JP2014530917A - 抗体製剤および方法 - Google Patents

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Abstract

AAアミロイドーシスおよびALアミロイドーシスをはじめとするアミロイドーシスの予防または処置に有用な抗体製剤および方法。例えば、医薬製剤であって:(a)抗原に対する結合について抗体2A4もしくは抗体7D8と特異的に競合する、抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のキメラもしくはヒト化バージョン、またはそれらの断片であって、約1mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する抗体;(b)約20mM〜約30mMの範囲内の濃度で存在するヒスチジンバッファー;(c)約210mM〜約250mMの範囲内の濃度で存在するトレハロース;および(d)約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在するポリソルベート20を含み、約6〜約7の範囲内のpHを特徴とする、医薬製剤が提供される。

Description

関連出願
2011年10月25日に出願した米国仮出願第61/551,406号に対する優先権を主張する。米国仮出願第61/551,406号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、免疫学および医学の技術分野に存する。
アミロイドーシスは、局所部位でまたは全身に発生し得る多くの「アミロイド沈着物」または「アミロイド斑」を形成するタンパク質線維の細胞外沈着を伴うことが多い、病原性型のアミロイドタンパク質の存在を特徴とする多数の疾患を説明する一般用語である。これらの沈着物または斑は、天然に存在する可溶性タンパク質またはペプチドから主に構成され、様々な組織部位で直径10〜100μmの広範囲に及ぶ不溶性沈着物に会合する。沈着物は、直径約10〜15nmである原線維の側方凝集体から一般に構成される。アミロイド原線維は、コンゴーレッド色素で染色した場合に、偏光中で特徴的な青リンゴ色の複屈折を生じる。一般に、これらの沈着物の原線維組成は、種々の形態のアミロイド疾患を識別する特徴である。
斑沈着物を形成するペプチドまたはタンパク質は、より大型の前駆体タンパク質から産生されることが多い。より具体的には、原線維沈着物などのアミロイド凝集体の病因は、一般に、「異常な」前駆体タンパク質が、逆平行βプリーツシートに凝集する断片にタンパク質分解切断されることが関与している。
全身性アミロイドーシスは、進行性臓器障害をもたらすミスフォールドタンパク質の組織沈着によって引き起こされる複合疾患群である。最も一般的な種類のALアミロイドーシスまたは原発性アミロイドーシスは、ミスフォールド免疫グロブリン軽鎖を産生するクローン性形質細胞によって引き起こされる血液学的障害が関与する。形質細胞によるミスフォールド軽鎖の過剰産生は、ALアミロイドーシスを有する個体の組織および臓器において、異常ALタンパク質(アミロイド)の沈着物をもたらす。ALアミロイドーシスの臨床的特徴としては、心臓、腎臓および肝臓の機能障害、胃腸障害、神経障害ならびに巨大舌を含むことができる一連の症候および臓器機能障害が挙げられる。アミロイド生成性免疫グロブリン軽鎖が臓器機能障害をもたらす機序は十分に特徴付けられていないが、アミロイド沈着物および前原線維凝集体の両方が、ALアミロイドーシスを有する患者で観察される臓器に対する細胞毒性効果に寄与し得るという仮説が立てられている。ALアミロイドーシスはそれ自体の疾患実体であるが、ALアミロイドーシスは、多発性骨髄腫を有する患者の小サブセット(最大15%)で同時に起こり得る。
ALアミロイドーシスは、推定発生率が1,000,000人に8人の珍しい障害である。合衆国では毎年、ALアミロイドーシスの新たな症例は、1200〜3200件しか報告されていない。ALアミロイドーシスを有する患者の3分の2は男性であり、患者の5%未満は40歳未満である。ALアミロイドーシスの原因および起源は、依然としてほとんど解明されていない。
ALアミロイドーシスを有する患者の現在の処置は、骨髄障害、すなわち、軽鎖の産生に関わる形質細胞を低減および排除し、それによりアミロイドの産生を制限および停止させることを目的とするものである。最も積極的な処置選択肢としては、許容することができる患者に対しての幹細胞移植および高用量化学療法が挙げられる。他の処置計画としては、軽鎖の産生を低減させようとして、血液学的悪性腫瘍を処置するのに使用されることが多い薬物、例えば、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾンと、プロテオソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブとを組み合わせることが挙げられる。ALアミロイドーシスの現在承認されている処置には、潜在的に毒性形態のアミロイド生成性タンパク質を直接標的とするものはない。
様々な形態の全身性アミロイドーシス、AAアミロイドーシスまたは二次性アミロイドーシスが、慢性炎症性疾患(例えば、関節リウマチおよび強直性脊椎炎)または慢性感染症(例えば、結核または骨髄炎)などの他の病気の結果として「二次的」に起こり得る。二次性アミロイドーシスでは、沈着しているアミロイドタンパク質は、急性期タンパク質血清アミロイドA由来のアミロイドAタンパク質である。二次性アミロイドーシスの処置は、基礎の病気を処置することに向けられている。
したがって、AAアミロイドーシスおよびALアミロイドーシスを処置するための治療であって、病原性アミロイド原線維を直接標的とする治療が必要とされている。本発明は、2A4および7D8抗体ならびにそれらのキメラおよびヒト化バージョンの医薬製剤を提供するものであり、これらは、ALおよびAAアミロイドの両方に対して高親和性結合を示し、これは、病原性型のこれらのタンパク質の免疫原性エピトープが共通しているためである。
本発明は、アミロイド疾患の予防および処置に有用な抗体製剤を提供する。本発明の一態様では、医薬製剤は、(a)抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のキメラもしくはヒト化バージョン、または抗原に対する結合について2A4もしくは7D8と特異的に競合し、および/またはAEDS(配列番号18)を含むエピトープに指向性を有するそれらの断片であって、約1mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する抗体;(b)約20mM〜約30mMの範囲内の濃度で存在するヒスチジンバッファー;(c)約210mM〜約250mMの範囲内の濃度で存在するトレハロース;および(d)約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在するポリソルベート20を含み、上記製剤は、約6〜約7の範囲内のpHを特徴とする。例えば、本発明の代表的な製剤は、配列番号4として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および/または配列番号5として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有する抗体を含む。より特定的には、このような製剤は、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを有する抗体、例えば、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを有する抗体を含むことができる。
本発明のさらなる代表的な製剤は、(a)配列番号6、7、および8として示される3つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号9、10、および11として示される3つの相補性領域を含む重鎖可変領域とを有する抗体;ならびに(b)配列番号12、7、および8として示される3つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号9、10、および11として示される3つの相補性領域を含む重鎖可変領域とを有する抗体を含む。
本発明の代表的な製剤では、抗体は、約5mg/mL〜約15mg/mL(例えば、約10mg/mL)の範囲内の濃度で存在するか、または約25〜75mg/mL(例えば、50mg/mL)の範囲内の濃度で存在する。
本発明の他の代表的な製剤では、ヒスチジンバッファーは、約25mMの濃度で存在する。ヒスチジンバッファーは、L−ヒスチジンおよびL−ヒスチジンHCl一水和物を含むことができる。例えば、L−ヒスチジンは、約16mM〜約22mMの範囲内の濃度で使用することができ、L−ヒスチジンHCl一水和物は、約4mM〜約8mMの範囲内の濃度で使用することができる。
本発明の他の代表的な製剤では、トレハロースは、約230mMの濃度で存在する。
本明細書に記載されるように調製された本発明の代表的な製剤は、(a)約300mOsm/kgの重量オスモル濃度を特徴とし;(b)上記製剤中で凝集体として存在する約10%未満の上記抗体を含み;(c)増量剤をさらに含み;(d)滅菌されており;および/または(e)凍結解凍の際に安定である。
本発明の一態様では、製剤は、(a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;(b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;(d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および(e)約6.5のpHを含む。
本発明の別の態様では、医薬製剤は、(a)抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)、抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)、または抗体2A4もしくは抗体7D8のキメラもしくはヒト化バージョン、または抗原に対する結合について2A4もしくは7D8と特異的に競合し、および/またはAEDS(配列番号18)を含むエピトープに指向性を有するそれらの断片である抗体であって、約50mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する抗体;(b)バッファー;(c)非還元糖;および(d)非イオン性界面活性剤を含む。特定の例では、開示されている製剤の抗体は、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。
本発明の別の態様では、抗体製剤は、凍結乾燥されている。例えば、代表的な凍結乾燥製剤は、(a)抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のヒト化バージョン、またはそれらの抗原結合断片;(b)ヒスチジン;(c)トレハロース;および(d)ポリソルベート20を含むことができる。凍結乾燥製剤は、再構成された場合に約6〜約7のpH、例えば、再構成された場合に6.5のpHを有することができる。凍結乾燥製剤は、典型的には、約100mg〜約1000mgの上記抗体を含む。凍結乾燥製剤は、典型的には、約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度のポリソルベート20を含む。再構成後、凍結乾燥製剤は、水溶液、例えば、(a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;(b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;(d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および(e)約6.5のpHを含む水溶液を生成する。代表的な凍結乾燥製剤は、滅菌水による再構成後に、約100mgの上記抗体を含む。
開示されている製剤を調製するのに使用される抗体をコードする核酸も提供される。例えば、このような核酸としては、配列番号13の抗体軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む核酸、および配列番号14〜16のいずれか1つの抗体重鎖をコードするヌクレオチド配列を含む核酸が挙げられる。例えば、配列番号19および配列番号20(これは、配列番号19と同一であり、シグナルペプチドをコードする配列をさらに含む)として示されるヌクレオチド配列は、それぞれ、配列番号13のヒト化2A4軽鎖をコードする。別の例として、配列番号22および配列番号23(これは、配列番号22と同一であり、シグナルペプチドをコードする配列をさらに含む)として示されるヌクレオチド配列は、それぞれ、配列番号15のヒト化2A4重鎖をコードする。
抗体の産生のために、開示されている核酸を単独でまたは組み合わせて(例えば、ヒト化2A4軽鎖をコードする核酸と、ヒト化2A4重鎖をコードする核酸との組み合わせ)ベクターに含ませてもよい。例えば、ベクターは、配列番号13〜16、21、および24のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む核酸;配列番号19〜20および22〜23のいずれか1つのヌクレオチド配列を含む核酸、またはそれらの組み合わせを含むことができる。本発明の代表的なベクターとしては、(a)配列番号13または21として示されるヒト化2A4軽鎖と、配列番号15または24として示されるヒト化2A重鎖とをコードする核酸配列を含むベクター;(b)配列番号19のヌクレオチド配列を有する核酸と、配列番号22のヌクレオチド配列を有する核酸とを含むベクター;および(c)配列番号20のヌクレオチド配列を有する核酸と、配列番号23のヌクレオチド配列を有する核酸とを含むベクターが挙げられる。
宿主細胞(例えば、CHO細胞)であって、そのゲノムに、本明細書に開示されている核酸の1つ以上が安定的に組み込まれている宿主細胞も提供される。例えば、宿主細胞は、そのゲノムに、配列番号13〜16、21、および24のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む安定的に取り込まれている核酸;配列番号19〜20および22〜23のいずれか1つのヌクレオチド配列を含む安定的に取り込まれている核酸、またはそれらの組み合わせを含むことができる。本発明の代表的な宿主細胞としては、(a)配列番号13または21として示されるヒト化2A4軽鎖と、配列番号15または24として示されるヒト化2A重鎖とをコードする核酸配列を含む宿主細胞;(b)配列番号19のヌクレオチド配列を有する核酸と、配列番号22のヌクレオチド配列を有する核酸とを含む宿主細胞;および(c)配列番号20のヌクレオチド配列を有する核酸と、配列番号23のヌクレオチド配列を有する核酸とを含む宿主細胞が挙げられる。
本発明はまた、医薬製剤を調製する方法を提供する。本発明の一態様では、このような方法は、(a)哺乳動物細胞であって、そのゲノムに、ネズミ、キメラもしくはヒト化2A4抗体またはネズミ、キメラもしくはヒト化7D8抗体の軽鎖および重鎖をコードする核酸が安定的に組み込まれている上記細胞を、上記細胞が上記抗体を細胞培養培地に分泌するように培養し、細胞培養培地から上記抗体を精製すること;(b)ならびに、(i)抗原に対する結合について抗体2A4もしくは抗体7D8と特異的に競合する、抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のキメラもしくはヒト化バージョン、またはそれらの断片であって、約1mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する抗体;(ii)約20mM〜約30mMの範囲内の濃度で存在するヒスチジンバッファー;(iii)約210mM〜約250mMの範囲内の濃度で存在するトレハロース;および(iv)約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在するポリソルベート20を含み、約6〜約7の範囲内のpHを特徴とする製剤を調製することを含む。例えば、本発明の一態様では、哺乳動物細胞であって、そのゲノムに、ヒト化2A4抗体の軽鎖および重鎖をコードする核酸が安定的に組み込まれている哺乳動物細胞を培養する。この目的に有用な哺乳動物細胞としては、(a)宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号13または21として示されるヒト化2A4軽鎖と、配列番号15または24として示されるヒト化2A重鎖とをコードする核酸配列が安定的に組み込まれている宿主細胞;(b)宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号19のヌクレオチド配列を有する核酸と、配列番号22のヌクレオチド配列を有する核酸とが安定的に組み込まれている宿主細胞;および(c)宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号20のヌクレオチド配列を有する核酸と、配列番号23のヌクレオチド配列を有する核酸とが安定的に組み込まれている宿主細胞が挙げられる。本発明のいくつかの態様では、医薬製剤を調製する開示されている方法は、上記製剤中の抗体の少なくとも1つの特性、例えば、物理的安定性、化学的安定性および/または生物学的活性を評価するさらなる工程を含む。
また、アミロイドタンパク質原線維の存在を特徴とするアミロイドーシスを有するまたはこれを有するリスクがあるヒト患者を治療的または予防的に処置する方法であって、有効投与量の本発明の製剤を上記患者に投与することを含む方法がさらに提供される。処置に適した患者は、アミロイドAタンパク質原線維の存在を特徴とするアミロイドAアミロイドーシス、またはアミロイド軽鎖型タンパク質原線維の存在を特徴とするALアミロイドーシスなどのアミロイド疾患を有する。ALアミロイドーシスを有する患者は、Bリンパ球系列の関連悪液質、例えば悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫に罹患していてもよい。
開示されている治療的および予防的処置方法は、併用療法(すなわち、開示されている抗体製剤を1つ以上のさらなる原薬と共に投与すること)を含み、それにより相乗的な結果を生じさせる。2つ以上の原薬を任意の順序で一斉または逐次投与する、すなわち、本発明の製剤を、第2の原薬の投与前に、第2の原薬と同時に、または第2の原薬の投与後に投与する。例えば、本発明の製剤をメルファランと組み合わせて同時または連続投与することができる。別の例として、本発明の製剤をボルテゾミブ、メルファラン、レナリドミドおよびカーフィルゾミブの1つ以上と組み合わせて同時または連続投与することができる。
開示されている治療的および予防的処置方法にしたがって、本発明の製剤を、複数回投与量で、例えば、約毎日〜約毎年の範囲内の頻度で、例えば、約隔週〜約3カ月毎の範囲内の頻度で、または例えば1カ月に1回投与することができる。一態様では、本発明の抗体製剤を約10mg〜約5000mgの原薬の範囲内の用量で静脈内投与する。例えば、製剤を約30mg〜約2500mgのヒト化2A4原薬の範囲内の用量で、約隔週〜約隔月の範囲内の頻度で投与することができる。開示されている方法に使用される代表的な投与量としては、30mg、100mg、300mg、1000mg、2000mg、および2500mgのヒト化2A4原薬が挙げられる。
本発明の一態様では、アミロイド原線維、沈着物または前原線維凝集体の存在を特徴とする軽鎖(AL)アミロイドーシスを有するまたはこれを有するリスクがあるヒト患者を治療的または予防的に処置する方法は、(a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;(b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;(d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および(e)約6.5のpHを含む有効投与量の医薬製剤を上記患者に投与することを含む。このような方法では、投与量は、典型的には、約毎週〜約四半期毎(quarterly)の頻度で(例えば、28日毎に1回)静脈内または皮下投与される約0.5mg/kg〜約30mg/kgの上記抗体(例えば、約0.5mg/kg〜約8mg/kg、または約8mg/kg〜約30mg/kg)である。
本発明はさらに、医薬製品であって、(a)粉末形態の約100mgの抗体を含むバイアル;(b)上記抗体の再構成説明書;および(c)注入用の再構成抗体を調製するための説明書を含み、(i)上記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含み、(ii)再構成説明書が、注射用水によって抽出可能体積10mLに再構成することを要求する医薬製品を提供する。
図1A〜1Bは、種々のヒト化2A4抗体の軽鎖および重鎖の配列を示す。太字下線、N連結グリコシル化用のコンセンサス配列。 図1A〜1Bは、種々のヒト化2A4抗体の軽鎖および重鎖の配列を示す。太字下線、N連結グリコシル化用のコンセンサス配列。 図2は、ネズミ2A4および7D8の軽鎖可変領域(VL)および重鎖可変領域(VH)の配列を示す。二重下線、リーダー配列;下線、相補性決定領域(CDR)配列。 図3は、ヒト化2A4バージョン3の軽鎖可変領域(VL)および重鎖可変領域(VH)の配列を示す。小文字、逆突然変異。 図4A〜4Bは、ヒト化2A4バージョン3の重鎖(図4A)および重鎖(図4B)の配列をコードする核酸配列を示す。一重下線、リーダー配列;下線なし、可変領域;二重下線、定常領域。 図4A〜4Bは、ヒト化2A4バージョン3の重鎖(図4A)および重鎖(図4B)の配列をコードする核酸配列を示す。一重下線、リーダー配列;下線なし、可変領域;二重下線、定常領域。
発明の詳細な説明
本発明は、アミロイド疾患の予防および処置に有用な抗体製剤を提供する。本発明の一態様では、医薬製剤は、(a)抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のキメラもしくはヒト化バージョン、または抗原に対する結合について2A4もしくは7D8と特異的に競合し、および/またはAEDS(配列番号18)を含むエピトープに指向性を有するそれらの断片であって、約1mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する抗体;(b)約20mM〜約30mMの範囲内の濃度で存在するヒスチジンバッファー;(c)約210mM〜約250mMの範囲内の濃度で存在するトレハロース;および(d)約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在するポリソルベート20を含み、上記製剤は、約6〜約7の範囲内のpHを特徴とする。
本明細書に記載されている本発明の一態様では、ヒト化2A4は、ネズミ2A4のIgG1κアイソタイプバージョンである。ヒト化2A4の特異性特性決定の過程において、この抗体は、高親和性で立体構造依存的に軽鎖アミロイド原線維の軽鎖とも反応するが、循環中の遊離軽鎖とは反応しないことが見出された。
本発明は、ヒト化2A4および/またはヒト化7D8抗体を静脈内注入して、AAアミロイドーシスおよびALアミロイドーシスを有する患者におけるミスフォールドアミロイドタンパク質を標的化するための方法を提供する。いくつかのヒト化2A4抗体は、病原性アミロイド型のALおよびSAAに特異的に結合するが、これらの病原性型が由来する親分子(SAA、ネイティブな免疫グロブリン軽鎖[LC]、インタクトな免疫グロブリン[Ig])には結合しない。
I.医薬製剤および製品
I.A.特徴
医薬製剤であって、抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のキメラもしくはヒト化バージョン、または抗原(すなわち、ヒトAAまたはALタンパク質)に対する結合について2A4もしくは7D8とそれぞれ特異的に競合し、および/またはエピトープAEDS(配列番号18)に指向性を有するそれらの断片を含む医薬製剤が本明細書で提供される。ネズミ抗体2A4もしくはネズミ抗体7D8またはそれらの断片を含む医薬製剤も提供される。上記抗体は、約1mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する。上記製剤は、約6〜約7の範囲内のpHを特徴とし、約20mM〜約30mMの範囲内の濃度のヒスチジンバッファー、約210mM〜約250mMの範囲内の濃度のトレハロース;および約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度のポリソルベート20を含む。
「ヒト化免疫グロブリン」または「ヒト化抗体」という用語は、少なくとも1つのヒト化免疫グロブリンまたは抗体鎖(すなわち、少なくとも1つのヒト化軽鎖または重鎖)を含む免疫グロブリンまたは抗体を指す。「ヒト化免疫グロブリン鎖」または「ヒト化抗体鎖」(すなわち、「ヒト化免疫グロブリン軽鎖」または「ヒト化免疫グロブリン重鎖」)という用語は、ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する可変フレームワーク領域と、非ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する相補性決定領域(CDR)(例えば、少なくとも1つのCDR、好ましくは2つのCDR、より好ましくは3つのCDR)とを含み、定常領域(例えば、軽鎖の場合には少なくとも1つの定常領域またはその部分、好ましくは重鎖の場合には3つの定常領域)をさらに含む可変領域を有する免疫グロブリンまたは抗体鎖(すなわち、それぞれ軽鎖または重鎖)を指す。「ヒト化可変領域」(例えば、「ヒト化軽鎖可変領域」または「ヒト化重鎖可変領域」)という用語は、ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する可変フレームワーク領域と、非ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する相補性決定領域(CDR)とを含む可変領域を指す。
「ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する」または「実質的にヒト」という句は、比較目的でヒト免疫グロブリンまたは抗体アミノ配列とアライメントした場合に、その領域が、例えば、保存的置換、コンセンサス配列置換、生殖細胞系置換、逆突然変異などを可能にするヒトフレームワークまたは定常領域配列と少なくとも80〜90%、好ましくは90〜95%、より好ましくは95〜99%の同一性(すなわち、局所配列同一性)を共有することを意味する。保存的置換、コンセンサス配列置換、生殖細胞系置換、逆突然変異などの導入は、ヒト化抗体または鎖の「最適化」と称されることが多い。「非ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する」または「実質的に非ヒト」という句は、非ヒト生物、例えば非ヒト哺乳動物の免疫グロブリンまたは抗体配列と少なくとも80〜95%、好ましくは90〜95%、より好ましくは96%、97%、98%、または99%同一である免疫グロブリンまたは抗体配列を有することを意味する。
したがって、おそらくCDRを除く、ヒト化免疫グロブリンもしくは抗体またはヒト化免疫グロブリンもしくは抗体鎖のすべての領域または残基は、1つ以上のネイティブなヒト免疫グロブリン配列の対応する領域または残基と実質的に同一である。「対応する領域」または「対応する残基」という用語は、比較目的で第1および第2の配列を最適にアライメントした場合に、第1のアミノ酸またはヌクレオチド配列上の領域または残基と同じ(すなわち、同等の)位置を占有する第2のアミノ酸またはヌクレオチド配列上の領域または残基を指す。
いくつかの製剤では、抗体は、配列番号1、2、または4のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの製剤では、抗体は、配列番号3または5として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの製剤では、抗体は、配列番号1、2、または4のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号3または5として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。いくつかの製剤では、抗体は、配列番号1として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号3として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。いくつかの製剤では、抗体は、配列番号4として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号5として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。いくつかの製剤では、抗体は、配列番号2として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号3として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
いくつかの製剤では、抗体は、配列番号6、7、および8として示される3つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号9、10、および11として示される3つの相補性領域を含む重鎖可変領域とを含む。他の製剤では、抗体は、配列番号12、7、および8として示される3つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号9、10、および11として示される3つの相補性領域を含む重鎖可変領域とを含む。
本発明の他の製剤では、抗体は、米国特許第7,928,203号およびPCT国際公開第2009/086539号(これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、上記参照特許および公報に記載されている軽鎖および重鎖可変領域の配列は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる)に記載されているネズミ、キメラもしくはヒト化2A4抗体またはネズミ、キメラもしくはヒト化7D8抗体の軽鎖および重鎖可変領域を含む。
いくつかの製剤では、抗体は、配列番号13または21として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16および24のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。抗体は、上記軽鎖および重鎖アミノ酸配列のリーダー配列を含んでも、含まなくてもよい。
他の製剤では、抗体は、キメラおよびヒト化バージョンを含めた2A4または7D8抗体の断片、例えば、Fab断片、Fab’断片、F(ab’)断片、Fv断片またはScFv断片である。
本発明のいくつかの態様では、抗体は、単量体アミロイドタンパク質には特異的に結合せずに、凝集アミロイドタンパク質に特異的に結合する(例えば、単量体型アミロイドタンパク質に対する特異的結合親和性は、少なくとも10倍、通常は少なくとも100倍低い)。
いくつかの製剤では、抗体は、約5mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する。いくつかの製剤では、抗体は、約5mg/mL〜約15mg/mLの範囲内の濃度で存在する。いくつかの製剤では、抗体は、約25mg/mL〜約75mg/mLの範囲内の濃度で存在する。例えば、抗体は、約10mg/mLの濃度で存在してもよく、約50mg/mLの濃度で存在してもよい。抗体は、約50mg/バイアル〜約500mg/バイアルまたはそれより多くの滅菌液体剤形で存在してもよい。例えば、抗体は、約100mg/バイアルの滅菌液体剤形で存在してもよい。
開示されている製剤に使用される抗体を、治療部分、例えば、細胞毒性剤、放射線治療剤、免疫調節剤、第2の抗体(例えば、抗体ヘテロコンジュゲートを形成するためのもの)、あるいはキメラもしくはヒト化2A4またはキメラもしくはヒト化7D8抗体の活性を促進もしくは増強する任意の他の生物学的に活性な薬剤とカップリングすることができる。代表的な治療部分としては、アミロイド疾患またはアミロイド疾患の症候を処置、管理または改善するのに有用であることが公知の薬剤が挙げられる。
開示されている製剤に使用される抗体は、例えば、アミロイド障害を診断するため、アミロイド疾患の進行をモニタリングするため、および/または処置の有効性を評価するために有用な検出可能な標識とカップリングすることもできる。記載されているように製剤化された抗体は、AAアミロイドーシスもしくはALアミロイドーシスを有するもしくはこれらに易罹患性の被験体において、またはこのような被験体から得られた適切な生物学的試料において、このような決定を実施するのに特に有用である。ヒト化2A4抗体またはヒト化7D8抗体にカップリングまたは連結することができる代表的な検出可能な標識としては、種々の酵素、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ;補欠分子族、例えば、ストレプトアビジンおよびアビジン/ビオチン;蛍光物質、例えばしかし、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート(fluorescein isothiocynate)、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリン;発光物質、例えば、ルミノール;生体発光性物質、例えば、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリン;放射性物質、例えば限定されないが、ヨウ素(131I、125I、123I、121I)、炭素(14C)、硫黄(S)、トリチウム(H)、インジウム(115In、113In、112In、111In,)、およびテクネチウム(99Tc)、タリウム(201Ti)、ガリウム(68Ga、67Ga)、パラジウム(103Pd)、モリブデン(99Mo)、キセノン(133Xe)、フッ素(18F)、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn、および117Tin;種々の陽電子放出断層撮影を使用する陽電子放出金属、非放射性常磁性金属イオン、および放射標識された、または特定の放射性同位体にコンジュゲートされた分子が挙げられる。
治療部分および/または検出可能な物質は、ネズミ、キメラもしくはヒト化2A4抗体またはネズミ、キメラもしくはヒト化7D8抗体に直接的にカップリングもしくはコンジュゲートしてもよく、または当該分野において公知の技術を使用して媒介物(例えば、リンカー)を介して間接的にカップリングもしくはコンジュゲートしてもよい。例えば、Arnonら、「Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy」、Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy、Reisfeldら(eds.)、pp.243−56(Alan R.Liss,Inc.1985);Hellstromら、「Antibodies For Drug Delivery」、Controlled Drug Delivery(2nd Ed.)、Robinsonら(eds.)、pp.623−53(Marcel Dekker,Inc.1987);Thorpe、「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review」、Monoclonal Antibodies 84:Biological And Clinical Applications,Pincheraら(eds.)、pp.475−506(1985);「Analysis,Results,And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy」、Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy、Baldwinら(eds.)、pp.303−16(Academic Press 1985)、およびThorpeら、Immunol.Rev.,1982,62:119−58を参照のこと。
開示されている製剤に使用される抗体としては、ネズミ、キメラもしくはヒト化2A4抗体またはネズミ、キメラもしくはヒト化7D8抗体の改変型であって、対応する未改変抗体と比べて増加したin vivo半減期を有する改変型も挙げられる。このような改変型は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたはその他のタンパク質への連結などによって調製してもよい。一例として、抗体の半減期を延長するための代表的な方法は、PCT国際公開第02/060919号に記載されている。
本発明は、高速サイズ排除クロマトグラフィ(HPSEC)によって評価した場合に、少なくとも約30日間にわたって38℃〜42℃で安定性を有する抗体製剤、少なくとも約1年間にわたって20℃〜24℃で安定性を有する製剤、および少なくとも約3年間にわたって2℃〜4℃で安定性を有する製剤を包含する。より特定的には、開示されている製剤は、低レベルから検出不可能なレベルの抗体凝集および/もしくは断片化、または抗体断片化および/もしくは凝集の初期レベルを上回るわずかな増加もしくは検出不可能な増加(例えば、約10%未満の凝集)を示す。低レベルから検出不可能なレベルの断片化を有する製剤は、全タンパク質の少なくとも約80%、85%、90%、95%、98%、または99%を、高速サイズ排除クロマトグラフィ(HPSEC)によって決定した場合には単一ピークに含有し、または還元キャピラリーゲル電気泳動(rCGE)によって決定した場合には2つ(2)のピーク(1つが、抗体重鎖および抗体軽鎖のそれぞれに対応する)に含有し、これは、分解されていない抗体を表しており、それぞれ全タンパク質の5%超、4%超、3%超、2%超、1%超、または0.5%超を有する単一ピーク以外は含有しない。低レベルから検出不可能なレベルの凝集を有する製剤は、高速サイズ排除クロマトグラフィ(HPSEC)によって測定した場合には、タンパク質重量基準で約15%以下、約10%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、または約0.5%以下の凝集を含有する。例えば、いくつかの製剤では、抗アミロイド抗体の約10%未満は、凝集体として存在する。本発明の適切な製剤は、キメラもしくはヒト化2A4またはキメラもしくはヒト化7D8の生物学的活性、例えば、ELISAおよび/またはさらなる機能的アッセイによって測定可能な結合親和性の喪失をほとんどまたは全く示さず、例えば、所定の活性の測定可能な初期値の少なくとも約少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%を示す。
ヒスチジンバッファーは、いくつかの製剤では約25mMの濃度で存在してもよい。いくつかの製剤では、ヒスチジンバッファーは、L−ヒスチジンおよびL−ヒスチジンHCl一水和物を含む。例えば、いくつかの製剤では、L−ヒスチジンは、約16mM〜約22mMの範囲内の濃度で存在し、L−ヒスチジンHCl一水和物は、約4mM〜約8mMの範囲内の濃度で存在する。
いくつかの製剤では、トレハロースは、約210mM〜約250mM、例えば、約230mMの濃度で存在する。いくつかの製剤では、異なる非還元糖、例えば、スクロース、マンニトールまたはソルビトールが使用される。
いくつかの製剤では、ポリソルベート20は、約約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内、例えば、0.005%、0.01%、0.015%、0.02%、0.025%、0.03%、0.035%、0.04%、0.045%、または0.05%の濃度で存在する。あるいは、いくつかの製剤では、ポリソルベート20は、約約0.05g/L、0.1g/L、0.15g/L、0.2g/L、0.25g/L、0.3g/L、0.35g/L、0.4g/L、0.45g/L、または0.5g/Lの範囲内の濃度で存在する。いくつかの製剤は、0.2g/Lの濃度のポリソルベート20を含む。
いくつかの製剤は、約6〜7の範囲内のpH、例えば、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、または7.0のpHを特徴とする。いくつかの製剤は、約6.5のpHを有する。
いくつかの製剤は、約300mOsm/kgの重量オスモル濃度を特徴とする。
また、いくつかの製剤では、増量剤を含めてもよい。
典型的には、製剤は、0.2μmまたは0.22μmのフィルタを使用する滅菌ろ過によって達成されるにように無菌である。本発明の製剤はまた、一般に、凍結解凍の際に安定である。
場合により、本発明の製剤は、他の賦形剤、例えば、糖類、ポリオールおよびアミノ酸(例えば、アルギニン、リシンおよびメチオニン)をさらに含んでもよい。他の態様では、本発明はまた、界面活性剤、無機塩、さらなる糖および/または他の賦形剤を実質的に含まない、すなわち、このような化合物が未満約0.0005%未満、0.0003%未満、または0.0001%未満である製剤を提供する。
例示的な製剤は、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14、15、または16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体、約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー、約230mMの濃度で存在するトレハロース;約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20、および約6.5のpHを含む。
I.B.医薬製剤の調製
本発明はまた、医薬製剤を調製する方法を提供する。本発明の一態様では、このような方法は、(a)哺乳動物細胞であって、そのゲノムに、ネズミ抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)またはそれらのキメラもしくはヒト化バージョンの軽鎖および重鎖をコードする核酸が安定的に組み込まれている上記細胞を、上記細胞が上記抗体を細胞培養培地に分泌するように培養し、細胞培養培地から上記抗体を精製すること;(b)ならびに、(i)約1mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する精製抗体;(ii)約20mM〜約30mMの範囲内の濃度で存在するヒスチジンバッファー;(iii)約210mM〜約250mMの範囲内の濃度で存在するトレハロース;および(iv)約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在するポリソルベート20を含み、約6〜約7の範囲内のpHを特徴とする製剤を調製することを含む。
本発明のいくつかの態様では、医薬製剤を調製する開示されている方法は、物理的安定性、化学的安定性および生物学的活性からなる群より選択される、上記製剤中の抗体の少なくとも1つの特性を評価するさらなる工程を含む。
例えば、本発明の一態様では、抗体の産生のために哺乳動物細胞を培養し、ここで、哺乳動物細胞は、そのゲノムに、ヒト化2A4抗体の軽鎖および重鎖をコードする核酸が安定的に組み込まれている。この目的に有用な哺乳動物細胞としては、(a)宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号13または21として示されるヒト化2A4軽鎖と、配列番号15または24として示されるヒト化2A重鎖とをコードする核酸配列が安定的に組み込まれている宿主細胞;(b)宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号19のヌクレオチド配列を有する核酸と、配列番号22のヌクレオチド配列を有する核酸とが安定的に組み込まれている宿主細胞;および(c)宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号20のヌクレオチド配列を有する核酸と、配列番号23のヌクレオチド配列を有する核酸とが安定的に組み込まれている宿主細胞が挙げられる。
抗体の産生のために、開示されている核酸をベクターに含ませる。いくつかの例では、ベクターは、7D8抗体のネズミ2A4またはそれらのキメラもしくはヒト化バージョンをコードする核酸であって、宿主細胞でDNAの発現をもたらすことが可能である適切な制御配列に機能的に連結された核酸を含有する。このような制御配列としては、転写をもたらすためのプロモータ(例えば、当該分野において公知の構成的プロモータまたは誘発性プロモータ)、このような転写を制御するための任意のオペレータ配列、適切なmRNAリボソーム結合部位をコードする配列、エンハンサ、ポリアデニル化シグナル、ならびに転写および翻訳の終結を制御するための配列が挙げられる。ベクターは、プラスミド、ファージ粒子(例えば、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルスおよびサイトメガロウイルスベクターなどのウイルスベクター)、または単にゲノムインサートであってもよい。適切な宿主に転換されると、抗体核酸が宿主のゲノムに取り込まれてもよく、または宿主のゲノムとは独立にベクターが複製および機能してもよい。
開示されている核酸は、単独で、または組み合わせて(例えば、抗体軽鎖をコードする核酸と、抗体重鎖をコードする核酸との組み合わせ)ベクターに含まれる。例えば、ベクターは、配列番号13〜16、21、または24のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む核酸;配列番号19〜20および22〜23のいずれか1つのヌクレオチド配列を含む核酸、またはそれらの組み合わせを含むことができる。本発明の代表的なベクターとしては、(a)配列番号13として示されるヒト化2A4軽鎖と、配列番号15として示されるヒト化2A重鎖とをコードする核酸配列を含むベクター;(b)配列番号19のヌクレオチド配列を有する核酸と、配列番号22のヌクレオチド配列を有する核酸とを含むベクター;および(c)配列番号20のヌクレオチド配列を有する核酸と、配列番号23のヌクレオチド配列を有する核酸とを含むベクターが挙げられる。
本発明の抗体製剤を調製するのに有用な宿主細胞としては、ヒト起源の細胞を含む哺乳動物細胞、例えば、サル腎臓細胞、ヒト胎児腎臓細胞、ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)細胞、マウスセルトリ細胞、ヒト子宮頸癌腫(HeLa)細胞、イヌ腎臓細胞、ヒト肺細胞、ヒト肝臓細胞、マウス乳房腫瘍細胞、およびNS0細胞が挙げられる。例えば、宿主細胞は、そのゲノムに、配列番号13〜16、21、および24のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む安定的に取り込まれている核酸;配列番号19〜20および22〜23のいずれか1つのヌクレオチド配列を含む安定的に取り込まれている核酸、またはそれらの組み合わせを含むことができる。本発明の代表的な宿主細胞としては、(a)配列番号13または21として示されるヒト化2A4軽鎖と、配列番号15または24として示されるヒト化2A重鎖とをコードする核酸配列を含む宿主細胞;(b)配列番号19のヌクレオチド配列を有する核酸と、配列番号22のヌクレオチド配列を有する核酸とを含む宿主細胞;および(c)配列番号20のヌクレオチド配列を有する核酸と、配列番号23のヌクレオチド配列を有する核酸とを含む宿主細胞が挙げられる。
本発明の別の態様では、キメラもしくはヒト化2A4抗体またはキメラもしくはヒト化7D8抗体を化学合成によって調製し、次いで、開示されている製剤に使用する。
開示されている製剤を調製するのに使用される抗体は、典型的には、単離または精製されたもの、すなわち、細胞物質もしくはそれらが産生される細胞由来の他の混入タンパク質を実質的に含まないもの、または化学的に合成される場合には化学的前駆体もしくは他の化学物質を実質的に含まないものである。例えば、細胞物質を実質的に含まない抗体としては、約30%未満、25%、20%、15%、10%、8%、5%、2%、1%、0.5%、0.1%以下(乾燥重量基準)の混入タンパク質を有する抗体の調製物が挙げられる。抗体を組換え産生する場合、それはまた、培養培地が約30%未満、25%、20%、15%、10%、8%、5%、2%、1%、0.5%、0.1%以下の体積のタンパク質調製物に相当するような、培養培地を実質的に含まないものである。抗体を化学合成によって産生する場合、それは、好ましくは、タンパク質の合成に関与する化学的前駆体または他の化学物質を実質的に含まないか、またはこれらから分離されたものである。したがって、このような抗体調製物は、約30%未満、25%、20%、15%、10%、8%、5%、2%、1%、0.5%、0.1%以下(乾燥重量基準)の化学的前駆体または化合物(抗体原薬以外)を有する。組換え発現された抗体の精製は、当該分野において公知の多数の方法、例えば、アフィニティクロマトグラフィ、酸処理、深層ろ過、陰イオン交換クロマトグラフィ、陽イオン交換クロマトグラフィ、ナノろ過、限外ろ過、透析および透析ろ過などのいずれかを利用することができる。
精製抗体原薬を、本明細書に記載されている製剤のいずれかを含む溶液に調整し、所望の濃度に希釈し、使用できる状態まで保存することができる。場合により、製剤を使用できる状態まで濃縮形態で保存することができる。液体製剤は、実験的に決定することができるそれらの安定性プロファイルに応じて、冷凍または室温で凍結形態にて保存することができる。いくつかの場合、さらなるろ過工程を適用する。本明細書に記載されている製剤のいくつかは、凍結乾燥して粉末形態で保存されてもよい。凍結乾燥製剤は、実験的に決定することができるそれらの安定性プロファイルに応じて、冷凍または室温で凍結形態にて保存することができる。例えば、凍結乾燥製剤は、約2℃〜8℃の温度で保存することができる。このような場合、製剤を患者への投与前に再構成して、本明細書に記載されている濃度で存在する抗体および賦形剤を有する液体製剤を生成し得る。いくつかの場合、製剤を滅菌水で再構成する。いくつかの場合、製剤を再構成し、患者への投与用の輸液バッグに添加する。再構成された製剤は、安定性プロファイルに一致した時間にわたって、患者への投与前に冷凍または室温で保存することができる。凍結乾燥および再構成の技術は当該分野において公知であり、実施例で説明する。
したがって、本発明は、凍結乾燥抗体原薬、ならびに再構成説明書および使用説明書を含む医薬製品を包含する。例えば、代表的な医薬製品は、(a)粉末形態の約100mgの抗体を含むバイアル;(b)上記抗体の再構成説明書;および(c)注入用の再構成抗体を調製するための説明書を含むことができ、(i)上記抗体は、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含み、(ii)再構成説明書は、注射用水によって抽出可能体積10mLに再構成することを要求する。
II.診断方法および処置方法
また、アミロイドタンパク質原線維の存在を特徴とするアミロイドーシスを有するまたはこれを有するリスクがあるヒト患者を治療的または予防的に処置する方法であって、有効投与量の本明細書に記載されている製剤のいずれかを上記患者に投与することを含む方法が提供される。
II.A.診断および処置に適した被験体
ヒト化2A4原薬は、全身性アミロイドーシス、例えば、アミロイド軽鎖ALまたはアミロイドA(AA)タンパク質のいずれかが関与するアミロイドーシスを処置するのに使用されるべきものである。全身性アミロイドーシスは、進行性臓器障害をもたらすミスフォールドタンパク質の組織沈着によって引き起こされる複合疾患群である。最も一般的な種類のALアミロイドーシスまたは原発性アミロイドーシスは、ミスフォールド免疫グロブリン軽鎖を産生するクローン性形質細胞によって引き起こされる血液学的障害が関与する。形質細胞によるミスフォールド軽鎖の過剰産生は、ALアミロイドーシスを有する個体の組織および臓器において、異常ALタンパク質(アミロイド)の沈着物をもたらす。ALアミロイドーシスの臨床的特徴としては、心臓、腎臓および肝臓の機能障害、胃腸障害、神経障害ならびに巨大舌を含むことができる一連の症候および臓器機能障害が挙げられる。様々な形態の全身性アミロイドーシス、AAアミロイドーシスまたは二次性アミロイドーシスが、慢性炎症性疾患(例えば、関節リウマチおよび強直性脊椎炎)または慢性感染症(例えば、結核または骨髄炎)などの他の病気の結果として「二次的」に起こり得る。二次性アミロイドーシスでは、沈着しているアミロイドタンパク質は、急性期タンパク質血清アミロイドA由来のアミロイドAタンパク質である。
末梢アミロイドーシスは、AAアミロイドおよびALアミロイドで同定された新たなエピトープを標的とする抗体によるこの種のアミロイド特異的免疫療法に適している。AAおよびAL両方の動物モデルにおける研究により、合理的な用量の抗体で、有意なプラスの治療効果が可能であり得ることが実証されている。
開示されている抗体製剤を使用して処置するのに適した被験体または患者としては、疾患のリスクを有するが症候を示していない個体、およびアミロイド疾患の症候を現在示している患者が挙げられる。したがって、本方法は、被験体患者のいかなるリスク評価も必要とせずに、一般集団に対して予防的に行うことができる。例えば、本方法は、公知の遺伝的リスクである自己免疫障害を有する個体に特に有用である。このような個体としては、この疾患を経験したことがある親戚を有する個体、および遺伝または生化学マーカーの分析によってそのリスクが決定される個体が挙げられる。別の例として、AAアミロイドーシスに罹患している患者は、長期間にわたって無症候性であり得、したがってAAアミロイドーシスの臨床診断は、アミロイド沈着物が広範囲に及ぶまで遅れるか、または見落とされることが多い。症候性である患者の場合、症例の53%しか診断されていないと推定される。例えば、L.E.K.Consulting,Independent Market Research(2003)を参照のこと。開示されている抗体製剤の予防的投与は、AAアミロイドーシスの発生率を低減し得る。
本方法は、AAアミロイドーシスまたはALアミロイドーシスの公知のリスクを有するか、これらを有すると疑われるか、またはこれらであると診断された個体に特に有用である。このような個体としては、限定されないが、慢性炎症性疾患、遺伝性炎症性疾患、および慢性微生物感染症、例えば関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節症、ライター症候群、成人スティル病、ベーチェット症候群、クローン病、家族性地中海熱、らい、結核、気管支拡張症、褥瘡性潰瘍、慢性腎盂腎炎、骨髄炎、ウィップル病、骨髄腫、マクログロブリン血症、免疫細胞悪液質、単クローン性高ガンマグロブリン血症、潜在性悪液質を有する個体が挙げられる。慢性炎症性および感染性症状は、AAアミロイドーシスの発生に不可欠であり、局所的な結節性アミロイドーシスによって媒介されるALアミロイドーシスは、慢性炎症性疾患に関連し得る。AAアミロイドーシスの公知のリスクを有する個体としては、限定されないが、ホジキンリンパ腫、腎臓癌腫、消化管、肺および尿生殖路の癌腫、基底細胞癌腫、ならびにヘアリー細胞白血病などの悪性新生物を有する個体も挙げられる。加えて、AAアミロイドーシスの公知のリスクを有する個体としては、限定されないが、キャッスルマン病などのリンパ球増殖性障害を有する個体も挙げられる。このような患者の一部は、アミロイドAタンパク質原線維の存在を特徴とするAAアミロイドーシスを有する。このような患者の一部は、アミロイド軽鎖型タンパク質原線維の存在を特徴とするALアミロイドーシスを有する。一部の患者は、心臓、腎臓、肝臓、末梢神経系、胃腸系、自律神経系、肺、および/または軟組織もしくはリンパ系の機能障害を含む、ALアミロイドーシスに起因する全身性臓器機能障害を有する。
処置に適した被験体としては、アミロイド疾患または関連症状、例えば、炎症性疾患、慢性微生物感染症、悪性新生物、遺伝性炎症性疾患、およびリンパ球増殖性障害の処置の代替治療を受けたか、現在受けているか、または後で受ける予定の患者も挙げられる。例えば、患者は、併用療法に関して本明細書で特定されている治療剤の1つ以上の投与を受けてもよく、または受けたことがあってもよい。特定の例として、ALに罹患している患者は、ボルテゾミブ、メルファラン、レナリドミドおよび/またはカーフィルゾミブの投与を受けてもよく、または受けたことがあってもよい。アミロイド疾患の処置の代替治療を以前に受けた患者の場合、このような治療は、関連する臨床的尺度に基づいて成功していてもよく、または成功していなくてもよい。
II.B.処置レジーム
本明細書で使用される場合、「処置する」および「処置」という用語は、疾患に関連する1つ以上の症候もしくは影響の緩和もしくは改善、疾患の1つ以上の症候もしくは影響の発症の防止、阻害もしくは遅延、疾患の1つ以上の症候もしくは影響の重症度もしくは頻度の軽減、および/または本明細書に記載されている所望の成果の増加もしくは傾向を指す。
本明細書に開示されている処置の所望の成果は、アミロイド疾患および患者プロファイルにしたがって変動し、当業者であれば容易に決定可能である。一般に、所望の成果としては、測定可能な指標、例えば、病原性アミロイド原線維の低減もしくはクリアランス、アミロイド凝集および/もしくはアミロイド原線維の沈着の減少もしくは阻害、ならびに病原性および/もしくは凝集アミロイド原線維に対する免疫応答の増加が挙げられる。所望の成果としては、アミロイド疾患特異的症候の改善も挙げられる。例えば、ALアミロイドーシスの処置の所望の成果としては、臓器機能障害、末梢神経障害および自律神経障害、手根管症候群、巨大舌、拘束型心筋症、大関節の関節症、免疫悪液質、骨髄腫、ならびに潜在性悪液質を含む公知の症候の発生率または重症度の減少が挙げられる。別の例として、AAの処置の所望の成果としては、関連する炎症、関節炎、乾癬、微生物感染症、悪性腫瘍、またはAAアミロイドーシスが続発する他の既存疾患もしくは合併疾患の症候の減少が挙げられる。
開示されている治療の所望の成果は、一般に、対照またはベースラインの測定結果と比較して定量可能な尺度である。本明細書で使用される場合、「改良する」、「増加させる」または「低減させる」などの相対的な用語は、本明細書に記載されている処置を開始する前の同じ個体における測定結果、または対照個体もしくは群における測定結果などの対照と比べた値を示す。対照個体は、処置されている個体と同じアミロイド疾患を患っている個体であって、処置されている個体とほぼ同じ年齢であるが(これは、処置個体および対照個体における病期が同程度であることを保証するためである)、開示されている抗体製剤を使用する処置を受けていない個体である。この場合、開示されている抗体製剤の有効性は、未処置対照における測定可能な指標からのシフトまたは傾向によって評価される。あるいは、対照個体は、処置されている個体とほぼ同じ年齢の健常個体である。この場合、開示されている抗体製剤の有効性は、健常対照における測定可能な指標からのシフトまたは傾向によって評価される。治療に対する応答の変化または改良は、一般に、統計的に有意なものであり、0.1以下、0.05未満、0.01未満、0.005未満、または0.001未満のp値によって記載されるものは、有意であるとみなしてもよい。
無症候性患者および症候性患者の両方において、開示されている方法による処置は、基礎AAまたはALアミロイド疾患の診断前または後の任意の時期に開始することができる。処置は、典型的には、期間全体にわたる複数回投与を必要とする。処置は、抗体を評価することによって、または経時的に放射標識SAPシンチグラフィを用いることによってモニタリングすることができる。応答が低下する場合、ブースター投与量を指示してもよい。ALアミロイドーシスを有する患者の処置に対する応答は、NT−proBNPおよび/またはトロポニン、血清クレアチン、および/またはアルカリホスファターゼなどの心臓マーカーを評価することによって;無血清軽鎖(SFLC)アッセイ、定量免疫グロブリンアッセイ、生検、血清タンパク質電気泳動(SPEP)、尿タンパク質電気泳動(UPEP)、血清、尿免疫固定電気泳動(IFE)、および/または臓器造影技術を実施することによってモニタリングすることができる。例示的な完全寛解(CR)は、血清および尿のネガティブIFE、正常κ/λ比、および/または<5%の骨髄形質細胞を含む応答基準から決定することができる。例示的な非常に良好な部分寛解(VGPR)は、<40mg/LのdFLCから決定することができる。例示的な部分寛解(PR)は、dFLCが≧50%減少することから決定することができる。腎臓では、処置に対する応答は、例えば、eGFRの≧25%の低減または血清クレアチンの≧0.5mg/dLの増加を伴わずに24時間尿中タンパク排泄量が≧50%低減すること(例えば、>0.5g/24時間)から決定することができる。肝臓では、処置に対する応答は、例えば、初期に上昇したアルカリホスファターゼが≧50%低減すること、またはCTスキャンもしくはMRIによる肝臓サイズが≧2cm低減することから決定することができる。心臓では、処置に対する応答は、例えば、NT−proBNPのベースラインが>650ng/Lである患者においてNT−proBNPが≧30%および300ng/L低減することから決定することができる。
抗体製剤は、問題となっている患者では約10mg〜約5000mgの投与量範囲、例えば、約10mg、約30mg、約100mg、約300mg、約1000mg、約2000mg、または約2500mgなどで静脈内投与することができる。抗体製剤はまた、約0.1mg/kg宿主体重〜約50mg/kg宿主体重、または約0.5mg/kg宿主体重〜約30mg/kg宿主体重の投与量範囲で静脈内投与することができる。例えば、投与量は、約0.5mg/kg体重、約1.0mg/kg、約1.5mg/kg、約2.0mg/kg、約4.0mg/kg、約5.0mg/kg、約8.0mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、または約30mg/kg体重であり得る。処方者が患者にとって過度の安全性リスク(例えば、≧第3度の非血液学的毒性、≧第3度の吐き気、最大限の制吐/抗下痢療法によって制御されない嘔吐もしくは下痢、成長因子のサポートなしで>7日間続く第4度の好中球減少、≧38.5℃の発熱および/もしくは全身感染症を伴う第3度もしくは第4度の好中球減少(持続期間は任意)、または他の≧第4度の非血液学的毒性など)があると合理的に考え得る臨床的に有意ないかなる出来事も存在しない場合、処方者の裁量で、個々の患者のための用量増加が行われ得る。
抗体は、通常、複数回で投与される。例示的な処置レジームは、2週間毎に1回、1カ月間に1回または3〜6カ月間毎に1回の投与を必要とする。例えば、患者は、抗体製剤を、4週間毎に1回を1サイクルとして、例えば、28日間毎に受けることができる。投与頻度は、患者における抗体製剤の薬物動態プロファイルに応じて調整することができる。例えば、抗体の半減期により、2週間頻度の投与が必要とされ得る。いくつかの方法では、異なる結合特異性を有する2つ以上のモノクローナル抗体が一斉投与され、この場合、投与された各抗体の投与量は、示された範囲内にある。単回投与間の間隔は、毎週、毎月または毎年であり得る。間隔はまた、患者のアミロイドタンパク質(例えば、AA)に対する抗体の血中レベルを測定することによって示されるように、不規則であり得る。いくつかの方法では、投与量は、約1〜1000μg/mlまたは約25〜300μg/mlの血漿抗体濃度を達成するように調整される。あるいは、抗体は、持続放出製剤として投与することができ、この場合、頻繁な投与はほとんど要求されない。
投与量および頻度は、患者における抗体の半減期に応じて変動する。一般に、ヒト抗体は最も長い半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体、および非ヒト抗体が続く。投与の投与量および頻度は、処置が予防的または治療的であるかに応じて変動し得る。予防用途では、比較的低い投与量が、長期間にわたって比較的低頻度の間隔で投与される。一部の患者は、生涯にわたって処置を受け続ける。治療用途では、疾患の進行が低減または終了するまで、部分寛解または完全寛解が達成されるまで、および/または患者が疾患の症候の軽減または改善を示すまで、比較的短い間隔での比較的高い投与量が時には要求される。その後、予防的レジームを患者に投与することができる。
本明細書で開示されている製剤は、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、皮下)投与に適切な剤形で提供してもよい。あるいは、特定の用途に応じて、製剤は、直腸投与、経皮投与、鼻腔投与、膣投与、吸入投与、眼投与または他の投与に適切な投与量で提供してもよい。医薬製剤は、典型的には、従来の製薬プラクティスにしたがって調製する。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,(19th ed.)ed.A.R.Gennaro,1995,Mack Publishing Company,Easton,Pa.and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988−1999,Marcel Dekker,N.Yを参照のこと。
本発明の一態様では、アミロイド原線維、沈着物または前原線維凝集体の存在を特徴とする軽鎖(AL)アミロイドーシスを有するまたはこれを有するリスクがあるヒト患者を治療的または予防的に処置する方法は、(a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;(b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;(d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および(e)約6.5のpHを含む有効投与量の医薬製剤を上記患者に投与することを含む。このような方法では、投与量は、典型的には、約毎週〜約四半期毎の頻度で(例えば、28日毎に1回)静脈内または皮下投与される約0.5mg/kg〜約30mg/kgの上記抗体(例えば、約0.5mg/kg〜約8mg/kg、または約8mg/kg〜約30mg/kg)である。
II.C.併用薬物療法処置レジーム
本発明はまた、アミロイド疾患、特にAAアミロイドーシスおよびALアミロイドーシスの処置または予防のための併用療法を包含する。このような併用療法は、場合により、1つ以上の第2の治療剤、例えば、AAアミロイドーシスまたはALアミロイドーシスを処置または予防するための別の治療と併せて本発明の抗体製剤を投与することによって実施される。本発明による併用療法はまた、アミロイド疾患に関連する疾患または症状、例えば炎症性疾患、慢性微生物感染症、新生物(悪性新生物を含む)、遺伝性炎症性疾患、および/またはリンパ球増殖性障害を処置または予防するのに使用される第2の治療と併せて実施してもよい。商業用途、臨床評価および前臨床開発で多くの処置が利用可能であり、これらのいずれかを選択して開示されている抗体製剤と併用することができる。このような処置は、限定されないが、いくつかの主要な分類、すなわち(i)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID;例えば、デトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン(nabumeone)、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、サリチル酸コリン、サルサラート(salsalte)、ならびにサリチル酸ナトリウムおよびサリチル酸マグネシウム);(ii)ステロイド(例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン);(iii)DMARD、すなわち疾患修飾抗リウマチ薬(例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキセート、レフルノミド、シクロホスファミド、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、D−ペニシラミン、ミノサイクリン、および金);(iv)組換えタンパク質(例えば、ENBREL(登録商標)(エタネルセプト、可溶性TNF受容体)およびREMICADE(登録商標)(インフリキシマブ)キメラモノクローナル抗TNF抗体);(v)幹細胞移植;および/または(vi)化学療法から選択される1つ以上の化合物または処置であり得る。ALアミロイドーシスを有する患者はまた、血液悪性腫瘍を処置するのに使用されることが多い薬物または薬物の組み合わせ、例えば、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、レナリドミド(REVLIMID(登録商標))およびプロテオソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))、およびカーフィルゾミブ(KYPROLIS(商標))を標準ケアの範囲内の投与量で含む処置レジームを受けてもよい。
併用療法の期間は、処置されるアミロイド疾患、アミロイド疾患に関連する任意の基礎疾患の種類、患者の年齢および状態、患者の疾患の段階および種類、ならびに患者が処置にどのように応答するかなどに依存する。医師は、治療効果を厳密に観察して、必要に応じて任意の調整を行うことができる。加えて、AAアミロイドーシス(例えば、遺伝的に素因があるか、または炎症性障害もしくは他の基礎疾患を以前に有していた者)またはALアミロイドーシスを発生するより大きなリスクを有する者は、AA、AL凝集体、例えば原線維の発生を阻害または遅延するための予防的併用処置または処置後維持療法を受けてもよい。
併用療法を実施する場合、任意の順序で、2つ以上の原薬を一斉または逐次投与する、すなわち、第2の原薬の投与前に、第2の原薬と同時に、または第2の原薬の投与後に、本発明の製剤を投与する。例えば、併用療法は、第2の薬剤/治療を投与する前(例えば、1分前、5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、または12週間前)に、これと同時に、またはこれの後(例えば、1分後、5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、または12週間後)に、第1の治療を投与することによって実施してもよい。
組み合わせの各成分の投与量、頻度および投与様式は、独立に制御することができる。例えば、第1の治療剤/治療を1日に3回経口投与してもよく、第2の治療剤/治療を1日に1回筋肉内投与してもよい。併用療法は、休止期間を含むオン・オフサイクルで行ってもよい。また、1回の投与により両方の化合物が送達されるように、化合物を互いに混合するかまたは別の方法で製剤化してもよい。この場合、各治療剤は、一般に、組成物の総重量の1〜95重量%の量で存在する。あるいは、本発明の抗体製剤および第2の治療剤は、個々の投与量で別々に製剤化することができる。処置のための薬物の組み合わせは、医薬パックの要素として提供することができる。
好ましくは、開示されている併用療法は、相乗的治療効果、すなわち、それらの個々の効果または治療成果の総和よりも大きい効果を引き起こす。測定可能な治療成果は、本明細書に記載されている。例えば、相乗的治療効果は、所定の組み合わせの単一薬剤によって引き起こされる治療効果の総和よりも少なくとも約2倍超、または少なくとも約5倍超、または少なくとも約10倍超、または少なくとも約20倍超、または少なくとも約50倍超、または少なくとも約100倍超の効果であり得る。相乗的治療効果はまた、所定の組み合わせの単一薬剤によって引き起こされる治療効果の総和と比較して少なくとも10%、または少なくとも20%、または少なくとも30%、または少なくとも40%、または少なくとも50%、または少なくとも60%、または少なくとも70%、または少なくとも80%、または少なくとも90%、または少なくとも100%またはそれより多くの治療効果の増加として観察され得る。相乗的効果はまた、治療剤を併用する場合に、治療剤の投与の低減を可能にする効果である。
以下の実施例は、本発明の様式を示すために含めたものである。以下の実施例のある特定の態様は、本発明の実行の際にうまく作用することが本共同発明者によって見出されたまたは意図された技術および手順の観点から記載されている。本開示および当業者の一般的レベルを考慮して、当業者であれば、以下の実施例が例示的なものに過ぎないこと、および本発明の範囲を逸脱せずに多数の変更、改変および修正が用いられ得ることを理解する。
実施例1.ALアミロイドーシスの処置のためのヒト化2A4の選択
ネズミ抗体2A4のヒト化バージョンであるIgG1κアイソタイプ抗体を調製した。代表的なヒト化2A4抗体の軽鎖および重鎖の配列を図1A〜1Bおよび図3に示す。特定のヒト化2A4抗体バージョン3(アミノ酸配列は図3に示されている)をコードする核酸を図4A〜4Bに示す。
親モノクローナル2A4抗体は、ヒト血清アミロイドA(sAA)の新しいカルボキシ末端エピトープに指向性を有し、該エピトープは、ネイティブなsAA分子のアミノ酸残基76における切断から生じる。このネズミ抗体はIgGまたは遊離軽鎖(LC)と交差反応せず、これまでに調べた患者由来ALアミロイド試料のアイソタイプを広範囲に認識することを示した。2A4は、可溶性マルチマーおよび不溶性沈着物を含む複数の形態のAL軽鎖アミロイドを認識する。加えて、この抗体は、マウス異種移植モデルにおいて、アミロイドーマの退縮を促進することが示された。ネズミ2A4抗体の軽鎖および重鎖の配列を図2に示す。
実施例2.ヒト化2A4抗体の用量決定
TRIADマウスモデルおよびカニクイザルにおける非臨床的研究では、マウスでは4および40mg/kg、ならびにサルでは10、50、および100mg/kgの用量を用いた。mg/kg基準でヒト等価用量(HED)に変換すると(モノクローナル抗体の血管腔への限定のために、モノクローナル抗体には最適な変換である)、HEDは、マウスでは0.32および3.2、ならびにサルでは3.2、16、および32になる。現在利用可能なデータに基づいて、両種のNOAELが、最大投与量であると予想される。3.2のマウスHED(用量制限のために、最も感度の高い種である)および安全係数10倍を使用すると、ヒト初回用量のMRSDは、約0.32mg/kgであろう。動物研究に基づいて、0.5mg/kgの用量で、ヒトへの投与を開始する。
実施例3.発現ベクターの調製
最終h2A4 IgG1 HCベクターの作製のために、プラスミドCET1019AS−hygro−h2A4VH3−Sce4.23.07を鋳型として使用してPCRによって重鎖可変領域を単離した。サブクローニングのために、増幅に使用するプライマーを、断片の5’末端のMfeI制限部位および3’末端のBlpI制限部位に導入した。MfeIおよびBamHIで消化した真核細胞発現ベクターpBI−61(これは、G1m(3)アロタイプのヒトIgG1のゲノム定常領域を含有する)に、可変領域をクローニングした。得られた組換え発現ベクターpBI−61/2A4 IgG1−REMは、サイズが9,015塩基対であり、DHFRプロモータの制御下にあるハムスター由来の選択可能マーカージヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)およびポリアデニル化シグナルを有する。このベクターはまた、大腸菌(E.coli)における選択用のβ−ラクタマーゼ遺伝子、ならびに大腸菌(ColE1 ori)、SV40(SV40 ori)および繊維状ファージf1(f1 ori)の複製起点を含有する。HCの発現は、ヒトサイトメガロウイルス(CMV)からの前初期プロモータ/エンハンサ領域を、ハムスターゲノム由来の転写増強要素(TE)と組み合わせたものによって駆動される。転写終結および安定化のために、ハムスター成長ホルモン由来のポリアデニル化シグナルを使用し、転写の増強のために、ハムスターゲノム由来の非コード配列(TE)を使用する。
プラスミドCET1019AS−hu2A4VL3−hck−puro−Sce4.19.07を鋳型として使用してPCRによってh2A4 LCの可変領域を単離し、断片の5’末端のSgrAI制限部位および3’末端のKpnI制限部位に導入して、同じ制限酵素で消化した最終真核細胞発現ベクターpBI−60にサブクローニングした。このベクターは、ヒトκ鎖のゲノム定常領域を含有する。得られた組換え発現ベクターpBI−60/2A4 LCは、サイズが7,144塩基対であり、SV40プロモータの制御下にある選択可能マーカーネオマイシンホスホトランスフェラーゼ変異体(ジェネティシン耐性を付与する)を含有する。転写終結のために、単純ヘルペス(Herpes simplex)チミジンキナーゼ由来のポリアデニル化シグナルを使用する。このベクターはまた、大腸菌における選択用のβ−ラクタマーゼ遺伝子、ならびに大腸菌(ColE1 ori)および繊維状ファージf1(f1 ori)の複製起点を含有する。LCの発現は、ヒトサイトメガロウイルス(CMV)からの前初期プロモータ/エンハンサ領域を、ハムスターゲノム由来の転写増強因子(TE)と組み合わせたものによって駆動される。転写終結および安定化のために、ハムスター成長ホルモン由来のポリアデニル化シグナルを使用し、転写増強のために、ハムスターゲノム由来の非コード配列(TE)を使用する。
実施例4.ヒト化2A4抗体(プール由来の物質)の産生
いかなるウシ由来成分も含まない既知組成培地で成長させたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で、ヒト化2A4を産生した。産生細胞株が最終的に誘導される安定トランスフェクト細胞から、抗体をプールした。プロテインAアフィニティクロマトグラフィによって、プール由来の物質を精製した。この物質を、カニクイザルにおけるヒト組織交差反応性研究および単回投与薬物動態(PK)研究に使用した。ヒト化2A4抗体の製剤は、10mg/mL抗体、25mM L−ヒスチジン/L−ヒスチジンHCl一水和物、230mM無水トレハロース、0.02%(w/v)ポリソルベート(TWEEN(登録商標))20、pH=6.5である。
実施例5.ヒト化2A4抗体(クローン由来の物質)の産生
実施例3に記載した細胞プールから単一のCHO細胞クローンを単離し、これを使用して、いかなるウシ由来物質も含まないマスターセルバンク(MCB)を樹立した。ヒト化2A4(2,000Lスケール)のGMP臨床バージョンと同じ細胞培養および精製過程(スケールアップの改変を除く)を使用して80Lスケールで非臨床的研究用のヒト化2A4を製造した。2,000Lスケールの産生からの物質を非臨床的研究に使用してもよい。
実施例6.ヒト化2A4抗体を製造するためのプロセス
バイアルの解凍および接種材料の増殖。MCBからの細胞を解凍し、適切な細胞培養フラスコに移す。細胞を約37℃でインキュベートする。解凍した培養物を1〜4日間繁殖させる(細胞解凍後第1継代)。継代培養のために、一定分量の成長させた細胞培養物(および、予め温めて0.22μm以下のフィルタでろ過した規定体積の接種培地)を使用して、実用体積約0.02L〜1Lの標準細胞培養容器中で、細胞が約0.1〜0.5×10個/mLの播種密度にする。例として、0.125Lまたは0.25Lまたは0.5Lの容器で第1継代を行って、続いて1Lの容器で継代することができる。この培養段階で、保存培養を開始することができる。個々の産生発酵槽用の接種培養物を調製するために、一定分量の保存培養物を増殖させて、最大25L体積の培養物を作製する。典型的には、細胞培養を1L培養から2つ以上の1Lまたは2L培養にスケールアップし、次いで2つ以上の2Lまたは3L培養にスケールアップし、最終的には2つ以上の培養体積最大25L/容器の培養にスケールアップする。いくつかの容器の成長させた細胞懸濁液をプールし、これを使用して80Lのバイオリアクタに接種することができる。振盪フラスコ、Tフラスコ、スピナーフラスコおよびバッグを、上記培養工程用の標準細胞培養容器として使用することができる。
バイオリアクタにおける播種培養。細胞を接種する前に、0.22μm以下のフィルタでろ過した成長培地をバイオリアクタに添加する。充填したバイオリアクタの内容物を約37℃に加温し、細胞を接種する間にわたってこの温度に維持する。接種培養物からの細胞を予め温めた培地に移す。初期細胞密度は、細胞0.1〜0.5×10個/mLの範囲内を目標とする。80Lバイオリアクタ、続いて400Lバイオリアクタ中で細胞を成長させる。細胞を約2〜4日間毎に継代培養する。この段階で、同じまたはより大きい容量の別の容器に、細胞を移してもよい。典型的には、細胞培養を1×80Lバイオリアクタ培養から1×400L培養にスケールアップする。産生段階を開始するために、細胞を、成長させた400Lの細胞懸濁液から実用容量約2,000Lの産生バイオリアクタに移す。
2,000Lバイオリアクタにおける産生培養。細胞を接種する前に、0.22μm以下のフィルタでろ過した産生培地を産生バイオリアクタに添加する。充填した産生バイオリアクタの内容物を約37℃に加温し、細胞を接種する間にわたってこの温度に維持する。産生段階の初期細胞密度は、細胞0.1〜0.5×10個/mLの範囲内を目標とする。フェドバッチモードで、産生バイオリアクタを稼働させる。抗体の産生を支援して培養継続期間を延長するために、産生段階で栄養供給培地を添加する。供給を開始する時点は、培養時間または細胞密度のいずれかによって決定する。必要に応じて、産生段階でグルコース溶液および/またはグルタミン溶液を添加して、産生期間中にこれらの物質が枯渇するのを回避することができる。2,000L産生バイオリアクタの稼働時間は、典型的には、8〜14日間である。in vitroで、無菌性、マイコプラズマおよびアデノウイルスについて、採取前の試料を試験する。
採取および浄化。産生相における培養の8〜14日後に、細胞培養液を細胞から分離する。採取前サンプリングの後および採取前に、培養物のpHおよび温度を調整して、採取時における細胞、デブリおよび粒子の除去を容易にすることができる。細胞を除去するために、培養物を遠心分離およびデッドエンドろ過ユニットに通す。細胞を遠心分離し、および/または膜によって保持する。採取した培養液を孔径0.22μm以下のフィルタに通して、適切な容器内に収集する。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗い流すことによって、残った培養液を採取システムから除去して、残った産生物を採取システムから回収することができる。得られた回収産生物量を採取した培養液と共に収集して、無細胞採取培養液(HCCF)とも呼ばれる採取プールを形成する。HCCFのpHおよび温度を調整して、この後の下流の処理工程を容易にすることができる。
精製。アフィニティクロマトグラフィ、酸処理、深層ろ過、陰イオン交換クロマトグラフィ、陽イオン交換クロマトグラフィ、ナノろ過および限外ろ過/透析ろ過(これらのいくつかは、数サイクルで実施してもよい)を含む一連の工程によって、HCCFから抗体を精製する。混入物を除去するために、アフィニティクロマトグラフィのプロセス工程は、抗体産生物に特異的に結合する。MabSelectマトリックスを詰めたクロマトグラフィカラムにHCCFを適用する。このマトリックスは中性pHで抗体に結合するが、混入物はフロースルーに現れて除去される。pH3.5における100mM酢酸/酢酸ナトリウム溶液による溶出工程においてこのカラムを溶出する。潜在的なウイルス混入物を不活性化するために、抗体溶液を室温、pH3.5±0.1で最低60分間インキュベートする。インキュベートした後、2Mトロメタモール溶液を使用して、酸処理したプールをpH7.2に調整し、深層ろ過に供して浄化する。陰イオン交換クロマトグラフィの場合、深層ろ過産生物のプールを注射用水(WFI)で伝導率≦7mS/cmに調整する。Q Sepharose FF樹脂を詰めたクロマトグラフィカラムに、調整したプールを適用する。抗体は、陰イオン交換マトリックス非結合部を通過する。フロースルーをモニタリングし、吸光度測定に基づいて抗体含有画分を収集する。陽イオン交換クロマトグラフィの場合、酢酸を添加することによって産生物のプールをpH5.5±0.1に調整し、WFIで最大≦7.5mS/cmの伝導率に調整する。SP Sepharose FF陽イオン交換樹脂を詰めたクロマトグラフィカラムに、調整した産生物のプールを適用する。このクロマトグラフィ工程は、結合−溶出モードで実施する。抗体は、陽イオン交換マトリックスに結合する。pH5.5における100mM酢酸/酢酸ナトリウムおよび138.5mM塩化ナトリウム溶液による溶出工程にてこのカラムを溶出する。抗体溶液を0.1μmプレフィルタおよびPlanova 20NナノフィルタにPlanova 20Nナノフィルタの差圧が最大圧1barで通すことによって、潜在的なウイルス混入物を除去する。限外ろ過/透析ろ過(UF/DF)の際に、産生物を目標濃度に濃縮し、バッファーを製剤バッファーに交換する。約30kDのカットオフを有する限外ろ過膜を使用して、濃縮および透析ろ過を実施する。この産生物を30〜100mg/mLに濃縮することによって、この物質を処理する。次いで、30kDプールを25mM L−ヒスチジン溶液(pH6.5)で透析ろ過し、約60〜70mg/mLの濃度にする。30kDプールの中間体は、製剤化を実施するまで−40℃で保存してもよい。製剤化では、30kD産生物プールを、17.5mML−ヒスチジン/7.5mML−ヒスチジン塩酸塩、230mMトレハロース、および0.02%(w/v)ポリソルベート20を含有する溶液(pH=6.5)に調整する。最後に、製剤バッファーで、抗体を所望の目標濃度10mg/mLに希釈する。得られた原薬を0.22μmのフィルタに通してろ過し、あらゆる潜在的な外来性微生物混入物および粒子状物質を除去する。原薬は、充填するまで−40℃で凍結保存することができる。
実施例7.ヒト化2A4抗体を含有する原薬の特性決定
製剤化に使用するヒト化2A4は、2つのヘテロダイマーから構成される。ヘテロダイマーは、それぞれ、約50kDa(449アミノ酸)の重鎖ポリペプチドおよび約24kDa(219アミノ酸)のκ軽鎖ポリペプチドから構成される。抗体タンパク質は、総分子量約147kDaのヒト化アミノ酸配列を有する。抗体分子の4本のポリペプチド鎖は、ジスルフィド結合によって互いに連結されている。重鎖ポリペプチドは、それぞれ、占有されたN連結グリコシル化のための1つのコンセンサス配列(図1Aの太字下線で強調されている299位〜301位)を含有する。血清アミロイドAエピトープに対する結合部位は、1抗体分子あたり2つある。
競合結合ELISAを行って、ヒト化2A4のその抗原(オボアルブミンにコンジュゲートされる場合にはCGGHEDT(配列番号17))に対する結合を参照基準と比較して測定した。
実施例8.ヒト化2A4原薬の成分および組成
臨床用途のヒト化2A4原薬(100mg/バイアル)は、25mLバイアル(20R)中の10mL分からなる滅菌液体剤形である。非臨床ヒト化2A4原薬(200mg/バイアル)は、25mLバイアル(20R)中の20mL分である。ヒト化2A4の非臨床製剤および臨床製剤を表1に与える。ヒト化2A4原薬の最終製剤は、20℃およびpH6.5で1.034g/mLの密度を有する。
実施例9.薬物製品用のバッチ処方(100mg/mlバイアル)
表2に示されているように、2,600バイアルバッチの薬物製品について、処方を設計した。
実施例10.凍結乾燥
Hof Com 26041凍結乾燥機を使用して、製剤化したヒト化2A4原薬を約86時間にわたって凍結乾燥し、圧力は、表3に示されているプログラムにしたがってN注入によりMKS制御システム(MKS Instruments)によって調節した。終点は、ピラニシグナルによって検出した。乾燥モードでは、凍結乾燥プレート(lyo plate)を用いずに、バイアルを棚に直接立てた。窒素バックフィルは、医薬品グレードの滅菌Nによる約600mbarである。次いで、バイアルを閉じ、凍結乾燥機内に5℃で保存した。最終薬物製品を2〜8℃で保存し、光から保護する。このプロセスにより、白色〜黄色っぽい凍結乾燥ケーキが得られるはずである。
表3は、ヒト化2A4原薬の凍結乾燥プログラムを要約したものである。
実施例11.凍結乾燥薬物製品の再構成
適用前に、凍結乾燥物を注射用滅菌水で再構成しなければならない。層流下で以下の手順にしたがって、h2A4バイアルの再構成を実施した。それぞれの製品バイアルのコンプリートフリップオフキャップを除去した。ゴム栓も除去した。必要体積をピペッティング(ピストンピペットを使用して2×5mL WFI)することによって溶媒を添加した。この操作を実施する際、確実に、溶媒を凍結乾燥製品にゆっくりと添加するようにした。凍結乾燥製品が完全に溶解するまで、バイアルを注意深く回した(振盪ではない)。バイアルを転がして注意深く回転させることによって、この溶液を均一にした。溶解した物質を表1にしたがって等分し、分析まで−70℃で保存した。
実施例12.ヒト化2A4原薬の臨床評価
臨床試験を設計して、ALアミロイドーシスを有する被験体におけるヒト化2A4原薬の最大耐用量(MTD)および/または第2相推奨用量(P2RD)を決定する。投与を0.5mg/kgで開始し、30mg/kgの高さまたは合計2500mg(いずれか少ない方)まで増加させる。最初は、臓器機能の進行、または処置に関係する許容できない毒性、または同意の取り下げまで、ヒト化2A4原薬を28日間毎に単一薬剤として静脈内付与する。初期用量のヒト化2A4原薬の半減期(t1/2)により、異なる投与スケジュール(例えば、2週間毎、あるいは28日間に1回よりも少ない頻度のスケジュール)がより適切であることが示唆される場合、別の投与スケジュールを使用して、次のコホートの投与を改変してもよい。

Claims (86)

  1. 医薬製剤であって:
    (a)抗原に対する結合について抗体2A4もしくは抗体7D8と特異的に競合する、抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のキメラもしくはヒト化バージョン、またはそれらの断片であって、約1mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する抗体;
    (b)約20mM〜約30mMの範囲内の濃度で存在するヒスチジンバッファー;
    (c)約210mM〜約250mMの範囲内の濃度で存在するトレハロース;および
    (d)約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在するポリソルベート20
    を含み、
    約6〜約7の範囲内のpHを特徴とする、医薬製剤。
  2. 前記抗体が抗体2A4のヒト化バージョンである、請求項1に記載の製剤。
  3. 前記抗体が、配列番号4として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の製剤。
  4. 前記抗体が、配列番号5として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の製剤。
  5. 前記抗体が、配列番号5として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項3に記載の製剤。
  6. 前記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項5に記載の製剤。
  7. 前記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項6に記載の製剤。
  8. 前記抗体が、配列番号6、7、および8として示される3つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号9、10、および11として示される3つの相補性領域を含む重鎖可変領域とを含む、請求項1に記載の製剤。
  9. 前記抗体が、ATCCアクセッション番号PTA−9468によって産生される抗体7D8のヒト化またはキメラバージョンである、請求項1に記載の製剤。
  10. 前記抗体が、配列番号12、7、および8として示される3つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域と、配列番号9、10、および11として示される3つの相補性領域を含む重鎖可変領域とを含む、請求項1に記載の製剤。
  11. 前記抗体が、約5mg/mL〜約15mg/mLの範囲内の濃度で存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
  12. 前記抗体が、約10mg/mLの範囲内の濃度で存在する、請求項11に記載の製剤。
  13. 前記抗体が、約25〜75mg/mLの範囲内の濃度で存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
  14. 前記抗体が、約50mg/mLの濃度で存在する、請求項13に記載の製剤。
  15. 前記ヒスチジンバッファーが、約25mMの濃度で存在する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の製剤。
  16. 前記ヒスチジンバッファーが、L−ヒスチジンおよびL−ヒスチジンHCl一水和物を含む、請求項15に記載の製剤。
  17. 前記L−ヒスチジンが、約16mM〜約22mMの範囲内の濃度で存在し、前記L−ヒスチジンHCl一水和物が、約4mM〜約8mMの範囲内の濃度で存在する、請求項16に記載の製剤。
  18. 前記トレハロースが、約230mMの濃度で存在する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製剤。
  19. 約300mOsm/kgの重量オスモル濃度を特徴とする、請求項1〜18のいずれか一項に記載の製剤。
  20. 前記抗体の約10%未満が、前記製剤中で凝集体として存在する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の製剤。
  21. 増量剤をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の製剤。
  22. 無菌である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の製剤。
  23. 凍結解凍の際に安定である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の製剤。
  24. 医薬製剤であって:
    (a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;
    (b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;
    (c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;
    (d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および
    (e)約6.5のpH
    を含む、医薬製剤。
  25. 前記抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項24に記載の製剤。
  26. 医薬製剤であって:
    (a)抗原に対する結合について抗体2A4もしくは抗体7D8と特異的に競合する抗体であって、該抗体は、抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)、抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)、または抗体2A4もしくは抗体7D8のキメラもしくはヒト化バージョン、またはそれらの断片であり、約50mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で存在する、抗体;
    (b)バッファー;
    (c)非還元糖;および
    (d)非イオン性界面活性剤
    を含む、医薬製剤。
  27. 抗体の凍結乾燥製剤であって:
    (a)抗体2A4(ATCCアクセッション番号PTA−9662)もしくは抗体7D8(ATCCアクセッション番号PTA−9468)のヒト化バージョン、またはそれらの抗原結合断片;
    (b)ヒスチジン;
    (c)トレハロース;および
    (d)ポリソルベート20
    を含む、抗体の凍結乾燥製剤。
  28. 再構成された場合に約6〜約7のpHを有する、請求項27に記載の凍結乾燥製剤。
  29. 再構成された場合に約6.5のpHを有する、請求項28に記載の凍結乾燥製剤。
  30. 約100mg〜約1000mgの前記抗体を含む、請求項27に記載の凍結乾燥製剤。
  31. 前記ポリソルベート20が、約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在する、請求項27に記載の凍結乾燥製剤。
  32. (a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;
    (b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;
    (c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;
    (d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および
    (e)約6.5のpH
    を含む水溶液を生成する再構成を可能にする、請求項27に記載の凍結乾燥製剤。
  33. 約100mgの前記抗体を含み、滅菌水による再構成を可能にする、請求項32に記載の凍結乾燥製剤。
  34. 配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
  35. 配列番号19のヌクレオチド配列を含む、請求項34に記載の核酸。
  36. 配列番号20のヌクレオチド配列を含む、請求項35に記載の核酸。
  37. 配列番号14〜16のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
  38. 配列番号15をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項37に記載の核酸。
  39. 配列番号22のヌクレオチド配列を含む、請求項38に記載の核酸。
  40. 配列番号23のヌクレオチド配列を含む、請求項39に記載の核酸。
  41. 請求項34〜40のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
  42. 請求項34および38に記載の核酸を含むベクター。
  43. 請求項35および39に記載の核酸を含むベクター。
  44. 請求項36および40に記載の核酸を含むベクター。
  45. 宿主細胞であって、そのゲノムに、請求項34〜40のいずれかに記載の核酸が安定的に組み込まれている、宿主細胞。
  46. CHO細胞である、請求項45に記載の宿主細胞。
  47. 請求項45に記載の宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、配列番号14〜16のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む核酸とが安定的に組み込まれている、宿主細胞。
  48. 請求項38に記載の宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号19をコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、配列番号22をコードするヌクレオチド配列を含む核酸とが安定的に組み込まれている、宿主細胞。
  49. 請求項38に記載の宿主細胞であって、そのゲノムに、配列番号20をコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、配列番号23をコードするヌクレオチド配列を含む核酸とが安定的に組み込まれている、宿主細胞。
  50. CHO細胞である、請求項47〜49のいずれか一項に記載の宿主細胞。
  51. 医薬製剤を作製する方法であって:
    (a)哺乳動物細胞であって、そのゲノムに、ヒト化2A4抗体の軽鎖および重鎖をコードする1つ以上の核酸が安定的に組み込まれている哺乳動物細胞を、該細胞が該抗体を細胞培養培地に分泌するように培養し、該細胞培養培地から該抗体を精製すること;
    (b)および、請求項1に記載の製剤を調製すること
    を含む方法。
  52. ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号14〜16のいずれか1つをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項51に記載の方法。
  53. ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号13をコードするヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号15をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項52に記載の方法。
  54. ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号19のヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号22のヌクレオチド配列を含む、請求項53に記載の方法。
  55. ヒト化2A4抗体の軽鎖をコードする核酸が、配列番号20のヌクレオチド配列を含み、ヒト化2A4抗体の重鎖をコードする核酸が、配列番号23のヌクレオチド配列を含む、請求項54に記載の方法。
  56. 物理的安定性、化学的安定性および生物学的活性からなる群より選択される、前記製剤中の抗体の少なくとも1つの特性を評価することをさらに含む、請求項51〜55のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記哺乳動物細胞がCHO細胞である、請求項51〜55のいずれか一項に記載の方法。
  58. アミロイドタンパク質原線維の存在を特徴とするアミロイドーシスを有するかまたはこれを有するリスクがあるヒト患者を治療的または予防的に処置する方法であって、有効投与量の請求項1〜33のいずれか一項に記載の製剤を該患者に投与することを含む方法。
  59. 前記ヒト患者が、アミロイドAタンパク質原線維の存在を特徴とするアミロイドAアミロイドーシスを有する、請求項58に記載の方法。
  60. 前記製剤が請求項25に記載の製剤である、請求項59に記載の方法。
  61. 前記ヒト患者が、アミロイド軽鎖型タンパク質原線維の存在を特徴とするALアミロイドーシスを有する、請求項60に記載の方法。
  62. 前記製剤が請求項25に記載の製剤である、請求項61に記載の方法。
  63. メルファラン、ボルテゾミブ、レナリドミドまたはカーフィルゾミブの1つまたは両方によっても前記患者を処置する、請求項61または62に記載の方法。
  64. 請求項1〜33のいずれか一項に記載の製剤による処置の前に、メルファランおよび/またはボルテゾミブによって前記患者を処置する、請求項63に記載の方法。
  65. 請求項1〜33のいずれか一項に記載の製剤による処置と同時に、メルファランおよび/またはボルテゾミブによって前記患者を処置する、請求項64に記載の方法。
  66. 請求項1〜33のいずれか一項に記載の製剤による処置の後に、メルファランおよび/またはボルテゾミブによって前記患者を処置する、請求項64に記載の方法。
  67. 前記ALアミロイドーシスが、Bリンパ球系列の悪液質に関連する、請求項58〜66のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記悪液質が悪性腫瘍である、請求項67に記載の方法。
  69. 前記悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、請求項68に記載の方法。
  70. 複数回投与量で前記製剤が投与される、請求項58〜69のいずれか一項に記載の方法。
  71. 約毎日〜約毎年の範囲内の頻度で前記製剤が投与される、請求項70に記載の方法。
  72. 前記頻度が、約隔週〜約3カ月毎の範囲内である、請求項71に記載の方法。
  73. 約10mg〜約5000mgのヒト化2A4原薬の範囲内の用量で前記製剤が静脈内投与される、請求項58〜72のいずれか一項に記載の方法。
  74. 約30mg〜約2500mgのヒト化2A4原薬の範囲内の用量にて、約隔週〜約隔月の範囲内の頻度で前記製剤が投与される、請求項73に記載の方法。
  75. 前記製剤が1カ月に1回投与される、請求項73または74に記載の方法。
  76. 前記用量が、約30mgのヒト化2A4原薬である、請求項73〜75のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記用量が、約100mgのヒト化2A4原薬である、請求項73〜75のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記用量が、約300mgのヒト化2A4原薬である、請求項73〜75のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記用量が、約1000mgのヒト化2A4原薬である、請求項73〜75のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記用量が、約2500mgのヒト化2A4原薬である、請求項73〜75のいずれか一項に記載の方法。
  81. アミロイド原線維、沈着物または前原線維凝集体の存在を特徴とする軽鎖(AL)アミロイドーシスを有するかまたはこれを有するリスクがあるヒト患者を治療的または予防的に処置する方法であって:
    (a)配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体であって、約10mg/mLの濃度で存在する抗体;
    (b)約25mMの濃度で存在するヒスチジンバッファー;
    (c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;
    (d)約0.2g/Lの濃度で存在するポリソルベート20;および
    (e)約6.5のpH
    を含む有効投与量の医薬製剤を該患者に投与することを含む方法。
  82. 前記投与量が、約毎週〜約四半期毎の頻度で静脈内または皮下投与される約0.5mg/kg〜約30mg/kgの前記抗体である、請求項81に記載の方法。
  83. 投与の前記頻度が28日毎に1回である、請求項82に記載の方法。
  84. 前記投与量が約0.5mg/kg〜約8mg/kgである、請求項82に記載の方法。
  85. 前記投与量が約8mg/kg〜約30mg/kgである、請求項82に記載の方法。
  86. 医薬製品であって:
    (a)粉末形態の約100mgの抗体を含むバイアル;
    (b)該抗体の再構成説明書;および
    (c)注入用の再構成抗体を調製するための説明書
    を含み、
    (i)該抗体が、配列番号13として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14〜16のいずれか1つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含み、
    (ii)該再構成説明書が、注射用水によって抽出可能体積10mLに再構成することを要求する、医薬製品。
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