JP2013536862A - ピリダジノン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）

で表されるピリダジノン化合物は、その立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容できる塩を含め、Ｂｔｋキナーゼを阻害するのに、およびＢｔｋキナーゼによって媒介される炎症などの免疫障害を治療するのに有用である。哺乳動物細胞におけるこのような障害、または関連する病態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断、ならびに治療のために式Ｉの化合物を使用する方法が開示されている。

Description

関連出願の相互参照
米国特許施行規則（３７ＣＦＲ）第１．５３条（ｂ）の下で出願された本出願は、２０１０年９月１日に出願された米国仮特許出願第６１／３７８，９６４号の利益を米国特許法（３５ＵＳＣ）第１１９条（ｅ）の下で主張するものであり、全体が参照により援用される。

本発明は、一般に、炎症、免疫障害、及びがんを含む、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される障害を治療するための化合物に関し、詳しくは、本発明は、Ｂｔｋ活性を阻害する化合物に関すると共に、哺乳動物細胞、または関連する病態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断または治療のための、上記化合物の使用方法に関する。

ヒト酵素の最大のファミリーであるプロテインキナーゼは、５００種類をはるかに超えるタンパク質を包含する。ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、初期Ｂ細胞の発生ならびに成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達および生存の、調節因子である。

Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したＢ細胞シグナル伝達は、Ｂ細胞の発達段階に応じた様々な生物学的アウトプットをもたらし得る。ＢＣＲシグナルの規模および持続時間は、正確に調節されなければならない。異常なＢＣＲ媒介性シグナル伝達は、Ｂ細胞活性化の調節不全および／または病原性の自己抗体の形成を引き起こし、複数の自己免疫疾患および／または炎症性疾患につながり得る。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）をもたらす。この疾患は、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答不全およびＢＣＲの刺激による持続的なカルシウムサイン（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｉｇｎ）の著しい減衰を伴う。

アレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠は、Ｂｔｋ欠損マウスモデルで実証されている。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準的なマウス前臨床モデルでは、Ｂｔｋの欠損は、疾患進行を著しく改善することが示されている。さらに、Ｂｔｋ欠損マウスはまた、コラーゲン誘発性関節炎の発症に耐性があり、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）誘発性関節炎にかかりにくい。

多くの証拠が、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の発症におけるＢ細胞および体液性免疫系の役割を裏付けている。Ｂ細胞を減少させるために開発されたタンパク質ベースの治療法（リツキサンなど）は、いくつかの自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療の手法である。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの役割により、Ｂｔｋの阻害剤は、Ｂ細胞媒介性の病原性活性（自己抗体産生など）の阻害剤として有用である。

Ｂｔｋは、破骨細胞、肥満細胞および単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要であることが示されている。例えば、マウスにおけるＢｔｋ欠損は、ＩｇＥ媒介性肥満細胞活性化の障害（ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカイン放出の著しい減少）を伴い、ヒトにおけるＢｔｋ欠損は、活性化された単球によるＴＮＦ−α産生の大幅な減少を伴う。

したがって、Ｂｔｋ活性の阻害は、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、および喘息などの、アレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療に有用である。さらに、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいて役割を果たすことが報告されている；したがって、Ｂｔｋ活性の阻害は、がん、ならびにＢ細胞リンパ腫および白血病の治療に有用である。さらに、破骨細胞機能におけるＢｔｋの役割を考えると、Ｂｔｋ活性の阻害は、骨粗鬆症などの骨疾患の治療に有用である。

本発明は、一般に、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）調節活性を有する式Ｉの化合物に関する。

式Ｉの化合物は、構造：

を有し、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩を含む。様々な置換基が本明細書において以下に定義される。

本発明の一態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容できる担体、滑剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物である。この医薬組成物は、第２の治療剤をさらに含み得る。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を薬学的に許容できる担体と組み合わせることを含む、医薬組成物を製造するための方法である。

本発明は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害から選択される疾患または障害で、且つ、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患または障害に罹患している患者に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、疾患または障害を治療する方法を含む。

本発明は、ａ）式Ｉの化合物を含む第１の医薬組成物と；ｂ）使用説明書とを含む、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される病態を治療するためのキットを含む。

本発明は、薬剤として使用するため、および免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害から選択される疾患または障害で、且つブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患または障害を治療するのに使用するための式Ｉの化合物を含む。

本発明は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害の治療のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を含み、ここで、薬剤は、ブルトン型チロシンキナーゼを調節する。

本発明は、式Ｉの化合物を作製する方法を含む。

図１は、式Ｉの化合物８を製造するための例示的な合成経路を示し、この合成経路は、二環式ピロロン４をメチルまたはヒドロキシメチルベンゼン５とカップリングさせて、中間体６を得るブッフバルト反応と、それに続く、ボロネート７を調製し、それをブロモ−ピリドンまたは−ピラジノン２とカップリングさせる連続鈴木反応、または６をピリドン−またはピラジノン−ボロネート３とカップリングさせる単一の鈴木反応のいずれかを含む。ブロモ−ピリドンまたは−ピラジノン２は、ジブロモ−ピリドンまたは−ピラジノンと、複素環アミンまたはアニリン化合物とのブッフバルト反応によって調製することができる。ピリドン−またはピラジノン−ボロネート３は、２とジボロネートとの鈴木反応によって調製することができる。 図２は、ブロモアニリン誘導体に二環式ピロロンを組み合わせて、図Ｉに概説される役割に使用することのできる臭化物を得ることを含む、式Ｉの化合物８を製造するための例示的な合成経路を示す。 分子１２における残りの部分のアミノ誘導体に二環式ピロロンを組み合わせることを含む、式Ｉの化合物８を製造するための例示的な合成経路を示す。

以下、本発明の特定の実施態様について詳細に言及すると共に、その例を、添付した構造および式に示す。本発明は、挙げられる実施態様と共に説明されるが、それらは、本発明をそれらの実施態様に限定することを意図しないことが理解されよう。むしろ本発明は、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替例、変更、および均等物を包含することを意図する。当業者は、本発明を実施する際に使用し得る、本明細書に記載される方法および材料と同様または等価の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載される方法および材料に限定されるものではない。援用される文献、特許、および同様の資料中の１つ以上が本出願と異なるかまたは矛盾する場合、以下に限定されるものではないが、定義される用語、用語の使用法、記載される技術などを含め、本出願が優先される。

定義
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_１２）を有する飽和した直鎖状または分枝鎖状の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は、後述される１つ以上の置換基で適宜選択的に置換されてもよい。別の実施態様におけるアルキル基は、１〜８個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_８）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_６）を有する。アルキル基の例としては、以下に限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられる。

本明細書において使用される「アルキレン」という用語は、後述する１つ以上の置換基で適宜選択的に置換されてもよい、１〜１２個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_１２）を有する、飽和した直鎖状または分枝鎖状の二価の炭化水素基を意味する。別の実施態様におけるアルキレン基は、１〜８個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_８）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_６）を有する。アルキレン基の例は以下に限定されるものではないが、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などが挙げられる。

「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」および「シクロアルキル」という用語は、単環式環として３〜１２個の炭素原子（Ｃ_３〜Ｃ_１２）を有するか、または、二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する、一価で非芳香族の、飽和または部分的に不飽和な環を指す。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として構成されても良く、９または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］または［６，６］系、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として構成されても良い。単環式炭素環の例としては、以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。

「アリール」は、親の芳香環系における１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ_６〜Ｃ_２０）を有する一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、「Ａｒ」として、例示的な構造で表される。アリールは、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式環と融合する芳香環を含む二環式基を含む。定型的なアリール基としては、以下に限定されるものではないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリール基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基によって、独立に適宜選択的に置換される。

「アリーレン」は、親の芳香環系における２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される６〜２０個の炭素原子（Ｃ_６〜Ｃ_２０）を有する二価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリーレン基は、「Ａｒ」として、例示的な構造で表される。アリーレンは、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式環と融合する芳香環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基としては、以下に限定はされないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン（ｉｎｄｅｎｙｌｅｎｅ）、インダニレン（ｉｎｄａｎｙｌｅｎｅ）、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリーレン基は適宜選択的に置換される。

「複素環」「ヘテロシクリル」および「複素環式環」という用語は、本明細書においては同義的に使用され、３〜約２０個の環原子を有する飽和または部分不飽和（すなわち、環中に１つ以上の二重結合および／または三重結合を有する）炭素環式基を指し、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、リン、硫黄、およびケイ素から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、ここで、１個以上の環原子は、後述される１つ以上の置換基で独立して適宜選択的に置換される。複素環は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環式環または７〜１０環員（４〜９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環式環、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特にＣｈａｐｔｅｒｓ １，３，４，６，７，及び ９；“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０ ｔｏ ｐｒｅｓｅｎｔ）、特にＶｏｌｕｍｅｓ １３，１４，１６，１９，及び ２８；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」は、複素環基が、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式環または複素環式環と融合する基も含む。複素環式環の例としては、以下に限定はされるものではないが、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゾカン−１−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル及びＮ−ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換される複素環式基の例は、ピリミジノニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｙｌ）及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で、独立して適宜選択的に置換される。

「ヘテロアリール」という用語は、５員、６員、または７員環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子を有する縮合環系（そのうちの少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）である。ヘテロアリール基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して適宜選択的に置換される。

複素環またはヘテロアリール基には、可能な場合、炭素が結合（炭素結合）、または窒素が結合（窒素結合）されていてもよい。例として、限定されるものではないが、炭素結合された複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合される。

例として、限定されるものではないが、窒素結合された複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合される。

「治療する」および「治療」という用語は、関節炎またはがんの発症または転移などの、望ましくない生理学的変化または障害を遅らせる（軽減する）ことを目的とする治療処置を指す。本発明の趣旨では、有益なまたは所望の臨床結果として、以下に限定されるものではないが、検出可能かまたは検出不能かを問わず、症状の緩和、疾患の範囲の縮小、疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、および寛解（部分的かまたは全体的かを問わず）が挙げられる。「治療」は、治療を受けない場合の予想生存と比較した際の生存の延長も意味し得る。治療を必要とする者は、病態または障害を有する者を含む。

「治療的に有効な量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、病態、または障害を治療するか、（ｉｉ）特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状を軽減、改善するか、または消失させるか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態、または障害の、１つ以上の症状の発現を予防するかまたは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、治療的に有効な量の薬剤は、がん細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを縮小し；末梢器官へのがん細胞浸潤を抑制し（すなわち、ある程度減速し、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を抑制し（すなわち、ある程度減速し、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度抑制し；及び／またはがんに伴う症状の１つ以上をある程度軽減し得る。薬剤は、増殖を防止するか及び／または存在するがん細胞を死滅させ得る程度まで、細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。がん治療では、例えば、疾患進行までの期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／または反応速度（ＲＲ）を測定することによって、効力を測定することができる。

本明細書において使用される際の「炎症性疾患」は、過剰な又は無秩序な炎症反応が、過剰な炎症症状、宿主組織の損傷、または組織機能の低下をもたらす、あらゆる疾患、障害、または症状を指す。「炎症性疾患」は、白血球の流入および／または好中球走化性によって媒介される、病理的状態も指す。

本明細書において使用される際の「炎症」は、組織の傷害または破壊によって引き起こされる局所的な防御反応を指し、傷害因子および傷害組織の両方を破壊し、弱め、または隔てる（隔離する）働きをする。炎症は、特に、白血球の流入および／または好中球走化性に関連している。炎症は、病原体およびウイルスによる感染および外傷または心筋梗塞もしくは脳卒中後の再かん流などの非感染性手段、外来抗原に対する免疫応答、および自己免疫応答から生じ得る。したがって、式Ｉの化合物による治療に適した炎症性疾患は、特異的防御系の反応ならびに非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。

「特異的防御系」は、特異的抗原の存在に対して反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の応答から生じる炎症の例としては、外来抗原に対する標準的な応答、自己免疫疾患、およびＴ細胞によって媒介される遅延型過敏性反応が挙げられる。慢性炎症性疾患、固体移植組織および臓器、例えば、腎臓および骨髄移植の拒絶反応、および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）が、特異的防御系の炎症反応のさらなる例である。

本明細書において使用される際の「非特異的防御系」という用語は、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球、およびマクロファージ）によって媒介される炎症性疾患を指す。非特異的防御系の反応から少なくともある程度生じる炎症の例としては、成人（急性）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器障害症候群などの病態に関連する炎症；再かん流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症性成分を伴う皮膚病；急性化膿性髄膜炎または脳卒中などの、他の中枢神経系炎症性疾患；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発性毒性が挙げられる。

本明細書において使用される際の「自己免疫疾患」は、組織障害が身体自体の構成要素に対する体液性または細胞媒介性応答に関連する任意の群の障害を指す。

本明細書において使用される際の「アレルギー性疾患」は、アレルギーから生じる任意の症状、組織損傷、または組織機能の低下を指す。本明細書において使用される際の「関節炎疾患」は、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。本明細書において使用される際の「皮膚炎」は、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きいファミリーのいずれかを指す。本明細書において使用される際の「移植拒絶反応」は、移植組織および周囲組織の機能の低下、疼痛、腫張、白血球増加症、および血小板減少症を特徴とする、臓器または細胞（例えば、骨髄）などの移植組織に対して向けられた任意の免疫反応を指す。本発明の治療法には、炎症細胞活性化に関連する障害を治療するための方法が含まれる。

「炎症細胞活性化」は、炎症細胞（以下に限定はされないが、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球、および好酸球などの多形核白血球）、肥満細胞、樹枝状細胞、ランゲルハンス細胞、および内皮細胞を含む）における、増殖性細胞応答の刺激（以下に限定はされないが、サイトカイン、抗原または自己抗体を含む）、可溶性メディエータ（以下に限定はされないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、または血管作用性アミンを含む）の産生、または新たなまたは増加した数のメディエータ（以下に限定はされないが、主要組織適合抗原または細胞接着分子を含む）の細胞表面発現による誘発を指す。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つまたは組合せの活性化が、炎症性疾患の開始、永続化、または増悪の原因になり得ることが当業者によって理解されよう。

「ＮＳＡＩＤ」という用語は、「非ステロイド性抗炎症薬」の頭字語であり、鎮痛作用、解熱作用（意識障害を伴わずに、上昇した体温を下げ、疼痛を緩和する）および、より高い用量では、抗炎症性作用（炎症を軽減する）を有する治療剤である。「非ステロイド性」という用語は、これらの薬剤を、（広範囲にわたる他の作用の中でも）同様のエイコサノイド抑制作用、抗炎性作用を有するステロイドと区別するために使用される。鎮痛薬として、ＮＳＡＩＤは、非麻薬性である点で独特である。ＮＳＡＩＤとしては、アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセンが挙げられる。ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛および炎症が存在する急性または慢性の病態の治療に適応される。ＮＳＡＩＤは、一般に、以下の病態：関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症（例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害による軽度から中等度の疼痛、発熱、腸閉塞、および腎疝痛の症状緩和に適応される。大抵のＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）アイソザイムの両方を阻害する、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として働く。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自体はホスホリパーゼＡ_２によって細胞リン脂質二層から誘導される）からのプロスタグランジンおよびトロンボキサンの形成を触媒する。プロスタグランジンは、（中でも特に）炎症の過程におけるメッセンジャー分子として働く。ＣＯＸ−２阻害剤としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブが挙げられる。

「がん」という用語は、典型的に無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理的状態を指す、または表す。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を含む。がんの例としては、以下に限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性疾患が挙げられる。このようながんのより具体的な例としては、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｏｒ ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｏｒ ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌（ｈｅｐａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。

「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の種類としては、以下に限定されるものではないが：アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、およびキナーゼ阻害剤が挙げられる。化学療法剤は、「標的療法」および従来の化学療法に使用される化合物を含む。化学療法剤の例としては：エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ Ｎｏ．８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、およびドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、およびラパマイシンが挙げられる。

化学療法剤のさらなる例としては：オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（スニチニブ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第２００７／０４４５１５号パンフレット）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作された（ａｌｂｕｍｉｎ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロランブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスファミド（ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体であるトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシンの合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）などの抗生物質；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エフロルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸および誘導体が挙げられる。

「化学療法剤」の定義には以下のものも含まれる：（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などの、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）などの抗アンドロゲン剤；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号パンフレット）などのプロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子（例えばＰＫＣ−α、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓ）の発現を阻害するもの（オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）など）；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗血管新生剤；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸および誘導体。

「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、パーツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬剤複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）などの治療抗体も含まれる。

本発明のＢｔｋ阻害剤と組み合わせて化学療法剤としての治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体としては：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ（ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）、およびビシリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）が挙げられる。

「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の、体内での代謝によって産生される産物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野において公知の通常の技術、および本明細書に記載される試験などの試験を用いて決定される、その活性を用いて同定することができる。このような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の式Ｉ化合物を、その代謝産物を得るのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を包含する、本発明の化合物の代謝産物を含む。

「添付文書」という用語は、治療製品の商品包装に通例含まれる説明書を指すのに使用され、このような治療製品の使用に関する、指示、使用法、用量、投与、禁忌および／または注意事項についての情報を含む。

「キラル」という用語が、鏡像対を重ね合わせられない性質（ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｏｆ ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は、その鏡像対を重ねられる分子を指す。

「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子または基の空間配置が異なる化合物を指す。

「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、それらの分子は、互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手順で分離することができる。

「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせられない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書に使用される立体化学の定義および規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４にしたがう。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、したがって異なる立体異性体として存在してもよい。以下に限定されるものではないが、ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含む、本発明の化合物に係る全ての立体異性体が、本発明の一部を成すことが意図されている。多くの有機化合物が、光学活性形態で存在し、したがってそれらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を表す場合、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、キラル中心の周りにおける分子の絶対配置を表すために使用される。接頭語ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転に係るサインを表すのに用いられ、（−）またはlは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭語が付いた化合物は右旋性である。所与の化学構造では、これらの立体異性体は、互いに鏡像であること以外は同じである。特定の立体異性体は、光学異性体と呼ばれることもあり、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応または化学プロセスにおいて立体選択性または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を有さない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。一態様に付いて言えば、本発明の立体異性体は、過剰形態（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ ｆｏｒｍ）、例えばｅｅ（鏡像体過剰率）が５０％以上、ｅｅが８０％以上、ｅｅが９０％以上、ｅｅが９５％以上、または９９％以上のｅｅとして存在することができる。

「互変異性体」という用語または「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁によって相互に変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部が再編成されることによる相互変換を含む。

「ジアステレオマー」という用語は、鏡像異性体ではない立体異性体分子を指す。ジアステレオマーは、同じ分子式を有するが、異なる幾何学的構造を有するシス−トランス異性体および配座異性体を含む。

本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる塩」という語句は、本発明の化合物の、薬学的に許容できる有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、以下に限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸水素塩（ａｃｉｄ ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの、別の分子を包含しても良い。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機および無機部分であっても良い。さらに、薬学的に許容できる塩は、その構造中に２個以上の帯電した原子を有しても良い。複数の帯電した原子が薬学的に許容できる塩の一部である場合には、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容できる塩は、１個以上の帯電した原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。

本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法によって、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸によるか、あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌａｃｉｄ）（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、αヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸またはケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）などの有機酸による遊離塩基の処理によって調製され得る。

本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容できる塩は、任意の好適な方法によって、例えば、（第１級、第２級または第３級）アミン、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの、無機または有機塩基による遊離酸の処理によって調製することができる。好適な塩の実例としては、以下に限定されるものではないが、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級、および第３級アミン、およびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。

「薬学的に許容できる」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれで治療される哺乳動物と、化学的におよび／または毒物学的に適合性でなければならないことを表す。

「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子および本発明の化合物の結合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、以下に限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。

「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」および「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」という用語は、式Ｉの化合物および立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグを含む。

式Ｉの化合物を含む、本明細書に示される任意の式または構造は、このような化合物の水和物、溶媒和物、および多形体、およびそれらの混合物を表すことも意図される。

式Ｉの化合物を含む、本明細書に示される任意の式または構造は、化合物の非標識形態ならびに同位体で標識された形態を表すことも意図される。同位体で標識された化合物は、１個以上の原子が所定の原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、以下に限定されるものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。本発明の様々な同位体で標識された化合物は、例えば３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものである。このような同位体で標識された化合物は、代謝試験、反応速度試験、検出または撮像技術（薬剤または基質の組織分布アッセイを含むポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など）、または患者の放射線治療に有用であり得る。重水素で標識されたまたは置換された本発明の治療用化合物は、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）に関する、改良されたＤＭＰＫ（薬剤代謝および薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換により、より高い代謝的安定性、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少から得られる特定の治療上の利点が得られる。１８Ｆで標識化された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に有用であり得る。本発明の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体で標識された試薬を用いることによって、後述されるスキームまたは実施例および調製例に開示される手順を行うことによって調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換により、より高い代謝的安定性、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少または治療指数の向上から得られる特定の治療上の利点が得られる。この文脈における重水素が、式（Ｉ）の化合物中の置換基とみなされることが理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数によって規定することができる。本発明の化合物において、特定の同位体として特に示されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。特に記載しない限り、位置が特に「Ｈ」または「水素」として示される場合、その位置は、天然に存在する同位体組成で水素を有することが理解される。したがって、本発明の化合物において、特に重水素（Ｄ）として示される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。

ピリダジノン化合物
本発明は、Ｂｔｋキナーゼによって調節される疾患、病態および／または障害の治療に潜在的に有用な、式Ｉのピリダジノン化合物およびその医薬製剤を提供する。

式Ｉの化合物は、構造：

を有し、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩を含む。
式中のＲ^１は、

から選択され、波線は、結合部位を示す。
Ｒ^４は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４のハロアルキルで適宜選択的に置換されるＣ_３〜Ｃ_６のシクロアルキル、及び、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４のアルコキシ（ＯＣ_１〜Ｃ_４ alkyl）で適宜選択的に置換されるＣ_１〜Ｃ_６のアルキル、から選択される。
Ｒ^２は、Ｈ、ＣＨ_３またはＣＦ_３であり；
環Ｂは、フェニル、少なくとも１個の窒素環原子を有する５〜６員のヘテロアリール、及び、少なくとも１個の窒素環原子を有する８〜１１員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ^ｂ、−ＣＯ_２Ｒ^ｂ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＯＣＯＲ^ｂ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ｃＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｃＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｂ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｂ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ａから選択されるか；または２個の隣接するＲ^３基が、適宜選択的に一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成すると共に環Ｂと融合する。
上記Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。ここで、Ｒ^ａの各メンバーは、１〜３個のＲ^１１基で適宜選択的に置換されても良い。
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。ここで、Ｈを除くＲ^ｂの各メンバーは、１〜３個のＲ^１１基で適宜選択的に置換されても良い。
Ｒ^ｃは、Ｈまたは１個または３個のＲ^１１基で適宜選択的に置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；またはＲ^ｂおよびＲ^ｃ、およびそれらが結合される窒素が、適宜選択的に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ^１１は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−、シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル−、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルフェニル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（フェニル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）から選択される。
Ｒ^５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^６は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ_３、ＯＨ、またはＯＨ、ＯＣＨ_３もしくは１個以上のハロ基で置換されるメチルであり；
Ｒ^７は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＯＣＨ_３であり；
Ｒ^８は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＯＣＨ_３であり；
各Ｒ^９は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
各Ｒ^１０は、独立して、ＨまたはＣＨ_３である。

式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ^２が、ＨまたはＣＨ_３である場合を含む。

式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ^３が化４

（式中、波線が、結合部位を示す）である場合を含む。

式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ^３が、Ｆ、ＣＨ_３またはＣＯＣＨ_３で適宜選択的に置換される、シクロプロピル、アゼチジニル、アゼチジニルメチル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、およびオキソピペラジニルから選択される場合を含む。

式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ^４が、Ｈ、ｔ−ブチル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−アゼパニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、プロパ−１−エン−２−イル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｅｔ、ｉ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−メチルブタン−２−イル、−Ｎ（ＣＨ_３）（ｉ−Ｐｒ）、または−ＮＨ（シクロプロピル）である場合を含む。

式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ^５が、ＨまたはＦである場合を含む。

式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ^６が、Ｈ、ＣＨ_３、Ｆ、またはＣＨ_２ＯＨである場合を含む。

式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ^７が、ＨまたはＦである場合を含む。

式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｂが、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリジン−２−イルである場合を含む。

式Ｉの化合物の例示的実施態様は、下記化５

が、構造：

（式中、波線が、結合部位を示す）から選択される場合を含む。

式Ｉの化合物の例示的実施態様は、下記式Ｉａ

の構造を有する化合物を含む。

式Ｉの化合物の例示的実施態様は、下記式Ｉｂ

の構造を有する化合物を含む。

式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式Ｉｃ：

の構造を有する化合物を含む。

式Ｉの化合物の例示的実施態様は、表１および表２の化合物を含む。

本発明の式Ｉ化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、したがって異なる立体異性体として存在してもよい。以下に限定されることはないが、ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、並びに、ラセミ混合物などのそれらの混合物を含む、本発明の化合物に係る全ての立体異性体は、本発明の一部を成す。

さらに、本発明は、シス−トランス（幾何）異性体および配座異性体を含む全てのジアステレオマーを包含する。例えば、式Ｉの化合物が、二重結合または縮合環を有する場合、シス−およびトランス−形態、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。

本明細書に示される構造において、いずれの特定のキラル原子に係る立体化学も特定されていない場合、全ての立体異性体が、本発明の化合物として考えられ、含まれる。特定の配置を表す太いクサビまたは破線によって立体化学が特定される場合、立体異性体がそのように特定され、定義される。

本発明の化合物は、非溶媒和の形態、又は、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒とともに溶媒和の形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の両方を包含する。

本発明の化合物はまた、異なる互変異性体として存在してもよく、全てのこのような形態が、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁によって相互に変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。

《生物学的評価》
酵素活性（または他の生物活性）を有する阻害剤としての式Ｉ化合物の相対的効力は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を測定し、次に結果を比較することによって確定することができる。典型的には、好ましい測定値は、生化学的アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち、５０％の抑制濃度または「ＩＣ_５０」である。当該技術分野における公知の従来技術を用いて、ＩＣ_５０値の測定を行うことができる。一般に、試験する様々な濃度範囲の阻害剤の存在下で、与えられた酵素の活性を測定することによって、ＩＣ_５０を測定することができる。次に、酵素活性の実験により得られた値が、使用される阻害剤の濃度に対してプロットされる。（阻害剤が全く存在しない場合の活性と比較して）５０％の酵素活性を示す阻害剤の濃度が、ＩＣ_５０値とみなされる。同様に、他の抑制濃度は、活性の適切な測定によって規定することができる。例えば、ある設定においては、９０％の抑制濃度、すなわち、ＩＣ_９０などを確定するのが望ましいことがある。

式Ｉの化合物を、標準的な生化学的Ｂｔｋキナーゼアッセイ（実施例９０１）によって試験した。

式Ｉの化合物を試験するのに使用され得る標準的な細胞Ｂｔｋキナーゼアッセイの一般的な手順は、ラモス細胞Ｂｔｋアッセイ（実施例９０２）である。

標準的な細胞Ｂ細胞増殖アッセイを用い、Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製されたＢ細胞を使用して式Ｉの化合物を試験することができる（実施例９０３）。

標準的なＴ細胞増殖アッセイを用い、Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製されたＴ細胞を使用して式Ｉの化合物を試験することができる（実施例９０４）。

８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製された全マウスの脾細胞を用いたＢ細胞活性の阻害について、式Ｉの化合物を対象にしたＣＤ８６阻害アッセイを行うことができる（実施例９０５）。

培養物中の生存Ｂ−ＡＬＬ細胞の数を測定するために、式Ｉの化合物を対象にしたＢ−ＡＬＬ細胞生存アッセイを行うことができる（実施例９０６）。

ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭによって表面ＩｇＭを架橋させることにより、活性化されたヒト全血中のＢリンパ球によって、ＣＤ６９の産生を阻害する化合物の能力を測定するために、式Ｉの化合物を対象にしたＣＤ６９全血アッセイを行うことができる（実施例９０７）。

表１および２中の典型的な式Ｉの化合物は、本発明の方法にしたがって、製造され、特性が決定され、Ｂｔｋの阻害について試験され、以下の構造式および対応する名前を有する（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０．１，ａｎｄ ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ，Ｖｅｒｓｉｏｎ １１．０，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）。２つ以上の名前が式Ｉの化合物または中間体に関連付けられている場合、化学構造が化合物を定義するものとする。

表２中の実施例を、実施例１０１〜１２６の手順と同様の手順を用いて調製した。

《式Ｉ化合物の投与》
本発明の化合物は、治療される病態に適した任意の経路によって投与してもよい。好適な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。局所的な免疫抑制療法では、化合物は、移植の前に、移植片に阻害剤を浸み込ませるか、または別の方法で移植片を阻害剤と接触させることを含む病巣内投与によって投与してもよい。好ましい経路は、例えば受容者の病態によって変わり得ることが理解されよう。化合物が経口投与される場合、薬学的に許容できる担体または賦形剤とともに、丸薬、カプセル剤、錠剤などとして製剤化してもよい。化合物が非経口投与される場合、以下に詳述するように、薬学的に許容できる非経口媒体とともに、および注射剤型の単位剤形で製剤化してもよい。

ヒト患者を治療するための式Ｉ化合物の用量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であろう。典型的な用量は、該化合物が約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであろう。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、および排泄を含む、薬物動態および薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはより高い頻度で投与してもよい。さらに、毒性要因は、投与量および投与計画に影響し得る。経口投与される場合、丸薬、カプセル剤、または錠剤は、毎日またはより低い頻度で、所定の期間にわたって摂取されてもよい。投与計画は、いくつかの治療のサイクルにわたって、繰り返されてもよい。

《式Ｉ化合物による治療方法》
本発明の式Ｉ化合物は、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害または神経障害などの、Ｂｔｋキナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動から生じる疾患若しくは障害に罹患したヒト若しくは動物患者を治療するのに有用である。したがって、これらの疾患または障害は、上に定義される本発明の化合物を患者に投与することを含む方法によって治療することができる。がんに罹患したヒトまたは動物患者も、上に定義される本発明の化合物を患者に投与することを含む方法によって治療され得る。それによって、患者の病態は、好転または改善され得る。

式Ｉ化合物は、関節リウマチ、免疫抑制、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）脈管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬などの、全身性および局所炎症、免疫炎症性疾患というような、哺乳動物細胞、生物、または関連する病態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断または治療、ならびに一般的な関節保護作用のために有用であり得る。

本発明の方法は、関節リウマチ、単関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、脊椎炎などの関節炎疾患；ベーチェット病；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒素ショック症候群；敗血症、外傷、または出血に続発する多臓器傷害症候群；アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎、および甲状腺関連眼障害などの眼疾患；好酸球性肉芽腫；喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ＡＲＤＳ、慢性肺炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、気腫、肺炎、気管支拡張症、および肺酸素中毒などの肺または呼吸器疾患；心筋、脳、または四肢の再かん流傷害；嚢胞性線維症などの線維症；ケロイド形成または瘢痕組織形成；アテローム性動脈硬化症；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、ある種の糖尿病、およびレイノー症候群などの自己免疫疾患；およびＧＶＨＤおよび同種移植の拒絶反応などの移植拒絶障害；慢性糸球体腎炎；慢性炎症性腸疾患（ＣＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、および壊死性腸炎などの炎症性腸疾患；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、またはじんましんなどの炎症性皮膚疾患；感染症による発熱および筋肉痛；髄膜炎、脳炎、および軽度の外傷による脳または脊髄損傷などの中枢神経系または末梢神経系炎症性疾患；シェーグレン症候群；白血球血管外遊出を含む疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；抗原抗体複合体媒介性疾患；血液量減少性ショック；１型糖尿病；急性および遅延型過敏症；白血球悪液質および転移による病状；熱傷；顆粒球輸血関連症候群；およびサイトカイン誘発性毒性のような疾患の治療も含む。

本発明の方法は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓（ｐａｎｃｒｅａｓ）癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝臓癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）および胆道癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ）癌、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞腫、口腔（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）癌、上咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓および肝内胆管（ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ）の癌、肝細胞癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、神経膠腫／膠芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓および腎盂（ｋｉｄｎｅｙ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｐｅｌｖｉｓ）の癌、膀胱（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ）癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔および咽頭（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｙｎｘ）の癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および絨毛結腸腺腫から選択されるがんの治療も含む。

本発明の方法は、再かん流傷害、すなわち、組織または器官で虚血とその後の再かん流が一定期間生じた状況から引き起こされる傷害に、罹患しているかまたは罹患する可能性のある被験体の治療において有用性を有し得る。「虚血」という用語は、動脈血の流入障害による局所的な組織貧血を指す。一過性の虚血とその後の再かん流により、特徴的に、病変部における血管の内皮を介した好中球の活性化および遊出が生じる。次に、活性化された好中球の蓄積により、反応性酸素代謝産物が生成され、この反応性酸素代謝産物は、病変組織または器官の構成要素にダメージを与える。「再かん流傷害」のこの現象は、一般的に、血管発作（広範囲の虚血および局所的虚血を含む）、出血性ショック、心筋虚血または心筋梗塞、臓器移植、および脳血管れん縮などの病態に伴う。例を挙げると、再かん流傷害は、心臓バイパス手術の終了時または一度血液の流入を止められた心臓が、再かん流し始める際の心停止中に生じる。Ｂｔｋ活性の阻害により、このような状況において再かん流傷害の量が減少され得ることが期待される。

《医薬製剤》
ヒトを含む哺乳動物の治療処置に本発明の化合物を使用するために、本発明の化合物は、通常、医薬組成物としての標準的な薬務にしたがって製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容できる希釈剤または担体とともに、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。

典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される具体的な担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に左右されることになる。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与されるのに安全であると当業者によって認識される溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に溶解可能または混和性である他の非毒性溶媒などの、非毒性の水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ３００）など、およびそれらの混合物が挙げられる。製剤は、１種以上の、緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、着香剤及びその他の公知の添加剤を、薬剤（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の見た目を良くするため、または医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために含んでもよい。

製剤は、従来の溶解および混合手順を用いて調製してもよい。例えば、バルク薬剤物質（すなわち、本発明の化合物または安定化した形態の化合物（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯体化剤との錯体）が、上記の賦形剤の１つ以上の存在下で好適な溶媒に溶解される。典型的には、薬剤の投薬量を容易に制御可能とし、規定の計画に沿った患者に対するコンプライアンスを可能にするように、本発明の化合物を医薬剤形へと製剤化する。

適用するための医薬組成物（または製剤）は、薬剤の投与に使用される方法に応じて様々な方法で包装すればよい。一般に、分配用の物品は、適切な形態で医薬製剤を中に入れる容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダなどの材料を含む。容器は、包装の内容物に不注意に触れるのを防ぐために、不正開封防止アセンブルを含んでも良い。さらに、容器には、容器の内容物を示すラベルが付着される。ラベルにはまた、適切な注意事項が記載されてもよい。

本発明の化合物の医薬製剤は、様々な投与経路および投与タイプに合わせて調製することができる。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物を、薬学的に許容できる希釈剤、担体、賦形剤または安定剤と適宜混合して（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）、凍結乾燥製剤、破砕粉末、または水溶液の形態にしてもよい。製剤化は、適切なｐＨ、周囲温度、および所望の純度で、生理学的に許容できる担体と、すなわち、用いられる投与量および濃度で受容者に対して非毒性である担体と混合することによって行うことができる。製剤のｐＨは、主に、化合物の具体的な用途および濃度に左右されるが、約３〜約８の範囲であれば良い。ｐＨが５である酢酸緩衝剤中での製剤化が、好適な実施態様である。

化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤または水溶液として保存することができる。

本発明の医薬組成物は、良好な医療業務に合致する、投与量、投与濃度、投与スケジュール、投与過程、投与媒体および投与経路等の形式に従って、製剤化、用量化及び投与されるであろう。この文脈における考慮因子としては、治療される具体的な障害、治療される具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師にとって既知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の「治療的に有効な量」は、このような考慮事項によって左右され、過剰増殖性疾患を改善するか、または治療するのに必要な最少量である。

一般的な問題として、用量当たりに非経口投与される阻害剤の初期の薬学的に有効な量は、１日につき患者の体重当たり、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。

許容できる希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、用いられる投与量および濃度において受容者に対して非毒性であり、例えば、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤および他の有機酸緩衝剤などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール；メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。医薬品有効成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によってまたは界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンのマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、あるいは、コロイド状薬剤送達系（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルション中に封入されてもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。

式Ｉ化合物の徐放性製剤を調製してもよい。徐放性製剤の好適な例としては、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられる。このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用微小球）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマーおよびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。

製剤としては、本明細書に詳述される投与経路に適したものが挙げられる。製剤は、通常、単位剤形で提供されてもよく、薬剤学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見られる。このような方法は、活性成分を、１種以上の補助的な成分である担体と合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体または微粉化した固体担体または両方と均一かつ緊密に合わせてから、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。

経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、所定量の式Ｉの化合物をそれぞれ含有する、丸薬、カプセル剤、サッシェまたは錠剤などの個別単位として調製されてもよい。圧縮錠は、適切な機械で、粉末または顆粒などの易流動性の活性成分を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と適宜混合して、圧縮することによって調製すればよい。湿製錠（ｍｏｌｄｅｄ ｔａｂｌｅｔ）は、適切な機械で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分の混合物を成形することによって作製すればよい。これらの錠剤は、適宜被覆されても刻み目を入れられてもよく（ｓｃｏｒｅｄ）、適宜錠剤から活性成分が持続的に放出または制御放出されるように製剤化してもよい。錠剤、トローチ、薬用キャンディー（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性または油懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬カプセル剤または軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップまたはエリキシル剤を、経口使用向けに調製してもよい。経口使用向けの式Ｉ化合物の製剤は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野において公知の方法にしたがって調製することができる。このような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および保存剤を含む１種以上の薬剤を含有しても良い。錠剤の製造に適した、非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシでんぷん、またはアルギン酸などの、造粒剤および崩壊剤；でんぷん、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であっても良い。これらの錠剤は被覆されていなくてもよいが、胃腸管内の崩壊および吸着（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）を遅延させ、それによって長期間にわたる持続的作用を与えるために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によって被覆されていても良い。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、単独でまたはワックスとともに用いられてもよい。

眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、製剤は、例えば、０．０７５〜２０％ ｗ／ｗの量で活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして塗布されることが好ましい。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられてもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリームに製剤化されてもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含む）などの２以上のヒドロキシル基を有するアルコール及びそれらの混合物を含んでも良い。局所製剤は、皮膚または他の患部への活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことが好ましい。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。本発明のエマルションの油相は、公知の方法で公知の成分から構成されればよい。この油相は、乳化剤のみを含んでいてもよいが、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪または油との混合物若しくは脂肪および油の両方との混合物を含むことが好ましい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として働く親油性乳化剤とともに含まれる。油および脂肪の両方を含むのも好ましい。まとめると、乳化剤は、安定剤とともにまたはそれを用いずに、いわゆる乳化ワックスを形成し、ワックスは、油および脂肪とともにクリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を形成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤およびエマルション安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

式Ｉ化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁化剤、ならびに天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１種以上の防腐剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤およびスクロースまたはサッカリンなどの１種以上の甘味料も含有することができる。

式Ｉ化合物の医薬組成物は、滅菌した注射用の水性または油性懸濁液などの滅菌した注射用製剤の形態であっても良い。この懸濁液は、上述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化されてもよい。滅菌した注射用製剤はまた、１，３−ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒の滅菌した注射液または注射用懸濁液であってもよく、または凍結乾燥粉末として調製される。用いることのできる許容できる媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および生理食塩水がある。さらに、滅菌した固定油は、通例、溶媒または懸濁媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノジグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の（ｂｌａｎｄ）固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、同様に注射用製剤に使用してもよい。

単回投与剤形を生成するように担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび具体的な投与形態に応じて変わることになる。例えば、ヒトへの経口投与向けの徐放性製剤では、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ好都合な量の担体材料と組み合わされる、約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有することができる。医薬組成物は、容易に測定可能な投与量を与えるように調製されてもよい。例えば、静脈内注射向けの水溶液では、約３０ｍＬ／時の速度で好適な体積の注射を行うことができるように、溶液のミリリットル当たり、約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。

非経口投与に適した製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および、製剤を対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非水性の滅菌した注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含有し得る水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。

眼への局所投与に適した製剤としては、活性成分が、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に、溶解または懸濁された点眼剤も挙げられる。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ ｗ／ｗ、例えば約１．５％ ｗ／ｗの濃度で、このような製剤中に存在する。

経口局所投与に適した製剤としては、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含む薬用キャンディー；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ；および好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。

直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む好適な基剤を含む坐薬として提供されてもよい。

肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒度（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン増分で０．１〜５００ミクロンの範囲の粒度を含む）を有し、これは、肺胞嚢に到達するように、鼻腔を介した急速吸入によってまたは経口吸入によって投与される。好適な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法にしたがって調製することができるが、後述される障害を治療または予防するのに従来使用される化合物などの、他の治療剤とともに送達されてもよい。

膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であると当該技術分野において知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体または噴霧製剤として提供されてもよい。

製剤は、単回投与または複数回投与容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアルに包装されてもよく、使用の直前に注射用の滅菌した液体担体、例えば水を加えるのみで済むフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時注射液および注射用懸濁液は、上述した種類の滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形の製剤は、本明細書において上に記載されるように、活性成分の１日分の用量または１日分の部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、またはその適切な一部を含有するものである。

本発明は、上に定義される少なくとも１種の活性成分を、そのための獣医学用（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ）担体とともに含む獣医学用組成物をさらに提供する。獣医学用担体は、組成物を投与するために有用な材料であり、固体、液体または気体材料であってもよく、これらは本来、不活性または獣医学技術分野において許容可能で、かつ活性成分と適合するものである。これらの獣医学用組成物は、非経口で、経口で、または任意の他の所望される経路によって投与されてもよい。

《併用療法》
式Ｉ化合物は、単独で用いられるかあるいは炎症または過剰増殖性疾患（例えば、がん）などの本明細書に記載された、疾患または障害の治療のための他の治療剤と併用されてもよい。特定の実施態様における式Ｉ化合物は、医薬的複合製剤中で、または併用療法としての投与計画中に、抗炎症性または抗過剰増殖性を有するかあるいは炎症、免疫応答障害、または過剰増殖性疾患（例えば、がん）を治療するのに有用な第２の治療用化合物と組み合わされる。第２の治療剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症剤であっても良い。第２の治療剤は、化学療法剤であっても良い。医薬的複合製剤または投与計画の第２の化合物は、好ましくは、互いに悪影響を与えないように式Ｉ化合物を補完する活性を有する。このような化合物は、好適には、意図した目的に有効な量で組み合わされて存在する。一実施態様において、本発明の組成物は、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを、ＮＳＡＩＤなどの治療剤と組み合わせて含む。

併用療法では、同時または連続した投与計画として投与されてもよい。連続投与される場合、組合せが、２回以上の投与で投与されてもよい。併用投与には、別個の製剤または単一の医薬製剤を用いた同時投与、及びいずれかの順序で行う連続投与が含まれ、その際、両方（または全ての）活性剤がそれらの生物学的活性を同時に発揮する期間があることが好ましい。

上記の併用投与される薬剤のいずれかの好適な投与量は、現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤および他の治療剤または治療の複合作用（相乗効果）により減少され得る。

併用療法は、「相乗効果」を与え、「相乗作用がある（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）」、すなわち、活性成分を併用した場合に得られる作用が、化合物を別々に用いることから得られる作用の合計を超えることが分かっている。活性成分が：（１）同時に製剤化され、投与されるかまたは併用した単位剤形の製剤で同時に送達されるか；（２）別個の製剤として交互に（ｂｙ ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ）または並行して送達されるか；あるいは（３）何らかの他の投与計画による場合に、相乗効果が得られる。交互療法（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）で送達される場合、化合物が例えば、別個の注射器での異なる注射、別個の丸薬またはカプセル剤、または別個の注入によって連続して投与または送達される場合も、相乗効果が得られる。一般に、交互療法の際、有効な投与量の各活性成分が、連続して、すなわち、逐次投与される一方、併用療法では、有効な投与量の２種以上の活性成分が一緒に投与される。

治療法の特定の実施態様において、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、本明細書に記載されたものなど、他の治療剤、ホルモン剤または抗体薬剤と組み合わされてもよいだけでなく、外科的治療および放射線療法と組み合わされてもよい。したがって、本発明に係る併用療法は、少なくとも１種の式Ｉ化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグの投与、および少なくとも１つの、他のがん治療方法の使用を含む。式Ｉの化合物および他の薬学的に有効な治療剤の量ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の複合治療効果が得られるように選択されることになる。

《式Ｉ化合物の代謝産物》
本明細書に記載された式Ｉの生体内代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。このような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから得られる。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む、式Ｉ化合物の代謝産物を含む。

代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、^１４Ｃまたは^３Ｈ）同位体を調製し、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどの動物にそれを非経口で投与し、十分な時間（典型的に、約３０秒間〜３０時間）代謝を行わせ、その転化産物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定される。これらの産物は、標識されるため、容易に単離される（その他は、代謝産物中で生存しているエピトープを結合することが可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、生体内で他の形で（ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ）見られない限り、本発明の化合物を治療的に投与するための診断アッセイに有用である。

《製品》
本発明の別の実施態様においては、上述される疾患および障害の治療に有用な材料を含有する、製品、または「キット」が提供される。一実施態様におけるキットは、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを含む容器を含む。キットは、容器上にまたは容器に付属するラベルまたは添付文書をさらに含むことができる。「添付文書」という用語は、治療製品の商品包装に通例含まれる説明書を指すのに使用され、このような治療製品の使用に関する、指示、使用法、用量、投与、禁忌および／または注意事項についての情報を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料で形成されてもよい。容器は、病態を治療するのに有効な式Ｉ化合物またはその製剤を保持することができ、滅菌したアクセスポート（ａｃｃｅｓｓ ｐｏｒｔ）を有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺し可能な栓を有する静脈注射用の溶液バッグまたはバイアルであっても良い。）。組成物中の少なくとも１種の活性剤が式Ｉの化合物である。ラベルまたは添付文書には、組成物が、がんなどの選択される病態を治療するのに使用されることが示される。さらに、ラベルまたは添付文書には、治療対象の患者が、過剰増殖性疾患、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛または神経外傷性の疾患もしくはイベントなどの障害を有する患者であることが示されてもよい。一実施態様においては、ラベルまたは添付文書に、式Ｉの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するのに使用され得ることが示される。ラベルまたは添付文書には、この組成物が、他の障害を治療するのに使用され得ることが示されてもよい。その代わりに、またはそれに加えて、製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容できる緩衝剤を含む、第２の容器をさらに含み得る。製品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器を含む、商業上および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。

キットは、式Ｉ化合物の投与のための説明書および、存在する場合、第２の医薬製剤をさらに含み得る。例えば、キットが式Ｉの化合物および第２の医薬製剤を含む第１の組成物を含む場合、キットは、第１および第２の医薬組成物を、それを必要とする患者に、同時投与、連続投与または個別投与するための説明書をさらに含み得る。

別の実施態様におけるキットは、錠剤またはカプセル剤などの、式Ｉ化合物の固体経口形態の送達に適している。このようなキットは、いくつかの単位剤形を含むことが好ましい。このようなキットは、その意図した使用の順序で配置される、複数の投与量を有するカードを含み得る。このようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬的単位剤形を包装するのに広く使用されている。必要に応じて、記憶を補助するもの（ｍｅｍｏｒｙ ａｉｄ）が、例えば、数字、文字、または他の印の形態で、あるいは治療スケジュールにおいて、それらの投与量が投与されてもよい日付を表すカレンダー挿入物（ｃａｌｅｎｄａｒ ｉｎｓｅｒｔ）と共に提供されてもよい。

一実施態様によれば、キットは、（ａ）式Ｉの化合物が中に含まれる第１の容器；および適宜（ｂ）第２の医薬製剤が中に含まれる第２の容器を含んでいてもよく、ここで、第２の医薬製剤は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む。その代わりに、またはそれに加えて、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容できる緩衝剤を含む第３の容器をさらに含み得る。キットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器を含む、商業上および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。

キットが式Ｉの組成物および第２の治療剤を含む、特定の他の実施態様におけるキットは、分けられたボトルまたは分けられたホイルパケットなどの、別個の組成物を含む容器を含み得るが、別個の組成物はまた、分けられていない単一の容器内に含まれていてもよい。典型的には、キットは、別個の成分を投与するための説明書を含む。キットの形態は、別個の成分が異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与されることが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または、組み合わせる個々の成分の滴定が、処方医師によって求められる場合、特に有利である。

《式Ｉ化合物の調製》
式Ｉの化合物は、特に、本明細書に含まれる説明を考慮して、化学の技術分野で周知の方法、およびそれぞれ参照することにより明示的に援用される、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｒｅｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９７、例えばＶｏｌｕｍｅ ３；Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ，（９）：１９１０−１６，（１９８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，４１：１０５２−６０，（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４０（１２）：１３２８−３１，（１９９０）に記載される他の複素環についての方法と同様の方法を含む合成経路によって合成することができる。出発材料は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）などの商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−２３，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−２００６ ｅｄ．）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎに一般に記載される方法によって調製される（補足：Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースによっても入手可能なものを含む。）。

式Ｉ化合物を合成するのに有用な合成化学の変換および保護基の方法（保護および脱保護）ならびに必要な試薬および中間体は、当該技術分野において公知であり、これらとしては、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、およびそれ以降の版に記載されるものが挙げられる。

式Ｉの化合物は、単独であるいは少なくとも２種、例えば５〜１，０００種の化合物、または１０〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリとして調製することができる。式Ｉ化合物のライブラリは、「分割および混合（ｓｐｌｉｔ ａｎｄ ｍｉｘ）」を組み合わせた手法によって、または、溶液相若しくは固相化学のいずれかを用いた複数の並行した合成によって、当業者に公知の手順によって調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２種の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む化合物ライブラリが提供される。

図および実施例は、式Ｉ化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者は、他の合成経路を用いて式Ｉ化合物を合成し得ることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬が、図および実施例に示され、説明されているが、様々な誘導体および／または反応条件を得るために他の出発材料および試薬で容易に代用され得る。さらに、記載される方法によって調製される例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いると共に本開示を考慮してさらに変更され得る。
式Ｉ化合物を調製する際、中間体の遠隔官能基(remote functionality)（例えば、第１級または第２級アミン）の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わるであろう。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者には容易に理解される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。

一般的な手順Ａ 鈴木カップリング

鈴木型カップリング反応は、Ａ−３などの式Ｉ化合物の環および中間体を結合させる炭素−炭素結合を形成するのに有用である（Ｓｕｚｕｋｉ（１９９１）Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６３：４１９−４２２；Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ（１９７９）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗｓ ９５（７）：２４５７−２４８３；Ｓｕｚｕｋｉ（１９９９）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．５７６：１４７−１６８）。鈴木カップリングは、Ｂ−２またはＢ−５などのハロゲン化アリールと、Ａ−１またはＡ−２などのボロン酸とのパラジウム媒介性のクロスカップリング反応である。例えば、Ｂ−２を、約１．５当量の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と組み合わせて、水中の１モル溶液として約３当量の炭酸ナトリウムおよび等体積のアセトニトリルに溶解させる。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒量以上の低原子価パラジウム試薬を加える。場合によっては、酢酸カリウムを、炭酸ナトリウムの代わりに用いて、水層のｐＨを調整する。次に、反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．）などのマイクロ波反応器中で１０〜３０分間、加圧下で約１４０〜１５０℃まで加熱する。内容物を、酢酸エチル、または別の有機溶媒で抽出する。有機層を蒸発させた後、ホウ素エステルＡ−１を、シリカ上でまたは逆相ＨＰＬＣによって精製する。置換基Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^５およびＲ^６は、定義されるとおりであるか、あるいは保護された形態またはその前駆体である。同様に、臭化物中間体Ｂ−５を、ボロニル化して（ｂｏｒｏｎｙｌａｔｅ）、Ａ−２を得ることができる。置換基Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＸは、定義されるとおりであるか、あるいは保護された形態またはその前駆体である。

Ｂ−２とＡ−２との鈴木カップリング、またはＡ−１とＢ−５との鈴木カップリングにより、式Ｉの化合物または中間体Ａ−３が得られる。ボロン酸エステル（またはボロン酸）（１．５当量）Ａ−１またはＡ−２、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５当量）などのパラジウム触媒を、アセトニトリル中のハロ中間体（１当量）Ｂ−２またはＢ−５と、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（アセトニトリルと等体積）との混合物に加える。反応混合物を、マイクロ波中で約１５分間、約１５０℃まで加熱する。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了するときが示される。水を混合物に加え、沈殿した生成物をろ過し、ＨＰＬＣによって精製して、生成物Ａ−３が得られる。置換基Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^４’は、定義されるとおりのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、あるいは保護された形態またはその前駆体であり得る。

様々なパラジウム触媒を、鈴木カップリングステップの際に使用することができる。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、ＰｄＣｌ_２ ｄｐｐｆ ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、Ｃｌ_２Ｐｄ［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、Ｃｌ_２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（フリル）_３］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ_２）_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、Ｃｌ_２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、および封入された触媒Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）３０、Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）ＴＰＰ３０、およびＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０を含む様々な低原子価Ｐｄ（ＩＩ）およびＰｄ（０）触媒を、鈴木カップリング反応に使用することができる（米国特許出願公開第２００４／０２５４０６６号明細書）。

一般的な手順Ｂ ブッフバルト反応

ブッフバルト反応は、６−ブロモ中間体Ｂ−１をアミノ化するのに有用である（Ｗｏｌｆ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ（２００４）Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１０：４２３；Ｐａｕｌ ｅｔ ａｌ（１９９４）Ｊｏｕｒ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：５９６９−５９７０）。ＤＭＦ中のハロ中間体Ｂ−１の溶液に、適切なアミンＲ^５−ＮＨ_２（２００モル％）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５０モル％）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５モル％）、およびキサントフォス（１０モル％）を加える。反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器中で約３０分間、加圧下で約１１０℃まで加熱する。得られた溶液を真空中で濃縮したところ、Ｂ−２が得られる。他のパラジウム触媒およびホスフィン配位子が有用であり得る。

環状アミド中間体Ｂ−３および臭化アリールＢ−４を用いて、ブッフバルト条件下でＮ−アリールアミド中間体Ｂ−５を調製することもできる。

図１は、式Ｉの化合物８を作製するための例示的な合成経路を示し、この合成経路は、二環式ピロロン４をメチルまたはヒドロキシメチルベンゼン５とカップリングさせて、中間体６を得るブッフバルト反応と、それに続く、ボロネート７を調製し、それをブロモ−ピリドンまたは−ピラジノン２とカップリングさせる連続鈴木反応、または６をピリドン−またはピラジノン−ボロネート３とカップリングさせる単一の鈴木反応のいずれかを含む。ブロモ−ピリドンまたは−ピラジノン２は、ジブロモ−ピリドンまたは−ピラジノンと、複素環アミンまたはアニリンとのブッフバルト反応によって調製され得る。ピリドン−またはピラジノン−ボロネート３は、２とジボロネートとの鈴木反応によって調製され得る。

図２は、ブロモアニリン誘導体に二環式ピロロンを組み合わせて、図Ｉに概説される役割に使用し得る臭化物を得ることを含む、式Ｉの化合物８を製造するための例示的な合成経路を示す。

図３は、分子１２における残りの部分のアミノ誘導体に二環式ピロロンを組み合わせることを含む、式Ｉの化合物８を製造するための例示的な合成経路を示す。

実施例１０１
実施例１０１ａ メチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート１０１ａ

３０ｍＬのメタノール中の３−メチルチオフェン−２−カルボニルクロリド（１）（１０ｍＬ、１８ミリモル）を、１８時間にわたって還流状態で沸騰するまで加熱してから、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと水とに分液した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮したところ、１０１ａ（１２．１２ｇ、１００％）が透明の油として得られ、それをさらに精製せずに使用した。

実施例１０１ｂ メチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート １０１ｂ

ＡｌＣｌ_３（１５．６０ｇ、１１７ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１８ｍＬ）に懸濁させ、混合物を−７８℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（９ｍＬ）中の１２．２８ｇ（７８ミリモル）の１０１ａの溶液を５分間かけて滴下して加えた。混合物を５分間撹拌した。次に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（９ｍＬ）中の８．９ｍＬ（８２ミリモル）２−クロロ−２−メチルプロパンの溶液を４５分間かけて加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を徐々に室温まで温め、２４時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、油になるまで濃縮し、ヘキサン中のＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配（０〜１０％）によって溶離するシリカ上でそれを精製したところ、９．９４ｇ（６０％）の１０１ｂが得られた。

実施例１０１ｃ メチル３−（ブロモメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボキシレート １０１ｃ

４０ｍＬの四塩化炭素中の、３．１５ｇ（１４．８ミリモル）の１０１ｂと、３．１７ｇ（１７．８ミリモル）のＮ−ブロモ−スクシンイミドと、０．１２２ｇ（０．７４２ミリモル）の２，２’−アゾビスイソブチロニトリルとの混合物を、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、得られた残渣を、シリカ：ＩＳＣＯ ４０ｇのカラム、ヘキサン中０〜２０％のＣＨ_２Ｃｌ_２において精製した。３．０ｇ（７０％）の１０１ｃを単離した。

実施例１０１ｄ メチル３−（（３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボキシレート １０１ｄ

磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、窒素をパージし、１０１ｃ（１．０９ｇ、４．６８ミリモル）、３−ブロモ−２−メチル−アニリン（２．６１ｇ、１４．０ミリモル）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）を入れた。炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１５ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる得られた残渣の精製により、７０％の収率（１．３０ｇ）の１０１ｄが黄色の油として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，２．１Ｈｚ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０１ｅ ３−（（３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸 １０１ｅ

磁気撹拌器を備えた５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１０１ｄ（１．３０ｇ、３．２８ミリモル）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）を入れた。水酸化リチウム（１．３８ｇ、３２．８ミリモル）を加え、混合物を４０℃の油浴に入れた。１６時間後、反応混合物を室温に冷まし、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた水溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ４まで酸性化した。得られた固体をろ過して取り除き、真空オーブン中４０℃で乾燥させたところ、定量的収量（１．２５ｇ）の１０１ｅが白色の固体として得られた：融点１５０〜１５２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７５〜６．６７（ｍ，３Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ ３８０．２（Ｍ−Ｈ）。

実施例１０１ｆ ５−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン １０１ｆ

磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、窒素をパージし、１０１ｅ（１．１２ｇ、２．９３ミリモル）および無水塩化メチレン（５０ｍＬ）を入れた。塩化チオニル（１．２５ｇ、１０．５ミリモル）を加え、反応物を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる得られた残渣の精製により、６５％の収率（７５７ｍｇ）の１０１ｆが白色の固体として得られた：融点１８５〜１８６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ）、７．１１（ｔ，１Ｈ，７．８Ｈｚ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０１ｇ ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン １０１ｇ

磁気撹拌器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、（７）（７５７ｍｇ、２．０８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５５４ｍｇ、２．１８ミリモル、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１９１ｍｇ、０．２１ミリモル）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１９８ｍｇ、０．４２ミリモル）、酢酸カリウム（３０６ｍｇ、３．１２ミリモル）および無水ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。次に、フラスコを密閉し、フラスコを排気し、それに３回窒素を補充することによって混合物を脱気した。次に、反応物を８０℃の油浴に入れた。１６時間後、次に、反応物を室温に冷まし、減圧下で残渣になるまで濃縮した。次に、得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を真空ろ過によって除去し；ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、６３％の収率（５４１ｍｇ）の（８）が黄色の泡状体として得られた：融点１０２〜１０４℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１．８Ｈｚ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ）。

実施例１０１ｈ （３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール １０１ｈ

機械的撹拌器、滴下漏斗および窒素導入口を備えた３Ｌの三つ口丸底フラスコに、窒素をパージし、３−ニトロピラゾール−５−カルボン酸（２８．０ｇ、１７８ミリモル）およびＴＨＦ（４２０ｍＬ）を入れ、氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体溶液（１．０Ｍ、５３５ｍＬ、５３５ミリモル）を、内部反応温度を５℃未満に維持する速度で加えた。添加が完了した後、冷却浴を除去し、反応物を室温で１８時間撹拌した。この後、反応物を、氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却し、水（７０ｍＬ）および４Ｎの塩酸（７０ｍＬ）を加え、ピラゾールとのボラン錯体を分解するために、反応物を１時間還流状態で撹拌した。反応物を室温に冷まし、約３０ｍＬの体積になるまで減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１７５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、９４％の収率（２４．０ｇ）で（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１０１ｈ）が淡黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １４４．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０１ｉ （１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール １０１ｉ

機械的撹拌器および温度調節器を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、窒素をパージし、（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール１０１ｈ（２５．０ｇ、１７５ミリモル）、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、および炭酸セシウム（７０．０ｇ、２１５ミリモル）を入れ、１０４℃で５分間加熱した。次に、反応混合物を氷／アセトン浴を用いて０℃に冷却し、ジブロモエタン（３２９ｇ、１．７５モル）を何度かに分けて加えた（発熱なし）。反応物を、０℃で１時間、次に室温で４時間撹拌した。この後、水（４００ｍＬ）中のＫＨ_２ＰＯ４（４０ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、水（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、８６％の収率（３７．５ｇ）で、粗生成物（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１０１ｉ）がオレンジ色の油として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４９．９（Ｍ＋Ｈ）。この材料を次の工程にそのまま使用した。

実施例１０１ｊ １−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール １０１ｊ

磁気撹拌器、窒素導入口および還流冷却器を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、窒素をパージし、（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール １０１ｊ（３７．０ｇ、１４８ミリモル）およびクロロホルム（１６０ｍＬ）を入れた。反応物を、氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却し、三臭化リン（４０．０ｇ、１４８ミリモル）を何度かに分けて加えた。冷却浴を除去し、反応物を２時間還流状態で撹拌した。この後、反応物を−５℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を、ｐＨ８．５に達するまで加えた。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、黄色の残渣が得られ、それを穏やかに加熱しながら塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解させた。ヘキサン（約２０ｍＬ）を加えたところ、溶液が曇った。固体沈殿物が形成されるまで混合物を加熱し、塩化メチレン（９ｍＬ）を加えたところ、溶液が透明になった。溶液を室温に冷まし、４時間後、得られた結晶を真空ろ過によって収集した。ろ過ケーキを塩化メチレン：ヘキサンの氷冷１：２混合物（２×２０ｍＬ）で洗浄したところ、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０１ｊ）（１９．７ｇ）が得られた。一緒にしたろ液を蒸発させ、この手順を再度行ったところ、追加の、９．７０ｇの１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールが得られた。固体と合わせて、高真空下で１８時間乾燥させたところ、５７％の収率（２６．０ｇ）で、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールが白色の結晶として得られた：融点９５〜９７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

実施例１０１ｋ ５−メチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン １０１ｋ

磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１Ｌの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール １０１ｊ（１０．０ｇ、３２．２ミリモル）、２ＭのメチルアミンＴＨＦ溶液（１１３ｍＬ、２２５ミリモル）を入れ、室温で７２時間撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮乾固し、得られた固体を、酢酸エチル（７５ｍＬ）と１０％の炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）との混合物とともに撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、１０％の炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）、続いて塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、９７％の収率（５．７０ｇ）で、５−メチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン１０１ｋが黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ ６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １８３．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０１ｌ ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン １０１ｌ

５００ｍＬのＰａｒｒ反応器ボトルに、窒素をパージし、１０％のパラジウム炭素（５０％湿潤、８００ｍｇの乾燥重量）およびエタノール（１６０ｍＬ）中の５−メチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン１０１ｋ（４．００ｇ、２．２０ミリモル）の溶液を入れた。ボトルをＰａｒｒ水素化装置に取り付け、排気し、４５ｐｓｉの圧力になるまで水素ガスを充填し、２時間振とうした。この後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。セライト ５２１（１．０ｇ）を加え、混合物を、セライト ５２１のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２×７５ｍＬ）で洗浄し、組み合わされたろ液を、減圧下で濃縮乾固したところ、９９％の収率で、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（１０１ｌ）（３．３１ｇ）がオレンジ色の固体として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ５．３４（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １５３．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０１ｍ ６−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン １０１ｍ

磁気撹拌器、還流冷却器および窒素導入口を備えた５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン１０１ｌ（１５２ｍｇ、１．００ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２０９ｍｇ、１．００ミリモル）およびＬｉＨＭＤＳの１Ｍ ＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ、５．００ミリモル）を入れた。得られた溶液を通して３０分間窒素をバブリングした後、キサントホス（４９ｍｇ、０．０５ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５９ｍｇ、０．０８５ミリモル）を加え、反応混合物を３時間還流状態で加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）を加えた。２Ｎの塩酸を用いてｐＨを６．５に調整した。得られた沈殿物を真空ろ過によって収集し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルに吸収し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、７４％の収率（２１０ｍｇ）で、６−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１０１ｍが淡褐色の固体として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９４（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２８１．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０１ ６−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−メチルフェニル）−４−（｛５−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン １０１
乾燥した圧力フラスコに、０．９６８ミリモルの１０１ｍ、１．０６５ミリモルの１０１ｇ、および５６ｍｇ（５モル％）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を入れ、フラスコを真空下で排気してから、それに窒素を充填した。この手順を２回以上繰り返してから、８ｍＬの無水ジオキサンおよび２．４ｍＬ（２．５当量）の１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷まし、次に酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ ＫＰ ＮＨカラムにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、１０１が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．９６（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．１，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋１）。

実施例１０２
実施例１０２ａ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ホルミルベンズアミド１０２ａ

磁気撹拌器および還流冷却器を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、窒素をパージし、ＴＭＥＤＡ（１１．６ｇ、１００ミリモル）およびＴＨＦ（１６０ｍＬ）を入れた。反応物を−７０℃に冷却し、ｓ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍのヘキサン溶液、６９ｍＬ、９６．７ミリモル）を滴下して加え、反応物を−７０℃で２５分間撹拌した。磁気撹拌器を備えた別の１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、窒素下で、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１８．６ｇ、７９．８ミリモル）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。溶液を−７０℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ／ｓ−ＢｕＬｉの低温（−７５℃）溶液に、−７５〜−７０℃の温度を維持しながら、８分間かけてカニューレで入れた。添加が完了した後、反応物を−７０℃で２０分間撹拌した。この後、ＤＭＦ（１７．９ｇ、２４５ミリモル）を、−７０℃未満の温度を維持しながら２分間にわたって滴下して加えた。−７０℃で７０分間撹拌した後、冷却浴を除去し、反応物を２０分間かけて−３０℃まで温めた。この時点で、４Ｍの塩酸（８０ｍＬ、３２０ミリモル）を加えた（溶液ｐＨ６．５）。３０分間撹拌した後、有機層を分離し、減圧下で濃縮乾固した。次に、残渣をヘキサン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分液した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、８８％の収率（１８．３ｇ）で、１０２ａが黄色のオイルとして得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

実施例１０２ｂ メチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ジエチルカルバモイル）ベンジルカルバメート １０２ｂ

磁気撹拌器を備えた２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、１０２ａ（１．００ｇ、３．８３ミリモル）、カルバミン酸メチル（５７５ｍｇ、７．６６ミリモル）、トリフルオロ酢酸（８７１ｍｇ、７．６６ミリモル）、トリエチルシラン（８８８ｍｇ、７．６６ミリモル）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を入れた。バイアルをＢｉｏｔａｇｅマイクロ波に入れ、１３０℃で１．５時間加熱した。この後、溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）とに分液した。水層を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製したところ、７１％の収率（８５８ｍｇ）で、１０２ｂが無色のオイルとして得られた；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０２ｃ ５−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１−オン １０２ｃ

磁気撹拌器を備えた２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、１０２ｂ（８５８ｍｇ、２．６８ミリモル）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および２Ｍの水酸化リチウム水溶液（５ｍＬ）を入れた。バイアルをＢｉｏｔａｇｅマイクロ波に入れ、１１０℃で２．５時間加熱した。この後、溶液を、２Ｍの塩酸を用いてｐＨ７に中和し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分液した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０％の酢酸エチルから１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製したところ、５６％の収率（２８５ｍｇ）で、１０２ｃがオフホワイトの固体として得られた：融点＝１３２〜１３４℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １９０．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０２ｄ ２，６−ジブロモベンジルアセテート １０２ｄ

磁気撹拌器、還流冷却器および窒素導入口を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、窒素をパージし、２，６−ジブロモトルエン（２．５０ｇ、１０．０ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ、１０．０ミリモル）および四塩化炭素（４０ｍＬ）を入れた。溶液を８０℃（油浴温度）まで加熱し、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１６４ｍｇ、１．００ミリモル）を加えた。得られた混合物を１４時間還流させた。その後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ過ケーキを四塩化炭素（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、定量的収量（３．２８ｇ）で、１，３−ジブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンが黄色の固体として得られた：融点７７〜７８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）。磁気撹拌器および窒素導入口を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、窒素をパージし、上記の残渣（３．２８ｇ、１０．０ミリモル）、酢酸カリウム（３．９３ｇ、４０．０ミリモル）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れた。溶液を室温で１４時間撹拌した。その後、反応混合物を水（９００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、８８％の収率（２．７０ｇ）で、１０２ｄがオフホワイトの固体として得られた：融点６２〜６５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０６．９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０２ｅ ２−ブロモ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）ベンジルアセテート １０２ｅ

還流冷却器、磁気撹拌器を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、窒素をパージし、１０２ｃ（５７０ｍｇ、３．０２ミリモル）、１０２ｄ（１．８５ｇ、６．０４ミリモル）、炭酸セシウム（１．９６ｇ、６．０４ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（２６６ｍｇ、３．０２ミリモル）、および１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、ヨウ化銅（２８７ｍｇ、１．５１ミリモル）を加え、反応混合物を１０５℃（油浴温度）で１４時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製したところ、４１％の収率（５５５ｍｇ）で、１０２ｅがオフホワイトの固体として得られた：融点１７６〜１７８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０２ｆ ２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート １０２ｆ

還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１０２ｅ（５５５ｍｇ、１．３４ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３６ｇ、５．３５ミリモル）、酢酸カリウム（５２７ｍｇ、５．３５ミリモル）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、ＸＰｈｏｓ（１２８ｍｇ、０．２６８ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２３ｍｇ、０．１３４ミリモル）を加え、反応混合物を１０５℃（油浴温度）で１４時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮したところ、７４％の収率（４４４ｍｇ）で、粗生成物１０２ｆが黄色のオイルとして得られた。この材料をさらに精製せずに次のステップに使用した。

実施例１０２ｇ ６−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン １０２ｇ

１０１ｍの調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、１−エチル−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、４．５０ミリモル）と、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．５０ミリモル）との反応により、９４％の収率（１．０７ｇ）で、１０２ｇを非晶質の黄色の固体として得た：融点１７３〜１７５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５４．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０２ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン １０２
磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０２ｇ（５４８ｍｇ、１．１８ミリモル）、１０２ｆ（２１５ｍｇ、０．８４８ミリモル）、炭酸ナトリウム（３０６ｍｇ、２．８８ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２２ｍｇ、０．１９２ミリモル）を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。この後、混合物を、９０：１０の塩化メチレン／メタノール（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を、９０：１０の塩化メチレン／メタノール（２×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム一水和物（２０２ｍｇ、４．８１ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。この後、混合物を、９０：１０の塩化メチレン／メタノール（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を、９０：１０の塩化メチレン／メタノール（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０の塩化メチレン／メタノール）によって精製したところ、３１％の収率（１３６ｍｇ）で、１０２が非晶質の白色固体として得られた：融点１７４〜１７６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１３．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０３
実施例１０３ａ ４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン １０３ａ

磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、窒素をパージし、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．７７ミリモル）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（油中６０重量％、２２９ｍｇ、５．７３ミリモル）を１度に加えた。室温で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．０２ｇ、７．１６ミリモル）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。次に、反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を用いて急冷し、得られた溶液を水（１５０ｍＬ）に注いだ。次に、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で残渣になるまで濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、６８％の収率（７２２ｍｇ）で、１０３ａが白色の固体として得られた：融点１０７〜１０８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．６２（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。

実施例１０３ｂ ６−クロロ−２−メチル−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン １０３ｂ

１０１ｍの調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、２−アミノピリミジン（４５０ｍｇ、４．７４ミリモル）と１０３ａ（１．０６ｇ、４．７４ミリモル）との反応により、６９％の収率（７４５ｍｇ）で、１０３ｂを非晶質の黄色の固体として得た：融点２３３〜２３５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３８．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０３ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン １０３

１０２の調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、１０３ｂ（１９２ｍｇ、０．８１０ミリモル）と１０２ｆ（４１３ｍｇ、０．８９１ミリモル）との反応により、４９％の収率（１９６ｍｇ）で、１０３を非晶質のオフホワイトの固体として得た：融点２３６〜２３８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０４
実施例１０４ａ ６−クロロ−２−メチル−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン １０４ａ

還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２−アミノピリジン（５００ｍｇ、５．３１ミリモル）、１０３ａ（１．１９ｇ、５．３１ミリモル）、炭酸セシウム（５．１９ｇ、１５．９ミリモル）、および１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間窒素をバブリングした後、キサントホス（２６１ｍｇ、０．４５１ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４３ｍｇ、０．２６６ミリモル）を加え、反応混合物を３時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（３５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）中のメタノールの２０％（ｖ／ｖ）溶液で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール（３０ｍＬ）を用いて粉末にしたところ、９２％の収率（１．１６ｇ）で、１０４ａがオフホワイトの固体として得られた：融点２０１〜２０２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３７．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０４ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン １０４
還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１０４ａ（２３６ｍｇ、１．００ミリモル）、１０２ｆ（５３６ｍｇ、１．２０ミリモル）、炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３．００ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１００ミリモル）を加え、反応混合物を１４時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（８ｍＬ）と、メタノール（４ｍＬ）と、水（４ｍＬ）との混合物に溶解させた。得られた溶液に、水酸化リチウム一水和物（４２０ｍｇ、１０．０ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌してから、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分液した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜１０％のメタノール／塩化メチレン）によって精製したところ、３８％の収率（１８７ｍｇ）で、１０４がオフホワイトの固体として得られた：融点２３６〜２３７℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ）、７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ）、７．５０（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０５
実施例１０５ａ ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート １０５ａ

磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、８．８４ミリモル）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヨードアゼチジン（３．００ｇ、１０．６ミリモル）および炭酸カリウム（２．４５ｇ、１７．７ミリモル）を入れ、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣を、塩化メチレン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）と混合した。水層を分離し、塩化メチレン（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、８０％の収率（１．９２ｇ）で、１０５ａが黄色のオイルとして得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。

実施例１０５ｂ ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート １０５ｂ

５００ｍＬのＰａｒｒ反応器ボトルに、窒素をパージし、１０％のパラジウム炭素（５０％湿潤、１００ｍｇの乾燥重量）およびエタノール（２５ｍＬ）中の１０５ａ（１．９１ｇ、７．２３ミリモル）の溶液を入れた。ボトルをＰａｒｒ水素化装置に取り付け、排気し、５０ｐｓｉの圧力になるまで水素ガスを充填し、４時間振とうした。この後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。セライト ５２１（５ｇ）を加え、混合物を、セライト ５２１のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で濃縮乾固したところ、１００％の収率で、１０５ｂ（１．７６ｇ）が淡黄色のオイルとして得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．８０（ｑｕａｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２５（ｄ，４Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。

実施例１０５ｃ ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート １０５ｃ

磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０５ｂ（６７７ｍｇ、２．８４ミリモル）、１０３ａ（６３５ｍｇ、２．８４ミリモル）、炭酸セシウム（１．８５ｇ、５．６８ミリモル）および１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間窒素をバブリングした後、キサントホス（２４６ｍｇ、０．４２６ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６０ｍｇ、０．２８４ミリモル）を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を２．５時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５の塩化メチレン／メタノール）によって精製したところ、７３％の収率で、１０５ｃ（７９４ｍｇ）が非晶質の白色固体として得られた：融点１５４〜１５６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．００〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．３２（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０３．１（Ｍ＋Ｎａ）。

実施例１０５ｄ ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（ヒドロキシ−メチル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−アゼチジン−１−カルボキシレート １０５ｄ

１０３の調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、１０５ｃ（１５０ｍｇ、０．３９４ミリモル）と１０２ｆ（２０１ｍｇ、０．４３３ミリモル）との反応により、粗生成物１０５ｄを得て、それを精製せずに次の工程に使用した。

実施例１０５ ２−（３−（５−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１−オン １０５
磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、上記のように調製した粗生成物１０５ｄ（定量的収量を仮定して、０．３９４ミリモル）、無水塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この後、混合物を濃縮乾固し；残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、溶液のｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて８．０に調整した。混合物を、１０％のメタノール／塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を、１０％のメタノール／塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、８０：２０の塩化メチレン／メタノール）によって精製したところ、９％の収率（１８ｍｇ）で、１０５が非晶質のオフホワイトの固体として得られた：融点２０２〜２０４℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０６
実施例１０６ａ メチル２−シアノ−４−フルオロベンゾエート １０６ａ

磁気撹拌器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、窒素をパージし、メチル２−クロロ−４−フルオロベンゾエート（１０．０ｇ、５３．０ミリモル）、シアン化銅（Ｉ）（５．２２ｇ、５８．３ミリモル）および２−メチルピロリジノン（３０ｍＬ）を入れた。１９５℃で１．５時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、水（６００ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄した。次に、得られた固体に、水（１１０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（３．００ｇ、６１．２ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を室温で５０分間撹拌した。この後、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、７３％の収率（６．９９ｇ）で、１０６ａが白色の固体として得られた：融点９２〜９３℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。

実施例１０６ｂ ５−フルオロイソインドリン−１−オン １０６ｂ

２５０ｍＬのＰａｒｒ反応器ボトルに、窒素をパージし、ラネーニッケル（４．００ｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）中の１０６ａ（２．００ｇ、１１．２ミリモル）の溶液を入れた。ボトルをＰａｒｒ水素化装置に取り付け、排気し、５０ｐｓｉの圧力になるまで水素ガスを充填し、１６時間振とうした。この後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。セライト ５２１（５．００ｇ）を加え、混合物を、セライト ５２１のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２×７５ｍＬ）で洗浄し、組み合わされたろ液を、減圧下で濃縮乾固したところ、７６％の収率で、１０６ｂ（１．２９ｇ）が無色のオイルとして得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ）、７．２１〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）。

実施例１０６ｃ ５−（エチル（メチル）アミノ）イソインドリン−１−オン １０６ｃ

５００ｍＬの高圧ボンベ（ｈｉｇｈ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｂｏｍｂ）反応器に、１０６ｂ（５３９ｍｇ、３．５７ミリモル）、エタノール（３０ｍＬ）および過剰のＮ，Ｎ−エチルメチルアミン（５０ｍＬ）を入れた。混合物を１６５℃で３６時間加熱した。この後、混合物を濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９８：２の酢酸エチル／トリエチル−アミン）によって精製したところ、５９％の収率（３９７ｍｇ）で、１０６ｃが黄色の固体として得られた：融点１２７〜１２９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １９１．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０６ｄ ２−ブロモ−６−（５−（エチル（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ベンジルアセテート １０６ｄ

磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０６ｃ（３９０ｍｇ、２．０５ミリモル）、１０２ｄ（１．２６ｇ、４．１０ミリモル）、炭酸セシウム（１．３４ｇ、４．１０ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１８１ｍｇ、２．０５ミリモル）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、ヨウ化銅（１９５ｍｇ、１．０３ミリモル）を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を１０５℃で１６時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、５０％の収率（４２７ｍｇ）で、１０６ｄが白色の固体として得られた：融点９７〜９９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１７．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０６ｅ ２−（５−（エチル（メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート １０６ｅ

磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０６ｄ（４２５ｍｇ、１．０２ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７７７ｍｇ、３．０６ミリモル）、酢酸カリウム（４００ｍｇ、４．０８ミリモル）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、ＸＰｈｏｓ（１１２ｍｇ、０．２３５ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２１５ｍｇ、０．２３５ミリモル）を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を３時間還流状態で加熱した。この後、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０：５０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、７７％の収率（３６６ｍｇ）で、１０６ｅが黄色のオイルとして得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０６ｆ ６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン １０６ｆ

還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１０３ａ（１．９０ｇ、８．５３ミリモル）、１０１ｌ（１．１８ｇ、７．７５ミリモル）および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を入れた。フラスコに、窒素をパージし、０℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ ＴＨＦ溶液（３９ｍＬ、３９．０ミリモル）を加えた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、キサントホス（３８１ｍｇ、０．６５９ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５５ｍｇ、０．３８８ミリモル）を加え、反応混合物を２時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、２Ｎの塩酸を用いて７．６に調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、７６％の収率（１．７４ｇ）で、１０６ｆがオフホワイトの固体として得られた：融点１８４〜１８６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０６ ５−（エチル（メチル）アミノ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン １０６
磁気撹拌器および窒素導入口を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１０６ｅ（３６６ｍｇ、０．７８８ミリモル）、１０６ｆ（１９４ｍｇ、０．６５６ミリモル）、炭酸ナトリウム（３４８ｍｇ、３．２８ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、テトラキス（トリ−フェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５２ｍｇ、０．１３１ミリモル）を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を１６時間還流状態で加熱した。この後、混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム一水和物（１３８ｍｇ、３．２８ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０の塩化メチレン／メタノール）によって精製したところ、１４％の収率（５１ｍｇ）で、１０６が非晶質のオフホワイトの固体として得られた：融点１４５〜１４７℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５５．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０７
実施例１０７ａ ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１，１−ジメチル尿素 １０７ａ

磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素をパージし、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（９．７７ｇ、５９．９ミリモル）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｇ、８８．９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（６．０８ｇ、５６．６ミリモル）を加えた後、ＤＭＡＰ（７３０ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）およびクエン酸（２×１００ｍＬ）の１０％の水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）とヘプタン（２００ｍＬ）との混合物に溶解させ、次に減圧下で濃縮したところ、９７％の収率で、１０７ａ（１２．８ｇ）が黄色の固体として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．９１（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。

実施例１０７ｂ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３，３−ジメチルウレイド）メチル）安息香酸 １０７ｂ

磁気撹拌器、滴下漏斗および熱電対を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、窒素をパージし、１０７ａ（９．３６ｇ、４０．０ミリモル）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた。反応物を−７０℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、５６ｍＬ、９５．２ミリモル）を滴下して加えた。反応物を、０．５時間にわたって−４５〜−３５℃まで温め、−７８℃まで再び冷却した。次に、反応物を、窒素気流下で約１００〜２００ｇのドライアイスを充填した１Ｌの三つ口丸底フラスコ中にカニューレで入れた。混合物を室温まで温め、次に減圧下で濃縮乾固した。水（２５０ｍＬ）およびヘキサン（２５０ｍＬ）を加え、溶液を振とうした。水層を分離し、メチルｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、次にそれを浄化するために、セルピュアー（Ｃｅｌｌｐｕｒｅ） Ｐ６５を通してろ過した。水性ろ液を、２０ｍＬの１２．１Ｍの塩酸を用いて酸性化し、周囲温度で一晩撹拌した。この後、水溶液を傾斜させて取り除き、残った固体を真空下で一晩乾燥させたところ、８０％の収率で、１０７ｂ（８．９１ｇ）が黄褐色の固体として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，２．１Ｈｚ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．８２（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）。

実施例１０７ｃ ６−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１−オン １０７ｃ

磁気撹拌器および還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、１０７ｂ（３．９７ｇ、１４．２ミリモル）および１２．１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）を入れ、加熱して還流させた。トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加え、反応物を一晩還流させた。この後、混合物を、炭酸カリウム（約６７ｇ）を用いてｐＨ７．５まで慎重に中和し、次に、メチルｔ−ブチルエーテル（（１００ｍＬ）および酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２９％の収率（７８８ｍｇ）の１０７ｃが白色の固体として得られた：融点１４２〜１４４℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １９０．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０７ｄ ２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１−オン １０７ｄ

磁気撹拌器および窒素導入口を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１０７ｃ（７７５ｍｇ、４．１０ミリモル）、２，６−ジブロモトルエン（２．０５ｇ、８．１９ミリモル）、炭酸セシウム（２．６７ｇ、８．１９ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３６１ｍｇ、４．１０ミリモル）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、ヨウ化銅（３９０ｍｇ、２．０５ミリモル）を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を１０５℃で１６時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、８０：２０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、６６％の収率（９７２ｍｇ）で、１０７ｄが非晶質のオフホワイトの固体として得られた：融点１２０〜１２２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０７ｅ ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン １０７ｅ

磁気撹拌器および窒素導入口を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１０７ｄ（９６８ｍｇ、２．７０ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．０６ｇ、８．１１ミリモル）、酢酸カリウム（１．０６ｇ、１０．８ミリモル）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、ＸＰｈｏｓ（２９６ｍｇ、０．６２１ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６９ｍｇ、０．６２１ミリモル）を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を１０５℃で３時間加熱した。この後、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、８１％の収率（９００ｍｇ）で、１０７ｅが黄色のオイルとして得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，１２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０７ ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチル−３−（５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン １０７
磁気撹拌器および窒素導入口を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１０７ｅ（８９０ｍｇ、２．２０ミリモル）、１０１ｍ（４４１ｍｇ、１．５７ミリモル）、炭酸ナトリウム（８３２ｍｇ、７．８５ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６３ｍｇ、０．３１４ミリモル）を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を１６時間還流状態で加熱した。この後、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５の塩化メチレン／メタノール）によって精製したところ、２７％の収率（２２２ｍｇ）で、１０７が非晶質の白色固体として得られた：融点２０８〜２１０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９７（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０８
実施例１０８ａ ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（１−（ヒドロキシメチル）−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラ−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン １０８ａ

磁気撹拌器および窒素導入口を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１０１（２．５０ｇ、４．７２ミリモル）、メタノール（３０ｍＬ）およびホルムアルデヒドの３７％メタノール溶液（３０ｍＬ、１００ミリモル）を入れた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を、窒素雰囲気で６０℃で３時間加熱した。この後、混合物を室温で１時間撹拌し、ブフナー漏斗を通してろ過した。ろ過ケーキをメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で１２時間、真空下で乾燥させたところ、９３％の収率（２．４５ｇ）で、１０８ａが白色の固体として得られた：融点１８５〜１８７℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０８ｂ （３−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチルビス（２−シアノエチル）ホスフェート １０８ｂ

磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０８ａ（２．４５ｇ、４．３８ミリモル）、テトラゾール（１．２２ｇ、１７．５ミリモル）および塩化メチレン（２０ｍＬ）を入れた。塩化メチレン（２ｍＬ）中の５ｃ（２．３７ｇ、８．７６ミリモル）の溶液を室温で加え、反応混合物を窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。この後、混合物を０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの５．５Ｍデカン溶液（４．８ｍＬ、２６．４ミリモル）を滴下して加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を真空ろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、３６％の収率（１．２０ｇ）で、１０８ｂが白色の固体として得られた：融点２０８〜２１０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ７４６．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０８ ナトリウム（３−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチルホスフェート １０８
磁気撹拌器を備えた２５ｍＬの一口丸底フラスコに、１０８ｂ（４００ｍｇ、０．３５６ミリモル）、アセトニトリル（５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）、およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（２．５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を残渣に加え、得られた白色の沈殿物を、ろ過によって収集した。ろ過ケーキを、メタノール（５ｍＬ）を用いて粉末にしたところ、３５％の収率（１３０ｍｇ）で、１０８が淡黄色の固体として得られた：融点２４０〜２４２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６８４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０９
実施例１０９ａ メチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート １０９ａ

１００ｍＬの一口丸底フラスコに、メタノール（３０ｍＬ）中の４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリド（１３．１ｇ、１０．０ミリモル）を入れた。混合物を一晩還流させた。混合物を室温に冷まし、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分液した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、メチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１０１ａ）（１２．８ｇ、９５％）が無色のオイルとして得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

実施例１０９ｂ メチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート １０９ｂ

乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のメチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート１０９ａ（３３ｇ、０．２１１モル）の溶液を、塩化アルミニウム（４０ｇ、０．２９７モル）と乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）との混合物に、−７８℃の窒素下で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルクロリド（２３ｍＬ、０．２１１モル）の溶液を−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、徐々に室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。それを氷上に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を分別蒸留によって精製したところ、メチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート１０９ｂ（１９ｇ、４３％）が淡黄色の液体として得られた。

実施例１０９ｃ メチル３−（ブロモメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボキシレート １０９ｃ

Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８．５ｇ、０．１０３モル）を、ＣＣｌ_４（２００ｍＬ）中のメチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１０９ｂ）（２０ｇ、０．０９モル）およびＡＩＢＮ（０．７７４ｇ、０．００４７モル）の溶液に加えた。混合物を２時間還流させ、室温に冷まし、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５のヘキサン−／ジクロロメタン）によって精製したところ、メチル３−（ブロモメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボキシレート（１０９ｃ）（１１ｇ、４０％）が薄黄色の液体として得られた。

実施例１０９ｄ メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキシレート １０９ｄ

２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４６６．２ｍｇ、２．０ミリモル）および炭酸セシウム（７８２．０ｍｇ、２．４ミリモル）を、無水アセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を０℃に冷却した。次に、メチル３−（ブロモメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボキシレート（１０９ｃ）（５８４．４ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた。得られた混合物を徐々に室温まで温め、次に４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、Celite登録商標）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を０〜１０％とし、シリカを用いて溶離精製したところ、メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキシレート（１０９ｄ）（５０１．６ｍｇ、５６％）が得られた。

実施例１０９ｅ ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボン酸 １０９ｅ

イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ、８３０ミリモル）中の、メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキシレート１０９ｄ（１．８０ｇ、４．０５ミリモル）と水酸化リチウム（９７０．０ｍｇ、４０．５０ミリモル）との混合物を、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を元の体積の約５０％まで濃縮し、濃塩酸を用いてｐＨ約２まで酸性化し、９：１の酢酸イソプロピル／イソプロピルアルコールで抽出した。抽出物を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボン酸１０９ｅ（１．７４ｇ、９２％）が得られ、それをさらに精製せずに使用した。

実施例１０９ｆ ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン １０９ｆ

塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボン酸１０９ｅ（４３０．３７ｍｇ、０．００１００００モル）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７０．９１ｕＬ、５．０ミリモル）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウランヘキサフルオロホスフェート（１．１４０７ｇ、０．００３００００モル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を０〜２０％とし、シリカを用いて溶離精製したところ、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン１０９ｆ（１６３ｍｇ、４０％）が得られた。

実施例１０９ｇ ６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン １０９ｇ

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８３８ｍｇ、４．０ミリモル）と、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４２７ｍｇ、４．４ミリモル）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）（９１．６ｍｇ、０．１ミリモル）と、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、９７％（１７０ｍｇ、０．４ミリモル）との混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８４５．７ｍｇ、８．８ミリモル）を加えた。混合物に、窒素をパージし、それを圧力管中に密閉した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、Celite（登録商標）を通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を１％の水酸化アンモニウムと共に、塩化メチレン中のメタノールの勾配を０〜３．５％とし、シリカを用いて溶離精製したところ、６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０９ｇ）（２３０ｍｇ、２５％）が得られた。

実施例１０９ ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−３−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン１０９
５ｍＬの圧力管に、６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１０９ｇ（２０．０ｍｇ、０．０８９ミリモル）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン１０９ｆ（４３．９ｍｇ、０．１１ミリモル）、１．２７Ｍのリン酸カリウム水（０．１５ｍＬ、０．２０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．１ｍｇ、０．００４４ミリモル）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（４．４ｍｇ、０．０１１ミリモル）、および１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）を入れた。混合物に、窒素をパージし、それを密閉し、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。ろ過ケーキを塩化メチレン／メタノール（約９：１）で洗浄した。ろ液を濃縮した。残渣を、塩化メチレン中のメタノールの勾配を０〜３．５％とし、シリカを用いて溶離精製した。得られた材料を、０．０５％のトリフルオロ酢酸と共に、水中のアセトニトリルの勾配を０〜８０％とし、逆相ＨＰＬＣ：Ｃ−１８カラムによって、２０分間かけて更に溶離精製したところ、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−３−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン（１０９）（１３ｍｇ、３１％）が得られた。Ｍ＋１ ４７６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．９２（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．９，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７，２Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。

実施例１１０
実施例１１０ａ ４−ブロモ−６−クロロ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン １１０ａ

磁気撹拌器を備えた５００ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）および４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０．０ｇ、４７．８ミリモル）を入れた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウムを加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌した。この後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１１．９ｇ、７１．６ミリモル）を加え、冷却浴を除去し、反応物を室温で３時間撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を用いて反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、５６％の収率（９．００ｇ）で、１１０ａが黄色のオイルとして得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、０．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、０．０１（ｓ，９Ｈ）。

実施例１１０ｂ ６−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（（２−（トリメチル−シリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン １１０ｂ

１００ｍＬの一口丸底フラスコに入れた、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、４−ブロモ−６−クロロ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１１０ａ（１．１９ｇ、３．５０ミリモル）と、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４０９ｍｇ、３．６８ミリモル）との混合物に、炭酸セシウム（３．４２ｇ、１０．５ミリモル）を加えた。混合物に３０分間窒素をパージした。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２１ｍｇ、０．３５０ミリモル）および４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３４４ｍｇ、０．５９６ミリモル）を加えた。フラスコを、窒素をパージした凝縮器に連結し、混合物を、窒素下で１８時間還流させた。混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ過ケーキを、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に懸濁させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。層を分離した。一緒にした有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を０〜５０％とし、シリカを用いて溶離精製したところ、６−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１１０ｂが黄色の固体（９２８ｍｇ、７２％）として得られた。

実施例１１０ｃ ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン １１０ｃ

実施例１０９にしたがい、２４７．２ｍｇ（０．６ミリモル）の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン１０９ｆ、１８５ｍｇ（０．５ミリモル）の６−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１１０ｂ、４５．８ｍｇ（０．０５ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、４９．３ｍｇ（０．１２ミリモル）の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．５９６ミリモル）、１．２７Ｍのリン酸カリウム水溶液０．６７ｍＬ（０．８５ミリモル）、および１０ｍＬの１，４−ジオキサンを反応させたところ、１８６ｍｇ（６０％）の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン１１０ｃが得られた。

実施例１１０ ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン １１０
塩化水素ガスを、メタノール（２０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン１１０ｃ（１８６ｍｇ、０．３０ミリモル）およびアニソール（０．１６３ｍＬ、１．５０ミリモル）に、０℃で５分間バブリングした。得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し続けた。反応混合物を濃縮した。残渣を、１４分間にわたって１％の水酸化アンモニウムと共に、水中のアセトニトリルを２０〜６０％とし、逆相ＨＰＬＣ：Ｃ−１８カラムを用いて溶離精製したところ、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン１１０（４０ｍｇ、３０％）が得られた。Ｍ＋１ ４９０．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．９５（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．６，１Ｈ）、７．４１〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝１９．６，６Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。

実施例１１１
実施例１１１ａ ６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン １１１ａ

１００ｍＬの一口丸底フラスコに入れた、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の、１１０ａ（２．３８ｇ、７．００ミリモル）と、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９０５ｍｇ、７．３５ミリモル）との混合物に、炭酸セシウム（６．８４ｇ、２１．０ミリモル）を加えた。混合物に３０分間窒素をパージした。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６４１ｍｇ、０．７００ミリモル）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６８８ｍｇ、１．１９ミリモル）を加えた。フラスコを、窒素をパージした凝縮器に連結し、混合物を窒素下で６時間還流させた。混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ過ケーキを、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に懸濁させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。層を分離した。一緒にした有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を０〜５０％とし、シリカを用いて溶離精製したところ、６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１１１ａ）（１．５８ｇ、５９％）が得られた。

実施例１１１ｂ ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン １１１ｂ

実施例１０９の手順にしたがい、１４８．４ｍｇ（０．３６ミリモル）の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン１０９ｆ、１１４．６ｍｇ（０．３ミリモル）の６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１１１ａ、２７．５ｍｇ（０．０３ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２９．６ｍｇ（０．０７２ミリモル）の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．５９６ミリモル）、１．２７Ｍのリン酸カリウム水０．７１ｍＬ（０．９ミリモル）、および１０ｍＬの１，４−ジオキサンを用いて、１２９ｍｇ（６８％）の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン１１１ｂを得た。

実施例１１１ ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン １１１
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン１１１ｂおよびトリフルオロ−酢酸（５ｍＬ）の混合物に、アニソール（０．１１ｍＬ、１．０ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．０５４ｍＬ、０．６１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、１％の水酸化アンモニウムと共に、水中のアセトニトリルを２０〜６０％とし、逆相ＨＰＬＣ：Ｃ−１８カラムを用いて溶離精製したところ、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン１１１（５０ｍｇ、５０％）が得られた。Ｍ＋１ ５０２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．９４（ｓ，１Ｈ）、１２．０２（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．５，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６，２Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．２，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、０．９８〜０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．７１〜０．５９（ｍ，２Ｈ）。

実施例９０１ 生化学的Ｂｔｋアッセイ
式Ｉの化合物を試験するのに使用することのできる、標準的な生化学的Ｂｔｋキナーゼアッセイのための一般化手順は以下の通りである。１×細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝剤（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭのβ−グリセロリン酸塩、２ｍＭのジチオスレイトール、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２）、０．５μＭのＰｒｏｍｅｇａ ＰＴＫビオチン化ペプチド基質２、および０．０１％のＢＳＡを含有する、マスターミックス（ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ）マイナスＢｔｋ酵素を調製する。１×細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝剤、０．５μＭのＰＴＫビオチン化ペプチド基質２、０．０１％のＢＳＡ、および１００ｎｇ／ウェル（０．０６ｍＵ／ウェル）のＢｔｋ酵素を含有する、マスターミックスプラスＢｔｋ酵素を調製する。Ｂｔｋ酵素を以下のとおりに調製する：Ｃ末端にＶ５および６ｘ Ｈｉｓタグを有する完全長ヒト野生型Ｂｔｋ（受託番号ＮＭ−００００６１）を、このエピトープタグの付いたＢｔｋを有するバキュロウイルスを作製するために、ｐＦａｓｔＢａｃベクター中にサブクローニングする。バキュロウイルスの作製を、その公表されたプロトコル“Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ”（Ｃａｔ．Ｎｏｓ．１０３５９−０１６および１０６０８−０１６）に詳述されるＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎの説明書に基づいて行う。３代継代ウイルスを用いてＳｆ９細胞を感染させ、組み換えＢｔｋタンパク質を過剰発現させる。次に、Ｂｔｋタンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを用いて、均質になるまで精製する。最終的なタンパク質調製物の純度は、高感度Ｓｙｐｒｏ−Ｒｕｂｙ染色に基づいて９５％を超える。２００μＭのＡＴＰの溶液を、水中で調製し、１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に調整する。化合物が５％のＤＭＳＯ１．２５μＬを、９６ウェルのハーフエリアＣｏｓｔａｒポリスチレンプレートに移す。化合物を、単独で、１１点用量反応曲線（出発濃度が１０μＭ；１：２の希釈）を用いて試験する。１８．７５μＬの量のマスターミックスマイナス酵素（陰性対照として）およびマスターミックスプラス酵素を、９６ウェルのハーフエリアｃｏｓｔａｒポリスチレンプレート中の適切なウェルに移す。５μＬの２００μＭのＡＴＰを、最終的なＡＴＰ濃度が４０μＭになるように９６ウェルのハーフエリアＣｏｓｔａｒポリスチレンプレート中のその混合物に加える。反応物を、室温で１時間インキュベートする。３０ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｎＭのＳＡ−ＡＰＣ、および１ｎＭのＰＴ６６ Ａｂを含有するＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ １×検出緩衝剤を用いて、反応を停止させる。励起フィルタ３３０ｎｍ、発光フィルタ６６５ｎｍ、および第２の発光フィルタ６１５ｎｍを用いたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎによって、時間分解蛍光法を用いてプレートを読み取る。次に、ＩＣ_５０値を計算する。あるいはＬａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎアッセイを用いて、そのリン酸化ペプチド産物の定量化によってＢｔｋ活性を評価することができる。ペプチド産物におけるフルオレセインと検出抗体におけるテルビウムとの間で起こるＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）は、ペプチドのリン酸化を抑えるＢｔｋの阻害剤の添加により減少する。２５μＬの最終的な反応体積で、Ｂｔｋ（ｈ）（０．１ｎｇ／２５μｌ反応）を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＭｎＣｌ_２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２ｍＭのＮａＶＯ４、０．０１％のＢＳＡ、および０．４μＭのフルオレセインポリ−ＧＡＴを用いてインキュベートする。ＡＴＰを２５ｕＭ（ＡＴＰのＫｍ）まで加えることによって反応を開始させる。室温で６０分間インキュベーションした後、６０ｍＭのＥＤＴＡ中のＴｂ−ＰＹ２０検出抗体を、最終濃度を２ｎＭとして、室温で３０分間加えることによって反応を停止させる。３４０ｎＭの励起、及び、４９５ｎｍ並びに５２０ｎｍにおける発光を用いたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎで検出を測定する。Ｂｔｋ阻害ＩＣ５０値の例を表１及び２に示す。

実施例９０２ ラモス細胞Ｂｔｋアッセイ
式Ｉの化合物を試験するのに使用することのできる、標準的な細胞Ｂｔｋキナーゼアッセイのための別の一般化手順は以下の通りである。ラモス細胞を、試験化合物の存在下で０．５×１０^７細胞／ｍｌの密度で、３７℃で１時間インキュベートする。次に、３７℃で５分間、１０μｇ／ｍｌの抗ヒトＩｇＭ Ｆ（ａｂ）_２を用いてインキュベートすることによって細胞を刺激する。細胞をペレット化し、溶解させ、透明化された溶解物においてタンパク質アッセイを行う。各試料の等しい量のタンパク質について、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、そして、Ｂｔｋ自己リン酸化を評価するために抗ホスホＢｔｋ（Ｔｙｒ２２３）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃３５３１；Ｅｐｉｔｏｍｉｃｓ，ｃａｔ．＃２２０７−１）またはホスホＢｔｋ（Ｔｙｒ５５１）抗体（ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｓ ＃５５８０３４）のいずれかを用いるか、あるいは各溶解物中のＢｔｋの総量を制御するために抗Ｂｔｋ抗体（ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｓ ＃６１１１１６）を用いてウェスタンブロッティングを行う。

実施例９０３ Ｂ細胞増殖アッセイ
式Ｉの化合物を試験するのに使用することのできる、標準的な細胞Ｂ細胞増殖アッセイのための一般化手順は以下の通りである。Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ ＃ １３０−０９０−８６２）を用いて、８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＢ細胞を精製する。試験化合物を、０．２５％ＤＭＳＯに希釈し、１００μｌの最終体積中１０μｇ／ｍｌの抗マウスＩｇＭ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｃａｔ ＃ １０２２−０１）を加える前に、２．５×１０^５個の精製されたマウス脾臓Ｂ細胞とともに３０分間インキュベートする。２４時間のインキュベーションに続き、１μＣｉの^３Ｈ−チミジンを加え、ＳＰＡ［^３Ｈ］チミジン取り込みアッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃ ＲＰＮＱ ０１３０）の製造業者のプロトコルを用いて採取する前に、プレートをさらに３６時間インキュベートする。ＳＰＡビーズによる蛍光を、マイクロベータ（ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）カウンタ（Ｗａｌｌａｃｅ Ｔｒｉｐｌｅｘ １４５０，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントする。

実施例９０４ Ｔ細胞増殖アッセイ
式Ｉの化合物を試験するのに使用することのできる標準的なＴ細胞増殖アッセイのための一般化手順は以下の通りである。Ｐａｎ Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ ＃ １３０−０９０−８６１）を用いて、８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＴ細胞を精製する。試験化合物を、０．２５％ＤＭＳＯに希釈し、抗ＣＤ３（ＢＤ ＃ ５５３０５７）および抗ＣＤ２８（ＢＤ ＃ ５５３２９４）抗体それぞれ１０μｇ／ｍｌが３７℃で９０分間予め塗布された透明な平底プレート中で、１００μｌの最終体積中２．５×１０^５個の精製されたマウス脾臓Ｔ細胞と共にインキュベートする。２４時間のインキュベーションに続き、１μＣｉの^３Ｈ−チミジンを加え、ＳＰＡ［^３Ｈ］チミジン取り込みアッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃ ＲＰＮＱ ０１３０）の製造業者のプロトコルを用いて採取する前に、プレートをさらに３６時間インキュベートする。ＳＰＡビーズによる蛍光を、マイクロベータカウンタ（Ｗａｌｌａｃｅ Ｔｒｉｐｌｅｘ １４５０，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントする。

実施例９０５ ＣＤ８６阻害アッセイ
式Ｉの化合物を試験するのに使用することのできるＢ細胞活性の阻害のための標準的なアッセイのための一般化手順は以下の通りである。赤血球溶解（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＃５５５８９９）によって、８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から全マウス脾細胞を精製する。試験化合物を、０．５％ＤＭＳＯに希釈し、透明な平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ ３５３０７２）中で、２００μｌの最終体積中１．２５×１０^６個の脾細胞とともに、３７℃で６０分間インキュベートする。次に、１５μｇ／ｍｌのＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ １１５−００６−０２０）を加えることによって細胞を刺激し、３７℃で、５％ＣＯ_２の環境で２４時間インキュベートする。２４時間のインキュベーションの後、細胞を円錐底透明９６ウェルプレートに移し、１２００×ｇ×５分間での遠心分離によってペレット化する。細胞を、ＣＤ１６／ＣＤ３２（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＃５５３１４２）によって予めブロック（ｐｒｅｂｌｏｃｋ）した後、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＃５５３７８５）、ＣＤ８６−ＰＥ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＃５５３６９２）、および７ＡＡＤ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＃５１−６８９８１Ｅ）を用いてそれに三重染色を行う。細胞をＢＤ ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒで分類し、ＣＤ１９^＋／７ＡＡＤ⁻集団においてゲーティングする。ゲーティングされた集団におけるＣＤ８６表面発現のレベルを、試験化合物濃度に対して測定する。典型的な結果を表３に示す。

実施例９０６ Ｂ−ＡＬＬ細胞生存アッセイ
以下は、生存細胞の数を測定するためにＸＴＴ読み取りを用いた標準的なＢ−ＡＬＬ（急性リンパ芽球性白血病）細胞生存試験のための手順である。このアッセイを用いて、培養液中におけるＢ−ＡＬＬ細胞の生存を阻害する能力について、式Ｉの化合物を試験することができる。使用することのできる１つのヒトＢ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞株は、ＳＵＰ−Ｂ１５、すなわちＡＴＣＣから入手可能なヒトＰｒｅ−Ｂ細胞ＡＬＬ細胞株である。

複数の９６ウェルマイクロタイタープレートの、１００μｌのＩｓｃｏｖｅ培地＋２０％のＦＢＳ中に、５×１０^５個の細胞／ｍｌの濃度で、ＳＵＰ−Ｂ１５ ｐｒｅ−Ｂ−ＡＬＬ細胞を播種した。次に、試験化合物を、最終濃度の０．４％のＤＭＳＯとともに加えた。細胞を、ＣＯ_２が５％、３７℃で最大３日間インキュベートした。３日後、細胞を１：３に分割（ｓｐｌｉｔ）して、試験化合物を含む新しい９６ウェルプレートに入れ、さらに最大３日間増殖させた。２４時間後毎に、５０μｌのＸＴＴ溶液を、複製９６ウェルプレートのうちの１つに加え、製造業者の説明書にしたがって２、４および２０時間の時点で吸光度の読み取り値を測定した。次に、アッセイの線形範囲（０．５〜１．５）内のＤＭＳＯのみで処理された細胞について、ＯＤで測定された読み取り値を取り、化合物で処理されたウェル中の生存細胞のパーセンテージを、ＤＭＳＯのみで処理された細胞に対して測定した。

実施例９０７ ＣＤ６９全血アッセイ
ヒト血液を、以下の条件に合う健常な被験者から得た：１週間の休薬、非喫煙者。血液（８種の化合物を試験するために約２０ｍｌ）を、ヘパリンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｅｐａｒｉｎ）を含むＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏ．）管中に静脈穿刺によって採取した。

１０ｍＭの各式Ｉ化合物のＤＭＳＯ溶液を、１００％のＤＭＳＯ中で１：１０に希釈し、次に１０点用量反応曲線のために、１００％のＤＭＳＯ中で、３倍段階希釈によって希釈した。化合物をＰＢＳ中で１：１０にさらに希釈し、次に、各化合物の５．５μｌのアリコートを、２ｍｌの９６ウェルプレートに二連で加え；５．５μｌの、ＰＢＳ中１０％のＤＭＳＯを、対照および非刺激ウェルとして加えた。ヒト全血−ＨＷＢ（１００μｌ）を各ウェルに加えた。混合した後、プレートを、３７℃、ＣＯ_２５％、１００％の湿度で３０分間インキュベートした。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（１０μｌの５００μｇ／ｍｌ溶液、最終５０μｇ／ｍｌ）を、混合しながら各ウェル（非刺激ウェル以外）に加え、プレートをさらに２０時間インキュベートした。２０時間のインキュベーションの終了時に、試料を、蛍光標識抗体とともに、３７℃、ＣＯ_２５％、１００％の湿度で３０分間インキュベートした。補償調整（ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）および初期の電圧設定のために、誘導された対照（ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌ）、非染色（ｕｎｓｔａｉｎｅｄ）および単染色（ｓｉｎｇｌｅ ｓｔａｉｎ）を含む。次に、試料を、製造業者の説明書にしたがって、ＰｈａｒＭ Ｌｙｓｅ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いて溶解させた。次に、ＬＳＲＩＩ機械で、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＨＴＳ ９６ウェルシステムで実施するのに適した９６ウェルプレートに試料を移した。ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＤＩＶＡ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて、取得されたデータおよび平均蛍光強度値を得た。結果を初めにＦＡＣＳ解析ソフトウェア（Ｆｌｏｗ Ｊｏ）によって解析した。試験化合物のＩＣ５０を、抗ＩｇＭによって刺激されるＣＤ２０陽性でもあるＣＤ６９細胞の陽性率を５０％減少させる濃度として定義した（非刺激バックグラウンド（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）に対する８つのウェルの平均を差し引いた後の、８つの対照ウェルの平均）。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５によって、非線形回帰曲線当てはめ（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔ）を用いて計算した。

ＣＤ６９全血アッセイにおける、表１および２から選択される化合物の典型的なＩＣ５０値には以下のものがある：

Claims (27)

1. 下記式Ｉの構造式で表されることを特徴とする化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩；
   

   

   但し、式Ｉ中のＲ^１は、
   

   

   から選択され、上式中の波線は結合部位を示し；
   Ｒ^４は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルで適宜選択的に置換されるＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、およびＯＨまたはＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルで適宜選択的に置換されるＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
   Ｒ^２は、Ｈ、ＣＨ_３またはＣＦ_３であり；
   環Ｂは、フェニル、少なくとも１個の窒素環原子を有する５〜６員ヘテロアリール、および少なくとも１個の窒素環原子を有する８〜１１員ヘテロシクリルから選択され；
   Ｒ^３は、独立して、Ｈ、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ^ｂ、−ＣＯ_２Ｒ^ｂ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＯＣＯＲ^ｂ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ｃＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｃＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｂ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｂ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ａから選択されるか；または２個の隣接するＲ^３基が、適宜選択的に一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し、該５〜６員環は環Ｂに融合し；
   Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^ａの各メンバーは、１〜３個のＲ^１１基で適宜選択的に置換され；
   Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｈを除くＲ^ｂの各メンバーは、１〜３個のＲ^１１基で適宜選択的に置換され；
   Ｒ^ｃは、Ｈ、または、１個若しくは３個のＲ^１１基で適宜選択的に置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；またはＲ^ｂおよびＲ^ｃ、およびそれらが結合する窒素が、適宜選択的に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
   各Ｒ^１１は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−、シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル−、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルフェニル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（フェニル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）から選択され；
   Ｒ^５は、ＨまたはＦであり；
   Ｒ^６は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ_３、ＯＨ、またはＯＨ、ＯＣＨ_３もしくは１個以上のハロ基で置換されるメチルであり；
   Ｒ^７は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＯＣＨ_３であり；
   Ｒ^８は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＯＣＨ_３であり；
   各Ｒ^９は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
   各Ｒ^１０は、独立して、ＨまたはＣＨ_３である。
2. 前記Ｒ^２が、ＨまたはＣＨ_３である、請求項１に記載された化合物。
3. 前記Ｒ^３が下記の群の中から選択される何れかである、請求項１に記載された化合物；
   

   

   ただし、上式中の波線は結合部位を表す。
4. 前記Ｒ^３が、Ｆ、ＣＨ_３またはＣＯＣＨ_３で適宜選択的に置換される、シクロプロピル、アゼチジニル、アゼチジニルメチル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、およびオキソピペラジニルからなる群の中から選択された、請求項１に記載された化合物。
5. 前記Ｒ^４が、Ｈ、ｔ−ブチル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−アゼパニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、プロパ−１−エン−２−イル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｅｔ、ｉ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−メチルブタン−２−イル、−Ｎ（ＣＨ_３）（ｉ−Ｐｒ）、または−ＮＨ（シクロプロピル）である、請求項１に記載された化合物。
6. 前記Ｒ^５が、ＨまたはＦである、請求項１に記載された化合物。
7. 前記Ｒ^６が、Ｈ、ＣＨ_３、Ｆ、またはＣＨ_２ＯＨである、請求項１に記載された化合物。
8. 前記Ｒ^７が、ＨまたはＦである、請求項１に記載された化合物。
9. 前記環Ｂが、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリジン−２−イルである、請求項１に記載された化合物。
10. 下記の環Ｂ部分
    

    

    が、下記の群の中から選択される何れかの構造を有する、請求項１に記載された化合物。
    

    

    但し、式中の波線は結合部位を表す。
11. 前記式Ｉが下記式Ｉａで表される、請求項１に記載された化合物。
    

    
12. 前記式Ｉが下記式Ｉｂで表される、請求項１に記載された化合物。
    

    
13. 前記式Ｉが下記式Ｉｃで表される、請求項１に記載された化合物。
    

    
14. 前記式Ｉで表される化合物が、表１から選択される何れかの化合物である、請求項１に記載された化合物。
15. 前記式Ｉで表される化合物が、表２から選択される何れかの化合物である、請求項１に記載された化合物。
16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載された化合物と、薬学的に許容できる担体、滑剤、希釈剤、または賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
17. 前記医薬組成物が第２の治療剤をさらに含む、請求項１６に記載された医薬組成物。
18. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載された化合物を、薬学的に許容できる担体と組み合わせる工程を含む、医薬組成物の製造方法。
19. 免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、関節炎、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害、及びブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患または障害の中から選択される何れかの疾患又は障害に罹患した患者に、治療的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載された化合物を投与することを含む、疾患または障害を治療する方法。
20. 前記疾患または障害が免疫障害である、請求項１９に記載された方法。
21. 前記疾患または障害が、全身性炎症、局所炎症、関節炎、免疫抑制に関連する炎症、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）脈管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は乾癬である、請求項１９に記載された方法。
22. 前記疾患または障害が関節リウマチである、請求項２１に記載された方法。
23. 前記疾患または障害が、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、膵癌、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞腫、口腔癌、上咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓および肝内胆管の癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／膠芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓および腎盂の癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔および咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および絨毛結腸腺腫から選択されるがんである、請求項１９に記載された方法。
24. 更に、抗炎症剤、抗関節炎剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、および免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択される治療剤を投与することを含む、請求項１９に記載された方法。
25. ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される病態を治療するためのキットであって：
    ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載された化合物を含む第１の医薬組成物と、
    ｂ）使用説明書と
    を含むキット。
26. 免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害で、且つブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患または障害の中から選択される、疾患または障害を治療するための薬剤として使用する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載された化合物。
27. 免疫障害、がん、心血管疾患、関節炎、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害を治療するための、ブルトン型チロシンキナーゼを調節する薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載された化合物の使用。

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