JP2021501147A - リン酸化タウペプチドの組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a.好ましくはタウホスホペプチドであるタウペプチドと、
b.ヘルパーT細胞エピトープと
を含み、タウペプチドがリポソームの表面上に提示されている、リポソームに関する。
a.好ましくはタウホスホペプチドであるタウペプチドと、
b.ヘルパーT細胞エピトープと、
c.i.トール様受容体9リガンド、好ましくは脂質付加CpGオリゴヌクレオチド、および
ii.トール様受容体4リガンド、好ましくはトール様受容体4作用剤
のうちの少なくとも1つと
を含み、タウペプチドがリポソームの表面上に提示されている、リポソームに関する。
a.タウホスホペプチドと、
b.ヘルパーT細胞エピトープと、
c.脂質付加CpGオリゴヌクレオチドと、
d.トール様受容体4リガンドを含有するアジュバントと
を含み、
タウホスホペプチドがリポソームの表面上に提示されている、リポソームに関する。
xは、0〜10、好ましくは2〜6、最も好ましくは3の整数であり、
nは、2〜11、好ましくは3〜11の整数である]
を有するコンジュゲートに関する。
一般的な一態様では、本発明は、
a.好ましくはタウホスホペプチドであるタウペプチドと、
b.ヘルパーT細胞エピトープと、
を含み、タウペプチドがリポソームの表面上に提示されている、リポソームに関する。
a.タウペプチド、好ましくはタウホスホペプチドと、
b.ヘルパーT細胞エピトープと、
c.i.トール様受容体9リガンド、および
ii.トール様受容体4リガンド
のうちの少なくとも1つと
を含む、リポソームに関する。
a.タウホスホペプチドと、
b.ヘルパーT細胞エピトープと、
c.脂質付加CpGオリゴヌクレオチドと、
d.トール様受容体4リガンドと
を含み、タウホスホペプチドはリポソームの表面上に提示されており、ヘルパーT細胞エピトープはリポソーム内にカプセル封入されている。
a.配列番号27〜配列番号38からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するタウペプチドと、
b.配列番号39〜配列番号44からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するヘルパーT細胞エピトープ、好ましくは、配列番号13〜配列番号17からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるヘルパーT細胞エピトープと、
c.配列番号18〜配列番号22からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有し、1つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、リンカーを介して少なくとも1つのコレステロールと共有結合している、脂質付加CpGオリゴヌクレオチドと
d.モノホスホリル脂質A(MPLA)と
を含む。
一般的な一態様では、本発明は、タウペプチドと、それとコンジュゲートさせた免疫原性担体とを含むコンジュゲートに関する。
xは、0〜10の整数であり、
nは、2〜15、好ましくは3〜11の整数である]
を有する。
を有する。
一般的な一態様では、本発明は、治療有効量の本発明のリポソームまたはコンジュゲートを、薬学的に許容される賦形剤および/または担体と一緒に含む、医薬組成物に関する。薬学的に許容される賦形剤および/または担体は当分野で周知である(Remington’s Pharmaceutical Science (15th ed.), Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1980を参照)。医薬組成物の好ましい配合は、意図する投与様式および治療的適用に依存する。組成物には、動物またはヒト投与のための医薬組成物を配合するために一般的に使用されるビヒクルとして定義される、薬学的に許容される無毒性の担体または希釈剤が含まれることができる。希釈剤は、組合せの生物活性に影響を与えないように選択する。そのような希釈剤の例は、蒸留水、生理的リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、およびハンクス液である。さらに、医薬組成物または配合物には、他の担体、アジュバント、または無毒性の非治療的な非免疫原性の安定化剤なども含まれ得る。担体、賦形剤、または希釈剤の特徴は特定の適用の投与経路に依存することが理解されよう。
本発明の別の一般的な態様は、対象に本発明の一実施形態による医薬組成物を投与することを含む、神経変性疾患、障害、または状態を患っている対象においてタウタンパク質に対する免疫応答を誘導する方法に関する。特定の態様によれば、免疫応答はリン酸化タウタンパク質、好ましくはePHFに対して誘導される。
また、本発明は、以下の非限定的な実施形態も提供する。
a.タウペプチドと、
b.ヘルパーT細胞エピトープと
を含み、タウペプチドがリポソームの表面上に提示されている、リポソームである。
a.タウペプチドと、
b.ヘルパーT細胞エピトープと、
c.i.トール様受容体9リガンド、および
ii.トール様受容体4リガンド
のうちの少なくとも1つと
を含む、実施形態1に記載のリポソームである。
a.タウホスホペプチドと、
b.ヘルパーT細胞エピトープと、
c.脂質付加CpGオリゴヌクレオチドと、
d.トール様受容体4リガンドを含有するアジュバントと
を含み、
タウホスホペプチドがリポソームの表面上に提示されている、リポソームである。
a.タウホスホペプチドと、
b.ヘルパーT細胞エピトープと、
c.脂質付加CpGオリゴヌクレオチドと、
d.モノホスホリル脂質A(MPLA)と
を含み、
タウホスホペプチドがリポソームの表面上に提示されており、
T細胞エピトープがリポソーム内にカプセル封入されている、
リポソーム組成物である。
a.配列番号27〜配列番号38からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するタウペプチドと、
b.配列番号39〜配列番号44からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するヘルパーT細胞エピトープ、好ましくは、配列番号13〜配列番号17からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるヘルパーT細胞エピトープと、
c.配列番号18〜配列番号22からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有し、1つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、リンカーを介して少なくとも1つのコレステロールと共有結合している、脂質付加CpGオリゴヌクレオチドと
d.モノホスホリル脂質A(MPLA)と
を含む、リポソームである。
a.配列番号27、配列番号28、または配列番号29のアミノ酸配列からなるタウホスホペプチドと、
b.配列番号13のアミノ酸配列からなるヘルパーT細胞エピトープと、
c.(C2H4O)n[式中、nは3〜7の整数である]を含むリンカーを介してコレステロールと共有結合している配列番号18または配列番号19のヌクレオチド配列からなる脂質付加CpGオリゴヌクレオチドと、
d.モノホスホリル脂質A(MPLA)と
を含む、実施形態22に記載のリポソームである。
xは、0〜10の整数であり、
nは、2〜15の整数である]
を有する、タウホスホペプチドと、リンカーを介してそれとコンジュゲートさせた免疫原性担体とを含むコンジュゲートである。
xは、0〜10の整数であり、
nは、2〜15の整数である]
を有する、タウホスホペプチドと、リンカーを介してそれとコンジュゲートさせた免疫原性担体とを含むコンジュゲートである。
を有する、実施形態25に記載のコンジュゲートである。
KLH−[m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル−システイン−(C2H4O)x−タウペプチド]n
タウペプチドは、配列番号1または配列番号3からなり、
xは、0〜10の整数であり、
nは、2〜15の整数である]
である、実施形態25に記載のコンジュゲートである。
リポソームワクチンの調製
対照リポソームワクチンの調製(エタノール注入技法)
対照リポソームワクチンを、エタノール(EtOH)注入技法、次いで押出し成形によって生成した。最初に、DMPC(Lipoid GmbH、ドイツLudwigshafen)、DMPG(Lipoid GmbH、ドイツLudwigshafen)、コレステロール(Dishman、オランダ)、およびMPLA(Avanti Polar Lipids、米国アラバマ州)を、9:1:7:0.05のモル比で、EtOHおよびtert−ブタノール(t−BuOH)の20:1(V/V)混合物中に60℃で可溶化した。10%のEtOH濃度を維持するために脂質/エタノール溶液をリン酸緩衝液生理食塩水(PBS)、pH7.4に60℃で希釈し、多重膜リポソーム小胞(MLV)の形成がもたらされた。その後、EmulsiFlex−C5(Avestin、カナダ)を使用して、MLVを0.08umの孔径を有する直列の3枚のポリカーボネートフィルター(Whatman)を通した、5回の連続した押出し成形に供した。生じたリポソームをPBS、pH7.4で希釈し、60℃まで加熱して、タウペプチドを添加する前のリポソーム溶液が得られた。
リポソームXおよびYワクチンは、脂質薄層技術、次いでホモジナイゼーションおよび押出し成形によって生成した。
リポソームX、Y、Z、およびZ++ワクチンは、脂質薄層技術、次いでホモジナイゼーションおよび押出し成形によって生成した。最初に、DMPC(Lipoid GmbH、ドイツLudwigshafen)、DMPG(Lipoid GmbH、ドイツLudwigshafen)、コレステロール(Dishman、オランダ)、およびモノホスホリルヘキサ−アシル脂質A3−脱アシル合成(3D−(6−アシル)PHAD(登録商標))(Avanti Polar Lipids、米国アラバマ州)を、9:1:7:0.05のモル比でEtOHに60℃で可溶化したが、リポソームYは例外で、3D−(6−アシル)PHAD(登録商標)を含有していなかった。エタノールを真空下のrotavaporで蒸発させて、脂質薄層が得られた。
リポソームOワクチンを、エタノール(EtOH)注入技法、次いで押出し成形によって生成した。最初に、DMPC(Lipoid GmbH、ドイツLudwigshafen)、DMPG(Lipoid GmbH、ドイツLudwigshafen)、コレステロール(Dishman、オランダ)、およびMPLA(Avanti Polar Lipids、米国アラバマ州)を、9:1:7:0.05のモル比で、EtOHおよびtert−ブタノール(t−BuOH)の20:1(V/V)混合物中に60℃で可溶化した。10%のEtOH濃度を維持するために脂質/エタノール溶液をリン酸緩衝液生理食塩水(PBS)、pH7.4に60℃で希釈し、多重膜リポソーム小胞(MLV)の形成がもたらされた。その後、EmulsiFlex−C5(Avestin、カナダ)を使用して、MLVを0.08umの孔径を有する直列の3枚のポリカーボネートフィルター(Whatman)を通した、5回の連続した押出し成形に供した。生じたリポソームをPBS、pH7.4で希釈し、60℃まで加熱して、タウペプチドを添加する前のリポソーム溶液が得られた。
リポソームZ+およびリポソームZ+++ワクチンは、エタノール注入に基づくプロセスを使用して生成した。最初に、DMPC(Lipoid GmbH、ドイツLudwigshafen)、DMPG(Lipoid GmbH、ドイツLudwigshafen)、コレステロール(Dishman、オランダ)、および3D−(6−アシル)PHAD(登録商標)(Avanti Polar Lipids、米国アラバマ州)を、約9:1:7:0.04のモル比でEtOHに60℃で可溶化した。T50ペプチド(Bachem AG、スイス)を10mMのHis/270mMのスクロース(pH5.8〜6.0)に溶かした。その後、脂質エタノール溶液を、T50ペプチドを含有する溶液内に注入し、15分間穏やかに撹拌して、多重膜小胞(MLV)が生じた。MLVを、ホモジナイゼーション(リポソームZ+では6回、リポソームZ+++ではホモジナイゼーションなし)、次いで0.08umの孔径を有するポリカーボネート膜(Whatman、英国)を通した連続押出し成形(リポソームZ+では5回、リポソームZ+++では3〜5回)に供した。リポソームZ+では、ホモジナイゼーションおよび押出し成形ステップはどちらもEmulsiFlex−C5(Avestin、カナダ)にて行った。リポソームZ+++の押出し成形はLIPEXフィルター押出し成形機を使用して行った。押出し成形したリポソームを限外濾過によって濃縮し、ダイアフィルトレーションによって緩衝液を20mMのHis/145mMのNaCL、pH7.4に交換した。カプセル封入されたT50ペプチドを有する生じたリポソームを20mMのHis/145mMのNaCL、pH7.4で希釈し、60℃まで加熱して、APIおよびアジュバントを添加する前のリポソーム溶液が得られた。
リポソームL、M、およびNワクチンは、脂質薄層技術、次いでホモジナイゼーションおよび押出し成形によって生成した。最初に、DMPC(Lipoid GmbH、ドイツLudwigshafen)、DMPG(Lipoid GmbH、ドイツLudwigshafen)、コレステロール(Dishman、オランダ)、およびMPLA(Avanti Polar Lipids、米国アラバマ州)を、9:1:7:0.05のモル比でEtOHに60℃で可溶化した。エタノールを真空下のrotavaporで蒸発させることで、脂質薄層が得られた。
リポソームMでは0.15mg/mLのT48ペプチド(Peptides&Elephants、ドイツ)、または
リポソームL0.13mg/mLのT50ペプチド(Peptides&Elephants、ドイツ)、または
リポソームNでは0.15mg/mLのT52ペプチド(Peptides&Elephants、ドイツ)。
リポソームR、S、およびTワクチンは、エタノール注入に基づくプロセス、次いで押出し成形を使用して生成した。最初に、DMPC(Lipoid GmbH、ドイツLudwigshafen)、DMPG(Lipoid GmbH、ドイツLudwigshafen)、コレステロール(Dishman、オランダ)、および3D−(6−アシル)PHAD(登録商標)(Avanti Polar Lipids、米国アラバマ州)を、9:1:7:0.04のモル比でEtOHに60℃で可溶化した。リポソームRおよびTでは、10%の溶媒(EtOH)に到達するように上記脂質エタノール溶液を270mMのスクロースを補充した10mMのヒスチジン、pH5.8に混合し、その後、30分間、60℃でインキュベートした。リポソームSでは、T50ペプチド(Bachem AG、スイス)を10mMのHis/270mMのスクロース(pH5.8〜6.0)に溶かした。リポソームR、S、およびTに関する脂質−緩衝液混合液を15分間穏やかに撹拌して、多重膜小胞(MLV)が生じた。生じた多重膜小胞を、EmulsiFlex−C5高圧システム(Avestin、カナダ)において0.08umの孔径を有するポリカーボネート膜(Whatman、英国)を通した押出し成形に供した(5回)。
−リポソームRでは1200ug/mlのAPI、
−リポソームSでは1200ug/mlのAPIおよび300ug/mlのT50、ならびに
−リポソームTでは1200ug/mlのAPIおよび300ug/mlのT57。
コンジュゲートワクチンの調製
ペプチドおよびアジュバント
2つの多重リン酸化ペプチドエピトープ(それぞれ3つおよび2つのリン酸化されたアミノ酸を有するTAUVAC−p7.1およびTAUVAC−p22.1)の配列を、B細胞の表面免疫グロブリンとより良好に結合し得るように、また、ヒトHLAクラスI A、B、およびC分子と高い親和性で結合すると予測されるエピトープを配列が含有しないように、長さを最適化することによって、洗練した。後者の基準は、健著な神経損傷を引き起こす可能性のある、タウに対する細胞毒性CD8+T細胞応答の誘導を回避するために重要であった。免疫エピトープデータベースおよび分析資源(Immune Epitope Database and Analysis Resources)のT細胞エピトープ予測ツールを使用して、ペプチドTAUVAC−p7.1は、ヒトHLAクラスI A、B、CならびにHLAクラスII DQおよびDR分子と高い親和性で結合することができる予測されるエピトープを示さなかった一方で、ペプチドTAUVAC−p22.1は、HLAクラスII DQおよびDR分子と中程度/高い親和性で結合するエピトープを含有すると予測された(データ示さず)。
ワクチンがタウホスホペプチド特異的IgG抗体を誘導した
すべての動物実験は認可されており、動物実験に関する現地の規制に従って行った。アカゲザルマカク(Macaca mulatta)は、Kunming Biomed International Ltd、中国、Yunnan Yinmore Bio−Tech Co. LTD、中国、およびYunnan Laboratory Primates Inc.、中国から入手した。動物は免疫化の開始時に2〜5歳であり、最小体重は2.5kgであった。処置の開始前、およびそれ以降は週に1回、詳細な臨床検査を行った。さらに、マカクを日に2回観察し、臨床的徴候を記録した。
ワクチンがヒト脳において病理学的タウ構造に特異的な抗体を誘導した
すべての脳組織はオランダ脳バンク(Netherlands Brain Bank、NBB)から入手し、脳剖検ならびに試料およびその臨床情報の研究目的での使用のためのインフォームドコンセントの署名後に、ドナーから採取した。認知症でない対照(健康)、アルツハイマー病(AD)、タウ病理を伴った前頭側頭認知症(FTD−タウ)、ピック病、原発性加齢関連タウオパチー(PART)、および進行性核上性麻痺(PSP)からのパラフィン切片を使用した。脳領域には、頭頂葉皮質、中前頭回、海馬、または尾状核が含まれていた。
1つまたは2つのアジュバントを用いたリポソームワクチン
改善リポソームワクチンに2つのアジュバントを加えることで、タウホスホペプチド特異的IgG抗体価のレベル、および個体間での抗体応答の一貫性が増加する。
ワクチンが濃縮対らせん状細線維(ePHF)に特異的な抗体を誘導した
アカゲザルマカクの群(n=3匹の雄および3匹の雌/群)を、1日目および29日目に、ワクチン接種によって、(i)T50 T細胞エピトープおよび3D−(6−アシル)PHAD(登録商標)アジュバント単独(リポソームX)を含有する改善リポソームワクチン、(ii)T50 T細胞エピトープおよび脂質付加CpG2006アジュバント単独(リポソームY)を含有する改善リポソームワクチン、(iii)T50 T細胞エピトープならびに2つのアジュバント(3D−(6−アシル)PHAD(登録商標)および脂質付加CpG2006、リポソームZ)を含有する改善リポソームワクチン、または(iv)コンジュゲートワクチン(CRM197と連結させた配列番号2のリン酸化タウペプチド)を用いて、ミョウバンおよびCpGオリゴヌクレオチドCpG2006(コンジュゲートA)と同時注射して、皮下で免疫化した。
アカゲザルにおいてリポソームワクチンおよびコンジュゲートワクチンによって誘導されたタウホスホペプチド特異的抗体の幅
アカゲザルマカクの群(n=3匹の雄および3匹の雌/群)を、1および29日目に、(i)カプセル封入されたT50ならびに2つのアジュバント:TLR4リガンド(3D−(6−アシル)PHAD(登録商標))および脂質付加CpG2006オリゴヌクレオチド(リポソームZ)を含有する改善リポソームワクチン、(ii)コンジュゲートワクチン(CRMと連結させた配列番号2のリン酸化タウペプチド)(コンジュゲートA)を用いて、ミョウバンおよびCpGオリゴヌクレオチドCpG2006と共に同時注射して、皮下で免疫化した。抗体のエピトープ認識プロファイルは、2回目の免疫化(50日目)の3時間後に、1つのアミノ酸をシフトしたN末端ビオチン標識した8量体ペプチドのライブラリー、およびカバーする配列番号2のリン酸化タウペプチドの配列、ならびに配列番号4の配列(VYKSPVVSGDTSPRHL、配列番号2と同じアミノ酸配列を有する非リン酸化タウペプチド)および対応するビオチン標識した完全長ペプチドを使用して、エピトープマッピングELISAによって決定した。
カプセル封入されたT細胞エピトープを有するリポソームワクチンによって誘導されたタウホスホペプチド特異的IgG抗体の増加した力価
3つの群のC57BL/6Jマウス(n=10匹/群)を、0および14日目に、i)TLR4作用剤を含有するリポソームワクチン(3D−(6−アシル)PHAD(登録商標))(リポソームR)、ii)カプセル封入されたT細胞エピトープT50およびTLR4リガンド(3D−(6−アシル)PHAD(登録商標))をアジュバントとして含有するリポソームワクチン(リポソームS)、またはiii)リポソーム表面上に繋留されたT細胞エピトープT57(すなわちジパルミトイル化T50)およびTLR4リガンド(3D−(6−アシル)PHAD(登録商標))をアジュバントとして含有するリポソームワクチン(リポソームT)を用いて、皮下で免疫化した。配列番号2のリン酸化タウペプチドに特異的なIgG抗体のレベルを、マウス血漿への最初の注射の21および35日後にELISAによって測定した。結果は、個々のマウスの値として、任意単位(AU)/mLで表した1群あたりの幾何平均±95%のCIと共に、提示した。図10Aに示すように、カプセル封入されたT50を含有するリポソームワクチン(リポソームS)を用いたワクチン接種は、最初の免疫化の21日後に、対照リポソームワクチン(リポソームR)および繋留されたT細胞エピトープを含有するリポソームワクチン(リポソームT)よりも有意に高い抗体価を誘導し(クラスカル−ワリス検定:それぞれp=0.0089およびp=0002)、また、最初の免疫化の35日後に、対照リポソームワクチンよりも高い抗体価、および繋留されたT細胞エピトープを含有するリポソームワクチンより有意に高い抗体価を誘導した(クラスカル−ワリス検定:それぞれp=0.7591およびp=0053)(図10B)。
リポソームワクチンが取り込まれたT細胞エピトープに特異的なT細胞応答を誘導した
3つの群のC57BL/6Jマウス(n=5匹/群)を、0、14、および28日目に、(i)カプセル封入されたT細胞ペプチドT48(GSリンカーによって分離されたT細胞エピトープPADRE、T2、T30、およびT17を含有)ならびにTLR4作用剤をアジュバント(MPLA)として有する改善リポソームワクチン(リポソームM)、(ii)カプセル封入されたT52(RKリンカーによって分離されたT細胞エピトープPADRE、T2、およびT30を含有)ならびにTLR4作用剤(MPLA)をアジュバント(リポソームN)として有する改善リポソームワクチン、または(iii)PBSを用いて、皮下で免疫化した。IL−4およびIFN−γ ELISPOTによるT細胞応答の分析のために、マウスから脾臓を最初の免疫化の42日後に収集した。単個細胞懸濁液を、10ug/mLの培地、T48、またはT52ペプチドと共に48時間インキュベートした。プレートを、ビオチン標識した抗マウスIL−4またはIFN−γモノクローナル抗体およびストレプトアビジンアルカリホスファターゼ(AP)と共にインキュベートした。AP基質を加えることでスポットを発色させた。図11は、リポソーム内にカプセル封入されているものと同じペプチドを用いたマウス脾細胞の再刺激では、IL−4(図11B)およびIFN−γスポット形成細胞(図11A)が誘導された一方で、PBSを注射したマウスの脾細胞では誘導されなかったことを示す。これにより、ワクチンにT細胞エピトープを加えることで、特定のT細胞の活性化が誘導され、タウ特異的B細胞に対する抗体産生における支援をさらに提供することが可能になることが確認された。
カプセル封入されたT細胞エピトープおよび繋留されたT細胞エピトープを含有するリポソームワクチン
アカゲザルマカクの群(n=6匹/群)を、1、29、85、および169日目に、(i)カプセル封入されたT細胞エピトープT50およびTLR4リガンド(MPLA)をアジュバントとして含有するリポソームワクチン(リポソームL)、(ii)繋留されたT細胞エピトープT46およびTLR4リガンド(MPLA)をアジュバントとして含有するリポソームワクチン(リポソームO)、ならびに(iii)TLR4リガンド(MPLA)をアジュバントとして含有し、T細胞エピトープを含有しない対照リポソームワクチンを用いて、皮下で免疫化した。出血を、免疫化前(−14日目)ならびに8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176、および190日目に行い、抗体を単離した。特異的IgG抗体価を、配列番号2のリン酸化タウペプチドをコーティング抗原として、および抗サルIgG二次抗体を使用して、ELISAによって決定した。生じる抗体レベルをエンドポイント力価(肯定応答を誘導する最後の血清希釈率)として計算し、データを1群あたりの幾何平均として表した。図12に示すように、カプセル封入されたT細胞エピトープを含有するリポソームワクチン(リポソームL)および繋留されたT細胞エピトープを含有するリポソームワクチン(リポソームO)は、それぞれ、T細胞エピトープを有さない対照リポソームワクチンよりも高いタウホスホペプチド特異的抗体価を誘導した。
コンジュゲートワクチンによって誘導されたマウスにおける抗体応答
雌BALB/cマウス(14匹のマウス匹/群)を、コンジュゲートBまたはコンジュゲートC(KLHと共有結合した配列番号1または配列番号3を含有)を用いて、図13Aに示したスケジュールに従って、強力な多構成要素のアジュバント(Sigma Adjuvant System(登録商標)、Sigma−Aldrich、以降Ribiと呼ぶ)または単一構成要素のデポーアジュバント(Alhydrogel(登録商標)アジュバント2%もしくは水酸化アルミニウムゲル、InvivoGen、以降ミョウバンと呼ぶ)のどちらかでアジュバント化したワクチン候補を使用して、免疫化した。配列番号1のアミノ酸配列は、マウスタンパク質のそれと比較して1個のアミノ酸の相違のみを含有する一方で、配列番号3の配列は、ヒトとマウスとの間で100%保存されている。したがって、選択されたエピトープはマウスの「自己」タンパク質であると合理的にみなすことができ、マウスを、免疫寛容が免疫原性に課し得る制限を調査するための関連モデルとするべきである。
コンジュゲートワクチンによって誘導された抗体は、変更されたタウの生理的に関連する形態と結合する
ワクチン誘導性の抗体が変更されたタウの生理的に関連する形態と結合できるかどうかをさらに決定するために、本発明者らは、ワクチン接種したマウスからの免疫後血清を使用して、アルツハイマー病患者(5件のAD事例)、他のタウオパチーを患っている患者(3件の事例のPART、FTD、PICK、およびPSP)、または年齢が一致した健康な対照(5件の対照事例、対照)のいずれかから採取した死後ヒト脳切片を染色した。予想どおり、対照動物(PBSおよび活性プラセボ群)からの血清は脳切片と結合しなかった一方で、ネズミクローンから得たpTau[pSer202、pThr205]と結合するモノクローナル抗体であるAT8は、対応する領域の隣接組織切片においてタウ病理の強力な免疫反応性を示した(図14)。活性ワクチン、コンジュゲートBおよびコンジュゲートCを用いて免疫化した動物からの血清は、AD切片だけでなく(データ示さず)、他のタウオパチーからのものにおける病理学的タウ構造とも結合した(図14)。コンジュゲートBに誘導された抗体は、AD事例中の(プレ)もつれ、神経絨毛糸、および神経突起老人斑と反応した。また、これらの免疫後血清は、PART脳組織中の神経原線維のもつれおよび神経絨毛糸、FTD−タウ(MAPT P301S)組織中の神経封入体および神経絨毛糸、ピック病事例の一部中の封入体および星細胞、ならびにPSPに典型的な神経封入体、神経絨毛糸、および星細胞とも免疫反応することができた。また、コンジュゲートCに誘導されたポリクローナル血清は、それぞれのタウオパチーに特長的な病理学的タウ構造とも反応した。AD事例では、染色は主に神経原線維のもつれに集中しており、より低い程度で神経突起老人斑および神経絨毛糸に集中していた。対応する領域のより低い拡大率で同様の結果が示された(データ示さず)。
ワクチン誘導性の抗体はマウスにおいて機能的である
コンジュゲートBワクチンの保護効率をタウオパチーの注射モデルにて試験した(Peeraer et al., 2015, Neurobiol Dis., 73:83-95)。このモデルでは、遺伝子突然変異(P301L)によってタウオパチーに罹患しやすくしたマウスが、図15Aに示したタイムラインに従って、ヒトAD脳から単離した濃縮PHFの脳内注射を受ける。導入遺伝子誘導性のタウオパチーの発症の前に行うこの注射は、これらの動物においてタウオパチーの発生を加速させる。逆に、ePHF「種」を、AT8などのタウ播種活性を抑制することができる抗体と事前に混合した場合、タウオパチーの誘導は低下する(非公開データ、示さず)。
ワクチン誘導性の抗体は非ヒト霊長類において機能的である
アカゲザルマカクを、ミョウバンおよびCpGオリゴヌクレオチドでアジュバント化したコンジュゲートB(n=6)またはKLH(n=2)を用いて、1、29、85、および169日目に免疫化した。血液を14日毎に採取し、コンジュゲートBを用いて免疫化した動物からの血清を、ELISAを使用して免疫化ペプチドに対する反応性について(図16A)、およびMSDを使用してヒトePHFについて(図16B)試験した。コンジュゲートBを用いた免疫化は、ワクチンホスホペプチドに対して持続的かつ一貫した抗体応答をもたらした。さらに、すべての動物は、ヒトePHFに対して測定可能な抗体レベルを有しており、6匹の動物のうちの3匹がこの抗原に対して高い反応性を示していた。一次免疫化の50日後に動物から採取した血清を健康な個体またはAD患者からのヒト脳切片に適用した(図16C)。コンジュゲートB群からの免疫後血清はAD脳組織中の病理学的タウ構造、すなわち、神経原線維のもつれ、神経絨毛糸、および神経突起老人斑を染色した一方で、KLHで免疫化したマウスからの血清はいかなる反応性も示さなかった。対照組織では染色は観察されなかった。タウ免疫枯渇アッセイにて試験した場合に、コンジュゲートBを受けている動物は、タウ種と結合して枯渇させることができる抗体を有していた一方で(50日目ではp=0.03、ANOVA検定を使用、次いで多重比較用にダネットの調整)、KLHを用いた免疫化はそのような抗体を始動させなかった(図16D)。また、免疫化前および後の血清を中和アッセイで連続希釈した個々の試料としても試験した(図16E)。ベースラインからの変化(CFB)を、ワクチン接種前の−14日目(ベースライン)とワクチン接種後50、106、および190日目のそれぞれとの間の、読取り値のFRET計数の差異として計算した。その後、特定のワクチン接種後の日での応答(日i)を以下のように計算した:
ミョウバンおよびCpGオリゴヌクレオチドアジュバントと組み合わせたコンジュゲートワクチンを用いて免疫化したマウスは、ワクチンペプチドに対してより高い力価抗体応答をもたらした
成体雌C57BL/6マウス(n=5〜6匹/群)を、2ug(図17A)または0.2ug(図17B)のどちらかのコンジュゲートAワクチンを用いて、筋肉内で免疫化した。コンジュゲートワクチンを、単独で(アジュバントなし)、ミョウバン水酸化物と共に、CpGオリゴヌクレオチドと共に、またはミョウバンとCpGオリゴヌクレオチドの組合せと共にのいずれかで投与した。すべてのマウスに、研究の0日目に一次免疫化を与え、次いで28日目に単一のブースター免疫化を与えた。ミョウバンアジュバントの用量は500ug/マウス/注射であり、CpGオリゴヌクレオチドアジュバントの用量は20ug/マウス/注射であった。図17のグラフは、免疫化前(0日目)ならびにワクチンペプチドT3.5をコーティング抗原として用いた免疫化の2つの時点(28および42日目)にマウスから採取した血清を使用した、結合ELISAの結果を示す。1群あたりのT3.5特異的平均エンドポイント力価をプロットし、エラーバーは標準誤差を表す。表は、ノンパラメトリックなクラスカル−ワリス検定を使用して抗体価を比較し、クラスカルワリス検定の事後としてウィルコクソン符号順位検定を使用して対での群の比較を評価した結果の統計分析を示す。
様々なタウペプチド:T細胞エピトープの比を有するリポソームワクチンは、高いかつ持続的なレベルのタウホスホペプチド特異的IgG抗体価を誘導する
成体のアカゲザルマカク(n=6匹/群)を、1、29、85、および169日目に、3D−(6−アシル)PHAD(登録商標)および脂質付加CpG2006オリゴヌクレオチドアジュバントをどちらも含有し、i)400ug/mLの配列番号2のリン酸化タウペプチドおよび100ug/mLのT50(リポソームZ)、ii)1200ug/mLの配列番号2のリン酸化タウペプチドおよび1200ug/mLのT50(リポソームZ+)、iii)400ug/mLの配列番号2のリン酸化タウペプチドおよび400ug/mLのT50(リポソームZ++)、iv)1200ug/mLの配列番号2のリン酸化タウペプチドおよび300ug/mLのT50(リポソームZ+++)を有する、カプセル封入されたT50 T細胞エピトープを有する改善リポソームワクチン中に1800μgの配列番号2の酢酸テトラパルミトイル化リン酸化タウペプチド/用量を用いて、皮下で免疫化した。出血を、免疫化前ならびに8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176、および190日目に行い、抗体を単離した。血清中の特異的IgG抗体価を、配列番号2のリン酸化タウペプチドをコーティング抗原として、および抗サルIgG二次抗体を使用して、ELISAによって決定した。生じる抗体レベルを、それぞれの個々のサルの経時的なエンドポイント力価(肯定応答を誘導する最後の血清希釈率)として計算した。1群あたりのエンドポイント力価の幾何平均±95%の信頼区間を図18に提示し、これは、試験した4つすべてのリポソームワクチンが、タウホスホペプチドに対して高いかつ持続的な力価を誘導したことを示している。
GDRSGYS[pS]PG[pS]PG[pT]PGSRSRT
配列番号2−ホスホタウペプチド(T3.5)
VYK[pS]PVVSGDT[pS]PRHL
配列番号3−ホスホタウペプチド(22.1)
SSTGSIDMVD[pS]PQLA[pT]LA
配列番号4−タウペプチド
VYKSPVVSGDTSPRHL
配列番号5−ホスホタウペプチド
RENAKAKTDHGAEIVYK[pS]PVVSGDT[pS]PRHL
配列番号6−ホスホタウペプチド
RQEFEVMEDHAGT[pY]GL
配列番号7−ホスホタウペプチド
PGSRSR[pT]P[pS]LPTPPTR
配列番号8−ホスホタウペプチド
GYSSPG[pS]PG[pT]PGSRSR
配列番号9−ホスホタウペプチド
GDT[pS]PRHL[pS]NVSSTGSID
配列番号10−ホスホタウペプチド
PG[pS]PG[pT]PGSRSR[pT]P[pS]LP
配列番号11−ホスホタウペプチド
HL[pS]NVSSTGSID
配列番号12−ホスホタウペプチド
VSGDT[pS]PRHL
配列番号13−T50 T細胞エピトープ
AKFVAAWTLKAAAVVRQYIKANSKFIGITELVVRFNNFTVSFWLRVPKVSASHLE−NH2
配列番号14−T46 T細胞エピトープ
AKFVAAWTLKAAAGSQYIKANSKFIGITELGSFNNFTVSFWLRVPKVSASHLEK(Pal)K(Pal)−NH2
配列番号15−T48ヘルパーT細胞エピトープ
AKFVAAWTLKAAAGSQYIKANSKFIGITELGSFNNFTVSFWLRVPKVSASHLEGSLINSTKIYSYFPSVISKVNQ−NH2
配列番号16−T51ヘルパーT細胞エピトープ
AKFVAAWTLKAAARRQYIKANSKFIGITELRRFNNFTVSFWLRVPKVSASHLE−NH2
配列番号17−T52ヘルパーT細胞エピトープ
AKFVAAWTLKAAARKQYIKANSKFIGITELRKFNNFTVSFWLRVPKVSASHLE−NH2
配列番号18−CpG2006(CpG7909としても知られる)
5’−tcgtcgttttgtcgttttgtcgtt−3’
ただし、小文字はホスホロチオエート(ps)ヌクレオチド間結合を意味する
配列番号19−CpG1018
5’−tgactgtgaacgttcgagatga−3’
ただし、小文字はホスホロチオエートヌクレオチド間結合を意味する
配列番号20−CpG2395
5’−tcgtcgttttcggcgcgcgccg−3’
ただし、小文字はホスホロチオエートヌクレオチド間結合を意味する
配列番号21−CpG2216
5’−ggGGGACGATCGTCgggggg−3’
ただし、小文字はホスホロチオエートヌクレオチド間結合を意味し、大文字はリン酸ジエステル(po)結合を意味する
配列番号22−CpG2336
5’−gggGACGACGTCGTGgggggg −3’、
ただし、小文字はホスホロチオエートヌクレオチド間結合を意味し、大文字はリン酸ジエステル結合を意味する
配列番号23−Pan DRエピトープ(PADRE)ペプチド
AKFVAAWTLKAAA
配列番号24−P2
QYIKANSKFIGITEL
配列番号25−P30
FNNFTVSFWLRVPKVSASHLE
配列番号26−TT586〜605
LINSTKIYSYFPSVISKVNQ
配列番号27−パルミトイル化ホスホタウペプチド(パルミトイル化7.1)
K(pal)K(pal)GDRSGYS[pS]PG[pS]PG[pT]PGSRSRTK(pal)K(pal)
配列番号28−パルミトイル化ホスホタウペプチド(T3、パルミトイル化T3.5)
K(pal)K(pal)VYK[pS]PVVSGDT[pS]PRHLK(pal)K(pal)
配列番号29−パルミトイル化ホスホタウペプチド(パルミトイル化22.1)
K(pal)K(pal)SSTGSIDMVD[pS]PQLA[pT]LAK(pal)K(pal)
配列番号30−パルミトイル化タウペプチド
K(pal)K(pal)VYKSPVVSGDTSPRHLK(pal)K(pal)
配列番号31−パルミトイル化ホスホタウペプチド
K(pal)K(pal)RENAKAKTDHGAEIVYK[pS]PVVSGDT[pS]PRHLK(pal)K(pal)
配列番号32−パルミトイル化ホスホタウペプチド
K(pal)K(pal)RQEFEVMEDHAGT[pY]GLK(pal)K(pal)
配列番号33−パルミトイル化ホスホタウペプチド
K(pal)K(pal)PGSRSR[pT]P[pS]LPTPPTRK(pal)K(pal)
配列番号34−パルミトイル化ホスホタウペプチド
K(pal)K(pal)GYSSPG[pS]PG[pT]PGSRSRK(pal)K(pal)
配列番号35−パルミトイル化ホスホタウペプチド
K(pal)K(pal)GDT[pS]PRHL[pS]NVSSTGSIDK(pal)K(pal)
配列番号36−パルミトイル化ホスホタウペプチド
K(pal)K(pal)PG[pS]PG[pT]PGSRSR[pT]P[pS]LPK(pal)K(pal)
配列番号37−パルミトイル化ホスホタウペプチド
K(pal)K(pal)HL[pS]NVSSTGSIDK(pal)K(pal)
配列番号38−パルミトイル化ホスホタウペプチド
K(pal)K(pal)VSGDT[pS]PRHLK(pal)K(pal)
配列番号39−C末端アミドなしのT50
AKFVAAWTLKAAAVVRQYIKANSKFIGITELVVRFNNFTVSFWLRVPKVSASHLE
配列番号40−C末端の−Lys(Pal)−Lys(Pal)−NH2なしのT46
AKFVAAWTLKAAAGSQYIKANSKFIGITELGSFNNFTVSFWLRVPKVSASHLE
配列番号41−C末端アミドなしのT48
AKFVAAWTLKAAAGSQYIKANSKFIGITELGSFNNFTVSFWLRVPKVSASHLEGSLINSTKIYSYFPSVISKVNQ
配列番号42−C末端アミドなしのT51
AKFVAAWTLKAAARRQYIKANSKFIGITELRRFNNFTVSFWLRVPKVSASHLE
配列番号43−C末端アミドなしのT52
AKFVAAWTLKAAARKQYIKANSKFIGITELRKFNNFTVSFWLRVPKVSASHLE
配列番号44−T57
AKFVAAWTLKAAAVVRQYIKANSKFIGITELVVRFNNFTVSFWLRVPKVSASHLE−K(Pal)K(Pal)−NH2
Claims (22)
- a.タウペプチドと、
b.ヘルパーT細胞エピトープと
を含み、
前記タウペプチドがリポソームの表面上に提示されている、リポソーム。 - トール様受容体4リガンドおよびトール様受容体9リガンドのうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項1に記載のリポソーム。
- a.タウホスホペプチドと、
b.ヘルパーT細胞エピトープと、
c.脂質付加CpGオリゴヌクレオチドと、
d.トール様受容体4リガンドを含有するアジュバントと
を含み、
前記タウホスホペプチドがリポソームの表面上に提示されている、リポソーム。 - 1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DMPC)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホリル−3’−rac−グリセロール(DMPG)、およびコレステロールからなる群から選択される1つまたは複数の脂質をさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のリポソーム。
- 前記タウペプチドが配列番号1〜配列番号12からなる群から選択されるアミノ酸配列を有し、
前記アミノ酸配列が、前記タウホスホペプチドが前記リポソームの表面上に提示されることを可能にする1つまたは複数の修飾をさらに含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のリポソーム。 - 前記ヘルパーT細胞エピトープが、配列番号23〜配列番号26からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のリポソーム。
- 配列番号18〜配列番号22からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有する前記脂質付加CpGオリゴヌクレオチドを含み、前記CpGオリゴヌクレオチドは1つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有し、前記CpGオリゴヌクレオチドは少なくとも1つの親油性基と共有結合している、請求項1から6のいずれか一項に記載のリポソーム。
- 前記トール様受容体4リガンドがモノホスホリル脂質A(MPLA)である、請求項1から7のいずれかに記載のリポソーム。
- a.配列番号27〜配列番号38からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するタウペプチドと、
b.配列番号39〜配列番号44からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するヘルパーT細胞エピトープ、好ましくは、配列番号13〜配列番号17からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる前記ヘルパーT細胞エピトープと、
c.配列番号18〜配列番号22からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有し、1つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、リンカーを介して少なくとも1つのコレステロールと共有結合している、脂質付加CpGオリゴヌクレオチドと
d.モノホスホリル脂質A(MPLA)と
を含む、リポソーム。 - 請求項1から9のいずれか一項に記載のリポソームと薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- タウホスホペプチドと、リンカーを介してそれとコンジュゲートさせた免疫原性担体とを含むコンジュゲートであって、以下の構造:
(i)式(I):
(ii)式(II):
xは、0〜10、好ましくは2〜6、最も好ましくは3の整数であり、
nは、3〜15、好ましくは3〜12の整数である]、
を有する、コンジュゲート。 - 前記免疫原性担体が、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、破傷風トキソイド、CRM197、および髄膜炎菌(N. meningitidis)由来の外膜タンパク質混合物(OMP)、またはその誘導体からなる群から選択される、請求項11に記載のコンジュゲート。
- 前記タウペプチドが配列番号1〜配列番号12からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項11または12に記載のコンジュゲート。
- 式(I)の構造を有し、前記免疫原性担体がCRM197である、請求項13に記載のコンジュゲート。
- 以下の構造:
nは、3〜7の整数である]、
を有する、請求項14に記載のコンジュゲート。 - 請求項11から15のいずれか一項に記載のコンジュゲートと薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 神経変性障害を患っている対象において免疫応答を誘導する方法であって、前記対象に、請求項10に記載の医薬組成物または請求項16に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- それを必要としている対象において神経変性疾患または障害を処置または防止する方法であって、前記対象に、請求項10に記載の医薬組成物または請求項16に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記神経変性疾患または障害が、神経原線維病変の形成によって引き起こされる、またはそれに関連している、請求項17および18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、拳闘家認知症、ダウン症候群、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳傷害、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維のもつれを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、レビー認知症、筋萎縮性側索硬化症、石灰化を伴うびまん性の神経原線維のもつれ、17番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP−17)、ハレルフォルデン−スパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン−ピック病C型、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、もつれのみの認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、慢性外傷性脳障害(CTE)、原発性加齢関連タウオパチー(PART)、またはレビー小体認知症(LBD)である、請求項19に記載の方法。
- 前記神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症と17番染色体に連鎖するパーキンソニズム(FTDP−17)、大脳皮質基底核変性症、レビー認知症、筋萎縮性側索硬化症、筋緊張性ジストロフィー(disphasy)、慢性外傷性脳障害(CTE)、脳血管症、原発性加齢関連タウオパチー(PART)、またはレビー小体認知症(LBD)である、請求項17から20のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要としている対象において神経変性疾患または障害の処置または防止において使用するための、請求項10に記載の医薬組成物および請求項16に記載の医薬組成物のうちの少なくとも1つを含む、キット。
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