JP2013536870A - Namptの阻害のための新規化合物及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2010年9月3日出願の米国仮特許出願第61/379800号、2010年9月24日出願の第61/386033号及び2011年4月18日出願の第61/476590号の優先権を主張するもので、その全てをその全体に付き出典明示によりここに完全に援用する。
本発明は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(「NAMPT」)の阻害のための化合物及び組成物、その合成、適用及び解毒剤に関する。
NAMPT発現の欠如はTリンパ球とBリンパ球の双方の発達に強く影響を及ぼす。このタンパク質の変異型と十分に特徴づけられた薬理学的阻害剤(FK866)を使用して、筆者は、遺伝毒性ストレス中に細胞生存率を調節するNAMPTの能力がその酵素活性を必要とすることを証明している。まとめると、これらのデータは、NAMPTが遺伝毒性/酸化ストレスに対する細胞性耐性に関与しており、炎症のようなストレスの多い状況下において生存する能力を免疫系細胞に与える場合があることを裏付けている。(Rongvaux, A.等 The Journal of Immunology, 2008, 181: 4685-4695)。
[上式中、
Ar1はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロアリール及びヘテロアリールの各々のヘテロ原子は独立して1、2又は3の数であり、N、S又はOから独立して選択され、更に該アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルの各々は、場合によっては独立してアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいか又は縮合していてもよく、また更に該アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルの何れかは、未置換か、あるいは場合によっては、同じか又は異なっており、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル-、(アミノ)アルコキシ-、-CONH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2、-C(O)NH(アリール)、-C(O)N(アリール)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ-、-アリールオキシ-、(アルコキシアルキル)オキシ-、(アルコキシアルキル)アミノ-、-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-アリール、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-S(O)-アリール、-NH-C(O)-アルキル、-NH-C(O)-アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される一又は複数の置換基で独立して置換され、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にSであることも又は共にOであることもなく;
nは0、1、2、3又は4であり;
Ar2はアリール又はヘテロアリールであって、該アリール及びヘテロアリールの各々は、未置換かあるいは場合によっては、同じか又は異なっており、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル-、(アミノ)アルコキシ-、-CONH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2、-C(O)NH(アリール)、-C(O)N(アリール)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ-、-アリールオキシ-、(アルコキシアルキル)オキシ-、(アルコキシアルキル)アミノ-、-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-アリール、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-S(O)-アリール、-NH-C(O)-アルキル、-NH-C(O)-アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される1、2、3又は4の置換基で独立して置換され、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にSであることも又は共にOであることもなく;
XはS、S(O)、S(O)2、O又はC(O)であり;
R1は、シクロアルキル、-CHzF3-z、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、(アリール)アルキル-、(ヘテロアリール)アルキル-又は(ヘテロシクロアルキル)アルキル-であり、(i)ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアルキルの各々は、未置換か、あるいは場合によっては、同じか又は異なっており、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル-、(アミノ)アルコキシ-、-CONH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2、-C(O)NH(アリール)、-C(O)N(アリール)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ-、アリールオキシ-、(アルコキシアルキル)アミノ-、-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-アリール、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-アリール、-S(O)2-CF3、-C(O)N(アルキル)2、-C(O)アルキル、-NH-C(O)-アルキル、-NH-C(O)-アリール、メチレンジオキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル-、(ヘテロアリール)アルキル-、及び(ヘテロシクロアルキル)アルキル-からなる群から独立して選択される1、2、3、4又は5の置換基で独立して置換され、(ii)更に前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの各々は、独立して選択されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと更に縮合されていてもよく;zは0、1又は2である]
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は異性体を有する哺乳動物におけるNAMPT経路に対する化合物、組成物、キット、及び解毒剤の提供である。
[上式中、
Ar1はアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは、未置換かあるいは
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、-NRaRb、-C(O)N(RaRb)、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-S(O)-アリール、-NH-C(O)-アルキル、-NH-C(O)-アリール、(アルコキシアルキル)オキシ-、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール
からなる群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換され;
Ar2は未置換のアリール又はヘテロアリールであり;
R1はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
(i)ここで前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの各々は、未置換か、又は同じか異なっており、
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、-NRaRb、-CONRaRb、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-アリール、-S(O)2N(アルキル)2、-S(O)2-CF3、-C(O)アルキル、-NH-C(O)アルキル、-NH-C(O)アリール、メチレンジオキシ、-(CH2)qシクロアルキル、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、及び-(CH2)qヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択される1、2、3、4又は5の置換基で独立して置換されていてもよく、
(ii)ここで前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの各々は、更に未置換か、又は一又は複数のハロ、シアノ、アルキル又はアルコキシによって置換されていてもよいか、あるいは独立して選択されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと縮合されていてもよく;
Ra及びRbは、独立してH、アルキル、アルコキシ、アリール、アルコキシアルキル、-S(O)2アルキル及びシクロアルキルであるか、あるいはRa及びRbは、それらが結合する窒素原子と共に5又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成可能であり、該ヘテロシクロアルキル基はN、S又はOから選択される一又は複数の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R2及びR3はH又は重水素であり;
m、n、p及びqは独立して0、1又は2である]となる。
また別の実施態様は、少なくとも一の本発明の薬学的に許容可能な化合物と場合によっては一又は複数の薬学的に許容可能な添加剤又は賦形剤を混合することにより本発明の薬学的製剤を調製する方法である。
吸入に適したエアロゾル調製物は、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素のような薬学的に許容可能な担体と組み合わされうる、溶液及び粉末形態の固形物を含みうる。
また含まれるものは、経口又は非経口投与の何れかのための液体形態調製物に使用の直ぐ前に転換されることが意図されている固形形態調製物である。そのような液体形態は溶液、懸濁液及びエマルジョンを含む。
この発明の化合物はまた皮下的に送達されうる。
好ましくは、化合物は経口投与又は静脈内投与される。
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、変動し得、又は約1mgから約1000mg、好ましくは約1mgから約500mg、より好ましくは約1mgから約250mg、更により好ましくは約1mgから約25mgに調節されうる。
上記及び本明細書において使用される場合、次の用語は、別の定義を示していない場合は次の意味を有するものと理解されなければならない。ある定義が欠落している場合は、当業者に知られている一般的な定義が優先する。
「哺乳類」はヒトと他の哺乳動物を意味する。
「阻害剤」なる用語は、特定の生物学的活性を抑制し又は妨害等する分子、例えば化合物、薬剤、酵素アクチベーター又はホルモンを意味する。
「シアノアルキル」なる用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも一つがシアノ(-CN)基で置換された上で定義したアルキル基を意味する。
「ヒドロキシ」なる用語は、OH基を意味する。
ここで使用される「アルコキシ」なる用語は、-O-(アルキル)を含み、アルキルは上で定義されている。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルがここに定義された通りであるアリール-アルキル-基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的例は、ベンジル、2-フェネチル及びナフタレニルメチルを含む。親部分への結合はアルキルを介する。
等を含む。
任意の可変基(例えばアリール、ヘテロ環、R2等)が何れかの構成又は式中で一回を越えて現れる場合、それぞれの出現時の定義は他のあらゆる出現時の定義とは独立である。
「重水素(デューテリウム)」なる用語は、ここで使用する場合、奇数の陽子及び中性子を有する水素の安定同位体を意味する。
ここで使用される「シアノ」なる用語は、三重結合によって窒素原子に連結された炭素原子を有する置換基を意味する。
ここで使用される「アミノ」なる用語は、少なくとも一つの窒素原子を含んでいる置換基を意味する。
ここで使用される「(アミノ)アルコキシ」なる用語は、少なくとも一つのアミノ基と少なくとも一つのアルコキシ基を有する置換基を意味する。
ここで使用される「メチレンジオキシ」なる用語は、酸素を介して2つの化学結合によって分子に結合される構造式-O-CH2-O-の官能基を意味する。
ここで使用する場合、「アルコキシアルキル」は、-(アルキル)-O-(アルキル)を意味し、ここで各「アルキル」は独立して、上で定義されるアルキル基である。
ここで使用される「(アルコキシアルキル)アミノ」なる用語は、上で定義される少なくとも一つのアルコキシアルキル基と上で定義される少なくとも一つのアミノ基を有する置換基を意味する。
等を含む。
等を含む。
等を含む。
等を含む。
ここで使用される場合、「置換」なる用語は、特定の基又は部分が一又は複数の適切な置換基を持つことを意味する。
ここで使用される場合、「非置換」なる用語は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。
ここで使用される場合、「置換されていてもよい」なる用語は、特定の基が、非置換か、一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。
本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み得、よって異なった立体異性形態で存在する。開示された式の化合物の全ての立体異性体形態並びにラセミ混合物を含むその混合物が本発明の一部を形成することを意図している。また、本発明は全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、開示された式の化合物が二重結合又は縮合環を含む場合、シス及びトランス型、並びに混合物が本発明の範囲に包含される。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の静脈内投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の腹腔内投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の壁内投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の筋肉内投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の腫瘍内投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の髄腔内投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の硬膜下投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の眼窩周囲投与を含む。
本発明の態様は、ここに開示される化合物に関する。
本発明の態様は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤であるか又は阻害剤でありうる化合物に関する。
本発明の態様は、腫瘍の治療、防止、阻害又は除去において使用される医薬の調製のための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤の使用に関する。
本発明の態様は、癌の治療、防止、阻害又は除去において使用される医薬の調製のための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤の使用に関し、癌は、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌及びホジキン病から選択される。
本発明はまた本発明の化合物の一又は複数の使用を記載する。
発明はまた補助薬を伴う本発明の化合物の一又は複数の使用、例えばTNF、GCSF、又は他の化学療法剤を伴う使用を記載する。
発明はまた本発明の薬学的組成物の一又は複数の使用を記載する。
本発明の態様は、炎症性疾患、例えば過敏性腸症候群又は炎症性腸疾患の治療において使用される医薬の調製のための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤としての使用に関する。
本発明の態様は、心血管系の疾患、例えばアテローム性動脈硬化の治療において使用される医薬の調製のための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤としての使用に関する。
発明の更なる態様は、発明の化合物を含んでなる薬学的製剤である。
発明の他の実施態様は発明の薬学的製剤を含み、ここで薬学的製剤は、ヒトへの投与により、腫瘍量の低下をもたらす。
発明の更なる他の実施態様は、一又は複数の抗新生物剤、化学療法剤、又は補助的化学療法剤を更に含んでなる薬学的製剤である。
発明の薬学的製剤は、治療的に有効な量の補助的化学療法剤を更に含みうる。
発明はまた、哺乳類において細胞の過剰な速度の増殖に伴う障害を治療又は防止する方法であって、有効量の発明の薬学的製剤を哺乳類に投与することを含んでなる方法に関する。障害の非限定的例は、癌、又は悪性腫瘍からの転移を含む。
発明の他の態様は、癌、又は異常に分裂する細胞を伴う他の疾患を有する哺乳類において、腫瘍細胞増殖及び分裂速度を阻害する方法であって、有効量のこの発明の薬学的製剤を哺乳類に投与することを含んでなる発明である。
本発明の更に他の実施態様は、それを必要とする哺乳類にNAMPT阻害剤含有化合物を投与する方法であって、本発明の薬学的製剤を哺乳類に投与することを含む方法である。一実施態様では、哺乳類はヒトである。
本発明の一態様は、細胞レスキュー剤と共に本発明に係る化合物を含有する薬学的組成物である。
本発明の他の態様は、本発明に係る化合物と、ニコチンアミド、ニコチン酸及びニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)からなる群から選択される細胞レスキュー剤を含有する薬学的組成物である。
発明はまた本発明の化合物を合成する方法に関する。
発明は、ここに記載の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は異性体と、ここに記載の一又は複数の化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明は更に酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(「NAMPT」)を阻害するのに有用な分子とその薬学的に許容可能な塩又は異性体に関する。
[上式中、
Ar1はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、ここで前記ヘテロアリール及びヘテロアリールの各々のヘテロ原子は独立して1、2又は3の数であり、N、S又はOから独立して選択され、更に、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルの各々は、場合によっては独立してアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいか又は縮合していてもよく、また更に前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルの何れかは未置換か、あるいは場合によっては、同じか又は異なっており、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル-、(アミノ)アルコキシ-、-CONH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2、-C(O)NH(アリール)、-C(O)N(アリール)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z,アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ-、-アリールオキシ-、(アルコキシアルキル)オキシ-、(アルコキシアルキル)アミノ-、-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-アリール、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-S(O)-アリール、-NH-C(O)-アルキル、-NH-C(O)-アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される一又は複数の置換基で独立して置換され、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にSであることも又は共にOであることもなく;
nは0、1、2、3又は4であり;
Ar2はアリール又はヘテロアリールであって、該アリール及びヘテロアリールの各々は、未置換かあるいは場合によっては、同じか又は異なっており、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル-、(アミノ)アルコキシ-、-CONH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2、-C(O)NH(アリール)、-C(O)N(アリール)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ-、-アリールオキシ-、(アルコキシアルキル)オキシ-、(アルコキシアルキル)アミノ-、-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-アリール、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-S(O)-アリール、-NH-C(O)-アルキル、-NH-C(O)-アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される1、2、3又は4の置換基で独立して置換され、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にSであることも又は共にOであることもなく;
XはS、S(O)、S(O)2、O又はC(O)であり;
R1は、シクロアルキル、-CHzF3-z、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、(アリール)アルキル-、(ヘテロアリール)アルキル-又は(ヘテロシクロアルキル)アルキル-であり、(i)ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアルキルの各々は、未置換か、あるいは場合によっては、同じか又は異なっており、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル-、(アミノ)アルコキシ-、-CONH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2、-C(O)NH(アリール)、-C(O)N(アリール)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ-、アリールオキシ-、(アルコキシアルキル)アミノ-、-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-アリール、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-アリール、-S(O)2-CF3、-C(O)N(アルキル)2、-C(O)アルキル、-NH-C(O)-アルキル、-NH-C(O)-アリール、メチレンジオキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル-、(ヘテロアリール)アルキル-、及び(ヘテロシクロアルキル)アルキル-からなる群から独立して選択される1、2、3、4又は5の置換基で独立して置換され、(ii)更に前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの各々は、独立して選択されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと更に縮合されていてもよく;zは0、1又は2である]
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は異性体を有する哺乳動物におけるNAMPT経路に対する、化合物、組成物、キット、及び解毒剤の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がヘテロアリールであり、n、z、X、Ar2及びR1が定義された通りである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1が(ヘテロアリール)アルキル−であり、n、z、X、Ar2及びR1が定義された通りである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がアリールアルキル−であり、n、z、X、Ar2及びR1が定義された通りである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1、n、z、Ar2及びR1が定義された通りであり、XがSである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1、n、z、Ar2及びR1が定義された通りであり、XがS(O)である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1、n、z、Ar2及びR1が定義された通りであり、XがOである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1、n、z、Ar2及びR1が定義された通りであり、XがC(O)である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1、z、X、Ar2及びR1が定義された通りであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1、z、X、Ar2及びR1が定義された通りであり、nが2である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がアリールであり、n、X、Ar2及びR1が定義された通りであり、zが0である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がアリールであり、n、X、Ar2及びR1が定義された通りであり、zが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がアリールであり、n、X、Ar2及びR1が定義された通りであり、zが2である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1、n、z、X及びR1が定義された通りであり、Ar2がヘテロアリールである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1、n、z、X及びAr2が定義された通りであり、R1がアリールである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1、n、z、X及びAr2が定義された通りであり、R1がヘテロアリールである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1、n、z、X及びAr2が定義された通りであり、R1がアリールアルキルである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1、n、z、X及びAr2が定義された通りであり、R1が(ヘテロアリール)アルキルである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1、n、z、X及びAr2が定義された通りであり、R1が(ヘテロシクロアルキル)アルキル−である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がフェニルであり、n、z、X、Ar2及びR1が定義された通りである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、n、z、X、Ar2及びR1が定義された通りである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルメチル−であり、n、z、X、Ar2及びR1が定義された通りである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がイミダゾピリジル−であり、n、z、X、Ar2及びR1が定義された通りである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1が(イミダゾピリジル)メチル−であり、n、z、X、Ar2及びR1が定義された通りである式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がイミダゾピリジルであり、n、z、Ar2及びR1が定義された通りであり、XがS(O2)である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルメチルであり、n、z、Ar2及びR1が定義された通りであり、XがS(O2)である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1が(イミダゾピリジル)メチルであり、n、z、Ar2及びR1が定義された通りであり、XがS(O2)である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、z、X、Ar2及びR1が定義された通りであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がイミダゾピリジルであり、z、X、Ar2及びR1が定義された通りであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1が(イミダゾピリジル)メチル−であり、z、X、Ar2及びR1が定義された通りであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、z、X、及びR1が定義された通りであり、Ar2がアリールであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がイミダゾピリジルであり、z、X、及びR1が定義された通りであり、Ar2がアリールであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルメチルであり、z、X、及びR1が定義された通りであり、Ar2がアリールであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、z,及びXが定義された通りであり、Ar2がアリールであり、R1がアリールであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、z、及びXが定義された通りであり、Ar2がアリールであり、R1がヘテロアリールであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、z、及びXが定義された通りであり、Ar2がアリールであり、R1がアリールアルキルであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、z、及びXが定義された通りであり、Ar2がアリールであり、R1がヘテロアリールアルキル−であり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、z、及びXが定義された通りであり、Ar2がアリールであり、R1が(ヘテロシクロアルキル)アルキル−であり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、z、及びXが定義された通りであり、Ar2がアリールであり、R1がフェニルであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、z、及びXが定義された通りであり、Ar2がアリールであり、R1がピリジルであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、z、及びXが定義された通りであり、Ar2がアリールであり、R1がキノリルであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、z、及びXが定義された通りであり、Ar2がアリールであり、R1がイソキノリルであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、z、及びXが定義された通りであり、Ar2がアリールであり、R1がモルホリニルであり、nが1である式Iの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がピリジルであり、z、及びXが定義された通りであり、Ar2がアリールであり、R1がオキサアザビシクロオクタニルであり、nは1である式Iの化合物の提供である。
この開示の発明は上に提供された式Iの化合物の様々な実施態様の任意の組み合わせを含む。
[上式中、
Ar1はアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは未置換か又は
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、-NRaRb、-C(O)N(RaRb)、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-S(O)-アリール、-NH-C(O)-アルキル、-NH-C(O)-アリール、(アルコキシアルキル)オキシ-、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換され;
Ar2は未置換のアリール又はヘテロアリールであり;
R1はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
(i)ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの各々は未置換か、又は同じか異なっており、
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、-NRaRb、-CONRaRb、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-アリール、-S(O)2N(アルキル)2、-S(O)2-CF3、-C(O)アルキル、-NH-C(O)アルキル、-NH-C(O)アリール、メチレンジオキシ、-(CH2)qシクロアルキル、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、及び-(CH2)qヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される、1、2、3、4又は5の置換基で独立して置換されていてもよく、
(ii)ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの各々は、更に未置換か、又は一又は複数のハロ、シアノ、アルキル又はアルコキシによって置換されていてもよいか、あるいは独立して選択されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと縮合されていてもよく;
Ra及びRbは独立してH、アルキル、アルコキシ、アリール、アルコキシアルキル、-S(O)2アルキル及びシクロアルキルであるか、あるいはRa及びRbは、それらが結合する窒素原子と共に5又は6員ヘテロシクロアルキル基を形成可能であり、該ヘテロシクロアルキル基はN、S又はOから選択される一又は複数の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R2及びR3はH又は重水素であり;
m、n、p及びqは独立して0、1又は2である]の化合物である。
次の実施態様は、可能な場合は、式II、IIA及びIIBに対するものである。特定的に定義されていない部分については、これまでの定義の通りである。更に、これらの実施態様におけるアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、独立して未置換かあるいは先に記載したように置換されていてもよいか又は縮合していてもよい。以下の式II、IIA及びIIBに関する実施態様の任意の一又は複数は、式II、IIA及びIIBに対する一又は複数の他の実施態様と組み合わせることができる。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がヘテロアリールである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1が未置換のヘテロアリールである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1が未置換のピリジンである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1が置換ピリジンである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がN、S、又はOから選択される1、2、又は3のヘテロ原子を含む9又は10員の二環式ヘテロアリールであり、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にSであることも又は共にOであることもない式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar2がフェニルであり、Ar1がイミダゾピリジンである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar1がアリールである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar2がフェニルである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar2がヘテロアリールである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ar2がフェニルであり、Ar1がイミダゾピリジンである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、R1が未置換フェニルである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、R1が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、-NHスルホニルアルキル、-C(O)アルキル、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)NHアルキル、-C(O)N(アルキル)2、-C(O)NHシクロアルキル、-C(O)NHヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアルキルによって置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される一又は複数の置換基によって置換されているフェニルである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、R1が未置換ヘテロアリールである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、R1が、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、及び-N(RaRb)からなる群から選択される一又は複数の置換基によって置換されるヘテロアリールであり、ここで、RaRbは上で定義された通りである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、R1がN、S、又はOから選択される1、2、又は3のヘテロ原子を含む9又は10員の二環式ヘテロアリールであり、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にSであることも又は共にOであることもない式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、R1がN、S、又はOから選択される1、2、又は3のヘテロ原子を含む9又は10員の二環式ヘテロアリールであり、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にSであることも又は共にOであることもなく、Ar2が未置換アリールであり、Ar1がピリジンである式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、m=0である式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、n=1である式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、p=0である式II、IIA又はIIBの化合物の提供である。
以下のスキーム及び明細書中の他の箇所で使用されている定義は以下の通りである:
BOP 4-(3-(ピリジン-3-メチル)ウレイド)ベンゼンスルフィン酸アンモニウム
CDCl3 重水素化クロロホルム
δ 化学シフト(ppm)
DCM ジクロロメタン又は塩化メチレン
DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EDCI N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
GF/F ガラスマイクロファイバーフィルター
1H NMR プロトン核磁気共鳴
HOAc 酢酸
HATU 2-(3H-[1,2,3]トリアゾール[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT 1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール水和物
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
MHz メガヘルツ
KOAc 酢酸カリウム
i-PrOH イソプロパノール
LC-MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
(M+1) 質量+1
m-CPBA m-クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
N2 窒素
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
MgSO4 硫酸マグネシウム
PTLC 分取薄層クロマトグラフィー
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
本発明は、そこに記載された特定の手順に発明の範囲又は精神を限定すると考えてはいけない次の実施例によりさらに例証される。当業者であれば、次の実施例によって証明されているように、出発物質を変え、更なる工程を用いて本発明に包含される化合物を生成することができることが分かっているであろう。所定の場合は、ある種の反応性官能基の保護が、上記転換の幾つかを達成するには必要な場合がある。一般に、そのような基の保護の必要性、並びにそのような基を結合させ取り除くのに必要な条件は、有機合成の分野における当業者には明らかであろう。
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によく知られている多くの方法で調製することができる。例として、本発明の化合物は、合成有機化学の分野で知られている合成方法又は当業者に理解されるその変形法と共に、以下に記載の方法を使用して合成することができる。本発明の化合物であるシアノグアニジン(VI)は、スキーム1に概略を示した工程に従って調製することができる。
これらの実施例は、代表的な置換シアノグアニジンアナログの調製を例証するものである。
代表的なシアノグアニジン-スルホンアナログの調製
これらの実施例は、代表的な置換ウレア-スルホンアミドアナログの調製を例証するものである。
2-シアノ-1-(4-(フェニルスルホニル)ベンジル)-3-(ピリジン-3-イル)グアニジン
A.4-(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル:
DMSO(30mL)中の4-フルオロベンゾニトリル(5g、41.3mmol)とベンゼンスルフィン酸ナトリウム(7.45g、45.4mmol)の混合物を130℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、300gの氷に注いだ。沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 8.03−8.07(m,2H)、7.93−7.97(m,2H)、7.78−7.82(m,2H)、7.60(m7.65,1H)、7.26−7.58(m,2H)
2NのNH3-MeOH(150mL)中の4-(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル(9.4g、38.64mmol)とラネーNi(500mg)の混合物を50psiで16時間、水素化させた。窒素ガスを混合物にバブリングし、ついで短いセライトパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、エーテルで粉砕し、表題化合物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 7.85−7.95(m,4H)、7.53−7.68(m,5H)、3.74(s,2H)、1.83(br s,2H)
3-アミノピリジン(2.0g、21.28mmol)とシアノカルボンイミドジチオ酸ジメチル(4.15g、25.2mmol)をDMF(8mL)に溶解させ、DMAP(0.269g、2.13mmol)を添加した。得られた黄色溶液を氷浴において0℃まで冷却し、ついで水素化ナトリウム(0.88g、36.6mmol)を0℃で20分かけて滴下して加えた。混合物を水(10mL)でクエンチし、20%のMeOH/DCM(5×20mL)で抽出した。組合せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色残留物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(2%〜5%のMeOH/DCM)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 10.27(s,1H)、8.61(d,1H)、8.47(t,1H)、7.90(m,1H)、7.45(m,1H)、2.73(s,3H)
LC−MS(ESI):191.0(M−1)
ピリジン(3mL)中のN'-シアノ-N-(ピリジン-3-イル)カルバムイミドチオ酸メチル(50mg、0.26mmol)及び(4-[フェニルスルホニル]フェニル)メタンアミン(81mg、0266mmol)の溶液にTEA(73μL、0.520mmol)及びDMAP(3.18mg、0.026mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、オフホワイト色の固形物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(2%のMeOH/DCMから6%のMeOH/DCM)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 8.45(s,1H)、8.37(d,1H)、7.90(m,5H)、7.63(m,5H)、7.52(d,2H)、7.36(m,1H)、4.45(d,2H)
LC−MS(ESI):389.9(M−1)
2-シアノ-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-3-(4-(フェニルスルホニル)ベンジル)グアニジン
A:N'-シアノ-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)カルバムイミドチオ酸メチル:
DMF(容量:10mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(1g、7.51mmol)、シアノカルボンイミドジチオ酸ジメチル(1.318g、9.01mmol)、及びDMAP(0.092g、0.751mmol)を100mLの丸底フラスコに添加し、黄色溶液を得た。反応物を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(0.323g、12.77mmol)を滴下して加えた。反応物を0℃で4時間攪拌し、ついで一晩室温まで温めた。ついで、反応物を減圧下で濃縮した後、塩化メチレンで希釈し、水性飽和NH4Clで洗浄した。多量の固形物が分別漏斗中に形成されたので、全混合物を濾過した。不純物と共に生成物をNMRが示した2.25gの黄色粉末が単離された。Biotageで固形物を精製し、表題化合物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.25(br.s,1H)、8.49(d,1H)、7.93(s,1H)、7.52(d,1H)、7.64(s,1H)、7.03(dd,1H)、2.82(s,3H);
LC−MS(ESI):232.09(M+1)
ピリジン(容量:10mL)中のN'-シアノ-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)カルバムイミドチオ酸(Z)-メチル(200mg、0.865mmol)、(4-(フェニルスルホニル)フェニル)メタンアミン(214mg、0.865mmol)、DMAP(10.56mg、0.086mmol)及びTEA(0.241mL、1.730mmol)を50mLの丸底フラスコに添加し、混合物を70℃で一晩加熱した。反応をLCMSによりモニターし、ついで減圧下で濃縮し、Biotageで直接精製し、281mgの生成物と出発アミンを得た(NMR FT00239−29−A)。物質をBiotageで再度精製し、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ 9.39(br.s,1H)、8.46(d,1H)、7.86−8.00(m,6H)、7.56−7.68(m,3H)、7.50(m,3H)、7.33(d,1H)、6.80(dd,1H)、4.44(d,2H);
LC−MS(ESI):445.15(M+1)
2-シアノ-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメチル)-3-(4-(フェニルスルホニル)ベンジル)グアニジン
A:N'-シアノ-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメチル)カルバムイミドチオ酸メチル:
ピリジン(容量:20mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタンアミン(500mg、3.40mmol)、シアノカルボンイミドジチオ酸ジメチル(621mg、4.25mmol)、DMAP(41.5mg、0.340mmol)、及びDIEA(1.187mL、6.79mmol)を50mLの丸底フラスコに添加し、混合物を60℃で加熱した。反応物を一晩攪拌し、ついで室温まで冷却した。ついで、塩化メチレンをスラリーに添加し、混合物を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、表題化合物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 8.86(br.s,1H)、8.47(s,1H)、9.97(s,1H)、7.54(m,2H)、7.19(dd,1H)、4.41(s,2H)、2.61(3H);
LC−MS(ESI):246.10(M+1)
ピリジン(容量:10mL)中のN'-シアノ-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメチル)カルバムイミドチオ酸(Z)-メチル(400mg、1.631mmol)、(4-(フェニルスルホニル)フェニル)メタンアミン(403mg、1.631mmol)、DMAP(19.92mg、0.163mmol)及びトリエチルアミン(0.500mL、3.59mmol)を50mLの丸底フラスコに添加し、続いて、反応物を100℃まで一晩温めた。ついで、反応物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。固形物を塩化メチレンで洗浄し、真空下で乾燥させ、319.5gの出発シアノイミデート物質を得た。母液のLCMSは生成物の痕跡を示したのみであった。回収した物質を取り上げ、ピリジン中の1当量のベンジルアミン、2当量のトリエチルアミン及び触媒DMAPを添加し、一晩還流した。LCMSは、約50%の完了を示し、週末にわたって加熱を続け、完了させた。反応物を減圧下で濃縮し、Biotageで精製して、少量の不純物と共に262.0mgの生成物を得た。物質を塩化メチレンで粉砕し、濾過し、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ 8.30(s,1H)、7.84−7.93(m,5H)、7.74(t,1H)、7.54−7.68(m,5H)、7.47(d,1H)、7.38(d,2H)、7.05(d,1H)、4.39(d,2H)、4.30(d,2H);
LC−MS(ESI):445.15(M+1)
3-({4-[(3-クロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-1-(ピリジン-4-イル)グアニジン
A:4-(アセトアミドメチル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウム:
水(3.75mL)中のNaHCO3(850mg、10mmol)の水冷溶液に4-(アセトアミドメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.24g、5mmol)を添加し、固形のNa2SO3(1.89g、15mmol)を少量ずつ数回で添加し、わずかに塩基性のpHに維持した。混合物を周囲温度で2時間攪拌し、濃厚な白色懸濁液を得た。ブライン(2mL)を添加し、混合物を周囲温度で15分攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、真空下で一晩乾燥させた。固形物を粉砕し、125mLのMeOHと共に30分攪拌し、ついで固形物を濾過し、MeOH(20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、白色の固形物として表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ 7.61(d,J=8.4Hz,2H)、7.34(d,J=8.4Hz,2H)、4.38(s,2H)、1.98(s,3H)
DMSO(1.5mL)中の4-(アセトアミドメチル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(23.5mg、0.1mmol)、3-クロロベンゼンボロン酸(19.5mg、0.125mmol)、酢酸銅(II)(22.7mg、0.125mmol)、及びTEA(0.063mL、0.45mmol)を60℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc-ブラインの間で分配した。有機層を分離し、真空濃縮した。粗物質をPTLC(100%のEtOAc)により精製し、白色固形物として表題化合物を得、70%のi-PrOH(0.2mL)中の3NのHCl(0.36mL、1.08mmol)と混合し、100℃で5時間加熱した。混合物を濃縮乾固させて表題化合物を得た。
1H NMR(300HMz;DMSO−d6):δ 8.04−8.10(m,2H)、8.01(t,1 H)、7.91−7.94(m,1H)、7.74−7.78(m,1H)、7.61−7.69(m,3H)、4.11(b,2H)
50mLのピリジン中のN'-シアノ-N-(ピリジン-4-イル)カルバムイミドチオ酸メチル(1g、5.2mmol)と(4-(3-クロロフェニルスルホニル)フェニル)メタンアミントリフルオロ酢酸(2.66g、6.76mmol)を100mLのフラスコに添加し、ついで、トリエチルアミン(2.17ml、15.6mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(32mg)を添加した。混合物を60℃まで16時間加熱した。混合物を濃縮し、biotageで直接濃縮し、1.224gの生成物を得た。
1H NMR(300HMz;DMSO−d6):δ 9.63(br s,1H)、8.37(m,3H)、7.96−8.03(m,3H)、7.89−7.98(m,1H)、7.73−7.76(m,1H)、7.60−7.65(m,1H)、7.54−7.55(d,2H)、7.17(s,2H)、4.52(d,2H)
LC-MS:426.18(M+1)
(E)-1-(4-(ベンジルスルホニル)ベンジル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン
A:N-(4-(ベンジルスルホニル)ベンジル)アセトアミド:
水(12mL)中の4-(アセトアミドメチル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(1g、4.25mmol)の溶液に、N2流下でテトラブチルアンモニウムヨージド(TBAI)(0.157g、0.425mmol)及び(ブロモメチル)ベンゼン(0.742g、4.34mmol)を添加した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。白色固形物が沈殿した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。白色固形物を濾過し、水とジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、90%のHPLC純度を有する所望の生成物が696mg得られた。粗生成物は更なる精製を行わないでも次の工程に使用できる状態であった。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.54(d,2H)、7.33−7.24(d,5H)、7.08(d,2H)、5.94(bs,1H)、4.50(d,2H)、4.29(s,2H)、2.07(s,3H)
LC−MS(ESI):M+H=304.12
iPrOH(12mL)中のN-(4-(ベンジルスルホニル)ベンジル)アセトアミド(300mg、0.989mmol)と3NのHCl(11.87ml、35.6mmol)の混合物を100℃まで加熱した。濁った混合物は、温度が上昇したときに透明な溶液になった。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。混合物が室温まで冷却した後に、白色の固形物が沈殿した。固形物を濾過し、少量の冷水とエーテルで洗浄し、ついで濾過し、減圧下で乾燥させ、塩酸塩として表題化合物を得た。
1H NMR(300HMz;DMSO−d6):δ 8.44(bs,3H)、7.75(d,2H)、7.66(d,2H)、7.29(m,3H)、7.15(m,2H)、4.69(s,2H)、4.12(s,2H)
LC−MS(ESI):M+H=262.11
ピリジン(10mL)中のN'-シアノ-N-(ピリジン-4-イル)カルバムイミドチオ酸(Z)-メチル(47.6mg、0.248mmol)、(4-(ベンジルスルホニル)フェニル)メタンアミン(65mg、0.249mmol)、DMAP(3.02mg、0.025mmol)及びTEA(0.069ml、0.495mmol)を50mLの丸底フラスコに添加し、続いて、混合物を80℃で一晩加熱した。反応をLC-MSでモニターし、ついで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、Biotagで精製し、表題化合物(31.6mg、収率32%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ 9.62(s,1H)、8.41(s,3H)、7.68(d,2H)、7.48(d,2H)、7.26−7.21(m,5H)、7.11(d,2H)、4.64(s,2H)、4.54(d,2H)
LCMS(ESI):M+H=406.22
アッセイ実施例1
生化学阻害アッセイ
NAMPTタンパク質精製
組換えHis-タグ化NAMPTを大腸菌細胞で産生させ、Niカラムで精製し、更にXTAL Biostructuresによるサイズ排除カラムで精製した。
NAMPT酵素反応を、96-ウェルV-ボトムプレートにおいて、バッファーA(50mMのHepes、pH7.5、50mMのNaCl、5mMのMgCl2、及び1mMのTHP)中で実施した。化合物の滴定を、DMSOで化合物を連続希釈することにより、別個の希釈プレートで実施し、100Xの保存液を作製した。33nMのNAMPTタンパク質を含むバッファーA(89μL)を、コントロール(例えば、DMSO又はブランク)を含む1μLの100X化合物プレートに添加した。化合物と酵素の混合物を、室温で15分インキュベートし、ついで1μMのNAM、100μMの5-ホスホ-D-リボース 1-ジホスフェート(PRPP)、及び2.5mMのアデノシン 5'-トリホスフェート(ATP)の最終濃度にした。反応物を室温で30分進行させた後、11μLのギ酸及びL-シスタチオニンの溶液を添加してクエンチし、1%のギ酸及び10μMのL-シスタチオニンの最終濃度にした。バックグラウンド及びシグナル強度を、プレクエンチされた酵素及び補助因子の混合物にNMNの連続希釈物を添加することにより(又は添加しないで)決定した。
質量分析ベースのアッセイを使用し、NAMPT反応生成物(NMN)及び内部コントロール(L-シスタチオニン)を測定した。RapidFireシステムを含むBiocius Lifesciencesのサービスを使用し、NMN及びL-シスタチオニンを検出した。要するに、NMNとL-シスタチオニンを0.1%のギ酸中で、グラファイト炭素カートリッジに結合させ、30%のアセトニトリルバッファーで溶出させ、Sciex4000質量分析計に注入した。サンプルの成分をエレクトロスプレーイオン化を用いてイオン化させ、陽イオンを検出した。NMNのQ1(親イオン)及びQ3(断片イオン)質量は、それぞれ334.2と123.2であった。L-シスタチオニンのQ1及びQ3H、それぞれ223.1と134.1であった。断片を定量し、次の方法で解析した。
先ず、NMNシグナルを、各ウェルに対してL-シスタチオニンシグナルによりNMNシグナルを割ることで、L-シスタチオニンシグナルに対して正規化する。バックグラウンドウェルからのシグナルを平均し、試験プレートから引く。ついで、化合物で処理された細胞を、この式を使用することにより、阻害%についてアッセイする。
%Inh=100−100*x/y
ここで、xは化合物で処理されたウェルの平均シグナルを示し、yはDMSOで処理されたウェルの平均シグナルを示す。
IC50=10^(LOG10(X)+(((50−化合物濃度1での%Inh)/(XX−YY)*(LOG10(X)−LOG10(Y))))
ここで、Xは化合物濃度1を示し、Yは化合物濃度2を示し、XXは化合物濃度1(X)での阻害%を示し、YYは化合物濃度2(Y)での阻害%を示す。
インビトロ細胞増殖アッセイ
A2780細胞を、β-ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)又はニコチンアミド(NAM)が添加された又は無添加の、180μLの培養培地(10%のFBS、1%のPen/Strepアンホテクリシン(Amphotecricin)B、RPMI-1640)中、1×103細胞/ウェルで、96ウェルプレートに播種した。37℃、5%のCO2で一晩インキュベートした後、化合物の滴定を、DMSOで化合物を連続希釈することにより、別個の希釈プレートで実施し、1000×保存液を作製した。ついで、化合物を、培養培地において、10×の最終濃度になるまで更に希釈し、20μLの各希釈液を、コントロール(例えば、DMSO及びブランク)を含む播種細胞に添加し、最終容量を200μLにした。各ウェルにおけるDMSOの最終濃度は0.1%であった。ついで、プレートを、5%のCO2インキュベーター中において37℃で72時間インキュベートした。ついで、生細胞の数を、スルホローダミンB(SRB)アッセイを使用して評価した。50μLの30%トリクロロ酢酸(TCA)を添加することにより、細胞を4℃で1時間固定し、最終濃度を6%のTCAにした。プレートをH2Oで4回洗浄し、少なくとも1時間乾燥させ、そこで、1%の酢酸溶液中の100μLの4%SRBを各ウェルに添加し、室温で少なくとも30分インキュベートした。ついで、プレートを1%の酢酸で3回洗浄し、乾燥させ、100μLの10mMトリス-ベース溶液で処理した。ついで、プレートを、マイクロプレートリーダーにおいて570nmの吸光度で読み取った。バックグラウンドは、培地のみを用いて別個のプレートで生じさせた。
先ず、バックグラウンドプレートからのシグナルを平均し、ついで、バックグラウンドを試験プレートから引いた。ついで、化合物で処理された細胞を、次の式を使用することにより、阻害%についてアッセイした。
%Inh=100−100*x/y
ここで、xは化合物で処理された細胞の平均シグナルを示し、yはDMSOで処理された細胞の平均シグナルを示す。
IC50=10^(LOG10(X)+(((50−化合物濃度1での%Inh)/(XX−YY)*(LOG10(X)−LOG10(Y))))
ここで、Xは化合物濃度1を示し、Yは化合物濃度2を示し、XXは化合物濃度1(X)での阻害%を示し、YYは化合物濃度2(Y)での阻害%を示す。
NAMPTの阻害は、NAM又はNMNの添加により逆転させることができた。化合物の特異性を、化合物とNAM又はNMNの何れかの存在下での細胞生存率アッセイを介して決定した。阻害パーセントを上述の方法を使用して決定した。
C.B-17-IgH-1b-Prkdcscidマウス(雌)の左側腹部に5×106のA2780細胞(NCI)を皮下注射した。10−12日後、腫瘍が100−200mm3のサイズに達したとき、マウスを、ビヒクルコントロール及び参照標準群を含む、1群当たり8匹のマウスの処置群に無作為化した。化合物を60:30:10のPEG-400:D5W:エタノールで処方し、5又は10日の期間、10ml/kgの投与体積で経口投与した。効能について使用した用量はMTD(最大耐用量)実験から選択した。マウスを計量し、ノギスを使用して、腫瘍を隔日で測定した。腫瘍体積は式(長さ×幅2)/2に従い算出した。全ての動物実験は、Institutional Animal Care and Use Committee of Biological Resource Centre, Singaporeによって承認された。
次の化合物が腫瘍退縮を生じせしめた:
31494713-({4-[(3-クロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-1-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
3154027 2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)-1-[(4-{[3トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン;及び
3154028 2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)-1-[(4-{[3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン
31430462-シアノ-1-({4-[(2-エトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン
Claims (40)
- 式II:
[上式中、
Ar1はアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは未置換か又は
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、-NRaRb、-C(O)N(RaRb)、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-S(O)-アリール、-NH-C(O)-アルキル、-NH-C(O)-アリール、(アルコキシアルキル)オキシ-、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換され;
Ar2はフェニルであり;
R1はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
(i)ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの各々は未置換か、又は同じか異なっており、
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、-NRaRb、-CONRaRb、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-アリール、-S(O)2N(アルキル)2、-S(O)2-CF3、-C(O)アルキル、-NH-C(O)アルキル、-NH-C(O)アリール、メチレンジオキシ、-(CH2)qシクロアルキル、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、及び-(CH2)qヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される、1、2、3、4又は5の置換基で独立して置換されていてもよく、
(ii)ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの各々は、更に未置換か、又は一又は複数のハロ、シアノ、アルキル又はアルコキシによって置換されていてもよいか、あるいは独立して選択されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと縮合されていてもよく;
Ra及びRbは独立してH、アルキル、アルコキシ、アリール、アルコキシアルキル、-S(O)2アルキル及びシクロアルキルであるか、あるいはRa及びRbは、それらが結合する窒素原子と共に5又は6員ヘテロシクロアルキル基を形成可能であり、該ヘテロシクロアルキル基はN、S又はOから選択される一又は複数の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R2及びR3はH又は重水素であり;
m、n、p及びqは独立して0、1又は2である]の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。 - ヘテロアリールが、N、S又はOから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含む5から12員の単環式又は二環式ヘテロアリールであり、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にSであることも又は共にOであることもない請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- Ar1がヘテロアリールである請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。
- Ar1が未置換のピリジンである請求項5に記載の化合物。
- Ar1がアルキルによって置換されたピリジンである請求項5に記載の化合物。
- Ar1が、N、S又はOから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含む9から10員の二環式ヘテロアリールであり、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にSであることも又は共にOであることもない請求項4に記載の化合物。
- Ar1がイミダゾピリジンである請求項8に記載の化合物。
- Ar1がアリールである請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。
- Ar1がフェニルである請求項10に記載の化合物。
- R1が、未置換かあるいはハロ、ヒドロキシ、シアノ,アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、-NHスルホニルアルキル、-C(O)アルキル、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)NHアルキル、-C(O)N(アルキル)2、-C(O)NHシクロアルキル、-C(O)NHヘテロシクロアルキル、アリール、及びアルキルによって置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される一又は複数の置換基によって置換されているフェニルである請求項1から12の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換かあるいはハロ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、-N(RaRb)から選択される一又は複数の置換基によって置換されたヘテロアリールであり、Ra及びRbが請求項1に記載の通りである請求項1から12の何れか一項に記載の化合物。
- ヘテロアリールが、N、S又はOから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含む5から13員の単環式又は二環式ヘテロアリール(但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にSであることも又は共にOであることもない)である請求項14に記載の化合物。
- ヘテロアリールが、ピリジン、キノリン、ベンゾジオゾール、インダゾール及び8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群から選択される請求項15に記載の化合物。
- qが0である請求項1から16の何れか一項に記載の化合物。
- mが0である請求項1から17の何れか一項に記載の化合物。
- nが1である請求項1から18の何れか一項に記載の化合物。
- pが0である請求項1から19の何れか一項に記載の化合物。
- 2-シアノ-1-[(4-{[3-(ジメチルスルファモイル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
(E)-3-({4-[(3-クロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-1-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-[(4-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[3-(エタンスルホニル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-[4-(ベンゼンスルホニル)フェニル]-2-シアノ-3-(ピリジン-3-イルメチル)グアニジン;
2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)-1-[(4-{[3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン;
2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)-1-{[4-(キノリン-8-スルホニル)フェニル]メチル}グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3,5-ジメチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)-1-{[4-(キノリン-6-スルホニル)フェニル]メチル}グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[2-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-{[4-(2-メチルピリジン-3-スルホニル)フェニル]メチル}-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-{[4-(6-メチルピリジン-3-スルホニル)フェニル]メチル}-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
4-[(4-{[2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-N-エチルベンズアミド;
2-シアノ-1-[(4-{[4-(プロパン-2-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
3-({4-[(3-クロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-1-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3,4-ジメチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-{[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)フェニル]メチル}-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[3-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(4-メタンスルホニルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-({4-[(3-クロロ-4-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[3-(プロパン-2-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3,4-ジクロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3-フルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
3-[(4-{[2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-N-シクロペンチルベンズアミド;
(E)-3-{[4-(ベンゼンスルホニル)フェニル]メチル}-2-シアノ-1-(ピリジン-3-イルメチル)グアニジン;
1-{[4-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-スルホニル)フェニル]メチル}-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3,5-ジフルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-({4-[3-クロロ-2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-4-スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
3-[(4-{[2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-N-エチルベンズアミド;
2-シアノ-1-({4-[(2-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン
2-シアノ-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメチル)-3-(4-(フェニルスルホニル)ベンジル)グアニジン;
3-{[4-(ベンゼンスルホニル)フェニル]メチル}-2-シアノ-1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3,4-ジメトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3-エトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
3-[(4-{[2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-N,N-diエチル-4-フルオロベンズアミド;
2-シアノ-1-{[4-(4-メチルピリジン-3-スルホニル)フェニル]メチル}-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
3-[(4-{[2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-N,N-ジメチルベンズアミド;
2-シアノ-1-({4-[2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン
2-シアノ-1-({4-[(3,5-ジクロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[3-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(4-フルオロ-2-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(2,3-ジメチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-{[4-(2,6-ジメトキシピリジン-3-スルホニル)フェニル]メチル}-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-({4-[(4-アセチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(4-エトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-3-{[4-(フェニルメタン)スルホニルフェニル]メチル}-1-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(4-シアノベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(2-エトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-({4-[(4-クロロ-3-フルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-3-({4-[(4-フルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-1-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-({4-[(3-クロロ-5-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
3-{[4-(ベンゼンスルホニル)フェニル]メチル}-2-シアノ-1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメチル}グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3-フルオロ-5-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-{[4-({3-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ベンゼン}スルホニル)フェニル]メチル}-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(4-フルオロ-3-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-({4-[(4-クロロ-2-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-({4-[(3-クロロ-4-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(5-フルオロ-2-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-{[4-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-スルホニル)フェニル]メチル}-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-({4-[(5-クロロ-2-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)-1-{[4-({4-[(ピロリジン-1-イル)カルボニル]ベンゼン}スルホニル)フェニル]メチル}グアニジン;
2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)-1-[(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン;
3-[(4-{[2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-5-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド;
2-シアノ-1-{[4-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)フェニル]メチル}-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)-1-[(4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(4-エチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(4-メトキシ-3-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-({4-[(3-クロロ-4-プロポキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-{[4-(ナフタレン-1-スルホニル)フェニル]メチル}-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3-シアノベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[3-(プロパン-1-スルホンアミド)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
5-[(4-{[2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-N-メチルピリジン-2-カルボキシアミド;
3-[(4-{[2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-N-シクロプロピルベンズアミド;
1-({4-[(3-クロロ-5-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-({4-[(4-クロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)-1-[(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン;
3-{[4-(ベンゼンスルホニル)フェニル]メチル}-2-シアノ-1-(ピリジン-3-イル)グアニジン;
1-({4-[(3-クロロ-5-フルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3,4-ジフルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-{[4-(5-メトキシピリジン-3-スルホニル)フェニル]メチル}-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-{2-[4-(ベンゼンスルホニル)フェニル]エチル}-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3-フルオロ-4-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン
2-シアノ-3-[(4-{8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-スルホニル}フェニル)メチル]-1-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3-フルオロ-4-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(4-フェニルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3-フルオロ-5-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン
2-シアノ-1-{[4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-スルホニル)フェニル]メチル}-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-{[4-(5-フルオロピリジン-3-スルホニル)フェニル]メチル}-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[3-(メトキシメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン
1-({4-[(5-アセチル-2-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)-1-{[4-(キノリン-3-スルホニル)フェニル]メチル}グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(4-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
3-{[4-(ベンゼンスルホニル)フェニル]メチル}-2-シアノ-1-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-{[4-(1-メチル-1H-インドール-2-スルホニル)フェニル]メチル}-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)-1-{[4-(ピリジン-3-スルホニル)フェニル]メチル}グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
3-クロロ-5-[(4-{[2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-N,N-ジエチルベンズアミド;
2-シアノ-1-[(4-{[2-メトキシ-5-(プロパン-2-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[4-(モルホリン-4-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(3-メトキシ-4-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-(ピリジン-4-イル)-3-[(4-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン;
2-シアノ-1-[(4-{[3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
2-シアノ-1-({4-[(4-エトキシ-3-フルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
3-[(4-{[2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-N-(プロパン-2-イル)ベンズアミド;
2-シアノ-1-({4-[(2,4-ジメチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
1-[(4-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-2-シアノ-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;及び
2-シアノ-1-({4-[(2-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-3-(ピリジン-4-イル)グアニジン;
又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物。 - 請求項1から21の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
- 化学療法剤を更に含有する請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記化学療法剤がDNA傷害剤である請求項23に記載の薬学的組成物。
- 細胞レスキュー剤を更に含有する請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記細胞レスキュー剤が、ニコチンアミド、ニコチン酸及びニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)からなる群から選択される請求項25に記載の薬学的組成物。
- 前記化学療法剤が、細胞傷害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5-フルオロウラシル、メトキシトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH66336、チピファルニブ、R115777、L778123、BMS214662、イレッサ(登録商標)、タルセバ(登録商標)、C225、グリベック(登録商標)、イントロン(登録商標)、ペグイントロン(登録商標)、アロマターゼ併用剤;ara-C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン(エロキサチン(登録商標))、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシンTM、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、テニポシド17α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、C225、キャンパス、ロイコボリン、及びデキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、レトロゾール、メゲストロール、バルルビシン、及びビンブラスチンからなる群から選択される請求項26に記載の薬学的組成物。
- 哺乳類における異常な細胞増殖を阻害し、過剰増殖性疾患を治療するための方法に使用される請求項1から21の何れか一項の化合物又は請求項22から27の何れか一項の薬学的組成物。
- 請求項1から21の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物の治療的有効量を投与することによって患者におけるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(「NAMPT」)を阻害する方法。
- 請求項1から21の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物の治療的有効量を投与することによって患者におけるNAMPTを阻害する方法。
- 請求項1から21の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物の治療的有効量を投与して患者におけるNAMPTを阻害することによって患者における疾患又は症状を治療し、防止し、阻害し又は除去する方法であって、該疾患又は症状が、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化、糖尿病、糸球体腎炎、メタボリックシンドローム、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮癌、腎癌、尿管及び膀胱癌、頭頸部癌、脳及び中枢神経系の癌からなる群から選択される方法。
- 前記疾患が癌である請求項31に記載の方法。
- 前記癌が、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌及びホジキン病からなる群から選択される請求項32に記載の方法。
- 哺乳類における過剰増殖性疾患の治療のための、請求項1から21の何れか一項の化合物又は請求項22から27の何れか一項の薬学的組成物の使用。
- 癌の治療のための、請求項34に記載の使用。
- 癌の治療のための医薬の調製における請求項1から21の何れか一項の化合物又は請求項22から27の何れか一項の薬学的組成物の使用。
- 前記癌が、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌及びホジキン病からなる群から選択される請求項35又は36に記載の使用。
- mが1である請求項1から17の何れか一項に記載の化合物。
- mが2である請求項1から17の何れか一項に記載の化合物。
- nが0である請求項1から18及び38から39の何れか一項に記載の化合物。
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