JP2014524746A5 - - Google Patents

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本発明の局面または態様が、マーカッシュ群または他の代替の組み分けに関して記載される場合、本発明は、列挙されている群全体を全体として包含するだけでなく、該群の各メンバーも個々に包含し、かつ主要な群の潜在的な全ての部分群も包含し、かつまた、該群メンバーのうち1つまたは複数を欠いた該主要な群も包含する。本発明は、主張される発明における任意の群メンバーのうちの1つまたは複数の、明示的な除外も想定する。
[本発明1001]
（a）TGYTMH（SEQ ID NO: 12）を含む重鎖CDR1、
Figure 2014524746
を含む重鎖CDR2、および
Figure 2014524746
を含む重鎖CDR3;ならびに/または
（b）
Figure 2014524746
を含む軽鎖CDR1、WASTRHT（SEQ ID NO: 16）を含む軽鎖CDR2、およびQQHYSTPW（SEQ ID NO: 17）を含む軽鎖CDR3
を含み、ヒトR-Spondin 1（RSPO1）に特異的に結合する、単離された抗体。
[本発明1002]
（a）（a）SEQ ID NO: 10に対して少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および/または
（b）（b）SEQ ID NO: 11に対して少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
を含み、ヒトRSPO1に特異的に結合する、単離された抗体。
[本発明1003]
（a）（a）SEQ ID NO: 10に対して少なくとも95％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および/または
（b）（b）SEQ ID NO: 11に対して少なくとも95％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
を含む、本発明1002の抗体。
[本発明1004]
（a）SEQ ID NO: 10を含む重鎖可変領域;および/または
（b）SEQ ID NO: 11を含む軽鎖可変領域
を含む、本発明1002の抗体。
[本発明1005]
（a）SEQ ID NO: 10から本質的になる重鎖可変領域;および
（b）SEQ ID NO: 11から本質的になる軽鎖可変領域
を含む、本発明1002の抗体。
[本発明1006]
（a）SEQ ID NO: 55に対して少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および/または
（b）SEQ ID NO: 59に対して少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
を含み、ヒトRSPO1に特異的に結合する、単離された抗体。
[本発明1007]
（a）SEQ ID NO: 55に対して少なくとも95％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および/または
（b）SEQ ID NO: 59に対して少なくとも95％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
を含む、本発明1006の抗体。
[本発明1008]
（a）SEQ ID NO: 55を含む重鎖可変領域;および/または
（b）SEQ ID NO: 59を含む軽鎖可変領域
を含む、本発明1006の抗体。
[本発明1009]
（a）SEQ ID NO: 55から本質的になる重鎖可変領域;および
（b）SEQ ID NO: 59から本質的になる軽鎖可変領域
を含む、本発明1006の抗体。
[本発明1010]
RSPO1への特異的結合について本発明1001〜1009のいずれかの抗体と競合する、単離された抗体。
[本発明1011]
本発明1001〜1010のいずれかの抗体と同じRSPO1上のエピトープに結合する、単離された抗体。
[本発明1012]
本発明1001〜1010のいずれかの抗体に結合されるRSPO1上のエピトープと重複するRSPO1上のエピトープに結合する、単離された抗体。
[本発明1013]
組換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、または二重特異性抗体である、本発明1001〜1012のいずれかの抗体。
[本発明1014]
ヒト化抗体である、本発明1001〜1013のいずれかの抗体。
[本発明1015]
ヒト抗体である、本発明1001〜1013のいずれかの抗体。
[本発明1016]
IgG1抗体またはIgG2抗体である、本発明1001〜1014のいずれかの抗体。
[本発明1017]
抗原結合部位を含む抗体断片である、本発明1001〜1014のいずれかの抗体。
[本発明1018]
ATCC寄託番号PTA-11970を有するハイブリドーマ細胞株によって産生される、モノクローナル抗体。
[本発明1019]
ヒト化型の、本発明1018の抗体。
[本発明1020]
少なくとも1つのロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体（LGR）へのRSPO1の結合を阻害する、本発明1001〜1019のいずれかの抗体。
[本発明1021]
前記LGRが、LGR4、LGR5、およびLGR6からなる群より選択される、本発明1020の抗体。
[本発明1022]
前記LGRが、LGR5である、本発明1021の抗体。
[本発明1023]
RSPO1シグナル伝達を阻害する、本発明1001〜1022のいずれかの抗体。
[本発明1024]
β-カテニンの活性化を阻害する、本発明1001〜1023のいずれかの抗体。
[本発明1025]
β-カテニンシグナル伝達を阻害する、本発明1001〜1024のいずれかの抗体。
[本発明1026]
腫瘍成長を阻害する、本発明1001〜1025のいずれかの抗体。
[本発明1027]
腫瘍内の分化マーカーの発現を誘導する、本発明1001〜1026のいずれかの抗体。
[本発明1028]
腫瘍内の細胞の分化を誘導する、本発明1001〜1027のいずれかの抗体。
[本発明1029]
腫瘍内の癌幹細胞の発生頻度を低下させる、本発明1001〜1028のいずれかの抗体。
[本発明1030]
SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 68、およびSEQ ID NO: 69からなる群より選択される配列を含む、ポリペプチド。
[本発明1031]
抗体である、本発明1030のポリペプチド。
[本発明1032]
本発明1001〜1031のいずれかの抗体またはポリペプチドを含むかまたは産生する、細胞。
[本発明1033]
ATCC寄託番号PTA-11970を有する、ハイブリドーマ細胞株。
[本発明1034]
本発明1001〜1031のいずれかの抗体またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
[本発明1035]
SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、およびSEQ ID NO: 58からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
[本発明1036]
本発明1034または本発明1035のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[本発明1037]
本発明1034もしくは本発明1035のポリヌクレオチドまたは本発明1036のベクターを含む、細胞。
[本発明1038]
本発明1001〜1031のいずれかの抗体またはポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1039]
腫瘍の成長を阻害する方法であって、本発明1001〜1029のいずれかの抗体の有効量と該腫瘍を接触させる工程を含む、方法。
[本発明1040]
対象における腫瘍の成長を阻害する方法であって、本発明1001〜1029のいずれかの抗体の治療有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1041]
対象における腫瘍細胞の分化を誘導する方法であって、本発明1001〜1029のいずれかの抗体の治療有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1042]
対象における腫瘍内の癌幹細胞の発生頻度を低下させる方法であって、本発明1001〜1029のいずれかの抗体の治療有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1043]
細胞におけるβ-カテニンシグナル伝達を阻害する方法であって、本発明1001〜1029のいずれかの抗体の有効量と該細胞を接触させる工程を含む、方法。
[本発明1044]
前記細胞が腫瘍細胞である、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記腫瘍が、結腸直腸腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、肺腫瘍、肝腫瘍、乳房腫瘍、腎腫瘍、前立腺腫瘍、胃腸管腫瘍、黒色腫、子宮頸部腫瘍、膀胱腫瘍、神経膠芽腫、および頭頸部腫瘍からなる群より選択される、本発明1039〜1042または1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記腫瘍が膵腫瘍である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記腫瘍が卵巣腫瘍である、本発明1045の方法。
[本発明1048]
対象における癌を処置する方法であって、本発明1001〜1029のいずれかの抗体の治療有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1049]
前記癌が、結腸直腸癌、卵巣癌、膵癌、肺癌、肝臓癌、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、胃腸管癌、黒色腫、子宮頸癌、膀胱癌、神経膠芽腫、および頭頸部癌からなる群より選択される、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記癌が、結腸直腸癌または膵癌である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
前記結腸直腸癌が、大腸腺腫症（APC）遺伝子における不活性化変異を含む、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記結腸直腸癌が、APC遺伝子における不活性化変異を含まない、本発明1050の方法。
[本発明1053]
前記結腸直腸癌が、野生型APC遺伝子を含む、本発明1050の方法。
[本発明1054]
前記結腸直腸癌が、β-カテニン遺伝子における活性化変異を含まない、本発明1050の方法。
[本発明1055]
前記癌が卵巣癌である、本発明1049の方法。
[本発明1056]
前記腫瘍または前記癌が、正常組織におけるRSPO1のレベルと比べて上昇したレベルのRSPO1を発現する、本発明1039〜1042または1044〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記対象が、腫瘍または癌を除去されたことがある、本発明1040〜1042または1045〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記腫瘍または癌におけるRSPO1発現のレベルを測定する工程をさらに含む、本発明1039〜1042または1044〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記腫瘍または癌が、APC遺伝子における不活性化変異を有しているかを判定する工程をさらに含む、本発明1039〜1042または1044〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記腫瘍または癌が、β-カテニン遺伝子における活性化変異を有しているかを判定する工程をさらに含む、本発明1039〜1042または1044〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
RSPO1発現のレベルを測定する前記工程が、前記抗体による処置または該抗体との接触の前に行われる、本発明1058の方法。
[本発明1062]
前記腫瘍または癌が、上昇したレベルのRSPO1発現を有する場合、前記抗体を、
（a）前記対象に投与するか;または
（b）該腫瘍もしくは腫瘍細胞と接触させる、
本発明1061の方法。
[本発明1063]
対象における疾患を処置する方法であって、本発明1001〜1029のいずれかの抗体の治療有効量を投与する工程を含み、該疾患が、β-カテニンの活性化に関連する、方法。
[本発明1064]
少なくとも一種のさらなる治療剤を投与する工程をさらに含む、本発明1039〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記さらなる治療剤が、化学療法剤である、本発明1064の方法。
[本発明1066]
前記さらなる治療剤が、血管新生阻害剤である、本発明1064の方法。
[本発明1067]
前記対象がヒトである、本発明1039〜1042または1045〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
RSPO1に結合する抗体による処置のためのヒト対象を選択する方法であって、該対象が、上昇した発現レベルのRSPO1を有する腫瘍を有しているかを判定する工程を含み、該腫瘍が、上昇した発現レベルのRSPO1を有する場合、該対象が、RSPO1に特異的に結合する抗体による処置のために選択される、方法。
[本発明1069]
前記腫瘍が卵巣腫瘍である、本発明1068の方法。
[本発明1070]
RSPO1の前記発現レベルが、PCRベースのアッセイ、マイクロアレイ解析、またはヌクレオチド配列決定によって試料中で測定される、本発明1058、1068、または1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
RSPO1に結合する抗体による処置のためのヒト対象を選択する方法であって、該対象が、APC遺伝子における不活性化変異を含む腫瘍を有しているかを判定する工程を含み、該腫瘍が、該APC遺伝子における不活性化変異を有する場合、該対象が、RSPO1に特異的に結合する抗体による処置のために選択される、方法。
[本発明1072]
前記腫瘍が結腸直腸腫瘍である、本発明1071の方法。
[本発明1073]
APC遺伝子における不活性化変異が、PCRベースのアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、マイクロアレイ解析、またはヌクレオチド配列決定によって試料中で判定される、本発明1059、1071、または1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
前記試料が、新鮮腫瘍試料、凍結腫瘍試料、またはホルマリン固定パラフィン包埋試料である、本発明1070または本発明1073の方法。
[本発明1075]
前記抗体が、本発明1001〜1029のいずれかの抗体である、本発明1068〜1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
（a）SSYAMS（SEQ ID NO: 29）を含む重鎖CDR1、
Figure 2014524746
を含む重鎖CDR2、および
Figure 2014524746
を含む重鎖CDR3;ならびに/または
（b）
Figure 2014524746
を含む軽鎖CDR1、WASTRHT（SEQ ID NO: 33）を含む軽鎖CDR2、およびQQHYSTP（SEQ ID NO: 34）を含む軽鎖CDR3
を含み、ヒトR-Spondin 2（RSPO2）に特異的に結合する、単離された抗体。
[本発明1077]
（a）SEQ ID NO: 27に対して少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および/または
（b）SEQ ID NO: 28に対して少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
を含み、ヒトRSPO2に特異的に結合する、単離された抗体。
[本発明1078]
（a）SEQ ID NO: 27に対して少なくとも95％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および/または
（b）SEQ ID NO: 28に対して少なくとも95％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
を含む、本発明1077の抗体。
[本発明1079]
（a）SEQ ID NO: 27を含む重鎖可変領域;および/または
（b）SEQ ID NO: 28を含む軽鎖可変領域
を含む、本発明1077の抗体。
[本発明1080]
（a）SEQ ID NO: 27から本質的になる重鎖可変領域;および
（b）SEQ ID NO: 28から本質的になる軽鎖可変領域
を含む、本発明1077の抗体。
[本発明1081]
（a）SEQ ID NO: 63に対して少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および/または
（b）SEQ ID NO: 67もしくはSEQ ID NO: 76に対して少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
を含み、ヒトRSPO2に特異的に結合する、単離された抗体。
[本発明1082]
（a）SEQ ID NO: 63に対して少なくとも95％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および/または
（b）SEQ ID NO: 67もしくはSEQ ID NO: 76に対して少なくとも95％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
を含む、本発明1081の抗体。
[本発明1083]
（a）SEQ ID NO: 63を含む重鎖可変領域;および/または
（b）SEQ ID NO: 67もしくはSEQ ID NO: 76を含む軽鎖可変領域
を含む、本発明1081の抗体。
[本発明1084]
（a）SEQ ID NO: 63から本質的になる重鎖可変領域;および
（b）SEQ ID NO: 67から本質的になる軽鎖可変領域
を含む、本発明1081の抗体。
[本発明1085]
（a）SEQ ID NO: 63から本質的になる重鎖可変領域;および
（b）SEQ ID NO: 76から本質的になる軽鎖可変領域
を含む、本発明1081の抗体。
[本発明1086]
RSPO2に対する特異的結合について本発明1076〜1085のいずれかの抗体と競合する、単離された抗体。
[本発明1087]
本発明1076〜1086のいずれかの抗体と同じRSPO2上のエピトープに結合する、単離された抗体。
[本発明1088]
本発明1076〜1086のいずれかの抗体に結合されるRSPO2上のエピトープと重複するRSPO2上のエピトープに結合する、単離された抗体。
[本発明1089]
組換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、または二重特異性抗体である、本発明1076〜1088のいずれかの抗体。
[本発明1090]
ヒト化抗体である、本発明1076〜1089のいずれかの抗体。
[本発明1091]
ヒト抗体である、本発明1076〜1089のいずれかの抗体。
[本発明1092]
IgG1抗体またはIgG2抗体である、本発明1076〜1091のいずれかの抗体。
[本発明1093]
抗原結合部位を含む抗体断片である、本発明1076〜1092のいずれかの抗体。
[本発明1094]
ATCC寄託番号PTA-12021を有するハイブリドーマ細胞株によって産生される、モノクローナル抗体。
[本発明1095]
ヒト化型の、本発明1094の抗体。
[本発明1096]
少なくとも1つのロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体（LGR）へのRSPO2の結合を阻害する、本発明1076〜1095のいずれかの抗体。
[本発明1097]
前記LGRが、LGR4、LGR5、およびLGR6からなる群より選択される、本発明1096の抗体。
[本発明1098]
前記LGRがLGR5である、本発明1097の抗体。
[本発明1099]
RSPO2シグナル伝達を阻害する、本発明1076〜1098のいずれかの抗体。
[本発明1100]
β-カテニンの活性化を阻害する、本発明1076〜1099のいずれかの抗体。
[本発明1101]
β-カテニンシグナル伝達を阻害する、本発明1076〜1100のいずれかの抗体。
[本発明1102]
腫瘍成長を阻害する、本発明1076〜1101のいずれかの抗体。
[本発明1103]
腫瘍内の分化マーカーの発現を誘導する、本発明1076〜1102のいずれかの抗体。
[本発明1104]
腫瘍内の細胞の分化を誘導する、本発明1076〜1103のいずれかの抗体。
[本発明1105]
腫瘍内の癌幹細胞の発生頻度を低下させる、本発明1076〜1104のいずれかの抗体。
[本発明1106]
SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 74、およびSEQ ID NO: 76からなる群より選択される配列を含む、ポリペプチド。
[本発明1107]
抗体である、本発明1106のポリペプチド。
[本発明1108]
本発明1076〜1107のいずれかの抗体またはポリペプチドを含むかまたは産生する、細胞。
[本発明1109]
ATCC寄託番号PTA-12021を有する、ハイブリドーマ細胞株。
[本発明1110]
本発明1076〜1107のいずれかの抗体またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
[本発明1111]
SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 72、およびSEQ ID NO: 75からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
[本発明1112]
本発明1110または本発明1111のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[本発明1113]
本発明1110もしくは本発明1111のポリヌクレオチドまたは本発明1112のベクターを含む、細胞。
[本発明1114]
本発明1076〜1107のいずれかの抗体またはポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1115]
腫瘍の成長を阻害する方法であって、本発明1076〜1105のいずれかの抗体の有効量と該腫瘍を接触させる工程を含む、方法。
[本発明1116]
対象における腫瘍の成長を阻害する方法であって、本発明1076〜1105のいずれかの抗体の治療有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1117]
対象における腫瘍細胞の分化を誘導する方法であって、本発明1076〜1105のいずれかの抗体の治療有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1118]
対象における腫瘍内の癌幹細胞の発生頻度を低下させる方法であって、本発明1076〜1105のいずれかの抗体の治療有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1119]
細胞におけるβ-カテニンシグナル伝達を阻害する方法であって、本発明1076〜1105のいずれかの抗体の有効量と該細胞を接触させる工程を含む、方法。
[本発明1120]
前記細胞が腫瘍細胞である、本発明1119の方法。
[本発明1121]
前記腫瘍が、結腸直腸腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、肺腫瘍、肝腫瘍、乳房腫瘍、腎腫瘍、前立腺腫瘍、胃腸管腫瘍、黒色腫、子宮頸部腫瘍、膀胱腫瘍、神経膠芽腫、および頭頸部腫瘍からなる群より選択される、本発明1115〜1118または1120のいずれかの方法。
[本発明1122]
前記腫瘍が膵腫瘍である、本発明1121の方法。
[本発明1123]
前記腫瘍が卵巣腫瘍である、本発明1121の方法。
[本発明1124]
対象における癌を処置する方法であって、本発明1076〜1105のいずれかの抗体の治療有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1125]
前記癌が、結腸直腸癌、卵巣癌、膵癌、肺癌、肝臓癌、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、胃腸管癌、黒色腫、子宮頸癌、膀胱癌、神経膠芽腫、および頭頸部癌からなる群より選択される、本発明1124の方法。
[本発明1126]
前記癌が結腸直腸癌である、本発明1125の方法。
[本発明1127]
前記結腸直腸癌が、大腸腺腫症（APC）遺伝子における不活性化変異を含む、本発明1126の方法。
[本発明1128]
前記結腸直腸癌が、APC遺伝子における不活性化変異を含まない、本発明1126の方法。
[本発明1129]
前記結腸直腸癌が野生型APC遺伝子を含む、本発明1126の方法。
[本発明1130]
前記結腸直腸癌が、β-カテニン遺伝子における活性化変異を含まない、本発明1126の方法。
[本発明1131]
前記癌が膵癌である、本発明1125の方法。
[本発明1132]
前記腫瘍または前記癌が、正常組織におけるRSPO2のレベルと比べて上昇したレベルのRSPO2を発現する、本発明1115〜1118または1120〜1131のいずれかの方法。
[本発明1133]
前記対象が、腫瘍または癌を除去されたことがある、本発明1116〜1118または1121〜1132のいずれかの方法。
[本発明1134]
前記腫瘍または癌におけるRSPO2の発現レベルを測定する工程をさらに含む、本発明1115〜1118または1120〜1133のいずれかの方法。
[本発明1135]
前記腫瘍または癌が、APC遺伝子における不活性化変異を有しているかを判定する工程をさらに含む、本発明1115〜1118または1120〜1134のいずれかの方法。
[本発明1136]
前記腫瘍または癌が、β-カテニン遺伝子における活性化変異を有しているかを判定する工程をさらに含む、本発明1115〜1118または1120〜1135のいずれかの方法。
[本発明1137]
RSPO2発現のレベルを測定する前記工程が、前記抗体による処置または前記抗体との接触の前に行われる、本発明1134の方法。
[本発明1138]
前記腫瘍または癌が、上昇した発現レベルのRSPO2を有する場合に、前記抗体を、
（a）前記対象に投与するか;または
（b）該腫瘍もしくは腫瘍細胞と接触させる、
本発明1137の方法。
[本発明1139]
対象における疾患を処置する方法であって、本発明1076〜1105のいずれかの抗体の治療有効量を投与する工程を含み、該疾患が、β-カテニンの活性化に関連する、方法。
[本発明1140]
少なくとも一種のさらなる治療剤を投与する工程をさらに含む、本発明1115〜1139のいずれかの方法。
[本発明1141]
前記さらなる治療剤が、化学療法剤である、本発明1140の方法。
[本発明1142]
前記さらなる治療剤が、Wnt経路阻害剤である、本発明1140の方法。
[本発明1143]
前記対象がヒトである、本発明1116〜1118または1121〜1142のいずれかの方法。
[本発明1144]
RSPO2に結合する抗体による処置のためのヒト対象を選択する方法であって、該対象が、上昇した発現レベルのRSPO2を有する腫瘍を有しているかを判定する工程を含み、該腫瘍が、上昇した発現レベルのRSPO2を有する場合、該対象が、RSPO2に特異的に結合する抗体による処置のために選択される、方法。
[本発明1145]
前記腫瘍が膵腫瘍である、本発明1144の方法。
[本発明1146]
前記腫瘍が乳房腫瘍である、本発明1144の方法。
[本発明1147]
前記腫瘍が肺腫瘍である、本発明1144の方法。
[本発明1148]
前記腫瘍が黒色腫腫瘍である、本発明1144の方法。
[本発明1149]
前記腫瘍が結腸直腸腫瘍である、本発明1144の方法。
[本発明1150]
RSPO2の前記発現レベルが、PCRベースのアッセイ、マイクロアレイ解析、またはヌクレオチド配列決定によって試料中で測定される、本発明1134または1144〜1149のいずれかの方法。
[本発明1151]
RSPO2に結合する抗体による処置のためのヒト対象を選択する方法であって、該対象が、APC遺伝子における不活性化変異を含む腫瘍を有しているかを判定する工程を含み、該腫瘍が、該APC遺伝子における不活性化変異を有する場合、該対象が、RSPO2に特異的に結合する抗体による処置のために選択される、方法。
[本発明1152]
前記腫瘍が結腸直腸腫瘍である、本発明1151の方法。
[本発明1153]
APC遺伝子における不活性化変異が、PCRベースのアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、マイクロアレイ解析、またはヌクレオチド配列決定によって試料中で判定される、本発明1135、1151、または1152のいずれかの方法。
[本発明1154]
前記試料が、新鮮腫瘍試料、凍結腫瘍試料、またはホルマリン固定パラフィン包埋試料である、本発明1150または本発明1153の方法。
[本発明1155]
前記抗体が、本発明1076〜1105のいずれかの抗体である、本発明1144〜1154のいずれかの方法。
[本発明1156]
SEQ ID NO: 25の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 26の軽鎖アミノ酸配列を含む、抗体。
[本発明1157]
SEQ ID NO: 41の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 42の軽鎖アミノ酸配列を含む、抗体。
[本発明1158]
SEQ ID NO: 68の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 69の軽鎖アミノ酸配列を含む、抗体。
[本発明1159]
SEQ ID NO: 70の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 71の軽鎖アミノ酸配列を含む、抗体。
[本発明1160]
SEQ ID NO: 70の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 74の軽鎖アミノ酸配列を含む、抗体。
[本発明1161]
RSPO3に結合する抗体による処置のためのヒト対象を選択する方法であって、該対象が、上昇した発現レベルのRSPO3を有する腫瘍を有しているかを判定する工程を含み、該腫瘍が、上昇した発現レベルのRSPO3を有する場合、該対象が、RSPO3に特異的に結合する抗体による処置のために選択される、方法。
[本発明1162]
前記腫瘍が肺腫瘍である、本発明1161の方法。
[本発明1163]
前記腫瘍が乳房腫瘍である、本発明1161の方法。
[本発明1164]
前記腫瘍が卵巣腫瘍である、本発明1161の方法。
[本発明1165]
前記腫瘍が結腸直腸腫瘍である、本発明1161の方法。
[本発明1166]
RSPO3の前記発現レベルが、PCRベースのアッセイ、マイクロアレイ解析、またはヌクレオチド配列決定によって試料中で測定される、本発明1161〜1165のいずれかの方法。
[本発明1167]
前記試料が、新鮮腫瘍試料、凍結腫瘍試料、またはホルマリン固定パラフィン包埋試料である、本発明1166の方法。
[本発明1168]
RSPO4に結合する抗体による処置のためのヒト対象を選択する方法であって、該対象が、上昇した発現レベルのRSPO4を有する腫瘍を有しているかを判定する工程を含み、該腫瘍が、上昇した発現レベルのRSPO4を有する場合、該対象が、RSPO4に特異的に結合する抗体による処置のために選択される、方法。
[本発明1169]
前記腫瘍が肺腫瘍である、本発明1168の方法。
[本発明1170]
前記腫瘍が乳房腫瘍である、本発明1168の方法。
[本発明1171]
前記腫瘍が卵巣腫瘍である、本発明1168の方法。
[本発明1172]
RSPO3の前記発現レベルが、PCRベースのアッセイ、マイクロアレイ解析、またはヌクレオチド配列決定によって試料中で測定される、本発明1168〜1171のいずれかの方法。
[本発明1173]
前記試料が、新鮮腫瘍試料、凍結腫瘍試料、またはホルマリン固定パラフィン包埋試料である、本発明1172の方法。

Claims (28)

  1. （a）SSYAMS（SEQ ID NO:29）を含む重鎖CDR1、SISSGGSTYYPDSVKG（SEQ ID NO:30）を含む重鎖CDR2、およびRGGDPGVYNGDYEDAMDY（SEQ ID NO:31）を含む重鎖CDR3；ならびに
    （b）KASQDVSSAVA（SEQ ID NO:32）を含む軽鎖CDR1、WASTRHT（SEQ ID NO:33）を含む軽鎖CDR2、およびQQHYSTP（SEQ ID NO:34）を含む軽鎖CDR3
    を含み、ヒトR-Spondin 2（RSPO2）に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体。
  2. （a）SEQ ID NO: 27に対して少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域、およびSEQ ID NO: 28に対して少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域；または
    （b）SEQ ID NO: 63に対して少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域、およびSEQ ID NO: 67もしくはSEQ ID NO: 76に対して少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
    を含む、請求項1記載の抗体。
  3. （a）SEQ ID NO: 27を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 28を含む軽鎖可変領域；
    （b）SEQ ID NO: 63を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 67を含む軽鎖可変領域；または
    （c）SEQ ID NO: 63を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 76を含む軽鎖可変領域
    を含む、請求項2記載の抗体。
  4. 組換え抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、または抗原結合部位を含む抗体断片である、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体。
  5. （a）SEQ ID NO: 41の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 42の軽鎖アミノ酸配列；
    （b）SEQ ID NO: 70の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 71の軽鎖アミノ酸配列；または
    （c）SEQ ID NO: 70の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 74の軽鎖アミノ酸配列
    を含む、請求項1記載の抗体。
  6. ATCC寄託番号PTA-12021を有するハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体。
  7. ATCC寄託番号PTA-12021を有するハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体と同じ重鎖CDR1、CDR2およびCDR3、ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含む、ヒト化モノクローナル抗体。
  8. RSPO2に対する特異的結合について請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体と競合する、単離された抗体。
  9. 請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体と同じRSPO2上のエピトープに結合する、単離された抗体。
  10. 請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体によって結合されるRSPO2上のエピトープと重複するRSPO2上のエピトープに結合する、単離された抗体。
  11. ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体5（LGR5）へのRSPO2の結合を阻害する、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体。
  12. （a）RSPO2シグナル伝達を阻害する；
    （b）β-カテニンの活性化を阻害する；
    （c）β-カテニンシグナル伝達を阻害する；
    （d）腫瘍成長を阻害する；
    （e）腫瘍内の分化マーカーの発現を誘導する；
    （f）腫瘍内の細胞の分化を誘導する；および／または
    （g）腫瘍内の癌幹細胞の発生頻度を低下させる、
    請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体。
  13. SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 74、およびSEQ ID NO: 76からなる群より選択される配列を含む、ポリペプチド。
  14. 請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
  15. 請求項14記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
  16. （a）請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体を含むかもしくは産生する；
    （b）請求項14記載のポリヌクレオチドを含む；または
    （c）請求項15記載のベクターを含む、
    単離された細胞。
  17. ATCC寄託番号PTA-12021を有する、ハイブリドーマ細胞株。
  18. 請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  19. 癌を処置するための医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体の使用。
  20. 前記癌が、結腸直腸癌、卵巣癌、膵癌、肺癌、肝臓癌、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、胃腸管癌、黒色腫、子宮頸癌、膀胱癌、神経膠芽腫、および頭頸部癌からなる群より選択される、請求項19記載の抗体の使用。
  21. 前記癌の処置が、前記抗体および少なくとも一種の追加の治療剤の投与を含む、請求項19または20記載の抗体の使用。
  22. 前記少なくとも一種の追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項21記載の抗体の使用。
  23. 前記少なくとも一種の追加の治療剤が、Wnt経路阻害剤である、請求項21記載の抗体の使用。
  24. 前記少なくとも一種の追加の治療剤が、抗体の投与の前、同時、または後に投与される、請求項21〜23のいずれか一項記載の抗体の使用。
  25. 腫瘍の成長を阻害するための医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体の使用。
  26. 細胞におけるβ-カテニンシグナル伝達を阻害するための医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体の使用。
  27. 前記細胞が腫瘍細胞である、請求項26記載の抗体の使用。
  28. 前記腫瘍が、結腸直腸腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、肺腫瘍、肝腫瘍、乳房腫瘍、腎腫瘍、前立腺腫瘍、胃腸管腫瘍、黒色腫、子宮頸部腫瘍、膀胱腫瘍、神経膠芽腫、および頭頸部腫瘍からなる群より選択される、請求項25〜27のいずれか一項記載の抗体の使用。
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