JP2014168482A - Rpe細胞を生成する改良された方法およびrpe細胞の組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、ヒト胚幹細胞から、もしくは、他のヒト多能性幹細胞からRPE細胞を生成するための改良された方法を提供する。本発明はまた、ヒト胚幹細胞、または他のヒト多分化能もしくは多能性幹細胞に由来するヒト網膜色素上皮細胞にも関する。胚幹細胞に由来するhRPE細胞は、成人および胎児由来のRPE細胞と分子的に異なり、かつ胚幹細胞とも異なる。本明細書で説明されるhRPE細胞は、網膜変性疾患の治療に有用である。
【選択図】図1
Description
本出願は、2007年10月12日に出願された米国仮出願第60/998,766号、2007年10月12日に出願された第60/998,668号、2008年1月2日に出願された第61/009,908号、および2008年1月2日に出願された第61/009,911号の優先権の利益を主張するものである。上述した各出願の開示は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
a)ヒト胚幹細胞を提供する工程と、
b)培地が任意で無血清のB−27サプリメントを含有する、富栄養性で低タンパク質の培地内で、胚様体としてヒト胚幹細胞を培養する工程と、
c)培地が任意で無血清のB−27サプリメントを含有する、富栄養性で低タンパク質の培地内で、付着培養物として胚様体を培養する工程と、
d)培地が無血清のB−27サプリメントを含有しない、富栄養性で低タンパク質の培地内で、(c)の細胞の付着培養物を培養する工程と、
e)高密度体細胞培養物の成長を支持することができ、それによってRPE細胞が細胞の培養物内に現れる培地内で、(d)の細胞を培養する工程と、
f)(e)の培養物と酵素とを接触させる工程と、
g)RPE細胞の富化培養物を生成するように、培養物からRPE細胞を選択して、RPE細胞を、成長因子を補充した培地を含有する別個の培養物に移入する工程と、
h)RPE細胞の富化培養物を繁殖させて、実質的に精製したRPE細胞の培養物を生成する工程と、を含む。
a)ヒト胚幹細胞を提供する工程と、
b)培地が任意で無血清のB−27サプリメントを含有する、富栄養性で低タンパク質の培地内で、胚様体としてヒト胚幹細胞を培養する工程と、
c)培地が任意で無血清のB−27サプリメントを含有する、富栄養性で低タンパク質の培地内で、付着培養物としてヒト胚幹細胞を培養する工程と、
d)培地が無血清のB−27サプリメントを含有しない、富栄養性で低タンパク質の培地内で、工程(c)の細胞の付着培養物を培養する工程と、
e)高密度体細胞培養物の成長を支持することができ、それによってRPE細胞が細胞の培養物内に現れる培地内で、(d)の細胞を培養する工程と、
f)(e)の培養物と酵素とを接触させる工程と、
g)RPE細胞の富化培養物を生成するように、RPE細胞を選択して、RPE細胞を、成長因子を補充した培地を含有する別個の培養物に移入する工程と、
h)RPE細胞の富化培養物を繁殖させる工程と、
i)成熟RPE細胞を生成するように、RPE細胞の富化培養物を培養する工程と、を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
実質的に精製した網膜色素上皮(RPE)細胞の培養物を生成する方法であって、
a)ヒト胚幹細胞を提供する工程と、
b)富栄養性で低タンパク質の培地内で、胚様体として前記ヒト性幹細胞を培養する工程と、
c)富栄養性で低タンパク質の培地内で、付着培養物として前記胚様体を培養する工程と、
d)培地が無血清のB−27サプリメントを含有しない、富栄養性で低タンパク質の培地内で、前記(c)の細胞の付着培養物を培養する工程と、
e)高密度体細胞培養物の成長を支持することができ、それによってRPE細胞が前記細胞の培養物内に現れる培地内で、前記(d)の細胞を培養する工程と、
f)前記(e)の培養物と酵素とを接触させる工程と、
g)前記培養物から前記RPE細胞を選択して、前記RPE細胞を、成長因子を補充した培地を含有する別個の培養物に移入して、RPE細胞の富化培養物を生成する工程と、
h)前記RPE細胞の富化培養物を繁殖させて、実質的に精製したRPE細胞の培養物を生成する工程と、
を含む、方法。
(項目2)
前記RPE細胞は、成熟RPE細胞の培養物を生成するようにさらに培養される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記(b)および/または(c)の培地は、無血清のB−27サプリメントを含有する、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記細胞は、VP−SFM、EGM−2、およびMDBK−MMから成る群より選択される培地内で培養される、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記(g)の成長因子は、EGF、bFGF、VEGF、および組み換え型のインスリン様成長因子から成る群より選択される、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記培地は、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、もしくはアスコルビン酸のうちの1つ以上を含有する、項目2に記載の方法。
(項目7)
前記(b)の細胞は、7〜14日間培養される、項目1〜6のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
前記(c)の細胞は、7日間培養される、項目1〜7のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記(d)の細胞は、7〜10日間培養される、項目1〜8のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記(e)の細胞は、14〜21日間培養される、項目1〜9のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記(b)の培地は、MDBK−GM、OptiPro SFM、およびVP SFMから成る群より選択される、項目1〜10のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記(c)の培地は、MDBK−GM、OptiPro SFM、およびVP SFMから成る群より選択される、項目1〜11のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記(d)の培地は、MDBK−GM、OptiPro SFM、およびVP SFMから成る群より選択される、項目1〜12のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記(e)の培地は、MDBK−MM、OptiPro SFM、およびVP SFMから成る群より選択される、項目1〜13のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記(g)の培地は、EGM−2およびMDBK−MMから成る群より選択される、項目1〜14のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
前記(g)の成長因子は、EGF、bFGF、VEGF、および組み換え型のインスリン様成長因子から成る群より選択される、項目1〜15のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記(g)の培地は、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、もしくはアスコルビン酸のうちの1つ以上を含有する、項目1〜16のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記(f)の酵素は、トリプシン、コラゲナーゼ、およびディスパーゼから成る群より選択される、項目1〜17のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記hES細胞は、複雑さを低減したHLA抗原を有する、項目1〜18のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記方法は、適正製造基準(GMP)に従って実施される、項目1〜19のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
成熟網膜色素上皮(RPE)細胞を生成する方法であって、
a)ヒト胚幹細胞を提供する工程と、
b)富栄養性で低タンパク質の培地内で、胚様体として前記ヒト胚幹細胞を培養する工程と、
c)富栄養性で低タンパク質の培地内で、付着培養物として前記ヒト胚幹細胞を培養する工程と、
d)培地が無血清のB−27サプリメントを含有しない、富栄養性で低タンパク質の培地内で、前記工程(c)の細胞の付着培養物を培養する工程と、
e)高密度体細胞培養物の成長を支持することができ、それによってRPE細胞が前記細胞の培養物内に現れる培地内で、前記(d)の細胞を培養する工程と、
f)前記(e)の培養物と酵素とを接触させる工程と、
g)前記RPE細胞を選択して、前記RPE細胞を、成長因子を補充した培地を含有する別個の培養物に移入して、RPE細胞の富化培養物を生成する工程と、
h)前記RPE細胞の富化培養物を繁殖させる工程と、
i)前記RPE細胞の富化培養物を培養して、成熟網膜色素上皮細胞を生成して、成熟RPE細胞を生成する工程と、
を含む、方法。
(項目22)
前記(b)および/または(c)の培地は、無血清のB−27サプリメントを含有する、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記(b)の細胞は、7〜14日間培養される、項目21もしくは22に記載の方法。
(項目24)
前記(c)の細胞は、7日間培養される、項目21〜23のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記(d)の細胞は、7〜10日間培養される、項目21〜24のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記(e)の細胞は、(e)14〜21日間培養される、項目21〜25のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記(b)の培地は、MDBK−GM、OptiPro SFM、およびVP SFMから成る群より選択される、項目21〜26のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記(c)の培地は、MDBK−GM、OptiPro SFM、およびVP SFMから成る群より選択される、項目21〜27のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記(d)の培地は、MDBK−GM、OptiPro SFM、およびVP SFMから成る群より選択される、項目21〜28のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記(e)の培地は、MDBK−MM、OptiPro SFM、およびVP SFMから成る群より選択される、項目21〜29のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記(g)の培地は、EGM−2およびMDBK−MMから成る群より選択される、項目21〜30のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記(g)の成長因子は、EGF、bFGF、VEGF、および組み換え型のインスリン様成長因子から成る群より選択される、項目21〜31のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
前記(i)の細胞は、VP−SFM、EGM−2、およびMDBK−MMから成る群より選択される培地内で培養される、項目21〜32のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記(g)もしくは(i)の培地は、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、もしくはアスコルビン酸のうちの1つ以上を含有する、項目21〜33のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
前記(f)の酵素は、トリプシン、コラゲナーゼ、およびディスパーゼから成る群より選択される、項目21〜34のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
前記hES細胞は、複雑さを低減したHLA抗原を有する、項目21〜35のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
前記方法は、適正製造基準(GMP)に従って実行される、項目21〜36のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
網膜変性を特徴とする状態を治療もしくは予防する方法であって、RPE細胞を含む有効量の製剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、RPE細胞が、項目1〜37もしくは53〜76のうちのいずれか1項に記載の方法による、ヒト多能性幹細胞に由来する、方法。
(項目39)
前記状態は、スタルガルト黄斑ジストロフィ、加齢性黄斑変性症、もしくは網膜色素変性症から成る群より選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記製剤は、懸濁液、マトリクス、もしくは基質内に移植される、項目38もしくは39に記載の方法。
(項目41)
前記製剤は、注射によって眼の網膜下腔内に投与される、項目38〜40のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
約104〜約106個のRPE細胞が前記対象に投与される、項目38〜41のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
対象における網膜電図応答、視運動視力閾値、もしくは輝度閾値を測定することによって、治療もしくは予防の有効性を監視する工程をさらに含む、項目38〜42のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
有効量のRPE細胞を含む、網膜変性を特徴とする状態を治療もしくは予防するための医薬製剤であって、RPE細胞が、項目1〜37もしくは53〜76のうちのいずれか1項に記載の方法による、ヒト多能性幹細胞に由来する、医薬製剤。
(項目45)
前記状態は、スタルガルト黄斑ジストロフィ、加齢性黄斑変性症、もしくは網膜色素変性症から成る群より選択される、項目44に記載の製剤。
(項目46)
組成物は、眼の網膜下腔への投与のために製剤化される、項目44もしくは45に記載の製剤。
(項目47)
前記組成物は、懸濁液、マトリクス、もしくは基質の形態である、項目44〜46のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目48)
前記組成物は、少なくとも104個のRPE細胞を含む、項目44〜47のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目49)
前記組成物は、少なくとも105個のRPE細胞を含む、項目44〜48のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目50)
前記組成物は、少なくとも106個のRPE細胞を含む、項目44〜49のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目51)
前記RPE細胞は、成熟RPE細胞を含む、項目44〜50のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目52)
前記RPE細胞は、本質的に成熟RPE細胞で構成される、項目44〜51のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目53)
実質的に精製した網膜色素上皮細胞(RPE)の培養物を生成する方法であって、
a)ヒト多能性幹細胞を提供する工程と、
b)富栄養性で低タンパク質の培地内で、前記ヒト多能性幹細胞を培養する工程と、
c)富栄養性で低タンパク質の培地内で、付着培養物として前記ヒト多能性幹細胞を培養する工程と、
d)培地が無血清のB−27サプリメントを含有しない、富栄養性で低タンパク質の培地内で、前記(c)の細胞の付着培養物を培養する工程と、
e)高密度体細胞培養物の成長を支持することができ、それによってRPE細胞が前記細胞の培養物内に現れる培地内で、前記(d)の細胞を培養する工程と、
f)前記(e)の培養物と酵素とを接触させる工程と、
g)前記培養物から前記RPE細胞を選択して、前記RPE細胞を、成長因子を補充した培地を含有する別個の培養物に移入して、RPE細胞の富化培養物を生成する工程と、
h)前記RPE細胞の富化培養物を繁殖させて、実質的に精製したRPE細胞の培養物を生成する工程と、
を含む、方法。
(項目54)
前記RPE細胞は、成熟RPE細胞の培養物を生成するようにさらに培養される、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記ヒト多能性幹細胞は、人工多能性幹(iPS)細胞である、項目53もしくは54に記載の方法。
(項目56)
工程(b)において、前記ヒト多能性幹細胞が、凝集物として培養される、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記ヒト多能性幹細胞は、ヒト胚幹細胞である、項目53〜56のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目58)
工程(b)において、前記ヒト胚幹細胞が、胚様体として培養される、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記(b)および/または(c)の培地は、無血清のB−27サプリメントを含有する、項目53〜58のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
前記細胞は、VP−SFM、EGM−2、およびMDBK−MMから成る群より選択される培地内で培養される、項目54に記載の方法。
(項目61)
前記(g)の成長因子は、EGF、bFGF、VEGF、および組み換え型のインスリン様成長因子から成る群より選択される、項目54に記載の方法。
(項目62)
前記培地は、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、もしくはアスコルビン酸のうちの1つ以上を含有する、項目54に記載の方法。
(項目63)
前記(b)の細胞は、7〜14日間培養される、項目53〜62のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
前記(c)の細胞は、7日間培養される、項目53〜63のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目65)
前記(d)の細胞は、7〜10日間培養される、項目53〜64のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
前記(e)の細胞は、14〜21日間培養される、項目53〜65のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目67)
前記(b)の培地は、MDBK−GM、OptiPro SFM、およびVP SFMから成る群より選択される、項目53〜66のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目68)
前記(c)の培地は、MDBK−GM、OptiPro SFM、およびVP SFMから成る群より選択される、項目53〜67のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目69)
前記(d)の培地は、MDBK−GM、OptiPro SFM、およびVP SFMから成る群より選択される、項目53〜68のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目70)
前記(e)の培地は、MDBK−MM、OptiPro SFM、およびVP SFMから成る群より選択される、項目53〜69のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目71)
前記(g)の培地は、EGM−2およびMDBK−MMから成る群より選択される、項目53〜70のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
前記(g)の成長因子は、EGF、bFGF、VEGF、および組み換え型のインスリン様成長因子から成る群より選択される、項目53〜71のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目73)
前記(g)の培地は、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、もしくはアスコルビン酸のうちの1つ以上を含有する、項目53〜72のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目74)
前記(f)の酵素は、トリプシン、コラゲナーゼ、およびディスパーゼから成る群より選択される、項目53〜73のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目75)
前記多能性細胞は、複雑さを低減したHLA抗原を有する、項目53〜74のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目76)
前記方法は、適正製造基準(GMP)に従って実行される、項目53〜75のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目77)
網膜変性を特徴とする状態を治療もしくは予防する方法であって、RPE細胞を含む有効量の製剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、RPE細胞が、ヒト人工多能性幹(iPS)細胞に由来する、方法。
(項目78)
前記状態は、スタルガルト黄斑ジストロフィ、加齢性黄斑変性症、もしくは網膜色素変性症から成る群より選択される、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記製剤は、懸濁液、マトリクス、もしくは基質内に移植される、項目77もしくは78に記載の方法。
(項目80)
前記製剤は、注射によって前記眼の前記網膜下腔内に投与される、項目77〜79のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目81)
約104〜約106個のRPE細胞が前記対象に投与される、項目77〜80のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目82)
対象における網膜電図応答、視運動視力閾値、もしくは輝度閾値を測定することによって、治療もしくは予防の有効性を監視する工程をさらに含む、項目77〜81のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目83)
有効量のRPE細胞を含む、網膜変性を特徴とする状態を治療もしくは予防するための医薬製剤であって、RPE細胞が、ヒト人工多能性幹(iPS)細胞に由来する、医薬製剤。
(項目84)
前記状態は、スタルガルト黄斑ジストロフィ、加齢性黄斑変性症、もしくは網膜色素変性症から成る群より選択される、項目83に記載の製剤。
(項目85)
前記組成物は、眼の網膜下腔への投与のために製剤化される、項目83もしくは84に記載の製剤。
(項目86)
前記組成物は、懸濁液、マトリクス、もしくは基質の形態である、項目83〜85のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目87)
前記組成物は、少なくとも104個のRPE細胞を含む、項目83〜86のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目88)
前記組成物は、少なくとも105個のRPE細胞を含む、項目83〜87のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目89)
前記組成物は、少なくとも106個のRPE細胞を含む、項目83〜88のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目90)
前記RPE細胞は、成熟RPE細胞を含む、項目83〜89のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目91)
前記RPE細胞は、本質的に成熟RPE細胞で構成される、項目83〜90のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目92)
実質的に精製したヒトRPE細胞の製剤であって、前記RPE細胞が、RPE−65、ベストロフィン、PEDF、CRALBP、Otx2、およびMit−Fのうちの1つ以上を発現する、製剤。
(項目93)
前記製剤は、少なくとも75%のRPE細胞を含む、項目92に記載の製剤。
(項目94)
前記RPE細胞は、少なくとも30%の成熟RPE細胞を含む、項目92に記載の製剤。
(項目95)
前記RPE細胞は、RPE−65、ベストロフィン、PEDF、CRALBP、Otx2、およびMit−Fのうちの2つ以上を発現する、項目92〜94のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目96)
前記RPE細胞は、RPE−65、ベストロフィン、PEDF、CRALBP、Otx2、およびMit−Fのうちの3つ以上を発現する、項目95に記載の製剤。
(項目97)
前記RPE細胞は、RPE−65、ベストロフィン、PEDF、CRALBP、Otx2、およびMit−Fのうちの4つ以上を発現する、項目96に記載の製剤。
(項目98)
前記RPE細胞は、RPE−65、ベストロフィン、PEDF、CRALBP、Otx2、およびMit−Fのうちの5つ以上を発現する、項目97に記載の製剤。
(項目99)
前記RPE細胞は、RPE−65、ベストロフィン、PEDF、CRALBP、Otx2、およびMit−Fを発現する、項目98に記載の製剤。
(項目100)
前記RPE細胞は、ES細胞遺伝子Oct−4、nanog、および/またはRex−1の実質的な発現が不足する、項目92〜99のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目101)
前記発現は、mRNA発現である、項目92〜100のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目102)
前記発現は、タンパク質発現である、項目92〜100のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目103)
前記発現は、mRNAおよびタンパク質発現の両方を含む、項目92〜100のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目104)
前記RPE細胞は、pax−2、pax−6、チロシナーゼのうちの1つ以上を発現する、項目92〜100のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目105)
前記製剤は、成熟RPE細胞を含み、前記成熟RPE細胞は、pax−2、pax−6、およびチロシナーゼを発現する、項目92〜100のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目106)
前記RPE細胞は、表2に列記される遺伝子のうちの1つ以上を発現し、ヒトES細胞での発現と比較して、前記RPE細胞で前記1つ以上の遺伝子の発現が増加する、項目92〜105のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目107)
前記RPE細胞は、表3に列記される遺伝子のうちの1つ以上を発現し、ヒトES細胞での発現と比較して、前記RPE細胞で前記1つ以上の遺伝子の発現が減少する、項目92〜106のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目108)
前記製剤は、少なくとも1×105個のRPE細胞を含む、項目92〜107のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目109)
前記製剤は、少なくとも1×106個のRPE細胞を含む、項目108に記載の製剤。
(項目110)
前記製剤は、ヒトES細胞から分化される、項目92〜109のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目111)
前記製剤は、ヒト人工多能性幹細胞から分化される、項目92〜109のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目112)
前記製剤は、項目1〜37もしくは53〜76のうちのいずれか1項に記載の方法を使用して、ヒト多能性幹細胞から分化される、項目92〜109のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目113)
前記製剤は、実質的にウイルス、細菌、および/または菌類の汚染もしくは感染が無い、項目92〜112のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目114)
前記製剤は、GMPに準拠する、項目92〜113のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目115)
薬剤として許容される担体内で製剤化される、項目92〜114のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目116)
前記眼への投与のために製剤化される、項目115に記載の製剤。
(項目117)
前記網膜下腔または角膜への投与のために製剤化される、項目116に記載の製剤。
(項目118)
前記RPE細胞は、移植の際に前記網膜内に組み込むことができる、機能RPE細胞である、項目92〜117のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目119)
少なくとも1×105個のヒトRPE細胞を含む凍結保存製剤であって、前記製剤は、ヒト多能性幹細胞に由来する実質的に精製したヒトRPE細胞の製剤であり、前記RPE細胞は、RPE−65、ベストロフィン、PEDF、CRALBP、Otx2、およびMit−Fを発現する、製剤。
(項目120)
前記ヒトRPE細胞は、ヒト胚幹細胞に由来する、項目119に記載の製剤。
(項目121)
前記ヒトRPE細胞は、人工多能性幹細胞に由来する、項目119に記載の製剤。
(項目122)
前記RPE細胞のうちの少なくとも65%は、解凍後も生存度を維持する、項目119〜121のうちのいずれか1項に記載の製剤。
(項目123)
治療を必要とする患者の状態を治療する薬物の製造における、項目92〜118のうちのいずれか1項に記載の製剤の使用。
(項目124)
網膜変性を特徴とする状態を治療もしくは予防する方法であって、項目92〜118のうちのいずれか1項に記載の有効量の製剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、RPE細胞が、ヒト多能性幹細胞に由来する、方法。
(項目125)
前記状態は、スタルガルト黄斑ジストロフィ、加齢性黄斑変性症、もしくは網膜色素変性症から成る群より選択される、項目124に記載の方法。
(項目126)
前記製剤は、懸濁液、マトリクス、もしくは基質内に移植される、項目124もしくは125に記載の方法。
(項目127)
前記製剤は、注射によって前記眼の前記網膜下腔内に投与される、項目124〜126のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目128)
約104〜約106個のRPE細胞が前記対象に投与される、項目124〜127のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目129)
対象における網膜電図応答、視運動視力閾値、もしくは輝度閾値を測定することによって、治療もしくは予防の有効性を監視する工程をさらに含む、項目124〜128のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目130)
ヒト多能性幹細胞から分化される実質的に精製したヒトRPE細胞の製剤であって、前記RPE細胞は、mRNAおよびタンパク質レベルにおいて、RPE−65、ベストロフィン、PEDF、CRALBP、Otx2を発現し、前記細胞は、Oct−4、nanog、およびRex−1の実質的な発現が不足する、製剤。
(項目131)
前記RPE細胞は、分化したRPE細胞と成熟分化したRPE細胞とを含み、少なくとも前記分化したRPE細胞は、mRNAおよびタンパク質レベルにおいて、pax−2、pax−6、チロシナーゼをさらに発現する、項目130に記載の製剤。
(項目132)
前記RPE細胞は、ヒト胚幹細胞から分化される、項目130もしくは131に記載の製剤。
(項目133)
前記RPE細胞は、ヒト人工多能性幹細胞から分化される、項目130もしくは131に記載の製剤。
(項目134)
前記RPE細胞は、分化したRPE細胞と成熟分化したRPE細胞とを含み、少なくとも前記分化したRPE細胞は、mRNAおよびタンパク質レベルにおいて、pax−2、pax−6、チロシナーゼをさらに発現する、項目130〜133のうちのいずれか1項に記載の製剤。
本発明は、ヒト胚幹細胞または他のヒト多能性幹細胞に由来するヒト網膜色素性上皮(RPE)細胞を含む、製剤および組成物を提供する。RPE細胞は、少なくともある程度まで色素沈着する。RPE細胞は、(いかなる感知できるレベルでも)胚幹細胞マーカーOct−4、nanog、もしくはRex−1を発現しない。具体的には、RPE細胞におけるこれらのES遺伝子の発現は、定量RT−PCRによって評価した時に、ES細胞における場合よりも約100〜1000倍低い。RPE細胞は、mRNAおよびタンパク質の両方のレベルにおいて、RPE65、CRALBP、PEDF、ベストロフィン、MitF、および/またはOtx2のうちの1つ以上を発現する。特定の他の実施形態では、RPE細胞は、mRNAおよびタンパク質の両方のレベルにおいて、Pax−2、Pax−6、MitF、およびチロシナーゼのうちの1つ以上を発現する。上述した特定の実施形態のいずれにおいても、RPE細胞は、分化したRPE細胞と比較して、色素沈着が増加した成熟RPE細胞である。
胚幹(ES)細胞は、未分化状態でインビトロで無制限に保持することができ、さらに実質的にあらゆる細胞型に分化させることができ、移植療法に対する回復させた組織適合性細胞の無制限の供給を提供する。免疫拒絶の問題は、核移入および単為生殖技術によって解決することができる。したがって、ヒト胚幹(hES)細胞は、ヒト細胞の分化に関する研究に有用であり、かつ移植療法の潜在源とみなすことができる。今日まで、ヒトおよびマウスES細胞の数多くの細胞型への分化が報告されており(Smithによる総説、2001)、心筋細胞(Kehat他、2001、Mummery他、2003、Carpenter他、2002)、神経細胞および神経前駆体(Reubinoff他、2000、Carpenter他、2001、Schuldiner他、2001)、脂肪細胞(Bost他、2002、Aubert他、1999)、肝細胞様細胞(Rambhatla他、2003)、造血細胞(Chadwick他、2003)、卵母細胞(Hubner他、2003)、胸腺細胞様細胞(Lin RY他、2003)、膵島細胞(Kahan、2003)、ならびに骨芽細胞(Zur Nieden他、2003)が含まれる。
本発明は、ヒト多能性幹細胞由来のRPE細胞の製剤を提供する。特定の実施形態では、製剤は、ヒト胚幹細胞由来のRPE細胞の製剤である。特定の実施形態では、製剤は、ヒトiPS細胞由来のRPE細胞の製剤である。特定の実施形態では、製剤は、分化したES由来のRPE細胞を含む、(非RPE細胞に対して)実質的に精製した製剤である。非RPE細胞に対して実質的に精製した、とは、製剤が、少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またさらには99%超のRPE細胞を含むことを意味する。換言すれば、実質的に精製したRPE細胞の製剤は、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%未満の、もしくは1%未満の非RPE細胞型を含有する。特定の実施形態では、このような実質的に精製した製剤内のRPE細胞は、様々な成熟度/色素沈着のレベルのRPE細胞を含有する。他の実施形態では、RPE細胞は、非RPE細胞、および他の成熟度のレベルのRPE細胞の両方に対して、実質的に純粋である。特定の実施形態では、製剤は、非RPE細胞に対して実質的に精製され、成熟RPE細胞のために富化される。成熟RPE細胞のために富化される、とは、RPE細胞のうちの少なくとも30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは99%超が成熟RPE細胞であることを意味する。他の実施形態では、製剤は、非RPE細胞に対して実質的に精製され、成熟RPE細胞ではなく、分化したRPE細胞のために富化される。富化する、とは、RPE細胞のうちの少なくとも30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは99%超が、成熟RPE細胞ではなく、分化したRPE細胞であることを意味する。特定の実施形態では、成熟RPE細胞は、色素沈着のレベル、Pax−2、Pax−6の発現のレベル、および/またはチロシナーゼの発現のレベルのうちの1つ以上によって、RPE細胞と区別される。特定の実施形態では、製剤は、少なくとも1×103個のRPE細胞、5×103個のRPE細胞、1×104個のRPE細胞、5×104個のRPE細胞、1×105個のRPE細胞、2×105個のRPE細胞、3×105個のRPE細胞、4×105個のRPE細胞、5×105個のRPE細胞、6×105個のRPE細胞、7×105個のRPE細胞、8×105個のRPE細胞、9×105個のRPE細胞、1×106個のRPE細胞、5×106個のRPE細胞、6×106個のRPE細胞、7×106個のRPE細胞、8×106個のRPE細胞、9×106個のRPE細胞、1×107個のRPE細胞、5×107個のRPE細胞、1×108個のRPE細胞、1×109個のRPE細胞、もしくは1×109個超のRPE細胞を含む。
RPE細胞、および本明細書で説明される方法によって生成されるRPE細胞を含む、および/または本明細書で説明されるRPE細胞の特徴を有する医薬品は、RPE細胞が必要とされる、または治療を改善する、細胞に基づく治療に使用され得る。以下の項では、RPE細胞に基づく療法によって恩恵を受け得る種々の状態を治療するための、本発明によって提供されるRPE細胞を使用する方法を説明する。特定の治療計画、投与の経路、および任意の補助療法は、特定の状態、状態の重篤性、および患者の全体的な健康状態に基づいて調製される。加えて、特定の実施形態では、RPE細胞の投与は、任意の失明もしくは他の症状の完全な回復に対して有効なものとなり得る。他の実施形態では、RPE細胞の投与は、症状の重篤性の低減および/または患者の状態のさらなる変性の予防に対して有効なものとなり得る。本発明は、RPE細胞を含む製剤の投与が、上述または下述の状態のうちのいずれかの治療(症状の重篤性の全体的もしくは部分的な低減を含む)に使用できることを意図している。加えて、RPE細胞の投与は、内因性RPE層に対する任意の損傷の症状を治療するのを補助するのに使用され得る。
PE(2000)「Neuroprotective strategies for
basal ganglia degeneration:Parkinson’s and Huntington’s diseases」Prog Neurobiol
60:409 470を参照されたい)。自然発生的に、または遺伝子移入後にドーパミンを置き換えることを目的として、例えば副腎皮質からの細胞、生殖腺上のセルトリ細胞または頸動脈小体からのグロムス細胞、線維芽細胞、もしくは星状細胞といった、非神経細胞を含む多数の異なる細胞型が、パーキンソン病患者もしくは動物モデルで使用されてきた(Alexi他 2000、前掲)。移植した胎児のドーパミン作動性神経細胞の生存率は、58%であり、これは、兆候および症状にわずかな改善を生じさせるのに十分であった(Alexi他 2000、前掲)。
root ganglion cells differentiate into neurons with nociceptive properties」J Neurosci 19:5420 5428)。NGFおよびGDNFを過剰発現させたシュワン細胞は、パーキンソン症候群のモデルで神経保護効果を有した(Wilby MJ、Sinclar SR、Muir EM、Zietlow R、Adcock KH、Horellou P、Rogers JH、Dunnett SB、Fawcett JW(1999)「A glial cell line−derived neurotrophic factor−secreting clone of the Schwann cell line SCTM41 enhances survival and fiver outgrowth from embryonic nigral nertons grafted to the striatum and to the lesioned substantia nigra」J Neurosci 19:2301 2312)。 本発明の別の態様は、したがって、神経の病気、特に神経系の病気、好ましくはCNSの病気、とりわけパーキンソン病の治療に対する色素上皮細胞の使用である。
本発明のRPE細胞は、注射(例えば、硝子体内注射)等によって、またはデバイスもしくは植設物(例えば、持続的放出性植設物)の一部として局所的、全身的、局在的に投与され得る。例えば、本発明の細胞は、硝子体切除手術を用いることによって、網膜下腔内に移植されてもよい。
本発明のRPE細胞を生成する当該方法の出発点として使用されるヒト胚幹細胞は、ヒト胚幹細胞のライブラリから誘導されてもよく、それぞれが、ヒト集団内に存在する少なくとも1つのMHC対立遺伝子に対してヘミ接合性もしくはホモ接合性である。特定の実施形態では、幹細胞の当該ライブラリの各メンバは、ライブラリの残りのメンバに関連して、異なる組のMHC対立遺伝子に対してヘミ接合性もしくはホモ接合性である。特定の実施形態では、幹細胞のライブラリは、ヒト集団内に存在する全てのMHC対立遺伝子に対してヘミ接合性もしくはホモ接合性である。本発明の文脈では、1つ以上の組織適合性抗原遺伝子に対してホモ接合性である幹細胞は、1つ以上の(およびいくつかの実施形態では全ての)そのような遺伝子に対してヌル接合性である細胞を含む。遺伝子座に対するヌル接合性とは、遺伝子がその座においてヌルである、すなわち、その遺伝子の両方の対立遺伝子が、削除または不活性化されることを意味する。MHC遺伝子に対してヌル接合性である幹細胞は、例えば遺伝子の標的化および/またはヘテロ接合性の消失(LOH)等の、当技術分野において公知の標準的な方法によって生成され得る。例えば、米国特許公報第US20040091936号、第US20030217374号、および第US20030232430号、および米国仮出願第60/729,173号を参照されたく、その全ての開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明の特定の態様は、商業的な量に到達するRPE細胞の生成に関する。特定の実施形態では、RPE細胞は、大規模に生成され、必要に応じて保存されて、病院、臨床医、もしくは他の医療施設に供給される。患者が、例えばスタルガルト黄斑ジストロフィ、加齢性黄斑変性症、または網膜色素変性症等の兆候を呈した時に、適時の様体でRPE細胞を注文して提供することができる。したがって、本発明は、商業的な細胞の規模を達成するように細胞を生成する方法、当該方法に由来するRPE細胞を含む細胞製剤の他に、RPE細胞を病院および臨床医に提供する(すなわち、生成し、任意で貯蔵し、かつ販売する)方法にも関する。
上述の考察は、特有のRPE細胞を作製するための出発材料としてヒト胚幹細胞を使用することの他に、ヒト胚幹細胞から分化したRPE細胞を使用した製剤およびその方法にも重点を置いている。しかしながら、上記に詳述した方法および用法は、同様に、他の型のヒト多能性幹細胞を出発材料として使用して、RPE細胞を発生させるためにも使用することができる。したがって、本発明は、上述または下述の本発明の態様および実施形態のうちのいずれかを、同様に、他の型のヒト多能性幹細胞から分化したRPE細胞の方法および用法に適用することができることを意図している。特に、人工多能性幹(iPS)細胞が胚幹細胞の特徴を有するならば、そのような細胞を、胚幹細胞から分化したRPE細胞と同一もしくは実質的に同一であるRPE細胞を生成するのに使用できることに留意されたい。
凍結保存hES細胞を解凍し、L−グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン、およびB−27サプリメントを補充した、MDBK−成長培地(Sigma−SAFC Biosciences)もしくはOptimPro SFM(Invitrogen)内で、Lo−bind Nunclonペトリ皿上の懸濁培養物内に配置した。hES細胞は、初期の卵割期ヒト胚から生検採取した単一の分割球から前もって誘導した。残りのヒト胚は破壊されなかった。単一の分割球に由来する2つのhES細胞系MA01およびMA09を使用した。細胞は、胚様体(EB)として7〜14日間培養した。
分化したRPE細胞が付着培養物に現れ続けるにつれて、分化したRPEの集塊が、細胞の形状に基づいて目に見えるほどに明らかになる。冷凍コラゲナーゼIV(20mg/ml)を解凍して、7mg/mlに希釈した。コラゲナーゼIVを、RPE集塊を含有する付着培養物に塗布した(6ウエルプレート内の各ウエルに対して1.0ml)。約1〜3時間にわたって、コラゲナーゼIVが細胞集塊を解離した。培養物内の他の細胞からRPE集塊を解離させることによって、RPE細胞の富化懸濁液が得られた。富化RPE細胞懸濁液を培養プレートから取り出して、10mlのMEF培地を伴う100mmの組織培養皿に移した。色素性凝集塊は、幹細胞切断ツール(Swemed−Vitrolife)によって、3mlのMEF培地を含有する6ウエルプレートのウエルに移される。全ての凝集塊を取り出した後に、色素細胞の懸濁液を、7mlのMEF培地を含有する15mlの円錐管に移し、1000rpmで5分間遠心分離する。上澄みを取り出す。5mlの0.25%のトリプシンおよび細胞解離緩衝剤の1:1の混合物を、細胞に加える。細胞を、37℃で10分間培養する。5mlのピペットでピペッティングすることによって、凝集塊がほとんど残らなくなるまで細胞を分散させる。5mlのMEF培地を細胞に加え、1000rpmで5分間遠心分離する。上澄みを取り出し、細胞を、EGM−2培養培地(Cambrex)で元の培養物の1/3に分割したゼラチン被覆したプレート上に蒔いて培養する。
網膜色素性上皮(RPE)へのヒト胚幹細胞(hES)の分化プロセス中の発育期を特徴付けるために、複数の検定を用いて、それぞれの代表的な発育期の鍵となる遺伝子の発現レベルを識別した。qPCRは、RPE分化プロセスにおける多数の関心の細胞型特異的mRNA転写物の定量的および相対的測定を提供するように開発された。qPCRは、ヒト胚幹細胞内に、眼の発育中に神経網膜細胞内に、およびヒト胚幹細胞から分化したRPE細胞内に特有に発現する遺伝子を判定するのに使用した。細胞型ごとの遺伝子を表1に示す。
hES特異的遺伝子が、Oct−4(POU5F1)、Nanog、Rex−1、TDGF−1、SOX−2、およびDPPA−2を含むと判断した。神経外胚葉/神経網膜に特異的な遺伝子には、CHX10、NCAM、ネスチン、およびβチューブリンが挙げられる。対照的に、ヒト胚幹細胞から分化したRPE細胞は、qPCR測定によって、PAX−6、PAX−2、RPE−65、PEDF、CRALBP、ベストロフィン、MitF、Otx−2、およびTyrを特有に発現することが分かった。
上述のqPCR結果を検証し、かつRPE細胞内で特有に発現するタンパク質を同定するために、hES特異的およびRPE特異的マーカーのサブセットを、ウエスタンブロット法による検定の候補として選択し、それによって、PCRによって検出されるメッセージの翻訳を行った。ウェスタン分析によって、半定量的(濃度測定による)および質的なデータによって他の検定の信頼性の絶対尺度が提供される。結果を図6に示す。タンパク質負荷対照としてアクチンを使用した。
手作業で精製した、インビトロでhES細胞分化したhRPEは、増大段階中に、培養物内で有意な形態学的事象を受ける。薄い培養物内に蒔いて培養した単細胞懸濁液を脱色素し、細胞の表面積を増加させる。細胞が急速に分割する時に、hRPE細胞は、増大中にこの形態を保持する。しかしながら、細胞密度が最大容量に到達する時に、RPEは、それらの特徴的表現型に六角形状を採り、かつメラニンおよびリポフスシンを蓄積することによって色素沈着レベルが増加する。
特定の網膜疾患は、その結果として光受容体の消失をもたらす、網膜色素上皮(RPE)の変性を特徴とする。その例には、ヒトにおけるスタルガルト黄斑ジストロフィ、および英国外科医師会(RCS)ラットにおける遺伝子的に判定されたジストロフィが挙げられる。このようなプロセスはまた、米国内だけで1千万人を超える人々に影響を及ぼしている、黄斑変性症においても役割を果たし得る。
当業者は、日常の実験以上のものを用いなくても、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態には多くの同等物があることを認識し、または確認することが可能であろう。このような同等物は、以下の請求項によって包含されることが意図される。
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- 本願明細書に記載された発明。
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