JP2013525330A5

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Filing date: 2011-04-19
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Description

実施例１３
心室内投与によるセルトラリンとコンジュゲート化したＣｙ３標識ナンセンス２−Ｏ’−メチル−改変ギャップマーのセロトニン作動性ニューロンへの標的指向性検証。
２−Ｏ’−メチルと１０ヌクレオチド長のナンセンスギャップ領域とを非特異的（ナンセンス）配列とともに各々含有する３個のヌクレオチドのＲＮＡウィングを含むギャップマーを含むコンジュゲートを合成した。該ギャップマーは、セルトラリンにその５’末端で及びＣｙ３にその３’末端でコンジュゲート化されている。マウスには、Ｃｙ３を脳室内に単回注入し（３０μｇ）、コンジュゲートを背側の第３脳室中に注入して、注入後２４時間で殺害した（ｎ＝２匹のマウス）。次に標識されたＣｙ３の局在化をレーザ共焦点顕微鏡により決定した。実験は、ギャップマーが特異的にセロトニン作動性のニューロンに局在化したことを示す（図１９）。
本発明によれば以下の発明が提供される。
（１）
ｉ）１種又は複数種の神経伝達物質輸送体に特異的に結合する少なくとも１種の選択的作用剤、及び
ｉｉ）神経伝達物質輸送体と同じ細胞で発現している標的分子に特異的に結合することができる少なくとも１種の核酸
を含んでなる、コンジュゲート。
（２）神経伝達物質輸送体と同じ細胞で発現している標的分子に特異的に結合することができる核酸配列が、２本鎖ＲＮＡ干渉オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ギャップマー、ＰＮＡ、ＬＮＡ、リボザイム及びアプタマーからなる群から選択される、上記（１）に記載のコンジュゲート。
（３）標的分子に対する核酸の結合が標的分子の活性の阻害を生ずる、上記（１）又は（２）に記載のコンジュゲート。
（４）選択的作用剤がオリゴヌクレオチドの５’末端にコンジュゲーションしている、上記（１）〜（３）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（５）選択的作用剤とオリゴヌクレオチドとが連結基により接続している、請求項１〜４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
（６）第１のオリゴヌクレオチド配列に相補的な第２のオリゴヌクレオチド配列をさらに含んでなる、上記（５）に記載のコンジュゲート。
（７）干渉性ＲＮＡがｓｉＲＮＡである、上記（８）に記載のコンジュゲート。
（８）第２のオリゴヌクレオチドの５’末端に付いた保護基をさらに含んでなる、上記（７）に記載のコンジュゲート。
（９）第２のオリゴヌクレオチドの５’末端に付いた保護基が、下記の構造物：

（式中、
ＭがＨ又は脂質部分であり、
Ａ及びＢは、単糖及び（Ｃ _２〜Ｃ _２０）アルキレングリコールからなる群から独立に選択されるモノマーユニットを表し；
ａ及びｂは０から５０の範囲の整数であり；
ｃは０から３０の範囲の整数であり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、ホスホジエステル、ホスホロチオネート、カルバメート、メチルホスホネート、グアニジニウム、スルファメート、スルファミド、ホルムアセタール、チオホルムアセタール、スルホン、アミド及びそれらの混合物からなる群から独立に選択される連結化合物であり；
ｄは０又は１である）
を有する、上記（８）に記載のコンジュゲート。
（１０）単糖が、フラノース、フルクトース、フラノース、グルコース、ガラクトース、マンノース、改変された単糖、シアル酸及びエリトロースからなる群から選択される、上記（９）に記載のコンジュゲート。
（１１）（Ｃ _２〜Ｃ _２０）アルキレングリコールがエチレングリコール、プロピレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、上記（９）又は（１０）に記載のコンジュゲート。
（１２）ＭがＨであり、Ａがフラノースであり；ＢがＣ１８エチレングリコールであり；ａ、ｂ及びｃが１であり、ｄが０であり、Ｌ２及びＬ３がホスホジエステル結合である、上記（１１）に記載のコンジュゲート。
（１３）１種又は複数種の神経伝達物質輸送体に特異的に結合する選択的作用剤が、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルアドレナリン作動性で且つ特異的セロトニン作動性の抗鬱剤（ＮＡＳＳＡ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、内在性カンナビノイド再取り込み阻害剤（ｅＣＢＲＩ）、アデノシン再取り込み阻害剤（ＡｄｏＲＩ）、興奮性アミノ酸再取り込み阻害剤（ＥＡＡＲＩ）、グルタメート再取り込み阻害剤（ＧｌｕＲＩ）、ＧＡＢＡ再取り込み阻害剤（ＧＲＩ）、グリシン再取り込み阻害剤（ＧｌｙＲＩ）及びノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）からなる群から選択される、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（１４）選択的作用剤が、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）からなる群から選択される、上記（１３）に記載のコンジュゲート。
（１５）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）が、セルトラリン、セルトラリンの構造的アナログ、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダプリン、ジメリジン、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、及びそれらの混合物からなる群から選択され、且つオリゴヌクレオチドの配列がニューロンのアミノ酸輸送体と同じ細胞で発現している標的核酸に相補的である、上記（１４）に記載のコンジュゲート。
（１６）（Ｉ）又は（ＩＩ）からなる群から選択される構造を有する上記（１５）に記載のコンジュゲート：

（式中、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^４及びＲ ^５は、水素及びＣ _１〜Ｃ _６アルキルから独立に選択され；Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _３ハロアルキル、ＯＲ ^ａ及びＳＲ ^ｂから独立に選択され、ここでＲ ^ａ及びＲ ^ｂはＣ _１〜Ｃ _３アルキル及びＣ _６〜Ｃ _１０アリールから独立に選択され；
Ｗは、水素、ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ _２、Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _３ハロアルキル、ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、ＳＯ _２ＮＲ ^ｅＲ ^ｆ、ＮＲ ^ｇＳＯ _２Ｒ ^ｈ、ＣＯ _２Ｒ ^ｉから選択され、ここでＲ ^ｃ、Ｒ ^ｄ、Ｒ ^ｅ、Ｒ ^ｆ、Ｒ ^ｇ、Ｒ ^ｈ及びＲ ^ｉは水素及びＣ _１〜Ｃ _３アルキルから独立に選択され；
ｍ、ｎ及びｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２及び１３から選択され、ここでｍ＋ｎ＋ｐの和は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から選択される整数である）。
（１７）

及び

及び

からなる群から選択される構造を有する、上記（１６）に記載のコンジュゲート。
（１８）前記標的分子が、１Ａ型セロトニン受容体（５−ＨＴ _１Ａ）、１Ａ型セロトニン受容体（５−ＨＴ _１Ａ）をコードするｍＲＮＡ、セロトニン輸送体タンパク質及びセロトニン輸送体をコードするｍＲＮＡからなる群から選択される、上記（１４）〜（１７）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（１９）核酸が、セロトニン受容体１Ａ型（５−ＨＴ１Ａ）をコードするｍＲＮＡに特異的に結合することができ、且つ配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３及び配列番号：４の群から選択される配列を含んでなる、上記（１８）に記載のコンジュゲート。
（２０）選択的作用剤が、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）及びノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤からなる群から選択され、且つ標的分子がα−シヌクレイン又はα−シヌクレインをコードするｍＲＮＡである、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（２１）選択的作用剤がノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）であり、且つ標的分子がドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ又はドーパミン−β−ヒドロキシラーゼをコードするｍＲＮＡである、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（２２）選択的作用剤が、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）及びノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤からなる群から選択され、且つ標的分子はＢＡＸ又はＢＡＸをコードするｍＲＮＡである、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（２３）選択的作用剤が、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）及びノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤からなる群から選択され、且つ標的分子はタウ（Ｔａｕ）又はタウをコードするｍＲＮＡである、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（２４）選択的作用剤が、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）及びノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤からなる群から選択され、且つ標的分子がハンチンチン又はハンチンチンをコードするｍＲＮＡである、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（２５）構造：

を有する、上記（２０）〜（２４）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（２６）構造：

を有する、上記（２５）に記載のコンジュゲート。
（２７）医薬に使用するための、上記（１）〜（２６）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（２８）
（ｉ）選択的作用剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）の群から選択され、及び
（ｉｉ）オリゴヌクレオチドが、セロトニン受容体１Ａ型（５−ＨＴ１Ａ）をコードするｍＲＮＡ、セロトニン輸送体をコードするｍＲＮＡ、セロトニン受容体１Ａ型（５−ＨＴ１Ａ）及びセロトニン輸送体の群から選択される標的分子に特異的に結合することができる、
鬱病関連障害の治療又は予防に使用するための、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（２９）鬱病関連障害が、大鬱病、強迫性障害（ＯＣＤ）、広汎性発達障害（ＰＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安障害、双極性障害、摂食障害及び慢性疼痛からなる群から選択される、上記（２８）に記載のコンジュゲート。
（３０）
（ｉ）選択的作用剤がドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）及びノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）の群から選択され、及び
（ｉｉ）オリゴヌクレオチドがα−シヌクレインをコードするｍＲＮＡ又はα−シヌクレインポリペプチドである標的分子に特異的に結合することができる、
レヴィー小体の堆積と関連する疾患の治療又は予防に使用するための、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（３１）レヴィー小体の堆積と関連する疾患が、パーキンソン病、レヴィー小体型認知症及び多系統萎縮症の群から選択される、上記（３０）に記載のコンジュゲート。
（３２）
（ｉ）選択的作用剤がノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）であり、及び
（ｉｉ）標的分子はドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ又はドーパミン−β−ヒドロキシラーゼをコードするｍＲＮＡである、
ノルアドレナリン作動性突起中におけるドーパミン欠乏と関連する疾患の治療又は予防に使用するための、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（３３）
（ｉ）選択的作用剤がノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）の群から選択され、及び
（ｉｉ）オリゴヌクレオチドが、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）をコードするｍＲＮＡ又はノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）ポリペプチドである標的分子に特異的に結合することができる、
ノルアドレナリン作動性突起中におけるドーパミン欠乏と関連する疾患の治療又は予防に使用するための、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（３４）
ノルアドレナリン作動性突起中におけるドーパミン欠乏と関連する疾患が、認知症、鬱病及び神経変性性疾患と関連する記憶又は認識過程である、上記（３３）に記載のコンジュゲート。
（３５）
（ｉ）選択的作用剤が、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）及びノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤からなる群から選択され、及び
（ｉｉ）標的分子がＢＡＸ又はＢＡＸをコードするｍＲＮＡである、
ニューロンのアポトーシス及び細胞死と関連する疾患の治療に使用する、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（３６）ニューロンのアポトーシス及び細胞死と関連する疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病、脳卒中／外傷、多発性及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、上記（３５）に記載の使用のためのコンジュゲート。
（３７）
（ｉ）選択的作用剤が、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）及びノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤からなる群から選択され、及び
（ｉｉ）標的分子がタウ又はタウをコードするｍＲＮＡである、
タウ関連疾患の治療又は予防に使用するための、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（３８）タウ関連疾患が、タウにおける異常と関連する疾患及びタウ障害の群から選択される、上記（３７）に記載の使用のためのコンジュゲート。
（３９）タウ関連疾患が、第１７染色体遺伝子に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）を含む前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺（ｐａｌｓｙ）、大脳皮質基底核変性症、ピック病、嗜銀性顆粒性疾患、並びにパーキンソン病、ダウン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、筋緊張性ジストロフィー、ニーマンピックＣ病、ボクサー認知症、Ｂｌｉｎｔ疾患、プリオン疾患、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソン症候群認知症複合、多発性硬化症、緑内障、糖尿病性網膜症、及び外傷性脳損傷；並びにハンチントン病、レヴィー小体型認知症、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性痙性対麻痺、及び多系統萎縮症からなる群から選択される、上記（３８）に記載のコンジュゲート。
（４０）
（ｉ）選択的作用剤が、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）及びノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤からなる群から選択され、及び
（ｉｉ）標的分子がハンチンチン又はハンチンチンをコードするｍＲＮＡである、
ハンチントン疾患の治療に使用するための、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（４１）脳室内に又は鼻内に投与される、上記（４０）に記載の使用のためのコンジュゲート。
（４２）
（ｉ）１種又は複数種の神経伝達物質輸送体に特異的に結合する少なくとも１種の選択的作用剤、及び
（ｉｉ）撮像剤
を含んでなるコンジュゲート。
（４３）撮像剤が磁気共鳴撮像造影剤である、上記（４２）に記載のコンジュゲート。
（４４）磁気共鳴撮像造影剤がガドリニウム系化合物である、上記（４２）又は（４３）に記載のコンジュゲート。
（４５）選択的作用剤が、上記（１３）〜（２６）のいずれかに記載のものである、上記（４２）〜（４４）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（４６）神経伝達物質輸送体を発現している細胞を撮像する方法であって、前記細胞を上記（４２）〜（４５）のいずれかに記載のコンジュゲートと接触させることを含んでなり、コンジュゲートの一部を形成する選択的作用剤が前記細胞により発現される神経伝達物質輸送体に特異的に結合する、方法。
（４７）診断剤として使用するための、上記（４２）〜（４５）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（４８）式（ＩＩ）の化合物：

（式中、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^４及びＲ ^５は、水素及びＣ _１〜Ｃ _６アルキルから独立に選択され；Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _３ハロアルキル、ＯＲ ^ａ及びＳＲ ^ｂから独立に選択され、ここでＲ ^ａ及びＲ ^ｂはＣ _１〜Ｃ _３アルキル及びＣ _６〜Ｃ _１０アリールから独立に選択され；
Ｒ ^６がカルボニル活性化基であり；
Ｗは、水素、ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ _２、Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _３ハロアルキル、ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、ＳＯ _２ＮＲ ^ｅＲ ^ｆ、ＮＲ ^ｇＳＯ _２Ｒ ^ｈ、ＣＯ _２Ｒ ^ｉから選択され、ここでＲ ^ｃ、Ｒ ^ｄ、Ｒ ^ｅ、Ｒ ^ｆ、Ｒ ^ｇ、Ｒ ^ｈ及びＲ ^ｉは水素及びＣ _１〜Ｃ _３アルキルから独立に選択され；
ｎ及びｐが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２及び１３から選択される）を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物：

と式（ＶＩＩ）のアシル化剤：

（式中、ｐは上で定義した通りであり、Ｚはハロゲン又はＯＨであり、及びＰＧはアミン保護基である）
とを反応させて式（ＩＶ）の化合物：

を得るステップと；
ｂ）式（ＩＶ）の化合物中のアミノ保護基を脱保護して式（Ｖ）の化合物：

を得るステップと；
ｃ）式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）のアシル化剤とを反応させて

（式中、ｎは上で定義した通りであり、及びＺはハロゲン又はＯＨである）、式（ＶＩ）の化合物：

を導くステップと；
ｄ）式（ＶＩ）の化合物をカルボニル活性化基で処理するステップと
を含んでなる、方法。
（４９）式（ＩＩ）の化合物と式（Ｘ）：

（式中、Ｒ ^１〜Ｒ ^５、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｍ、ｎ及びｐは上記（４８）で定義された通りである）のアミノ改変オリゴヌクレオチドとを反応させて、上記（２５）に記載の式（Ｉ）のコンジュゲートを得ることをさらに含んでなる、上記（４８）に記載の方法。
（５０）オリゴヌクレオチドが配列番号：５および１２の群から選択される配列を含んでなる、上記（４９）に記載の方法。
（５１）（ｉ）式（ＩＩ）を有する化合物：

（式中、Ｒ ^１〜Ｒ ^６、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｎ及びｐは、上記（４８）で定義された通りである）；
（ｉｉ）式（ＩＶ）を有する化合物：

（式中、Ｒ ^１〜Ｒ ^５、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｐ及びＰＧは上記（４８）で定義された通りである）；
（ｉｉｉ）式（Ｖ）の化合物：

（式中、Ｒ ^１〜Ｒ ^５、Ｘ、Ｙ、Ｗ及びｐは上記（４８）で定義された通りである）；
（ｉｖ）式（ＶＩ）の化合物：

（Ｒ ^１〜Ｒ ^５、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｐ及びｎは上記（４８）で定義された通りである）からなる群から選択される化合物。
（５２）
（ｉ）構造：

を有する化合物、
（ｉｉ）構造：

を有する化合物、
（ｉｉｉ）構造：

を有する化合物及び
（ｉｖ）構造：

を有する化合物
の群から選択される、上記（５１）に記載の化合物。
（５３）構造：

（式中、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^４及びＲ ^５が水素及びＣ _１〜Ｃ _６アルキルから独立に選択され；Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _３ハロアルキル、ＯＲ ^ａ及びＳＲ ^ｂから独立に選択され、ここでＲ ^ａ及びＲ ^ｂは、Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル及びＣ _６〜Ｃ _１０アリールから独立に選択され；
Ｗは、水素、ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ _２、Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _３ハロアルキル、ＮＲ ^ｃＲ ^ｄ、ＳＯ _２ＮＲ ^ｅＲ ^ｆ、ＮＲ ^ｇＳＯ _２Ｒ ^ｈ、ＣＯ _２Ｒ ^ｉから選択され、ここでＲ ^ｃ、Ｒ ^ｄ、Ｒ ^ｅ、Ｒ ^ｆ、Ｒ ^ｇ、Ｒ ^ｈ及びＲ ^ｉは、水素及びＣ _１〜Ｃ _３アルキルから独立に選択され；
ｎ及びｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２及び１３から選択される）を有するコンジュゲートの合成方法であって、
ａ）下式：

の化合物と
式（Ｖ）のアシル化剤：

（式中、ｐは上で定義した通りであり、Ｚはハロゲン又はＯＨであり、及びＰＧはアミン保護基である）
とを反応させて式（ＶＩ）の化合物：

を得るステップと；
ｂ）式（ＶＩ）の化合物中のアミノ保護基を脱保護して式（ＶＩＩ）の化合物：

を得るステップと；及び
ｃ）式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）のカルボキシ改変オリゴヌクレオチド：

とを反応させるステップと
を含んでなる、方法。
（５４）式（ＸＩＶ）の化合物：

（式中、
Ｒ ^１は、水素、低級アルキル基又はベンジル基であり；
Ｒ ^２は、水素、メチル、塩素又はフッ素基であり；
Ｒ ^２ ’は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はハロゲン原子であり；Ｒ ^３及びＲ ^４は、水素、低級アルキル基を表し；
Ｒ ^５は、５−又は６−位における水素、塩素又はメトキシ基を表し；及び
ｐは２〜６である）
を調製する方法であって、
ａ）式（ＸＶＩ）の化合物：

と式（Ｖ）のアシル化剤：

（式中、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^２ ’、Ｒ ^３、Ｒ ^４，Ｒ ^５及びｐは上で定義した通りであり、Ｚはハロゲン又はＯＨであり、ＰＧはアミン保護基である）
とを反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物：

を得るステップと；
ｂ）式（ＸＶＩＩ）の化合物中のアミノ保護基を脱保護して式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：

を得るステップと；
ｃ）上記の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と式（Ｘ）のアミノ改変オリゴヌクレオチド：

とを反応させるステップと
を含んでなる、方法。
（５５）
（ｉ）式（ＸＶＩＩ）を有する化合物：

及び
（ｉｉ）式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物：

からなる群から選択される化合物。
（５６）
（ｉ）構造：

を有する化合物
及び
（ｉｉ）構造：

を有する化合物
の群から選択される、上記（５５）に記載の化合物。

Claims

ｉ）１種又は複数種の神経伝達物質輸送体に特異的に結合する少なくとも１種の選択的作用剤であって、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）およびセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）からなる群から選択される、選択的作用剤、及び
ｉｉ）神経伝達物質輸送体と同じ細胞で発現している標的分子に特異的に結合することができる少なくとも１種の核酸
を含んでなる、コンジュゲート。
神経伝達物質輸送体と同じ細胞で発現している標的分子に特異的に結合することができる核酸配列が、２本鎖ＲＮＡ干渉オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ギャップマー、ＰＮＡ、ＬＮＡ、リボザイム及びアプタマーからなる群から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
標的分子に対する核酸の結合が標的分子の活性の阻害を生ずる、請求項１又は２に記載のコンジュゲート。
選択的作用剤がオリゴヌクレオチドの５’末端にコンジュゲーションしている、請求項１〜３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
選択的作用剤とオリゴヌクレオチドとが連結基により接続している、請求項１〜４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
第１のオリゴヌクレオチド配列に相補的な第２のオリゴヌクレオチド配列をさらに含んでなる、請求項５に記載のコンジュゲート。
干渉性ＲＮＡがｓｉＲＮＡである、請求項８に記載のコンジュゲート。
第２のオリゴヌクレオチドの５’末端に付いた保護基をさらに含んでなる、請求項７に記載のコンジュゲート。
第２のオリゴヌクレオチドの５’末端に付いた保護基が、下記の構造物：

（式中、
ＭがＨ又は脂質部分であり、
Ａ及びＢは、単糖及び（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレングリコールからなる群から独立に選択されるモノマーユニットを表し；
ａ及びｂは０から５０の範囲の整数であり；
ｃは０から３０の範囲の整数であり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、ホスホジエステル、ホスホロチオネート、カルバメート、メチルホスホネート、グアニジニウム、スルファメート、スルファミド、ホルムアセタール、チオホルムアセタール、スルホン、アミド及びそれらの混合物からなる群から独立に選択される連結化合物であり；
ｄは０又は１である）
を有する、請求項８に記載のコンジュゲート。
単糖が、フラノース、フルクトース、フラノース、グルコース、ガラクトース、マンノース、改変された単糖、シアル酸及びエリトロースからなる群から選択される、請求項９に記載のコンジュゲート。
（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレングリコールがエチレングリコール、プロピレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項９又は１０に記載のコンジュゲート。
ＭがＨであり、Ａがフラノースであり；ＢがＣ１８エチレングリコールであり；ａ、ｂ及びｃが１であり、ｄが０であり、Ｌ２及びＬ３がホスホジエステル結合である、請求項１１に記載のコンジュゲート。
（Ｉ）又は（ＩＩ）からなる群から選択される構造を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、水素及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選択され；Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、ＯＲ^ａ及びＳＲ^ｂから独立に選択され、ここでＲ^ａ及びＲ^ｂはＣ_１〜Ｃ_３アルキル及びＣ_６〜Ｃ_１０アリールから独立に選択され；
Ｗは、水素、ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ＮＲ^ｇＳＯ_２Ｒ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ^ｉから選択され、ここでＲ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ及びＲ^ｉは水素及びＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立に選択され；
ｍ、ｎ及びｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２及び１３から選択され、ここでｍ＋ｎ＋ｐの和は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から選択される整数である）。
請求項１〜１２のいずれか一項に記載のコンジュゲートであって、かつ、以下の群から選択されるコンジュゲート：
（ｉ）選択的作用剤が選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）であり、かつ、標的分子がセロトニン受容体１Ａ型（５−ＨＴ _１Ａ）、セロトニン受容体１Ａ型（５−ＨＴ _１Ａ）をコードするｍＲＮＡ、セロトニン輸送体、及びセロトニン輸送体をコードするｍＲＮＡの群から選択される、コンジュゲート；
（ｉｉ）選択的作用剤がノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）からなる群から選択され、かつ、標的分子がα−シヌクレイン又はα−シヌクレインをコードするｍＲＮＡである、コンジュゲート；
（ｉｉｉ）選択的作用剤がノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）であり、かつ、標的分子がドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ又はドーパミン−β−ヒドロキシラーゼをコードするｍＲＮＡである、コンジュゲート；
（ｉｖ）選択的作用剤がノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）からなる群から選択され、かつ、標的分子はＢＡＸ又はＢＡＸをコードするｍＲＮＡである、コンジュゲート；
（ｖ）選択的作用剤がノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）からなる群から選択され、かつ、標的分子はタウ（Ｔａｕ）又はタウをコードするｍＲＮＡである、コンジュゲート；および
（ｖｉ）選択的作用剤がノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）からなる群から選択され、かつ、標的分子がハンチンチン又はハンチンチンをコードするｍＲＮＡである、コンジュゲート。
構造：

を有する、請求項１４に記載のコンジュゲート。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のコンジュゲートを含んでなる、鬱病関連障害の治療又は予防に使用するための医薬組成物であって、
（ｉ）選択的作用剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）であり、及び
（ｉｉ）オリゴヌクレオチドが、セロトニン受容体１Ａ型（５−ＨＴ１Ａ）をコードするｍＲＮＡ、セロトニン輸送体をコードするｍＲＮＡ、セロトニン受容体１Ａ型（５−ＨＴ１Ａ）及びセロトニン輸送体の群から選択される標的分子に特異的に結合することができる、
医薬組成物。
（ｉ）選択的作用剤がノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）の群から選択され、及び
（ｉｉ）オリゴヌクレオチドがα−シヌクレインをコードするｍＲＮＡ又はα−シヌクレインポリペプチドである標的分子に特異的に結合することができる、
レヴィー小体の堆積と関連する疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のコンジュゲートを含んでなる医薬組成物。
請求項１６または１７に記載の、処置又は予防のための医薬組成物であって、脳室内に又は鼻内に投与される、医薬組成物。