JP2013510096A - 核酸含有脂質粒子および関連方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、その全文が参照により本明細書に明確に組み込まれる2009年11月4日に出願された米国仮出願第61/280,510号の利益を主張する。
(a)第1の溶媒中に核酸を備える第1の流れをマイクロ流体デバイスに導入することであって、デバイスは、デバイスに導入された1つまたは複数の流れを流すように適合されている第1の領域と、1つまたは複数の流れの内容物をマイクロ流体ミキサーを用いて混合するための第2の領域とを有する、ことと;
(b)第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を備える第2の流れをデバイスに導入して、層流条件下を流れる第1および第2の流れを提供することであって、デバイスは、マイクロチャネルに導入された1つまたは複数の流れを流すように適合されている第1の領域と、1つまたは複数の流れの内容物を混合するための第2の領域とを有し、脂質粒子形成材料はカチオン性脂質を含み、第1および第2の溶媒は同一ではない、ことと;
(c)デバイスの第1の領域からデバイスの第2の領域に、1つまたは複数の第1の流れおよび1つまたは複数の第2の流れを流すことと;
(d)デバイスの第2の領域において層流条件を流れる、1つまたは複数の第1の流れおよび1つまたは複数の第2の流れの内容物を混合して、カプセル封入された核酸を有する脂質ナノ粒子を備える第3の流れを提供することと
を備える方法を提供する。
(a)第1の溶媒中に核酸を備える第1の流れを、チャネルに導入することであって、デバイスは、チャネルに導入された1つまたは複数の流れを流すように適合されている第1の領域と、1つまたは複数の流れの内容物を混合するための第2の領域とを有する、ことと;
(b)第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を備える第2の流れを導入することであって、チャネルは、チャネルに導入された1つまたは複数の流れを流すように適合されている第1の領域と、1つまたは複数の流れの内容物を混合するための第2の領域とを有する、ことと;
(c)チャネルの第1の領域からチャネルの第2の領域に、1つまたは複数の第1の流れおよび1つまたは複数の第2の流れを、2つの流れの物理的分離を維持しながら流すことであって、1つまたは複数の第1の流れおよび1つまたは複数の第2の流れは、チャネルの第2の領域に到達するまで混合しない、ことと;
(d)マイクロチャネルの第2の領域において層流条件下を流れる1つまたは複数の第1の流れおよび1つまたは複数の第2の流れの内容物を混合して、カプセル封入された核酸を有する脂質ナノ粒子を備える第3の流れを提供することと
を備える方法を提供する。
(a)第1の溶媒中に核酸を備える第1の溶液を受け取るための第1の入口と、
(b)第1の溶媒中に核酸を備える第1の流れを提供するための、第1の入口と流体連通している第1の入口マイクロチャネルと;
(c)第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を備える第2の溶液を受け取るための第2の入口と;
(d)第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を備える第2の流れを提供するための、第2の入口と流体連通している第2の入口マイクロチャネルと;
(e)第1および第2の流れを受け取るための第3のマイクロチャネルであって、層流条件下でマイクロチャネルに導入された第1および第2の流れを流すように適合されている第1の領域と、第1および第2の流れの内容物を混合して、カプセル封入された核酸を有する脂質粒子を含む第3の流れを提供するように適合されている第2の領域とを有する第3のマイクロチャネルと
を備えるデバイスを提供する。
上記の態様および本発明の付随する利点の多くは、添付の図面と併せて、以下の詳細な説明を参照することによってより良好に理解されると、より容易に理解されるであろう。
一態様では、本発明は、治療薬を含有する脂質粒子を提供する。脂質粒子は、1つまたは複数のカチオン性脂質、1つまたは複数の第2の脂質および1つまたは複数の核酸を含む。
R3およびR4は、同一であるかまたは異なり、独立に、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニルもしくは任意に置換されたC2〜C6アルキニルであるか、またはR3およびR4は結合して、4〜6個の炭素原子ならびに窒素および酸素から選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有する任意に置換された複素環を形成し;
R5は、存在しないかまたは存在し、存在する場合は水素またはC1〜C6アルキルであり;
m、nおよびpは、同一であるかまたは異なり、独立に、0または1のいずれかであり、ただし、m、nおよびpは、同時に0ではなく;
qは、0、1、2、3または4であり;
YおよびZは、同一であるかまたは異なり、独立に、O、SまたはNHである]
を有するものが挙げられる。
を有する。
[形態] 本発明の脂質粒子は、その他の同様に構成された材料とは、その形態が異なり、実質的に固体のコアを有すると特徴付けられる。実質的に固体のコアを有する脂質粒子とは、内部に広がった水性領域を有さない、主に脂質である内部を有する粒子である。一実施形態では、広がった領域とは、粒子容積の半分を超える容積を有する連続する水性領域である。第2の実施形態では、広がった水性領域とは、粒子容積の25%超である。内部水性領域の範囲は、電子顕微鏡によって決定してもよく、低電子密度の領域として見える。さらに、固体コアナノ粒子の内部は、主に脂質であるので、粒子を構成する脂質あたりの粒子の水性含量(「トラップ容積」)は、同じ半径を有する単層二分子膜脂質ベシクルについて予測されるものよりも少ない。一実施形態では、トラップ容積は、同じ半径の単層二分子膜ベシクルについて予測されるものの50%未満である。第2の実施形態では、トラップ容積は、同じサイズの単層二分子膜ベシクルについて予測されるものの25%未満である。第3の実施形態では、トラップ容積は、粒子の総容積の20%未満である。一実施形態では、脂質あたりのトラップ容積は、脂質1マイクロモルあたり2マイクロリットル未満である。別の実施形態では、トラップ容積は、脂質1マイクロモルあたり1マイクロリットル未満である。さらに、ベシクルの半径が増大するにつれて、二分子膜脂質ベシクルの脂質あたりのトラップ容積は大幅に増大するが、固体コアナノ粒子の半径が増大するにつれて、脂質あたりのトラップ容積は大幅には増大しない。一実施形態では、脂質あたりのトラップ容積は、平均のサイズが直径20nmから直径100nmに増大するにつれ、50%未満増大する。第2の実施形態では、脂質あたりのトラップ容積は、平均のサイズが直径20nmから直径100nmに増大するにつれ、25%未満増大する。トラップ容積は、文献に記載される種々の技術を使用して測定できる。固体コアシステムは、粒子の内側に脂質を含有するので、脂質1モルあたりの、生じた所与の半径の粒子の総数は、二分子膜ベシクルシステムについて予測されるものより少ない。脂質1モルあたりの、生じた粒子の数は、中でも蛍光技術によって測定できる。
一態様では、本発明は、治療薬を含有する脂質粒子を製造する方法を提供する。一実施形態では、本方法は、
(a)第1の溶媒中に治療薬(例えば、ポリ核酸)を備える第1の流れを、マイクロチャネル中に導入することであって、マイクロチャネルは、マイクロチャネル中に導入された1つまたは複数の流れを流すように適合されている第1の領域と、1つまたは複数の流れの内容物を混合するための第2の領域とを有する、ことと;
(b)第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を備える第2の流れをマイクロチャネルに導入して、層流条件下を流れる第1および第2の流れを提供することであって、脂質粒子形成材料は、イオン化できる脂質を備え、第1および第2の溶媒は、同一ではない、ことと;
(c)マイクロチャネルの第1の領域から、マイクロチャネルの第2の領域に、1つまたは複数の第1の流れおよび1つまたは複数の第2の流れを流すことと;
(d)マイクロチャネルの第2の領域において層流条件下を流れる1つまたは複数の第1の流れおよび1つまたは複数の第2の流れの内容物を混合して、カプセル封入された治療薬を有する脂質粒子を備える第3の流れを提供することと
を含む。
別の態様では、本発明は、核酸をカプセル封入している脂質粒子を製造するためのデバイスを提供する。一実施形態では、デバイスは、
(a)第1の溶媒中に核酸を備える第1の溶液を受け取るための第1の入口と;
(b)第1の溶媒中に核酸を備える第1の流れを提供するための第1の入口と流体連通している第1の入口マイクロチャネルと;
(c)第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を備える第2の溶液を受け取るための第2の入口と;
(d)第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を備える第2の流れを提供するための第2の入口と流体連通している第2の入口マイクロチャネルと;
(e)第1および第2の流れを受け取るための第3のマイクロチャネルであって、層流条件下でマイクロチャネルに導入された第1および第2の流れを流すように適合されている第1の領域と、第1および第2の流れの内容物を混合して、カプセル封入された核酸を有する脂質粒子を備える第3の流れを提供するように適合されている第2の領域とを有する第3のマイクロチャネルと
を含む。
(a)第1の溶媒中に核酸を備える第1の溶液と、第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を備える第2の溶液の両方を受け取るための単一の入口マイクロチャネルと;
(b)第1および第2の流れの内容物を混合して、カプセル封入された核酸を有する脂質粒子を備える第3の流れを提供するように適合されている第2の領域と
を含む。
本発明の脂質粒子を使用して、in vitroまたはin vivoで細胞に治療薬を送達してもよい。特定の実施形態では、治療薬は核酸であり、これを、本発明の核酸−脂質粒子を使用して細胞に送達する。本方法および組成物は、このような治療から利益を得る任意の疾患または障害の治療のための任意の適した治療薬の送達に容易に適応させることができる。
脂質ナノ粒子の製剤は、カオス的移流を誘発し、中間レイノルズ数(24<Re<240)の制御された混合環境を提供するよう設計されたマイクロ流体ミキサー内で、脂質−エタノール溶液を、水性バッファーと迅速に混合することによって実施した(図15B)。マイクロ流体チャネルは、半サイクルの間に、ヘリンボーン構造の配向を変更し、局所回転の中心および伸長フローに周期的変化を引き起こすことによってカオス的フローを生成するヘリンボーンを含有する。
LNP siRNA製剤の特定のモデルは、水性内部中、内側にsiRNAを有するLNPの二分子膜ベシクル構造を示唆する。しかし、いくつかの観察結果は、少なくともマイクロ流体混合アプローチによって作製されたLNP siRNAシステムについては、このようなモデルは不正確であると示唆する。例えば、マイクロ流体混合によって製造されたLNP siRNAシステムの低温電子顕微鏡検査は、ベシクル構造と一致した水性コアというよりも電子密度の高いコアの存在を示す。上記のように、LNP siRNAシステムの製剤は、日常的に100%に迫るsiRNAカプセル封入効率をもたらし得、50%の最大カプセル封入効率が予測される二分子膜構造と一致しない観察結果である。
[材料]
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホセリン(DOPS)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(7−ニトロ−2−1,3−ベンゾキサジアゾール−4−イル)(NBD−PE)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(リサミンローダミンBスルホニル)(Rh−PE)は、Avanti Polar Lipids(Alabaster、AL)から入手した。4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸(HEPES)およびコレステロールは、Sigma(St Louis、MO)から入手した。N−[(メトキシポリ(エチレングリコール)2000)カルバミル]−1,2−ジミリスチルオキシル(dimyristyloxl)プロピル−3−アミン(PEG−C−DMA)は、AlCana Technologiesによって合成された。2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)は、BDHから入手した。酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムは、Fisher Scientific(Fair Lawn、NJ)から入手した。RNアーゼAは、Applied Biosystems/Ambion(Austin、TX)から入手した。第VII因子(FVII)を標的とするsiRNAおよび低GC陰性対照siRNAは、Invitrogen(Carlsbad、CA)から購入した。第VII因子siRNA:(配列番号1)5’−GGAUCAUCUCAAGUCUUACTT−3’(FVIIセンス)および(配列番号2)5’−GUAAGACUUGAGAUGAUCCTT−3’(FVIIアンチセンス)。DLin−KC2−DMAは、AlCana Technologies Inc.(Vancouver、BC)から入手した。
[LNPシステムの調製:予備形成ベシクル法]
この例では、予備形成ベシクル法を使用するLNP−siRNAシステムの調製を説明する。
[LNPシステムの調製:マイクロ流体互い違いヘリンボーン状ミキサー]
この例では、マイクロ流体互い違いヘリンボーン状ミキサーを使用する本発明の代表的なLNP−siRNAシステムを説明する。
[LNPシステム:固体コア]
この例では、固体コアを有する本発明の代表的なLNP−siRNAシステムの構造を説明する。
[脂質ナノ粒子の逐次アセンブリー]
この例では、本発明の代表的な方法、脂質ナノ粒子を製造するための逐次アセンブリーを説明する。
[代表的な脂質粒子の調製および特性決定]
この例では、カチオン性脂質と、核酸(DLin−KC2−DMA−siRNA)とのみからなる本発明の代表的な脂質粒子を説明する。
Claims (59)
- (a)1つまたは複数のカチオン性脂質と;
(b)1つまたは複数の第2の脂質と;
(c)1つまたは複数の核酸と
を備え、固体コアを備える脂質粒子。 - 前記カチオン性脂質が、アミノ脂質である、請求項1に記載の粒子。
- 前記カチオン性脂質が、DODAC、DOTMA、DDAB、DOTAP、DOTAP−Cl、DC−Chol、DOSPA、DOGS、DOPE、DODAP、DODMA、DODMAおよびDMRIEからなる群から選択される、請求項1または2に記載の粒子。
- 前記カチオン性脂質が、次式を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の粒子:
R3およびR4は、同一であるかまたは異なり、独立に、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニルもしくは任意に置換されたC2〜C6アルキニルであるか、またはR3およびR4は結合して、4〜6個の炭素原子ならびに窒素および酸素から選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有する任意に置換された複素環を形成し;
R5は、存在しないかまたは存在し、存在する場合は水素またはC1〜C6アルキルであり;
m、nおよびpは、同一であるかまたは異なり、独立に、0または1のいずれかであり、ただし、m、nおよびpは、同時に0ではなく;
qは、0、1、2、3または4であり;
YおよびZは、同一であるかまたは異なり、独立に、O、SまたはNHである。 - 前記カチオン性脂質が、ジリノレイルアミノ脂質である、請求項1から4のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記カチオン性脂質が、DLin−KC2−DMAである、請求項1から5のいずれか一項に記載の粒子。
- 約30〜約95モルパーセントのカチオン性脂質を備える、請求項1から6のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記第2の脂質が、PEG修飾されたホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾されたホスファチジン酸、PEG修飾されたセラミド、PEG修飾されたジアルキルアミン、PEG修飾されたジアシルグリセロール、PEG修飾されたジアルキルグリセロールからなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記第2の脂質が、PEG−c−DOMG、PEG−c−DMAおよびPEG−c−DMGからなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記第2の脂質がPEG−c−DMAである、請求項1から7のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記第2の脂質が中性脂質である、請求項1から10のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記第2の脂質が、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、セファリンおよびセレブロシドからなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記第2の脂質が、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、セファリンおよびセレブロシドからなる群から選択される中性脂質である、請求項1から7のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記第2の脂質が、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)である、請求項1から7のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記第2の脂質がステロールである、請求項1から7のいずれか一項に記載の粒子。
- 約1〜約10モルパーセントの第2の脂質を備える、請求項1から15のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記核酸が、DNA、RNA、ロックド核酸、核酸類似体またはDNAもしくはRNAを発現できるプラスミドである、請求項1から16のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記核酸が、ssDNAまたはdsDNAである、請求項1から17のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記核酸が、siRNAまたはマイクロRNAである、請求項1から17のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記核酸が、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項1から19のいずれか一項に記載の粒子。
- (a)1つまたは複数のカチオン性脂質と;
(b)中性脂質と;
(c)PEG−脂質と;
(d)ステロールと;
(e)1つまたは複数の核酸と
を備え、固体コアを備える脂質粒子。 - 前記カチオン性脂質が、DLin−KC2−DMAである、請求項21に記載の粒子。
- 前記PEG−脂質が、PEG−c−DMAである、請求項21に記載の粒子。
- 前記中性脂質が、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)である、請求項21に記載の粒子。
- 前記ステロールがコレステロールである、請求項21に記載の粒子。
- 前記核酸がsiRNAである、請求項21に記載の粒子。
- (a)1つまたは複数のカチオン性脂質と;
(b)1つまたは複数の核酸と
からなり、固体コアを備える脂質粒子。 - 前記カチオン性脂質が、DLin−KC2−DMAである、請求項21に記載の粒子。
- 前記核酸がsiRNAである、請求項21に記載の粒子。
- 核酸を対象に投与するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項1から29のいずれか一項に記載の脂質粒子を投与することを備える方法。
- 核酸を細胞に導入するための方法であって、細胞を請求項1から29のいずれか一項に記載の脂質粒子と接触させることを備える方法。
- 標的ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの発現を調節するための方法であって、細胞を請求項1から29のいずれか一項に記載の脂質粒子と接触させることを備え、前記核酸が標的ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの発現を調節できる方法。
- 対象におけるポリペプチドの過剰発現を特徴とする疾患または障害を治療する方法であって、対象に請求項1から29のいずれか一項に記載の脂質粒子を投与することを備え、前記核酸がポリペプチドの発現をサイレンシングまたは低減できる方法。
- 核酸を含有する脂質粒子を製造するための方法であって、
(a)第1の溶媒中に核酸を備える第1の流れをマイクロ流体デバイスに導入することと、
ここで、前記デバイスは、前記デバイスに導入された1つまたは複数の流れを流すように適合されている第1の領域と、前記1つまたは複数の流れの内容物をマイクロ流体ミキサーを用いて混合するための第2の領域とを有する;
(b)第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を備える第2の流れを前記デバイスに導入して、層流条件下を流れる第1および第2の流れを提供することと、
ここで、前記デバイスは、前記マイクロチャネルに導入される1つまたは複数の流れを流すように適合されている第1の領域と、前記1つまたは複数の流れの内容物を混合するための第2の領域とを有し、前記脂質粒子形成材料はカチオン性脂質を含み、前記第1および第2の溶媒は同一ではない;
(c)前記デバイスの前記第1の領域から前記デバイスの前記第2の領域に、前記1つまたは複数の第1の流れおよび前記1つまたは複数の第2の流れを流すことと;
(d)前記デバイスの前記第2の領域において層流条件下を流れる、前記1つまたは複数の第1の流れおよび前記1つまたは複数の第2の流れの内容物を混合して、カプセル封入された核酸を有する脂質ナノ粒子を備える第3の流れを提供することと
を備える方法。 - 核酸を含有する脂質粒子を製造するための方法であって、
(a)第1の溶媒中に核酸を備える第1の流れをチャネルに導入することと、
ここで、デバイスは、前記チャネルに導入された1つまたは複数の流れを流すように適合されている第1の領域と、前記1つまたは複数の流れの内容物を混合するための第2の領域とを有する;
(b)第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を備える第2の流れを導入することと、
ここで、前記チャネルは、前記チャネルに導入された1つまたは複数の流れを流すように適合されている第1の領域と、前記1つまたは複数の流れの内容物を混合するための第2の領域とを有する;
(c)前記チャネルの前記第1の領域から前記チャネルの前記第2の領域に、前記1つまたは複数の第1の流れおよび前記1つまたは複数の第2の流れを、前記2つの流れの物理的分離を維持しながら流すことと、
ここで、前記1つまたは複数の第1の流れおよび前記1つまたは複数の第2の流れは、前記チャネルの前記第2の領域に到達するまで混合しない;
(d)前記マイクロチャネルの前記第2の領域において層流条件下を流れる、前記1つまたは複数の第1の流れおよび前記1つまたは複数の第2の流れの内容物を混合して、カプセル封入された核酸を有する脂質ナノ粒子を備える第3の流れを提供することと、
を備える方法。 - 前記1つまたは複数の第1の流れおよび前記1つまたは複数の第2の流れの内容物を混合することが、前記1つまたは複数の第1の流れおよび前記1つまたは複数の第2の流れの濃度または相対混合速度を変更することを備える、請求項34または35に記載の方法。
- 前記第3の流れを水性バッファーで希釈することをさらに備える、請求項34から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3の流れを希釈することが、前記第3の流れおよび水性バッファーを第2の混合構造中に流すことを備える、請求項37に記載の方法。
- カプセル封入された核酸を有する脂質粒子を備える前記水性バッファーを透析して、前記第2の溶媒の量を低減することをさらに備える、請求項34から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が水性バッファーである、請求項34から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の溶媒が水性アルコールである、請求項34から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸が、DNA、RNA、ロックド核酸、核酸類似体またはDNAもしくはRNAを発現できるプラスミドである、請求項34から42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノ脂質が、次式を有する、請求項34から42のいずれか一項に記載の方法:
R3およびR4は、同一であるかまたは異なり、独立に、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニルもしくは任意に置換されたC2〜C6アルキニルであるか、またはR3およびR4は結合して、4〜6個の炭素原子ならびに窒素および酸素から選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有する任意に置換された複素環を形成し;
R5は、存在しないかまたは存在し、存在する場合は水素またはC1〜C6アルキルであり;
m、nおよびpは、同一であるかまたは異なり、独立に、0または1のいずれかであり、ただし、m、nおよびpは、同時に0ではなく;
qは、0、1、2、3または4であり;
YおよびZは、同一であるかまたは異なり、独立に、O、SまたはNHである。 - 前記第2の流れが、第2の脂質をさらに備える、請求項34から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および第2の流れの内容物を混合することが、カオス的移流を備える、請求項34から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および第2の流れの内容物を混合することが、マイクロミキサーを用いて混合することを備える、請求項34から45のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸カプセル封入効率が、約90〜約100%である、請求項34から46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の第1の流れおよび前記1つまたは複数の第2の流れの混合が、障壁によって前記第1の領域では防がれる、請求項35に記載の方法。
- 前記障壁が、チャネル壁、シース流体または同心チューブである、請求項48に記載の方法。
- 請求項34から49のいずれか一項に記載の方法によって製造される脂質粒子。
- 核酸をカプセル封入する脂質粒子を製造するためのデバイスであって、
(a)第1の溶媒中に核酸を備える第1の溶液を受け取るための第1の入口と、
(b)前記第1の溶媒中に前記核酸を備える第1の流れを提供するための、前記第1の入口と流体連通している第1の入口マイクロチャネルと;
(c)第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を備える第2の溶液を受け取るための第2の入口と;
(d)前記第2の溶媒中に前記脂質粒子形成材料を備える第2の流れを提供するための、前記第2の入口と流体連通している第2の入口マイクロチャネルと;
(e)前記第1および第2の流れを受け取るための第3のマイクロチャネルであり、層流条件下で前記マイクロチャネルに導入された前記第1および第2の流れを流すように適合されている第1の領域と、前記第1および第2の流れの内容物を混合して、カプセル封入された核酸を有する脂質粒子を備える第3の流れを提供するように適合されている第2の領域とを有する第3のマイクロチャネルと
を備えるデバイス。 - 前記第3の流れを希釈して、カプセル封入された核酸を有する安定化された脂質粒子を備える希釈流を提供するための手段をさらに備える、請求項51に記載のデバイス。
- 前記マイクロチャネルが、約20〜約300μmの流体力学直径を有する、請求項51または52に記載のデバイス。
- 前記マイクロチャネルの前記第2の領域が、浅浮き彫り構造を備える、請求項51から53のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記マイクロチャネルの前記第2の領域が、主要な流れ方向および少なくとも1つの溝または突起部が画定されている1つまたは複数の表面を有し、前記溝または突起部が前記主要な方向と角度を形成する配向を有する、請求項51から54のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記第2の領域がマイクロミキサーを備える、請求項51から55のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記第1および第2の流れの流速を変更するための手段をさらに備える、請求項51から56のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記第3の流れを希釈するための手段が、マイクロミキサーを備える、請求項52から57のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記第1の領域において、前記1つまたは複数の第1の流れを、前記1つまたは複数の第2の流れから物理的に分離するのに有効な障壁をさらに備える、請求項52から58のいずれか一項に記載のデバイス。
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