JPWO2019241648A5 - - Google Patents

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本明細書に記載される化合物は、１つ以上の原子が、示される要素の非放射性アイソトープまたは放射性アイソトープで置き換えられる変形を含む。例えば、水素原子を含む本明細書の化合物は、１Ｈ水素原子の各々に対して全ての可能な重水素置換を包含する。本明細書の化合物によって包含される同位体置換は、これらに限定されないが、１Ｈの代わりに２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃの代わりに１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎの代わりに１５Ｎ、１６Ｏの代わりに１７Ｏまたは１８Ｏ、及び３２Ｓの代わりに３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、または３６Ｓを含む。ある特定の実施形態では、非放射性同位体置換は、治療または研究ツールとしての使用に有益なオリゴマー化合物に新しい特性を与え得る。ある特定の実施形態では、放射性同位体置換は、化合物を、画像化などの研究または診断目的に好適にし得る。
非限定的に、本明細書は以下の態様を含む。
［態様１］
１２～５０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＳＴＭＮ２核酸の等長部分と少なくとも９０％相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖、糖サロゲート、及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
［態様２］
１２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～３２１の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物。
［態様３］
１２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、
配列番号１の８８１９～８８４１もしくは配列番号２の１００～１２２、
配列番号１の８８２７～８８５１もしくは配列番号２の１０８～１３２、
配列番号１の８８３６～８８８０もしくは配列番号２の１１７～１６１、または
配列番号１の８９１３～８９４８もしくは配列番号２の１９４～２２９と相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物。
［態様４］
前記ＳＴＭＮ２核酸が、配列番号１または配列番号２の核酸塩基配列を有する、態様１～３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
［態様５］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、一本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドである、態様１～４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
［態様６］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、態様１～５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
［態様７］
前記修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様６に記載のオリゴマー化合物。
［態様８］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、態様１～５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
［態様９］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様８に記載のオリゴマー化合物。
［態様１０］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１～７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
［態様１１］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、態様１～７及び１０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
［態様１２］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基が、修飾された核酸塩基を含む、態様１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
［態様１３］
前記修飾された核酸塩基が、５－メチルシトシンである、態様１２に記載のオリゴマー化合物。
［態様１４］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７、または少なくとも１８個の修飾されたヌクレオシドを含む、態様１～１３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
［態様１５］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７、または少なくとも１８個の修飾されたヌクレオシドを含む、態様１４に記載のオリゴマー化合物。
［態様１６］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、２’－４’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、態様１５に記載のオリゴマー化合物。
［態様１７］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、非二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様１～１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様１８］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅを含む修飾された非二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様１７に記載のオリゴマー化合物。
［態様１９］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各修飾されたヌクレオシドが、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅを含む修飾された非二環式糖部分を含む、態様１８に記載のオリゴマー化合物。
［態様２０］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様１～１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２１］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖サロゲートを含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様２０に記載のオリゴマー化合物。
［態様２２］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、ギャップマーである、態様１～１８及び２０～２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２３］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
１～６個の結合された５’－ヌクレオシドからなる５’－領域、
６～１０個の結合された中心領域ヌクレオシドからなる中心領域、及び
１～６個の結合された５’－ヌクレオシドからなる３’－領域を含む糖モチーフを有し、前記５’－領域ヌクレオシドの各々及び前記３’－領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中心領域ヌクレオシドの各々が、２’－デオキシヌクレオシド糖部分を含む、態様１～１８及び２０～２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２４］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、２０個の結合されたヌクレオシドからなり、以下のヌクレオシド間モチーフ：ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１～７または１０～２３に記載のオリゴマー化合物。
［態様２５］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１２～１８、１２～２０、１４～２０、１６～２０、または１７～１９個の結合されたヌクレオシドからなる、態様１～２３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
［態様２６］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１６、１７、または１８個の結合されたヌクレオシドからなる、態様１～２３及び２５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
［態様２７］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、態様１～２６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２８］
複合部分及び複合リンカーを含む複合群を含む、態様１～２６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２９］
前記複合群が、１～３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスターを含む、態様２８に記載のオリゴマー化合物。
［態様３０］
前記複合リンカーが、単結合からなる、態様２８または２９に記載のオリゴマー化合物。
［態様３１］
前記複合リンカーが、切断可能である、態様２８に記載のオリゴマー化合物。
［態様３２］
前記複合リンカーが、１～３個のリンカーヌクレオシドを含む、態様２８に記載のオリゴマー化合物。
［態様３３］
前記複合群が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの５’－末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、態様２８～３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３４］
前記複合群が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの３’－末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、態様２８～３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３５］
末端基を含む、態様１～２６または２８～３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３６］
前記オリゴマー化合物が、一本鎖オリゴマー化合物である、態様１～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３７］
前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、態様１～３１または３３～３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３８］
態様１～３５及び３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
［態様３９］
態様１～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様３８に記載のオリゴマー二本鎖を含むか、またはそれらからなるアンチセンス化合物。
［態様４０］
１２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～３２１の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチド。
［態様４１］
態様１～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物、態様３８に記載のオリゴマー二本鎖、態様３９に記載のアンチセンス化合物、または態様４０に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、及び薬学的に許容される担体もしくは希釈剤のうちの少なくとも１つを含む薬学的組成物。
［態様４２］
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩である、態様４１に記載の薬学的組成物。
［態様４３］
態様４１～４２のいずれかに記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む方法。
［態様４４］
前記動物が、ヒトである、態様４３に記載の方法。
［態様４５］
ＳＴＭＮ２に関連する疾患を治療する方法であって、ＳＴＭＮ２に関連する疾患を有するかまたはそれを発症する危険性のある個体に、治療有効量の、態様４１及び４２に記載の薬学的組成物を投与し、それによりＳＴＭＮ２に関連する前記疾患を治療することを含む、前記方法。
［態様４６］
ＳＴＭＮ２に関連する前記疾患が、神経変性疾患である、態様４５に記載の方法。
［態様４７］
前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、及びレビー小体型認知症（ＤＬＢ）である、態様４６に記載の方法。
［態様４８］
前記神経変性疾患の少なくとも１つの症状が、改善される、態様４７に記載の方法。
［態様４９］
前記症状が、運動失調、神経障害、シナプス機能障害、認知障害、及び寿命減少である、態様４８に記載の方法。

Claims (31)

  1. １２～５０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＳＴＭＮ２核酸の等長部分と少なくとも９０％相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖、糖サロゲート、及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
  2. １２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、
    配列番号１の８８１９～８８４１もしくは配列番号２の１００～１２２、
    配列番号１の８８２７～８８５１もしくは配列番号２の１０８～１３２、
    配列番号１の８８３６～８８８０もしくは配列番号２の１１７～１６１、または
    配列番号１の８９１３～８９４８もしくは配列番号２の１９４～２２９と相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物。
  3. １２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～３２１の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物。
  4. 前記ＳＴＭＮ２核酸が、配列番号１または配列番号２の核酸塩基配列を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  5. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、一本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドである、請求項１～４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  6. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合であり、所望により、前記修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１～５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  7. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合であり、所望により、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１～５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  8. ａ．前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である；あるいは、
    ｂ．前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、
    請求項１～６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  9. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基が、修飾された核酸塩基を含み、所望により、前記修飾された核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項１～８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  10. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７、または少なくとも１８個の修飾されたヌクレオシドを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  11. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７、または少なくとも１８個の修飾されたヌクレオシドを含み、所望により、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、２’－４’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ ２ －及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－から選択される、請求項１０に記載のオリゴマー化合物。
  12. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、非二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含み、所望により、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅを含む非二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  13. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各修飾されたヌクレオシドが、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅを含む非二環式糖部分を含む、請求項１２に記載のオリゴマー化合物。
  14. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含み、所望により、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖サロゲートを含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  15. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、ギャップマーである、請求項１～１２及び１４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  16. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
    １～６個の結合された５’－ヌクレオシドからなる５’－領域、
    ６～１０個の結合された中心領域ヌクレオシドからなる中心領域、及び
    １～６個の結合された５’－ヌクレオシドからなる３’－領域を含む糖モチーフを有し、前記５’－領域ヌクレオシドの各々及び前記３’－領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中心領域ヌクレオシドの各々が、２’－デオキシヌクレオシド糖部分を含む、請求項１～１２及び１４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  17. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、２０個の結合されたヌクレオシドからなり、以下のヌクレオシド間モチーフ：ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
    ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、
    請求項１～６及び８～１６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  18. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
    １２～１８、１２～２０、１４～２０、１６～２０、または１７～１９個の結合されたヌクレオシドからなる、あるいは
    １６、１７、または１８個の結合されたヌクレオシドからなる、
    請求項１～１６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  19. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、請求項１～１８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  20. 複合部分及び複合リンカーを含む複合群を含み、所望により、
    ａ．前記複合群が、１～３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスターを含む；
    ｂ．前記複合リンカーが、単結合からなる；
    ｃ．前記複合リンカーが、切断可能である；
    ｄ．前記複合リンカーが、１～３個のリンカーヌクレオシドを含む；あるいは、
    ｅ．前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、
    請求項１～１８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  21. 前記複合群が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの５’－末端で、あるいは、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの３’－末端で、前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
  22. 末端基を含む、請求項１～１８、２０および２１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  23. 前記オリゴマー化合物が、一本鎖オリゴマー化合物である、請求項１～２２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  24. 請求項１～２２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
  25. 請求項１～２３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項２４に記載のオリゴマー二本鎖を含むか、またはそれらからなるアンチセンス化合物。
  26. １２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～３２１の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチド。
  27. 請求項１～２３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項２４に記載のオリゴマー二本鎖、請求項２５に記載のアンチセンス化合物、または請求項２６に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、ならびに、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤のうちの少なくとも１つを含む薬学的組成物。
  28. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
  29. ＳＴＭＮ２に関連する疾患を治療するための薬学的組成物であって、請求項１～２３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項２４に記載のオリゴマー二本鎖、請求項２５に記載のアンチセンス化合物、請求項２６に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、または、請求項２７若しくは２８に記載の薬学的組成物を含む、前記薬学的組成物。
  30. ＳＴＭＮ２に関連する前記疾患が、神経変性疾患であり、所望により、前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、またはレビー小体型認知症（ＤＬＢ）である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
  31. 前記神経変性疾患の少なくとも１つの症状が、改善され、所望により、前記症状が、運動失調、神経障害、シナプス機能障害、認知障害、または、寿命減少である、請求項３０に記載の薬学的組成物。
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