JP2014522410A - がん治療のための方法として低酸素誘導因子−2αを安定化するための、化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年6月6日に出願された仮出願第61/493,534号の利益を主張し、その全体は、参照により本明細書中に援用される。
[分野]
本発明は、{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸、および、そのエステルおよびアミドのプロドラッグを開示し、それは低酸素誘導因子−2α(HIF−2α)を安定化することができ、それにより、がん治療のための方法を提供する。さらに、本発明は、{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸および/またはそのプロドラッグを含む組成物を開示し、それは、がんを治療するために用いることができる。
本明細書において、および以下の請求項において、多くの用語に対して参照がされて、それは以下の意味を有することが定義される:
i)−OR1;
ii)−NR2R3;または
iii)−OM1;
から選択されて、
R1は:
i)水素;または
ii)C1−C6直鎖、C3−C6分岐またはC3−C6環状アルキル;
であって、
R2およびR3は独立に:
i)水素;
ii)C1−C6直鎖、C3−C6分岐またはC3−C6環状アルキル;または
iii)R2およびR3は、一緒になって、2〜7個の炭素原子、ならびに、R2とR3が結合された窒素原子を含む、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する環を形成することができる。
i)−OH;または
ii)−OM2;
から選択され、
ここで、M2は、本明細書でさらに後述されるカチオンである。
i){[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ナトリウム;
ii){[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸カリウム;および
iii){[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸アンモニウム
を含む。
i)水素;
ii)置換または非置換のC1−C12直鎖、C3−C12分岐、またはC3−C12環状アルキル;
iii)置換または非置換ベンジル;であり、
ここで、Ra、RbおよびRcのうちの1つまたは複数は、以下から選択される1つまたは複数のユニットにより独立に置換することができる:
i)C1−C12直鎖、C3−C12分岐、またはC3−C12環状アルコキシ;
ii)C1−C12直鎖、C3−C12分岐、またはC3−C12環状ハロアルコキシ;
iii)ハロゲン;
iv)ヒドロキシル;
v)チオ;または
vi)Ra、RbおよびRcのうちの1つまたは複数は、カチオン、アニオン、または双性イオンを形成することができる1つまたは複数のユニットを含むことができる。
i)ビス{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸カルシウム;
ii)ビス{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸マグネシウム;および
iii)ビス{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸バリウム
を含む。
i){[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸二ナトリウム;
ii){[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸二カリウム;
iii){[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸二アンモニウム;
iv){[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ナトリウムカリウム;
v){[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ナトリウムアンモニウム;および
vi){[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸カリウムアンモニウムである。
i)−OR1;または
ii)−NR2R3;
から選択され、
R1はC1−C6直鎖、C3−C6分岐またはC3−C6環状アルキルであり;および
R2およびR3は、独立に:
i)水素;
ii)C1−C6直鎖、C3−C6分岐またはC3−C6環状アルキル;または
iii)R1およびR2は、一緒になって、2〜7個の炭素原子、ならびに、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子(R1とR2が結合された窒素原子を含む)を有する環を形成することができる。
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸(6)
後述される反応では、特に記載のない限り、温度は、セ氏温度(℃)である;操作は室温または周囲温度、「室温」「rt」または「RT」(典型的に約18℃〜約25℃の範囲)で行われた;溶媒の蒸発は、減圧下(典型的に4.5〜30mmHg)で、最高60℃までの浴温でのロータリーエバポレーターを用いて行われた;反応の工程は、典型的に、その後に薄層クロマトグラフィー(TLC)を行なった;産物は満足な1H NMR、HPLC、および/またはLC−MS(GC−MS)データを示した;そして、以下の従来の略称もまた用いられる:L(リットル)、mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、g(グラム)、およびmg(ミリグラム)。別段の定めがない限り、全ての溶媒および試薬は、供給者から購入し、さらに精製することなく用いた。特に記載のない限り、反応は、窒素ブランケット下で行なった。化合物は、UVランプ(254nm)の下で可視化した。300MHz NMRで1H NMRスペクトルを記録した。
20Lの丸底フラスコに、窒素およびパラジウム炭素(10% Pd/C)(100g、60%ウェットペースト)およびエタノール(12L)を満たし、続いて、[(3,5−ビス−ベンジルオキシピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル、1、(1000g、2.378mol)を加えた。結果として生じた混合物を、真空−窒素パージサイクルに3回および真空−水素パージサイクルに3回供した。水素雰囲気を導入して、反応混合物を、TLC分析による反応完了まで、1〜25℃で撹拌した。反応は典型的に2〜3時間続き、そして、反応を完了させるために激しい撹拌を要した。それから、反応系を真空−窒素パージサイクルに供して、系から水素を除去した。反応混合物をフィルター処理して、フィルター−ケークをエタノール(2L)で洗浄した。複合濾液を、最高45℃までの浴温でのロータリーエバポレーターで一定重量に濃縮して、558gの所望の産物を灰白色の固形物として得た(97.7%収率)。MP:138−140℃;MS(ESI+):m/z241(M+1);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.28(s,1H),10.79(s,1H),9.09−9.05(t,J=6Hz,1H),7.76−7.71(d,J=2.4Hz,1H),6.68−6.67(d,J=2.1Hz,1H),4.15−4.08(q,J=6.9Hz,2H),4.02−4.00(d,J=6.3Hz,2H),1.22−1.17(t,J=6.9Hz,2H)。
10Lの丸底フラスコに、アニリン(232.5g、2.5mol)、トリエチルアミン(505g、5mol)およびジクロロメタン(5L)を満たした。結果として生じた混合物を、氷浴で冷却した。ジクロロメタン(1L)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1410g、5mol)を滴下した。反応混合物をRTに温めて、一晩撹拌した。それから、撹拌しながら反応物をクラッシュアイス(4kg)に加えた。結果として生じた二相性の混合物を分離した。有機相を塩水で洗浄して(2L×2)、Na2SO4で乾燥させて、フィルター処理し、濃縮して粗製固体産物を形成した。粗製固体をエタノールで洗浄して、767gの所望の産物を白色固形物として生産した(86%収率)。MP:96−98℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64−7.51(m,3H),7.44−7.42(m,2H)。
20Lの丸底フラスコに、[(3,5−ジヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル、2、(860g、3.58mol)およびエタノール(11L)を満たした。混合物を撹拌して、10〜20℃で溶液を形成した。トリエチルアミン(602mL、4.3mol)を加えた。結果として生じた混合物を0〜5℃に冷却して、N−フェニルビス(トリフルオロメタン−スルフィンイミド)、3、(1406g、3.94mol)を加えた。添加後、反応混合物を35〜40℃に加熱して、一晩撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。それから、反応混合物を、最高で40℃までの浴温でロータリーエバポレーターにより濃縮した。残渣(油性固形物)をトルエン(4.5L)で処理して、およそ4.5Lに濃縮した。トルエン溶媒の交換を、残留エタノールレベルが1H NMR分析により0.5%未満になるまで繰り返した。トルエン溶液を、10%w/wNa2CO3水溶液(5.5L、1.3eq.)で処理した。結果として生じたスラリーをフィルター処理して、フィルターケークを水で洗浄し(2×2L)、それから、トルエン/TBMEの混合物(1:2)で洗浄した(2×2L)。固形産物を乾燥して、1156gの所望の産物を白色固形物として得た(82%収率)。MS(ESI+):m/z373(M+1);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.13(1H,s),7.43−7.42(d,J=2.1Hz,1H),6.72−6.71(d,J=2.1Hz,2H),4.12−4.05(m,4H),1.21−1.15(t,J=6.9Hz,3)。
5Lの丸底フラスコに、[(3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステルナトリウム塩、4、(310g、0.78mol)、1,4−ジオキサン(3L)および水(150mL)を満たした。溶液を真空−窒素パージサイクルに供して、続いて、カリウムホスフェート(50g、0.234mol)および3−フルオロフェニルボロン酸(163g、1.17mol)を添加した。添加後、真空−窒素パージサイクルを1回繰り返した。それから、1,1−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)塩化物CH2Cl2複合体(72g、0.088mol、0.11eq.)を加えた。もう一回の真空−窒素パージサイクルの後、反応混合物を75〜85℃に加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応は14〜16時間後に完了した。反応物を15〜25℃に冷却して、溶媒回収が終わるまで、最高で45℃の浴温でのロータリーエバポレーターにより濃縮した。残渣をHCl水溶液(1M、1.5L)および酢酸エチル(1.5L)で処理して、室温で30分間撹拌した。それから、相を分離した。有機相を水(1.5L)、塩水(1.5L)で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、フィルター処理して濃縮した。粗製産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/酢酸:vol/volで3:1:0.01)により精製して、226gの所望の産物を得た(90%収率)。MS(ESI+):m/z319(M+1);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.88(s,1H),8.44(s,1H),8.32−.31(d,J=1.5Hz,1H),7.51−7.44(m,2H),7.40−7.37(m,1H),7.32−7.27(m,1H),7.17−7.13(t,J=6.6Hz,1H),4.33−4.25(m,4H),1.36−1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
室温で、THF(1L)中の{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル、5、(226g、0.71mol)のスラリーに、内部反応温度を25℃より低く維持しながら水酸化ナトリウム水溶液(1M、2L)を加えた。反応の進行をTLCによりモニターした。20〜30分後、反応は完了した。内部温度を25℃より低く維持しながら、濃縮HClを用いて反応溶液のpHを5〜5.5に調整した。反応混合物をフィルター処理して不溶物を除去し、全てのTHFが除去されるまで、最高で40℃までの浴温でのロータリーエバポレーターにより濾液を濃縮した。結果として生じた固形物を真空濾過により回収して、水(1L)で洗浄した。それから、固形物を、水(1.5L)およびTHF(1.5L)の混合物中に、室温で溶解させた。濃縮HClで、pHを、およそ5から、およそ2〜2.25までに調整した。結果として生じた混合物を30分間撹拌し、その後、pHが2〜2.5の範囲であることを確認した。二相性の混合物を、最高で40℃までの浴温でのロータリーエバポレーターにより、THFの除去が終了するまで濃縮した。結果として生じた固形物をフィルター処理して、水で洗浄して(2×1L)、乾燥して、115gの所望の産物を白色固形物として得た(55.8%収率)。MP:182−184℃;MS(ESI−):m/z289(M−1);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.90(s,1H),12.38(s,1H),9.39−9.37(t,J=6.3Hz,1H),8.55(s,1H),7.80−7.67(m,2H),7.59−7.52(m,1H),7.34−7.27(m,1H),4.02−3.99(m,2H),3.51(s,1H)。
5−(3−フルオロフェニル)−N−(2−メチルアミノ−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピリジン−2−イルアミド(7)
5−(3−フルオロフェニル)−N−(2−メチルアミノ−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピリジン−2−イルアミド(7)の調製:N2下で室温で、DMF(50mL)中の{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸、6、(2.9g、10mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(2.33g、14.4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(1.35g、10mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(15.65mL、30mmol)を加える。反応溶液を5分間撹拌し、それから、メチルアミンハイドロクロライド(0.9g、130mmol)を加える。2日間の撹拌後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2とH2Oとの間に分配する。有機相を分離し、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、フィルター処理して、減圧下で濃縮する。粗製産物をシリカ(MeOH:CH2Cl2 1:99)で精製して、所望の化合物を得る。
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸メチル(11)
5−(3−フルオロフェニル)−3−クロロ−2−シアノピリジン(8)の調製:磁気撹拌に適応され、かつ窒素注入口を備えた100mLの丸底フラスコに、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(4.48g、32mmol)、3,5−ジクロロ−2−シアノピリジン(5.8g、34mmol)、K2CO3(5.5g、40mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)[PdCl2(dppf)](0.1g、0.13mmol)、ジメチルホルムアミド(50mL)および水(5mL)を満たす。反応溶液を撹拌し、45℃に加熱して、その温度で18時間保持し、その後、反応の完了は、移動相として酢酸エチル/メタノール(4:1)を用い、任意の残存する出発原料を可視化するためにUV435nmを用いたTLCを介した出発原料3,5−ジクロロ−2−シアノピリジンの不存在によって判定することができる。それから、反応溶液を室温に冷却して、内容物を酢酸エチル(250mL)と飽和NaCl水(100mL)との間に分配する。有機相を分離して、飽和NaCl水(100mL)で二回目の洗浄をする。有機相をMgSO4で4時間乾燥させて、MgSO4を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去する。それから、残存する残渣は、室温で20時間、メタノール(50mL)中で懸濁化する。結果として生じる固形物を濾過により回収して、冷却メタノール(50mL)で洗浄してからヘキサン(60mL)で洗浄し、乾燥させて所望の産物を得る。
磁気撹拌に適応され、かつ還流コンデンサーおよび窒素注入口が装着された500mLの丸底フラスコに、5−(3−フルオロフェニル)−3−クロロ−2−シアノピリジン、8、(9.28g、40mmol)、ナトリウムメトキシド(13.8mL、60mmol)およびメタノール(200mL)を満たす。撹拌しながら、反応溶液を加熱して20時間還流する。移動相としてヘキサン/酢酸エチル(6:3)を用い、反応の構成要素を可視化するためのUV435nmを用いたTLC分析を介して測定される5−(3−フルオロフェニル)−3−クロロ−2−シアノピリジンの消失により、反応の完了を判定することができる。反応混合物を室温に冷却し、水(500mL)と混合させる。混合物を0℃〜5℃に冷却し、3時間撹拌する。結果として生じる固形物を濾過により回収して水で洗浄し、それからヘキサンで洗浄する。それから、結果として生じるケークを40℃での減圧中で乾燥させて、所望の産物を得る。
磁気撹拌に適応され、かつ還流コンデンサーが装着された50mLの丸底フラスコに、5−(3−フルオロフェニル)−3−メトキシ−2−シアノピリジン、9、(0.912g、4mmol)および48%のHBr水溶液(10mL)を満たす。撹拌しながら、反応溶液を加熱して20時間還流する。移動相としてヘキサン/酢酸エチル(6:3)を用い、反応の構成要素を可視化するためのUV435nmを用いたTLC分析を介して測定される5−(3−フルオロフェニル)−3−メトキシ−2−シアノピリジンの消失により、反応の完了を判定することができる。それから、反応溶液を撹拌しながら0℃〜5℃に冷却し、50%のNaOH水をゆっくり加えてpHをおよそ2に調整する。それから、0℃〜5℃で3時間、撹拌を続ける。結果として生じる固形物を濾過により回収して水で洗浄し、それからヘキサンで洗浄する。結果として生じるケークを40℃での減圧中で乾燥させて、所望の産物を得る。
磁気撹拌に適応され、かつ窒素注入チューブが装着された50mLの丸底フラスコに、5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸、10、(0.932gm、4mmol)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(0.97g、6mmol)およびジメチルスルホキシド(5mL)を満たす。反応混合物を45℃で約1時間撹拌し、それから室温に冷却する。グリシンメチルエステルハイドロクロライド(1.15g、12mmol)を加え、その後にジイソプロピルエチルアミン(3.2mL、19mmol)を滴下する。それからその混合物を、室温で2.5時間撹拌し、その後、水(70mL)を加える。反応フラスコの内容物を0℃〜5℃に冷却して、溶液のpHがおよそ2になるまで1N HClを加える。その溶液をジクロロメタン(100mL)で抽出し、有機相をMgSO4で16時間乾燥させる。シリカゲル(3g)を加えて、溶液を2時間懸濁化して、その後、固形物を濾過により除去する。濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、結果として生じる残渣をメタノール(10mL)で2時間懸濁化する。結果として生じる固形物を濾過により回収して冷却メタノール(20mL)で洗浄してからヘキサンで洗浄し、結果として生じるケークを乾燥させて所望の産物を得る。
スキームIV
5−(3−フルオロフェニル)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシルピリジン−2−イルアミド(12)
5−(3−フルオロフェニル)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシルピリジン−2−イルアミド(6)の調製:N2下で室温で、DMF(20mL)中の5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸、10、(699mg、3mmol)の溶液に、1−(3−ジメチル−アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.925g、5.97mmol)および1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール(HOBt)(0.806g、5.97mmol)を加える。結果として生じる溶液を15分間撹拌し、それから、2−アミノアセトアミドハイドロクロライド(0.66g、5.97mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.56ml、8.96mmol)を加える。反応をTLCによりモニターし、反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してH2Oを加える。所望の産物は、通常のワークアップにより分離することができる。
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸ナトリウム(13)
NaHCO3(41.09mg)を含むバイアルに、アセトン中の{[5−(3−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸(6)の溶液(5.12mL中400mgサンプルの0.64mL)を加える。その溶液を撹拌して所望の産物を、減圧中で濃縮により分離する。
がんの増殖および転移は、がん細胞における転移促進遺伝子または抑制遺伝子の異常な制御によってのみ調節されているのではないことがよく知られている。がん細胞と間質細胞との間の相互作用は、がんの増殖および転移を促進することが示されている。腫瘍内にみられるマクロファージ(腫瘍関連マクロファージ(TAM)と呼ばれる)は、間質細胞の極めて重要なメンバーである(Leek RD,Harris AL,"Tumour associated macrophages in breast cancer,"J Mamm Gland Biol Neoplasia 7:177−189,2002 and Lewis CE,Murdoch C.,"Macrophage responses to hypoxia:implications for tumor progression and anti−cancer therapies."Am J Pathol 167:627−635,2005を参照)。TAMは、腫瘍内に入り込む末梢血単球に由来する。がん細胞により活性化されると、TAMは、多様な因子、とりわけ、増殖因子、タンパク質分解酵素、サイトカイン、および炎症性メディエータを放出することができる。これらの因子の多くは、がん細胞の転移の促進における重要な作用物質である;実際に、広範囲のTAMの浸潤は、様々なヒトのがんにおける、がん転移および予後不良と相関することが示されている。TAMは、腫瘍血管新生、腫瘍増殖、および腫瘍細胞の遊走と侵襲を含む様々なメカニズムを介してがん転移を促進する。したがって、TAMにより放出される、および/または刺激される様々な因子、すなわち、VEGFの調節は、腫瘍増殖およびがん細胞転移を減少させ、阻止し、または予防するための重要な方法である。
1.低酸素状態下で、細胞において、血管内皮成長因子(VEGF)の存在量を非常に減少させて、それにより、腫瘍微小環境での血管新生を刺激する一因子を除去し、したがって、増殖のための栄養供給手段として血管新生を使用する腫瘍細胞の能力を低下させる。このことは図1Aおよび図1Bから明らかである;
2.低酸素状態下で、細胞において、細胞内に存在するホスホグリセレートキナーゼ量を非常に減少させて、ここで、腫瘍細胞は、エネルギー源として酸化的リン酸化を用いないが、その代わりに解糖系を用いることが示されている。したがって、これは、増殖のためのエネルギーを生産する腫瘍細胞の能力を除去または低下させる。これは図2Aおよび図2Bから明らかである;および
3.VEGFに対する競合受容体であるs−VEGFR1(可溶性VEGF)の刺激を生じさせ、したがって、血管新生を刺激することができるVEGFの量を減少させる。これは図10から明らかである。
本明細書は、対象でのがんを治療するため、がんと診断された対象でのがんを治療するため、対象での腫瘍増殖を予防するため、対象でのがん細胞の転移を予防するために用いることができる組成物を開示し、その組成物は、有効量の、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物を含む。さらに、本明細書は、ヒトまたは他の哺乳類での腫瘍を治療するために用いることができる組成物を開示する。
a)有効量の1つまたは複数の本開示のHIF−2α安定化剤および/またはそのプロドラッグ;および
b)1つまたは複数の薬学的に許容できる成分
を含む組成物に関する。
a)有効量の1つまたは複数の本開示のHIF−2α安定化剤および/またはそのプロドラッグ;および
b)有効量の1つまたは複数のさらなる化学療法剤;
を含む組成物に関し、ここで、本開示の化合物および1つまたは複数のさらなる化学療法剤は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
a)有効量の1つまたは複数の本開示のHIF−2α安定化剤および/またはそのプロドラッグ;および
b)有効量のタキソール;
を含む組成物に関し、ここで、本開示の化合物およびタキソールは、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
a)有効量の1つまたは複数の本開示のHIF−2α安定化剤および/またはそのプロドラッグ;および
b)有効量のゲムシタビン;
を含む組成物に関し、ここで、本開示の化合物およびゲムシタビンは、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
a)有効量の1つまたは複数の本開示のHIF−2α安定化剤および/またはそのプロドラッグ;および
b)有効量のエルロチニブ;
を含む組成物に関し、ここで、本開示の化合物およびエルロチニブは、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
a)有効量の1つまたは複数の本開示のHIF−2α安定化剤および/またはそのプロドラッグ;および
b)有効量のドキシル;
を含む組成物に関し、ここで、本開示の化合物およびドキシルは、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
a)有効量の1つまたは複数の本開示のHIF−2α安定化剤および/またはそのプロドラッグ;および
b)有効量のイリノテカン;
を含む組成物に関し、ここで、本開示の化合物およびイリノテカンは、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
a)有効量の1つまたは複数の本開示のHIF−2α安定化剤および/またはそのプロドラッグ;および
b)有効量のベバシズマブ;
を含む組成物に関し、ここで、本開示の化合物およびベバシズマブは、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
ンセトロン;オラシン(oracin);経口サイトカイン誘発剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパラガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリサルフェートナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);パーフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニルアセテート;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;ピロカルピンハイドロクロライド;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチン(placetin)A;プラセチンB;プラスミノゲンアクチベーター阻害剤;白金複合体;白金化合物;白金−トリアミン複合体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;タンパク質Aに基づく免疫モジュレーター;タンパク質キナーゼC阻害剤;微細藻類のタンパク質キナーゼC阻害剤;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン類;ピラゾロアクリジン;ピリドキシレート(pyridoxylated)ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;raf拮抗薬;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチンアミド;ログレチミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメックス;ルビジノン(rubiginone)B1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣物;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレーター;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;シブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;ナトリウムフェニルアセテート;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン(sonermin);スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン;過度活動性血管作動性腸管(superactive vasoactive intestinal)ペプチド拮抗薬;スラジスタ(suradista);スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン類;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;タガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン(thaliblastine);チオコラリン(thiocoraline);トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣物;チマルファシン;サイモポイエチン受容体作動薬;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンすず;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン類;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来増殖阻害因子;ウロキナーゼ受容体拮抗薬;バプレオチド;バリオリン(variolin)B;ベクター系の赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン(veramine);ベルジン類(verdins);ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン(vitaxin);ボロゾール;ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスチマラマーを含む。一実施態様では、抗がん薬は、5−フルオロウラシル、タキソール、またはロイコボリンである。
Otto Warburgは、がん細胞のほとんどが、よりエネルギー効率の良い正常細胞の好気的条件よりむしろ、嫌気性解糖を用いてエネルギーを産生することを最初に見いだした(Warburg O."On the origin of cancer cells"Science 123(3191):309−14(1956))。Xuは、低酸素が、がん細胞が新しい血管系の正常な発生に上回って増殖して腫瘤を形成することを可能にする「Warburgの効果」に寄与する重要な因子であることを報告した(Xu R−H et al.,"Inhibition of Glycolysis in Cancer Cells:A Novel Strategy to Overcome Drug Resistance Associated with Mitochondrial Respiratory Defect and Hypoxia."Cancer Res.65:(2),613−621(2005))。
組織および細胞から、それぞれTRIzol(商標)試薬(Invitrogen)およびRNeasy kit(Qiagen)を用いて、全RNAを単離した。SuperScript II First−Strand Synthersis System(Invitrogen)を用いて、1μgのRNAを逆転写に用いた。SYRグリーンまたはTaqMan Universal Master Mix(Applied Biosystems)でcDNAを増幅した。ABI Prism 7700配列検出システムで定量PCR(qPCR)を行なった。PCR条件は:95℃10分、95℃15秒を40サイクルおよび60℃1分である。β−アクチンに正規化後、mRNAの相対量を計算した。
10%ウシ胎児血清(Invitrogen)、100U/mLのペニシリンおよび100mg/mLのストレプトマイシンで補充されたDMEM(#11965−092、Invitrogen)中で細胞を培養した。グルコース欠乏にはグルコース無しのDMEM(#11966−025、Invitrogen)を用いた。
マウスに、1×105のB16F10ミューリンメラノーマ細胞ミューリンを、左脇腹に皮下で注入した。いったん腫瘍が触知可能になると(およそ5日)、マウスをランダムに分配して、5%のデキストラン中20%のポリエチレングリコール(PEG)(本開示のHIF−2α安定化剤のビヒクルコントロール)およびPBS(GM−CSFのビヒクルコントロール)、20%PEGおよびGM−CSF(50μLボリュームでマウスあたり100ng)、本開示のHIF−2α安定化剤(100μLボリュームで17.5mg/kg)およびPBS、または本開示のHIF−2α安定化剤およびGM−CSF(同じ投与量)のいずれかで処置した。PBSおよびGM−CSFは腫瘍内投与し、一方で、20%PEGおよび本開示のHIF−2α安定化剤は腹腔内投与した。マウスは、腫瘍が任意の寸法で20mmのサイズに達するまで(およそ2.5週)、1週間に3回処置し、その時点でマウスを施設の方針に従って安楽死させた。腫瘍の直径をカリパスで1週間に3回測定し、腫瘍体積は以下のように計算した:腫瘍体積=0.5×[(大直径)×(小直径)2]。
肺転移は、腫瘍を有するマウスの肺内にメラニン形成細胞に特異的なタンパク質に関するmRNAの検出により評価した。B16F10腫瘍を有するマウスを、図3に示すように、GM−CSFおよび/または本開示のHIF−2α安定化剤で処置した。屠殺のときに、肺を摘出して液体窒素中で急速冷凍した。冷凍された肺を液体窒素中でホモジナイズして、粉砕物をTRIzol(商標)試薬(Invitrogen)中に溶解させた。RNAをクロロホルム抽出して、RNeasy Minikit(Qiagen)を用いて精製した。Superscript First Strand Synthesis System(Invitrogen)を用いて1μgのRNAからcDNAを生産し、メーカーの説明書に従って、SYBRグリーンPCR MasterMix(Applied Biosciences)を用いたリアルタイムPCRに使用した。メラニン形成細胞に特異的なPmel17を、Tsukamotoらにより示された方法を改良してnested PCRにより検出した。最初の反応のために、2μLのcDNAを含む反応ボリューム20μL中で、30サイクルのPCR(95℃1分、58℃1分、72℃1分)を行なった。ネストプライマーでの再増幅のために、最初の反応産物1μLを、反応ボリューム20μL中で、さらに30サイクル増幅した。比較閾値方法によりデータを解析して、GAPDH内部コントロール転写に対して正規化した。結果は半定量的であり、本開示のHIF−2α安定化剤および/またはGM−CSFで処置されたマウスでのレベルと比較した、ビヒクル処置のコントロールマウスにおける転写レベルでの違い(倍)を表す。
ポリオーマミドルT抗原がミューリン乳腺腫瘍ウイルス(MMTV)プロモーターにより発現されるPyMTトランスジェニックマウスが、以前に説明されている(Lin EY,Am J Pathol,2003、その全体で参照により本明細書中に援用される)。これらのマウスは、10個の乳腺全てにおいて乳腺上皮がんが自然に発症する。C57BL/6PyMTトランスジェニックマウスからの末期腫瘍由来の不死化細胞株を使用した。5×105のC57BL/6 PyMT腫瘍細胞を、野生型C57BL/6マウスの#4乳腺脂肪体中に同所性に注入した。いったん腫瘍が触知可能になったら(およそ3週)、マウスは、ランダムにビヒクルコントロール(5%デキストラン中20%PEG)、または、12mg/kgまたは17.5mg/kgの本開示のHIF−2α安定化剤のいずれかで処置を受けた。マウスは1週間に3回処置して、腫瘍体積を上述のように計算した
[試薬および試験化合物]
試験化合物、{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸を、逆浸透脱イオン水中の0.25%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.1%Tween(商標)80溶液中に製剤化した。試験化合物は、各バイアルに、指示されるように1.8mg/mlおよび3.6mg/mlの濃度で再構成し、10mg/kgの投与ボリュームでそれぞれ18mg/kgおよび36mg/kgの投与量を送達した。試験化合物の溶液は毎週調製して、光から保護して4℃で保管した。全ての製剤は、冷蔵庫から取り出して投与前に30分間撹拌して、投与中も継続的に撹拌した。
A2780/CP卵巣腫瘍細胞株は、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO)から取得した。培養は、10%ウシ胎児血清で補充されたRPMI 1640(Hyclone、Logan、UT)中に保ち、5%CO2雰囲気中に収容した。十分な収量の細胞が獲得されるまで、1:3の継代比率で、組織培養フラスコ中で培養を続けた。
雌の無胸腺ムードマウスはHarlan(Indianapolis、IN)により供給された。マウスは、4〜5週齢、12〜15gの体重で提供され、取り扱う前の7日間、順応させた。マウスをマイクロアイソレーターケージ内に収容し、特有の病原体がフリーの条件下に維持した。マウスにTekland Global Diet(商標)2920x放射線照射の実験動物食(Harlan、Indianapolis、IN)を与え、オートクレーブされた水は自由に利用できるようにした。
60匹の雌マウスに、A2780/CP腫瘍細胞(およそ1.0×107細胞/マウス)の懸濁液を含む、0.1mlの50%RPMI/50%Matrigel(商標)(BD Biosciences、Bedford、MA)混合物を、右脇腹に皮下接種した。
リンパ球分離培地(Cellgro)での密度勾配遠心分離により、新鮮な末梢血白血球ソースパック(American Red Cross,Columbus OH)から、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。FBS上に積層することにより、全PBMCから単球を精製した。1%ウシ胎児血清(FBS)、0.1%ヒト血清アルブミン(HSA)、および10μg/mLのエンドトキシン阻害剤ポリミキシンBで補充されたエンドトキシンフリーのRPMI−1640中で、単球を培養した。一部の実験では、単離されたばかりの単球を、10%のFBS、1%のPSA(ペニシリンGナトリウム、ストレプトマイシンサルフェート、およびアンホテリシンB)、および20ng/mLのM−CSFを含む培地中で3日培養することにより、マクロファージに分化させた。マクロファージは、刺激前に2時間、血清飢餓させた。単球または単球由来マクロファージを、10ng/mLのGM−CSF、10μMの本開示のHIF−2α安定化剤、または同量のビヒクルコントロール(それぞれPBSまたはDMSO)で24時間処理した。無細胞培養上清を採取して、ELISA(R&D Systems)により、VEGFまたはsVEGFR−1について分析した。
HIF2αflox/floxマウス(ペンシルバニア大学のDr.Celeste Simonにより最初に開発された)およびLysMcreリコンビナーゼマウス(デュッセルドルフ大学のIrmgard Foersterにより最初に開発された)(両方ともJackson Laboratory、BarHarbor、MEから購入した)を掛け合わせて、LysMcreおよび、floxed HIF−2α対立遺伝子の、両方がホモ接合性のマウスを作製した。floxed 対立遺伝子を発現しないLysMcreリコンビナーゼマウスをコントロールとして用いた。HIF−2αflox/flox/LysMcreマクロファージにおいて、HIF−2αの欠損がリアルタイムPCRにより転写レベルで確認されたが、LysMcreコントロールマクロファージでは確認されなかった。
ヒト単球は、未処理のままにして、または、酸素正常条件下または0.5%O2条件下で、100ng/mLのGM−CSFで刺激した。様々な時点で、Trizol試薬(Invitrogen)に細胞を採取し、RNAをクロロホルム抽出し、それから、RNeasy Minikit(Qiagen)を用いて精製した。ミューリン試験では、安楽死のときに摘出した臓器を液体窒素中で急速冷凍し、液体窒素中で粉砕し、それからTrizol中に溶解させた。Superscript First Strand Synthesis System(Invitrogen)を用いて、1μgのRNAからcDNAを生産し、メーカーの説明書に従って、前述のプライマーおよびSYBRグリーンPCR Master Mix(Applied Biosciences)を用いたリアルタイムPCRに使用した。比較閾値方法によりデータを解析し、β−アクチン内部コントロール転写に対して正規化した。結果は半定量的であり、同一ドナー由来の未処理の細胞でのレベルと比較した、特定のサンプルにおける転写レベルでの違い(倍)を表す。
6〜8週齢C57BL/6マウスに、1×105のB16F10ミューリンメラノーマ細胞ミューリンを、左脇腹に皮下注入した。いったん腫瘍が触知可能になると(およそ5日)、マウスをランダムに分配して、5%スクロース中の20%PEG−400(本開示のHIF−2α安定化剤のビヒクル)およびPBS(GM−CSFのビヒクル)、20%PEG−400およびGM−CSF(50μLボリュームでマウスあたり100ng)、本開示のHIF−2α安定化剤(100μLボリュームで17.5mg/kgマウス重量)およびPBS、または本開示のHIF−2α安定化剤およびGM−CSF(同一濃度)のいずれかで処置した。本開示のHIF−2α安定化剤(またはそのビヒクルコントロール)は腹腔内投与し、一方でGM−CSF(またはそのビヒクルコントロール)は腫瘍内投与した。マウスは、腫瘍が任意の寸法で20mmのサイズに達するまで(およそ2.5週)、1週間に3回、腫瘍内処置し、その時点でマウスを施設の方針に従って安楽死させた。腫瘍の直径をカリパスで1週間に3回測定した。腫瘍体積は以下のように計算される:腫瘍体積=0.5×[(大直径)×(小直径)2]。本開示のHIF−2α安定化剤処置と組み合わせたsVEGFR−1の中和効果を分析する実験のために、マウスは、本開示のHIF−2α安定化剤またはビヒクルコントロールのいずれかで1週間に3回、腹腔内処置し、50μLボリューム中4μgの抗−VEGFR−1中和抗体(R&D Systems)または4μgのポリクローナルヤギIgGアイソタイプコントロール(Santa Cruz Biotechnology)のいずれかで腫瘍内処置した。全ての方法は、Ohio State University Animal Care and Use Committeeにより承認され、マウスは、動物保護の施設のガイドラインに従って処置した。
肺転移は、腫瘍を有するマウスの肺内のメラニン形成細胞特異的なタンパク質に関するmRNAの検出により評価した。B16F10腫瘍を有するマウスを、上述のように、GM−CSFおよび/または本開示のHIF−2α安定化剤で腫瘍内処置した。屠殺のときに、肺を摘出して液体窒素中で急速冷凍した。冷凍された肺を液体窒素中でホモジナイズして、粉砕物をTrizol試薬(Invitrogen)中に溶解させた。RNAをクロロホルム抽出し、RNeasy Minikit(Qiagen)を用いて精製した。Superscript First Strand Synthesis System(Invitrogen)を用いて1μgのRNAからcDNAを生産し、メーカーの説明書に従って、SYBRグリーンPCR MasterMix(Applied Biosciences)を用いたリアルタイムPCRに使用した。メラニン形成細胞特異的なmRNA、TRP2およびPmel17を、Tsukamotoらにより示された方法を改良してnested PCRにより検出した。最初の反応のために、2μlのcDNAを含む20μlの反応ボリューム中で、30サイクルのPCRを行なった(95℃1分、58℃1分、72℃1分)。ネストプライマーでの再増幅のために、1μLの最初の反応産物を20μlの反応ボリューム中でさらに30サイクル増幅した。比較閾値方法によりデータを解析し、β−アクチン内部コントロール転写に対して正規化した。結果は半定量的であり、ビヒクルコントロールマウスでのレベルと比較した、本開示のHIF−2α安定化剤および/またはGM−CSF処置マウスにおける転写レベルでの違い(倍)を表す。
ANOVA検定を用いて、複数の処置群間の非依存的な測定を比較した。データをlog変換して、群間の分散を正規化した。Holmの方法を用いてP値を調節して、多重比較に起因するタイプIエラーを0.05に保った。腫瘍増殖データに関し、腫瘍体積の経時変化を長期的に算定した。腫瘍量をlog変換し、推定スロープ(腫瘍体積の経時変化)を95%信頼区間で計算した。腫瘍体積の推定誤差を、長期的データのランダム効果回帰(random−effects regression)により計算した。全ての解析について、p≦0.05を統計的に有意とみなした。
GM−CSFおよび低酸素に応答した単球のsVEGFR−1産生は、HIF−2αに依存する。一方で、HIF−1αは同一条件下で単球のVEGF産生を調節した。理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、HIF−2αの選択的安定化は、VEGF産生を影響することなく、GM−CSFにより刺激された単球からのsVEGFR−1産生を高めると現在考えている。
GM−CSFの抗腫瘍効果は、ミューリンメラノーマモデルにおいて、腫瘍関連マクロファージからのHIF−2αを介したsVEGFR−1産生に依存する(Roda et al.,J.Immunol,"Hypoxia−Inducible Factor−2α Regulates GM−CSF?Derived Soluble Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1 Production from Macrophages and Inhibits Tumor Growth and Angiogenesis",published on line before print July 15,2011,doi:10.4049/jimmunol.1100841)。
再び、理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、本開示のHIF−2α安定化剤でのHIF−2αの化学的安定化が、GM−CSFに応答したsVEGFR−1産生を増加させて、それにより、腫瘍増殖および血管新生を減少させることを現在考えている。リアルタイムPCRを用いて、GM−CSF、本開示のHIF−2α安定化剤、またはその組み合わせで処置したマウス由来の腫瘍内の、sVEGFR−1およびVEGFのmRNAレベルを評価した。
GM−CSFおよび本開示のHIF−2α安定化剤で処置されたマウスの腫瘍内のsVEGFR−1のレベルの増加は、腫瘍増殖および血管新生の減少と相関した。腫瘍増殖および血管新生の調節が、本開示のHIF−2α安定化剤に応答したsVEGFR−1産生に起因したことを確認するために、マウスを、sVEGFR−1中和Abの存在下または不存在下で、本開示のHIF−2α安定化剤で処置した。
本開示のHIF−2α安定化剤は、特にマクロファージを標的とするのではなく、腫瘍関連マクロファージだけでなく全ての組織においてHIF−2αを安定化する。本開示のHIF−2α安定化剤に対する抗腫瘍応答におけるマクロファージの役割を調べるために、HIF−2αの骨髄特異的欠損を有するマウス(HIF−2αflox/flox/LysMcreマウス)を使用した。
ヒトメラノーマ細胞株(A375)を有し、発明者がB16F10ミューリンメラノーマモデルに関して行なったように、GM−CSF、本開示のHIF−2α安定化剤、またはその組み合わせで処置された、免疫不全マウス。GM−CSFと本開示のHIF−2α安定化剤との組み合わせは、このモデルでの腫瘍増殖を有意に減少させた(p=0.05)。このデータは、さらなるミューリンモデルでのGMおよび本開示のHIF−2α安定化剤の有効性に関する本発明者らの知見を裏付け、また、マウスで増殖されたヒトがん細胞株が試験されるため、少なくとも一部で、ヒトのがんにも生物学的に高く関連がある。図15参照。
6〜8週齢C57BL/6マウスまたはSCIDマウスに、1×105のB16F10ミューリンメラノーマ細胞または1×106のA375のヒトメラノーマ細胞を、それぞれ、皮下を左脇腹に注入した。いったん腫瘍が触知可能になると(およそ5日)、マウスをランダムに分配して、5%スクロース中の20%PEG−400(本開示のHIF−2α安定化剤のビヒクル)およびPBS(GM−CSFのビヒクル)、20%PEG−400およびGM−CSF(50μLボリュームでマウスあたり100ng)、本開示のHIF−2α安定化剤(100μLボリュームで17.5mg/kgマウス体重)およびPBS、または本開示のHIF−2α安定化剤およびGM−CSF(同一濃度)のいずれかで処置した。本開示のHIF−2α安定化剤(またはそのビヒクルコントロール)は腹腔内投与し、一方でGM−CSF(またはそのビヒクルコントロール)は腫瘍内投与した。マウスは、腫瘍が任意の寸法で20mmのサイズに達するまで(およそ2.5週)、1週間に3回、腫瘍内処置し、その時点でマウスを施設の方針に従って安楽死させた。腫瘍の直径をカリパスで1週間に3回測定した。腫瘍体積は以下のように計算される:腫瘍体積=0.5×[(大直径)×(小直径)2]。
Claims (37)
- 以下の式:
ここで、Rは、以下:
i)−OR1;
ii)−NR2R3;または
iii)−OM1;
から選択されて、
R1は:
i)水素;または
ii)C1−C6直鎖、C3−C6分岐またはC3−C6環状アルキル;
であって、
R2およびR3は独立に:
i)水素;
ii)C1−C6直鎖、C3−C6分岐またはC3−C6環状アルキル;または
iii)R2およびR3は、一緒になって、2〜7個の炭素原子、ならびに、R2とR3が結合された窒素原子を含む、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する環を形成することができて;および
M1はカチオンであって;および
R4は:
i)−OH;または
ii)−OM2;
であって、および
M2はカチオンである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
Rが−OR1であることを特徴とする、
化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、
R1が水素であることを特徴とする、
化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、
R1がメチルであることを特徴とする、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R4が−OHであることを特徴とする、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
RがM1であることを特徴とする、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
以下の式:
化合物。 - 請求項7に記載の化合物であって、
M1は、ナトリウム、リチウム、カリウム、アンモニウム、および銀から選択されて、および、
M2は、水素、または、ナトリウム、リチウム、カリウム、アンモニウム、および銀から選択されるカチオンであることを特徴とする、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
以下の式:
ここで、M1はナトリウムまたはアンモニウムであることを特徴とする、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
M1は、以下の式:
ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立に:
i)水素;
ii)置換または非置換のC1−C12直鎖、C3−C12分岐、またはC3−C12環状アルキル;
iii)置換または非置換ベンジル;
であって、
ここで、Ra、RbおよびRcのうちの1つまたは複数は、以下から選択される1つまたは複数のユニットにより独立に置換することができ、:
i)C1−C12直鎖、C3−C12分岐、またはC3−C12環状アルコキシ;
ii)C1−C12直鎖、C3−C12分岐、またはC3−C12環状ハロアルコキシ;
iii)ハロゲン;
iv)ヒドロキシル;
v)チオ;または
vi)Ra、RbおよびRcのうちの1つまたは複数は、カチオン、アニオン、または双性イオンを形成することが可能な、1つまたは複数のユニットを含むことができる
ことを特徴とする、
化合物。 - 請求項10に記載の化合物であって、
前記カチオンM1は、以下:
i)2−ヒドロキシエチルアンモニウム[HN+H2(CH2CH2OH)];
ii)メチル−2−ヒドロキシエチルアンモニウム[H2N+(CH3)(CH2CH2OH)];
iii)ジ−(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム[H2N+(CH2CH2OH)2];
iv)トリ−(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム[HN+(CH2CH2OH)3];および
v)トリス−(ヒドロキシメチル)メチルアンモニウム[H3N+C[(CH2OH)]3]
から選択されることを特徴とする、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
前記化合物は、リジン、オルニチン、アルギニン、およびグルタミンから選択されるアミノ酸の塩であることを特徴とする、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
以下の式:
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
以下:
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ナトリウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸二ナトリウム
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸カリウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸二カリウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸アンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸二アンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ナトリウムカリウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ナトリウムアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸カリウムアンモニウム;
ビス{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸カルシウム;
ビス{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸マグネシウム;
ビス{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸バリウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸メチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸カルシウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸マグネシウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸バリウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ジメチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ジエチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸トリエチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ジメチルエチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸メチルジエチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸2−ヒドロキシエチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸メチル−2−ヒドロキシエチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ジ−(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸トリ−(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸トリス−(ヒドロキシメチル)メチルアンモニウム;および
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸N−ベンジル−2−(ベンジルアミノ)エタンアミニウム
から選択されることを特徴とする、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
Rが−NR2R3であることを特徴とする、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R2およびR3は、それぞれ独立に、水素またはメチルであることを特徴とする、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
Rが−NH2であることを特徴とする、
化合物。 - 化合物であって、以下:
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸メチル;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸エチル;
5−(3−フルオロフェニル)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピリジン−2−イルアミド;
5−(3−フルオロフェニル)−N−(2−メチルアミノ−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピリジン−2−イルアミド;および
5−(3−フルオロフェニル)−N−(2−ジメチルアミノ−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピリジン−2−イルアミド
から選択されることを特徴とする、
化合物。 - 組成物であって、
有効量の、請求項1に記載の1つまたは複数の化合物を含む、
組成物。 - 低酸素誘導因子−2α(HIF−2α)を安定化するための組成物であって:
A)以下の式:
ここで、Rは、以下:
i)−OR1;
ii)−NR2R3;または
iii)−OM1;
から選択されて、
R1は:
i)水素;または
ii)C1−C6直鎖、C3−C6分岐またはC3−C6環状アルキル;
であって、
R2およびR3は独立に:
i)水素;
ii)C1−C6直鎖、C3−C6分岐またはC3−C6環状アルキル;または
iii)R2およびR3は、一緒になって、2〜7個の炭素原子、ならびに、R2とR3が結合された窒素原子を含む、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する環を形成することができて;および
M1はカチオンであって;および
R4は:
i)−OH;または
ii)−OM2;
であって、
M2はカチオンであって;および
B)1つまたは複数の薬学的に許容できる成分
を含むことを特徴とする、
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
Rが−OR1であることを特徴とする、
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
R1が水素であることを特徴とする、
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
R1がメチルであることを特徴とする、
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
R4が−OHであることを特徴とする、
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
RがM1であることを特徴とする、
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
以下の式:
組成物。 - 請求項26に記載の組成物であって、
M1は、ナトリウム、リチウム、カリウム、アンモニウム、および銀から選択されて、および、
M2は、水素、または、ナトリウム、リチウム、カリウム、アンモニウム、および銀から選択されるカチオンであることを特徴とする、
組成物。 - 請求項26に記載の組成物であって、
以下の式:
ここで、M1は、ナトリウムまたはアンモニウムであることを特徴とする、
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
M1は、以下の式:
ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立に:
i)水素;
ii)置換または非置換のC1−C12直鎖、C3−C12分岐、またはC3−C12環状アルキル;
iii)置換または非置換ベンジル;
であって、
ここで、Ra、RbおよびRcのうちの1つまたは複数は、以下から選択される1つまたは複数のユニットにより独立に置換することができ、:
i)C1−C12直鎖、C3−C12分岐、またはC3−C12環状アルコキシ;
ii)C1−C12直鎖、C3−C12分岐、またはC3−C12環状ハロアルコキシ;
iii)ハロゲン;
iv)ヒドロキシル;
v)チオ;または
vi)Ra、RbおよびRcのうちの1つまたは複数は、カチオン、アニオン、または双性イオンを形成することが可能な、1つまたは複数のユニットを含むことができる
ことを特徴とする、
組成物。 - 請求項29に記載の組成物であって、
前記カチオンM1は、以下:
i)2−ヒドロキシエチルアンモニウム[HN+H2(CH2CH2OH)];
ii)メチル−2−ヒドロキシエチルアンモニウム[H2N+(CH3)(CH2CH2OH)];
iii)ジ−(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム[H2N+(CH2CH2OH)2];
iv)トリ−(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム[HN+(CH2CH2OH)3];および
v)トリス−(ヒドロキシメチル)メチルアンモニウム[H3N+C[(CH2OH)]3]
から選択されることを特徴とする、
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
前記組成物は、リジン、オルニチン、アルギニン、およびグルタミンから選択されるアミノ酸の塩であることを特徴とする、
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
以下の式:
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
前記化合物は、以下:
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ナトリウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸二ナトリウム
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸カリウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸二カリウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸アンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸二アンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ナトリウムカリウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ナトリウムアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸カリウムアンモニウム;
ビス{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸カルシウム;
ビス{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸マグネシウム;
ビス{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸バリウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸メチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸カルシウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸マグネシウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−オキシドピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸バリウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ジメチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ジエチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸トリエチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ジメチルエチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸メチルジエチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸2−ヒドロキシエチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸メチル−2−ヒドロキシエチルアンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸ジ(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸トリ(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸トリス(ヒドロキシメチル)メチルアンモニウム;および
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]−アミノ}酢酸N−ベンジル−2−(ベンジルアミノ)エタンアミニウム
から選択されることを特徴とする、
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
Rが、−NR2R3であることを特徴とする、
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
R2およびR3は、それぞれ独立に、水素またはメチルであることを特徴とする、
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
Rが、−NH2であることを特徴とする、
組成物。 - 請求項20に記載の組成物であって、
以下:
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸メチル;
{[5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸エチル;
5−(3−フルオロフェニル)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピリジン−2−イルアミド;
5−(3−フルオロフェニル)−N−(2−メチルアミノ−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピリジン−2−イルアミド;および
5−(3−フルオロフェニル)−N−(2−ジメチルアミノ−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピリジン−2−イルアミド
から選択される化合物を含むことを特徴とする、
組成物。
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