目36および40に記載の核酸を含むベクター。
(項目45)
宿主細胞であって、そのゲノムに、項目34〜40のいずれかに記載の核酸が安定的に組み込まれている、宿主細胞。
(項目46)
CHO細胞である、項目45に記載の宿主細胞。
(項目47)
項目45に記載の宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、配列番号14〜16のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む核酸とが安定的に組み込まれている、宿主細胞。
(項目48)
項目38に記載の宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号19をコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、配列番号22をコードするヌクレオチド配列を含む核酸とが安定的に組み込まれている、宿主細胞。
(項目49)
項目38に記載の宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号20をコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、配列番号23をコードするヌクレオチド配列を含む核酸とが安定的に組み込まれている、宿主細胞。
(項目50)
CHO細胞である、項目47〜49のいずれか一項に記載の宿主細胞。
(項目51)
医薬製剤を作製する方法であって:
(a)哺乳動物細胞であって、そのゲノムに、ヒト化2A4抗体の軽鎖および重鎖をコードする1つ以上の核酸が安定的に組み込まれている哺乳動物細胞を、該細胞が該抗体を細胞培養培地に分泌するように培養し、該細胞培養培地から該抗体を精製すること;
(b)および、項目1に記載の製剤を調製すること
を含む方法。
(項目52)
ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号14〜16のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む、項目51に記載の方法。
(項目53)
ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号15をコードするヌクレオチド配列を含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号19のヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号22のヌクレオチド配列を含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号20のヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号23のヌクレオチド配列を含む、項目54に記載の方法。
(項目56)
物理的安定性、化学的安定性および生物学的活性からなる群より選択される、前記製剤中の抗体の少なくとも1つの特性を評価することをさらに含む、項目51〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記哺乳動物細胞がCHO細胞である、項目51〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
アミロイドタンパク質原線維の存在を特徴とするアミロイドーシスを有するかまたはこれを有するリスクがあるヒト患者を治療的または予防的に処置する方法であって、有効投与量の項目1〜33のいずれか一項に記載の製剤を該患者に投与することを含む方法。
(項目59)
前記ヒト患者が、アミロイドAタンパク質原線維の存在を特徴とするアミロイドAアミロイドーシスを有する、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記製剤が項目25に記載の製剤である、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記ヒト患者が、アミロイド軽鎖型タンパク質原線維の存在を特徴とするALアミロイドーシスを有する、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記製剤が項目25に記載の製剤である、項目61に記載の方法。
(項目63)
メルファラン、ボルテゾミブ、レナリドミドまたはカーフィルゾミブの1つまたは両方によっても前記患者を処置する、項目61または62に記載の方法。
(項目64)
項目1〜33のいずれか一項に記載の製剤による処置の前に、メルファランおよび/またはボルテゾミブによって前記患者を処置する、項目63に記載の方法。
(項目65)
項目1〜33のいずれか一項に記載の製剤による処置と同時に、メルファランおよび/またはボルテゾミブによって前記患者を処置する、項目64に記載の方法。
(項目66)
項目1〜33のいずれか一項に記載の製剤による処置の後に、メルファランおよび/またはボルテゾミブによって前記患者を処置する、項目64に記載の方法。
(項目67)
前記ALアミロイドーシスが、Bリンパ球系列の悪液質に関連する、項目58〜66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記悪液質が悪性腫瘍である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目68に記載の方法。
(項目70)
複数回投与量で前記製剤が投与される、項目58〜69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
約毎日〜約毎年の範囲内の頻度で前記製剤が投与される、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記頻度が、約隔週〜約3カ月毎の範囲内である、項目71に記載の方法。
(項目73)
約10mg〜約5000mgのヒト化2A4原薬の範囲内の用量で前記製剤が静脈内投与される、項目58〜72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
約30mg〜約2500mgのヒト化2A4原薬の範囲内の用量にて、約隔週〜約隔月の範囲内の頻度で前記製剤が投与される、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記製剤が1カ月に1回投与される、項目73または74に記載の方法。
(項目76)
前記用量が、約30mgのヒト化2A4原薬である、項目73〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記用量が、約100mgのヒト化2A4原薬である、項目73〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記用量が、約300mgのヒト化2A4原薬である、項目73〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記用量が、約1000mgのヒト化2A4原薬である、項目73〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記用量が、約2500mgのヒト化2A4原薬である、項目73〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
アミロイド原線維、沈着物または前原線維凝集体の存在を特徴とする軽鎖(AL)アミロイドーシスを有するかまたはこれを有するリスクがあるヒト患者を治療的または予防的に処置する方法であって:
(a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;
(b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;
(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;
(d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および
(e)約6.5のpH
を含む有効投与量の医薬製剤を該患者に投与することを含む方法。
(項目82)
前記投与量が、約毎週〜約四半期毎の頻度で静脈内または皮下投与される約0.5mg/kg〜約30mg/kgの前記抗体である、項目81に記載の方法。
(項目83)
投与の前記頻度が28日毎に1回である、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記投与量が約0.5mg/kg〜約8mg/kgである、項目82に記載の方法。
(項目85)
前記投与量が約8mg/kg〜約30mg/kgである、項目82に記載の方法。
(項目86)
医薬製品であって:
(a)粉末形態の約100mgの抗体を含むバイアル;
(b)該抗体の再構成説明書;および
(c)注入用の再構成抗体を調製するための説明書
を含み、
(i)該抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含み、
(ii)該再構成説明書が、注射用水によって抽出可能体積10mLに再構成することを要求する、医薬製品。
Claims (88)
- 医薬製剤であって:
(a)抗原に対する結合について抗体2A4もしくは抗体7D8と特異的に競合する、抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のキメラもしくはヒト化バージョン、またはそれらの断片であって、約1mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する抗体;
(b)約20mM〜約30mMの範囲内の濃度で存在するヒスチジンバッファー;
(c)約210mM〜約250mMの範囲内の濃度で存在するトレハロース;および
(d)約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在するポリソルベート20
を含み、
約6〜約7の範囲内のpHを特徴とする、医薬製剤。 - 前記抗体が抗体2A4のヒト化バージョンである、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体が、配列番号4として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体が、配列番号5として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体が、配列番号5として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項3に記載の製剤。
- 前記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項5に記載の製剤。
- 前記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項6に記載の製剤。
- 前記抗体が、配列番号6、7、および8として示される3つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号9、10、および11として示される3つの相補性決定領域を含む重鎖可変領域とを含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体が、ATCCアクセッション番号PTA−9468によって産生される抗体7D8のヒト化またはキメラバージョンである、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体が、配列番号12、7、および8として示される3つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号9、10、および11として示される3つの相補性決定領域を含む重鎖可変領域とを含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体が、約5mg/mL〜約15mg/mLの範囲内の濃度で存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体が、約10mg/mLの濃度で存在する、請求項11に記載の製剤。
- 前記抗体が、約25〜75mg/mLの範囲内の濃度で存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体が、約50mg/mLの濃度で存在する、請求項13に記載の製剤。
- 前記ヒスチジンバッファーが、約25mMの濃度で存在する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記ヒスチジンバッファーが、L−ヒスチジンおよびL−ヒスチジンHCl一水和物を含む、請求項15に記載の製剤。
- 前記L−ヒスチジンが、約16mM〜約22mMの範囲内の濃度で存在し、前記L−ヒスチジンHCl一水和物が、約4mM〜約8mMの範囲内の濃度で存在する、請求項16に記載の製剤。
- 前記トレハロースが、約230mMの濃度で存在する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製剤。
- 約300mOsm/kgの重量オスモル濃度を特徴とする、請求項1〜18のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体の約10%未満が、前記製剤中で凝集体として存在する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の製剤。
- 増量剤をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の製剤。
- 無菌である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の製剤。
- 凍結解凍の際に安定である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の製剤。
- 医薬製剤であって:
(a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;
(b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;
(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;
(d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および
(e)約6.5のpH
を含む、医薬製剤。 - 前記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項24に記載の製剤。
- 医薬製剤であって:
(a)抗原に対する結合について抗体2A4もしくは抗体7D8と特異的に競合する抗体であって、該抗体は、抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)、抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)、または抗体2A4もしくは抗体7D8のキメラもしくはヒト化バージョン、またはそれらの断片であり、約50mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する、抗体;
(b)バッファー;
(c)非還元糖;および
(d)非イオン性界面活性剤
を含む、医薬製剤。 - 抗体の凍結乾燥製剤であって:
(a)抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のヒト化バージョン、またはそれらの抗原結合断片;
(b)ヒスチジン;
(c)トレハロース;および
(d)ポリソルベート20
を含む、抗体の凍結乾燥製剤。 - 再構成された場合に約6〜約7のpHを有する、請求項27に記載の凍結乾燥製剤。
- 再構成された場合に約6.5のpHを有する、請求項28に記載の凍結乾燥製剤。
- 約100mg〜約1000mgの前記抗体を含む、請求項27に記載の凍結乾燥製剤。
- 前記ポリソルベート20が、約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在する、請求項27に記載の凍結乾燥製剤。
- (a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;
(b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;
(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;
(d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および
(e)約6.5のpH
を含む水溶液を生成する再構成を可能にする、請求項27に記載の凍結乾燥製剤。 - 約100mgの前記抗体を含み、滅菌水による再構成を可能にする、請求項32に記載の凍結乾燥製剤。
- (i)100mgの前記抗体であって、ここで該抗体は、配列番号13に示すアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号15に示すアミノ酸配列を含む重鎖を含む、抗体;
(ii)27.2mgのL−ヒスチジンおよび15.7mgのL−ヒスチジンHCl一水和物;
(iii)870.2mgの無水トレハロース;および
(iv)2mgのポリソルベート20
を含む、請求項27に記載の凍結乾燥製剤。 - 配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号19のヌクレオチド配列を含む、請求項35に記載の核酸。
- 配列番号20のヌクレオチド配列を含む、請求項36に記載の核酸。
- 配列番号14〜16のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号15をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項38に記載の核酸。
- 配列番号22のヌクレオチド配列を含む、請求項39に記載の核酸。
- 配列番号23のヌクレオチド配列を含む、請求項40に記載の核酸。
- 請求項35〜41のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項35および39に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項36および40に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項37および41に記載の核酸を含むベクター。
- 宿主細胞であって、そのゲノムに、請求項35〜41のいずれかに記載の核酸が安定的に組み込まれている、宿主細胞。
- CHO細胞である、請求項46に記載の宿主細胞。
- 請求項46に記載の宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、配列番号14〜16のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む核酸とが安定的に組み込まれている、宿主細胞。
- 請求項46に記載の宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号19をコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、配列番号22をコードするヌクレオチド配列を含む核酸とが安定的に組み込まれている、宿主細胞。
- 請求項46に記載の宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号20をコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、配列番号23をコードするヌクレオチド配列を含む核酸とが安定的に組み込まれている、宿主細胞。
- CHO細胞である、請求項48〜50のいずれか一項に記載の宿主細胞。
- 医薬製剤を作製する方法であって:
(a)哺乳動物細胞であって、そのゲノムに、ヒト化2A4抗体の軽鎖および重鎖をコードする1つ以上の核酸が安定的に組み込まれている哺乳動物細胞を、該細胞が該抗体を細胞培養培地に分泌するように培養し、該細胞培養培地から該抗体を精製すること;および
(b)請求項1〜34のいずれか一項に記載の製剤を調製すること
を含む方法。 - ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号14〜16のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項52に記載の方法。
- ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号15をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項53に記載の方法。
- ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号19のヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号22のヌクレオチド配列を含む、請求項54に記載の方法。
- ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号20のヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号23のヌクレオチド配列を含む、請求項55に記載の方法。
- 物理的安定性、化学的安定性および生物学的活性からなる群より選択される、前記製剤中の抗体の少なくとも1つの特性を評価することをさらに含む、請求項52〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞がCHO細胞である、請求項52〜56のいずれか一項に記載の方法。
- アミロイドタンパク質原線維の存在を特徴とするアミロイドーシスを有するかまたはこれを有するリスクがあるヒト患者を治療的または予防的に処置するための請求項1〜34のいずれか一項に記載の製剤であって、有効投与量の該製剤が該患者に投与されることを特徴とする製剤。
- 前記ヒト患者が、アミロイドAタンパク質原線維の存在を特徴とするアミロイドAアミロイドーシスを有する、請求項59に記載の製剤。
- 前記製剤が請求項25に記載の製剤である、請求項60に記載の製剤。
- 前記ヒト患者が、アミロイド軽鎖型タンパク質原線維の存在を特徴とするALアミロイドーシスを有する、請求項59に記載の製剤。
- 前記製剤が請求項25に記載の製剤である、請求項62に記載の製剤。
- メルファラン、ボルテゾミブ、レナリドミドまたはカーフィルゾミブのうちの1つまたはそれより多くによっても前記患者が処置されることを特徴とする、請求項62または63に記載の製剤。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の製剤による処置の前に、メルファランおよび/またはボルテゾミブによって前記患者が処置されることを特徴とする、請求項64に記載の製剤。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の製剤による処置と同時に、メルファランおよび/またはボルテゾミブによって前記患者が処置されることを特徴とする、請求項64に記載の製剤。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の製剤による処置の後に、メルファランおよび/またはボルテゾミブによって前記患者が処置されることを特徴とする、請求項64に記載の製剤。
- 前記ALアミロイドーシスが、Bリンパ球系列の悪液質に関連する、請求項61に記載の製剤。
- 前記悪液質が悪性腫瘍である、請求項68に記載の製剤。
- 前記悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、請求項69に記載の製剤。
- 複数回投与量で前記製剤が投与されることを特徴とする、請求項59〜70のいずれか一項に記載の製剤。
- 約毎日〜約毎年の範囲内の頻度で前記製剤が投与されることを特徴とする、請求項71に記載の製剤。
- 前記頻度が、約隔週〜約3カ月毎の範囲内である、請求項72に記載の製剤。
- 約10mg〜約5000mgのヒト化2A4原薬の範囲内の用量で前記製剤が静脈内投与されることを特徴とする、請求項59〜73のいずれか一項に記載の製剤。
- 約30mg〜約2500mgのヒト化2A4原薬の範囲内の用量にて、約隔週〜約隔月の範囲内の頻度で前記製剤が投与されることを特徴とする、請求項74に記載の製剤。
- 前記製剤が1カ月に1回投与されることを特徴とする、請求項74または75に記載の製剤。
- 前記用量が、約30mgのヒト化2A4原薬である、請求項74〜76のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記用量が、約100mgのヒト化2A4原薬である、請求項74〜76のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記用量が、約300mgのヒト化2A4原薬である、請求項74〜76のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記用量が、約1000mgのヒト化2A4原薬である、請求項74〜76のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記用量が、約2500mgのヒト化2A4原薬である、請求項74〜76のいずれか一項に記載の製剤。
- アミロイド原線維、沈着物または前原線維凝集体の存在を特徴とする軽鎖(AL)アミロイドーシスを有するかまたはこれを有するリスクがあるヒト患者を治療的または予防的に処置するための医薬製剤であって:
(a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;
(b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;
(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;
(d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および
(e)約6.5のpH
を含み、有効投与量の該医薬製剤が該患者に投与されることを特徴とする医薬製剤。 - 前記投与量が、約毎週〜約四半期毎の頻度で静脈内または皮下投与される約0.5mg/kg〜約30mg/kgの前記抗体である、請求項82に記載の医薬製剤。
- 投与の前記頻度が28日毎に1回である、請求項83に記載の医薬製剤。
- 前記投与量が約0.5mg/kg〜約8mg/kgである、請求項83に記載の医薬製剤。
- 前記投与量が約8mg/kg〜約30mg/kgである、請求項83に記載の医薬製剤。
- 医薬製品であって:
(a)粉末形態の、抗体、L−ヒスチジン、トレハロースおよびポリソルベート20を含むバイアル;
(b)該抗体の再構成説明書;および
(c)注入用の再構成抗体を調製するための説明書
を含み、
(i)該抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含み、
(ii)該再構成説明書が、注射用水によって抽出可能体積10mLに再構成することを要求する、医薬製品。 - 前記バイアルが
(i)100mgの前記抗体であって、ここで該抗体は、配列番号13に示すアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号15に示すアミノ酸配列を含む重鎖を含む、抗体;
(ii)27.2mgのL−ヒスチジンおよび15.7mgのL−ヒスチジンHCl一水和物;
(iii)870.2mgの無水トレハロース;および
(iv)2mgのポリソルベート20
を含む、請求項87に記載の医薬製品。
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