JP2013047255A - 哺乳動物において炎症及び酸化ストレスを軽減させるための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】バコパモニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物、アシュワガンダ末、緑茶抽出物、ゴツコラ末、イチョウ葉抽出物、アロエベラ末、ウコン抽出物及びN−アセチルシステインを含んでなる抗酸化促進組成物。該抗酸化促進組成物は該抗酸化促進組成物の個々の構成要素に付随する、望まれない副作用を伴わず、酸化ストレスの総合的な正味の減少を達成する、細胞性抗酸化能力を安全に誘導する方法、ならびに該抗酸化促進組成物の有効量を投与することによる、対象中のフリーラジカルの望まれない副作用を減少させるための方法。
【選択図】図15
Description
より効果的であることができ、そしてより少ない副作用及び低下した毒性を有する、哺乳動物においてSOD、CAT又はGPXを増加させる、改良された組成物及びサプリメントを処方する要求が残っている。本発明は、哺乳動物対象に投与することが可能であり、そして、例えば、SOD、CAT及びGPXを含む、少なくとも一つの抗酸化酵素の活性を増加させ、そしてそれにより病的フリーラジカル種の組織レベルを減少させることにより、対象中での抗酸化能力増加を、対象において安全に誘発するであろう、組成物を提供する。本組成物は、哺乳動物により経験される酸化ストレスの総合的な正味の減少を提供し、最小の望ましくない副作用しか伴わない。都合によいことに、本発明の組成物はそれ自身、組成物中の個々の活性剤の各々に付随するであろうよりも、より少ない副作用しか与えない。
記載された医学状態の治療又は防止の多様な様式は、完全な、しかしまた、完全なまでとはいえない治療又は防止を含む、「実質的な」を意味することが意図され、ここにおいて、いくらかの生物学的に又は医学的に問題とされる結果が達成される。本明細書で使用される「対象」とは、好ましくは、ヒトのような哺乳動物であるが、しかしまた、例えば、家畜(例えば、イヌ、ネコなど)、飼育場動物(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)及び実験室動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)などの動物でもあり得る。本明細書で使用される、抗酸化剤誘導組成物の「有効量」とは、所望の療法的及び/又は予防的効果を達成するために十分である、特定の投与経路によりそして特定の投与計画で提供された、組成物の量である。例えば、治療されている疾患に付随する症状の防止又は減少を生じる量である。対象に投与される組成物の量は、疾患の型及び重症度、抗酸化剤に応答する障害の敏感度、及び、個体の特性及び組成物に応答してインビボで抗酸化剤を産生するそれらの代謝能力(こうした因子には、一般的健康状態、年齢、性別、体重及び組成物中の活性剤に対する耐性が含まれる)、に依存するであろう。当業者は、これら及び他の因子に依存して、適切な用量を決定することが可能であろう。典型的には、療法的又は予防的効果を達成するために十分な、本発明の組成物の有効量は、1日当たり、体重1キログラム当たり約0.000001mg〜1日当たり、体重1キログラム当たり約10,000mgの範囲である。好ましくは、用量範囲は、1日当たり、体重1キログラム当たり約0.0001mg〜1日当たり、体重1キログラム当たり約100mgである。本発明の組成物はまた、お互いに、又は一つまたはそれより多くの追加の療法的又は予防的化合物と組み合わせて投与することが可能である。
高度に反応性であり、それ故破壊的分子である、遊離の及び結合された反応性ラジカルは、過去数10年にわたり、ヒトの健康及び疾患に対するそれらの重要性について、ますます理解されるようになった。アテローム性動脈硬化症、癌及び加齢を含む、多くの通常の及び生命を危うくする疾患が、損傷の根底にある機構として、フリーラジカルに基づいた病的反応を有している。
O2 −+O2 −+2H+ → H2O2+O2
防御系におけるSODの役割は、ROSの一つの型である、スーパーオキシドラジカルを除去することである。SODは、主として三つの形:(1)細胞質においては、Cu−Zn SODとして;(2)ミトコンドリアにおいてはMn−SODとして;(3)そして、細胞外環境においては、CuSODとして:で体内に観察される。従って、SODの製造には、体は亜鉛、銅及びマンガンの存在に依存している。SODによるスーパーオキシドラジカルの除去の間、ヒドロキシル及び酸素ラジカル両方が生成され、それらは各々、CAT及びGPXにより触媒される。
2H2O2 → 2H2O+O2
本タンパク質は、四つの同一サブユニットのダンベル形テトラマーとして存在する(220,000〜350,000kDa)。各モノマーは、触媒中心に、ヘム補欠分子族を含む。特定の種(例えば、ウシ)からのCATモノマーもまた、サブユニット当たり一つの強固に結合されたNADPを含む。このNADPは、そのH2O2基質による酸化から酵素を保護するように働くことができる。CATの体内産生は、鉄の利用可能性に依存している。
2GSH → ROH+GSSG+H2O
GPXは、酸化的傷害、特に脂質過酸化に対して細胞を保護するのを助けることにおいて重要である。(Flohe et al, 1976)。哺乳動物において、細胞質(c)GPXファミリー並びにリン脂質ヒドロペルオキシド(PH)GPXのファミリーは、それらの活性部位にセレノシステイン残基を有する。リン脂質ヒドロペルオキシドGPXを除いて、すべてのGPX酵素は、4つの同一サブユニットから構成されている(モノマーMr22〜23kDa)。各サブユニットは、酵素活性部位にセレノシステインの分子を含む。セレノシステインは、ペルオキシド基質への電子供与に直接関与していると考えられており、そしてその過程において酸化される。酵素は次ぎに、電子供与体としてグルタチオンを使用し、セレノシステインの還元形を再生させる(Ursini, 1995)。GPX酵素は、基質として広範囲の有機ペルオキシドを受け入れる。GPXを産生する体の能力は、セレンの適切な供給、及びグルタチオン、アミノ酸システイン、グルタミン酸及びグリシンから体が産生するトリペプチドの供給に、一部依存している。哺乳動物は、それらの活性部位でシステインがセレノシステインに置き換えられている、非セレン含有酵素である、血漿(p)GPXを含む(Ursini et al, 1995)。しかしながら、リン脂質ヒドロペルオキシドGPX及び多分plGPXを除いて、酵素は、還元等価物源として、グルタチオンに強い優先度を示す。
本発明の一つの目的は、対象中の酸化ストレスを軽減する、新規で有用な組成物を提供することである。本発明の別の目的は、酸化ストレスに付随する害を軽減する、体の天然の抗酸化防御系を助ける組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、SOD、CAT及びGPXのレベルを上方調節し、フリーラジカル及びROSの濃度を低下させ、そして脂質過酸化の速度を減少させる、新規組成物を提供することである。また、本発明の目的は、酸化ストレスを軽減し、ならびに体に他の健康によい利益を提供する、栄養補助食品組成物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、本発明のさらに別の目的は、酸化ストレスを軽減する有益な効果を有し、十分な濃度にあり、そして、毎日のサプリメント養生法の一部として容易に実行することができるトニック(tonic)又はカプセルの形で組成物を製剤することである。
本発明は、抗酸化剤SOD、CAT及びGPXの体での産生を誘導する、植物源に由来する組成物、及びこれらの組成物の使用を通して酸化ストレスを軽減する方法を提供する。組成物は、これらの抗酸化酵素の効率的な上方調節を提供するが、都合のよいことに、組成物は低下した副作用、即ち、単独で投与された場合の各活性剤の毒性と比較して、組み合わせにおいて減少した毒性しか有していない。
本発明は、対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法を提供する。本発明の活性剤は、個々の活性剤の予防的及び療法的抗酸化剤誘導特性を保持する組成物内へ配合され、各活性剤単独の効果と比較して、相加的又は相乗的でさえある抗酸化剤誘導効果を提供し、同時にまた、組成物の個々の活性剤の、対象への毒性副作用を減少させる。本発明の組成物は、現在起こっている遊離又は結合ラジカル反応を根絶するために有用であり、又はオキシダント促進可能な出来事(例えば、虚血損傷)の結果として起こってもよい、病的な遊離又は結合ラジカル反応に対する予防として使用することができる。
バコパモニエラ(一般名:ウォーターヒソップ及びブラーミ)は、より温暖な温度の気候で生い茂っている匍匐性多年生植物である。バコパ属には、世界のより温暖な領域でくまなく分布している、100種を超える水生ハーブが含まれる。本植物はたくさんに分枝したハーブであり、節で根付き、そして密なマットを形成する。B.モニエラ抽出物(Bacopin(登録商標))は、B.モニエラ植物の葉から調製された規格化抽出物である(Sabinsa Corporation, Piscataway, NJ, USA)。認識された機能の維持に有益な活性成分、バコサイドA&Bが最少でも20%に規格化されている。バコサイドA&Bの最少レベルがより高いように規格化された(例えば、30%、40%、50%その他)他のB.モニエラ植物の抽出物は、本発明の組成物において有用であり、当該技術分野で知られている抽出技術により調製することが可能である。B.モニエラ調製物/抽出物の薬理学的効果にもまた、抗酸化、抗炎症、強心性及び抗癌効果が含まれる。本発明の組成物はそれ故、フリーラジカルによる疾患または障害、例えば、炎症、異常心機能または細胞増殖を防止するまたは治療するために有用である。B.モニエラの抽出物は商業的に入手可能である、例えば、Viable Herbal Solutions (Morrisville, PA, USA)。
ミルクシスル(植物学学名;マリア・アザミ(Silybum marianum);他の一般名:マリアン、シリブム、シリマリン)は、オオヒレアザミのサイズほどの大柄で、高い植物であり、根−葉内への切れ目を有し、波形そして縁がとげ状で、深い、光沢のある緑色で、乳白色の葉脈を有し、土手及び荒れ地で普通に観察される。有用な植物の部分には、例えば、全ハーブ、根、葉、種子及び外殻が含まれる。ミルクシスル種子は、シリマリンとして知られているバイオフラボノイドを含む。シリマリンは、ミルクシスル植物の種子の抽出物である。規格化された抽出物は、80%シリマリン(活性成分)でなければならない。この成分が、植物の医学利益の元となっている。シリマリンは、三つの部分から成り立っている:シリビニン、シリジアニン及びシリクリスチン。シリビニンは、最も活性であり、シリマリンに起因する利益の主たる原因物質である。他のバイオフラボノイドのように、シリマリンは強力な抗酸化剤である。ミルクシスル抽出物は、毒素(例えば、アルコール、薬剤、殺虫剤、毒)から肝臓細胞を保護するため又は損傷を逆戻りさせるために、肝臓細胞の再生を促進するために、肝臓疾患(例えば、肝硬変、慢性肝炎及び硬変による糖尿病)を防止する又は治療するために、消化不良、及び癌に有用である。肝臓破壊を防止すること及び肝機能を増強することにおけるシリマリンの効果は、主として、肝臓タンパク質合成を刺激する能力と共役した、肝臓損傷の原因となる因子(例えば、フリーラジカル及びロイコトリエン)を抑制する能力と関連している。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。ミルクシスル(80%シリマリン)抽出物は、商業的に入手可能である、例えば、Stayleaner.com (Las Vegas, NV, USA)。
アシュワガンダ(植物学学名;ウィタニア・ソミフェラ(Withania somnifera)及びフィサリス・フレクソーサ(Physalis flexuosa);他の一般名:ウィンターチェリー、Ashgandh、Achuvagandi、Amikkira−gadday、Amkulang−kalang、Amukkira−kilzhangu、Amukran−kizhangu、Asagandha、Asana、Asgandh、Asundha、Asvagandhi、Fatarfoda、Hirimaddina−gadday、Hirre−gadday、Penneroo−gadda、Pevette、Sogade−beru、インドニンジン)は、インド、パキスタン及びスリランカに自生する、直立して、枝分かれした低木である。アシュワガンダ調製物は、弛緩、骨髄及び女性の健康を促進するために(例えば、胎児を安定させそしてホルモンを再生する)、精神機能を増強するために(例えば、記憶及び集中)、強精薬として、及び、疲労、ストレス、咳、不妊、組織炎症、癌、感染症、不安障害、不安発作、リューマチ、関節炎、疼痛、躁鬱病、アルコール性偏執病及び統合失調症、熱、不眠症、不妊、加齢、皮膚炎及び障害、アルコール中毒、アルツハイマー病、貧血、よう、回復期、衰弱、HIV支援、AIDS、免疫系問題、腰痛、多発性硬化症、筋エネルギー損失、麻痺、皮膚病、腫大腺、潰瘍ならびに呼吸困難を治療するため、そして利尿薬として有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。アシュワガンダ末は、商業的に入手可能である、例えば、iHerb Inc. (Monrovia, CA, USA)。
ウコン抽出物95%は、クルクマ・ロンガ(Curcuma longa)植物(一般名:Curcuma、Turmeric、Ukon、Goeratji、Kakoenji、Koenjet、Kondin、Kunir、Kunyit、Oendre、Rame、Renet、Temu kuning、Temu kunyit、Tius.Curcumin)の根又は根茎から調製される。C.ロンガは、インドに自生する、多年生の植物である。クルクミンと称される化合物は、根からの効力のある抽出物であり、広範囲の療法的利益に寄与してきた。ウコン抽出物は、抗酸化剤、抗炎症剤、抗変異原性剤、抗癌剤、利胆剤 、浄化剤、利尿薬、フミトリー(fumitory)、止血剤、肝臓保護剤、催乳剤、健胃消化剤、強壮剤及び傷薬として有用である。ウコン調製物は、毒素から肝臓を保護するため、血小板凝集を減少させるため、炎症性疾患、炎症、関節炎、乾癬、癌(例えば、前立腺癌及び乳癌)、疼痛、アルツハイマー病、心血管疾患(例えば、動脈硬化症及びアテローム性動脈硬化症)を防止する又は治療するために有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。95%クルクミンに規格化されているウコン抽出物は、ウコン(95%クルクミン)を含んでいる。ウコン抽出物95%は、商業的に入手可能である、例えば、EZ-FITNESS (Northborough, MA, USA)。
ゴツコラ(植物学学名:ヒドロコチレ・アシアチカ(Hydrocotyle asiatica)、センテラ・アシアチカ(Centella asiatica);他の一般名:Centella、March Pennywort、Indian Pennywort、Hydrocotyle、Brahmi(サンスクリット)、Luei Gong Gen(中国語))は、インド、スリランカ、マダガスカル、南アフリカ及び熱帯地方の沼沢地域で通常成長する、細長い、匍匐性の多年生植物である。ゴツコラは、コーラナッツとは異なっている。ゴツコラ末は、植物の葉及び空中部分から調製し、医学目的に使用する。ゴツコラ末は、弛緩を促進するため、精神機能を増強するため(例えば、記憶及び集中)、組織治癒を促進するため(例えば、創傷、皮膚、他の結合組織、リンパ組織、血管及び粘膜)、及び疲労、不安、注意力欠如障害、不眠症、皮膚炎、ハンセン病、癌、関節炎(例えば、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及び慢性関節リウマチ)、痔疾、結核、高血圧、鬱血性心不全、静脈の不足(静脈中の血液のプーリング、通常、脚において)、咽喉炎、肝炎、梅毒、胃潰瘍、癲癇、下痢、熱および喘息を治療するため、及び温和な利尿薬として有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。ゴツコラ末は、商業的に入手可能である、例えば、@Intematural (Twin Lakes, WI, USA)。
アロエベラ(一般名:医療用アロエ、バーン(burn)プラント、バルバドス(Barbados)アロエ、アンゲスチン(unguestine)サボテン)は、多年生植物であり;強い、繊維性の根は、多汁の基底葉のロゼッタを生成するが、しかし東及び南アフリカにおいて野生で成長する及び西インド及び他の熱帯地方で栽培されているものは、リューゼツランよりも、かなり小さい。アロエは、アントラキノングリコシド、レジン、ポリサッカリド、ステロール、ゲロニン及びクロモンを含み、それらがハーブ医学特性に寄与している。アロエ調製物、例えば、樹液又は粉末は、皮膚軟化剤、下剤、創傷治癒剤、強壮剤、粘滑剤、虫下し、抗真菌剤、月経促進薬として有用である。アロエ調製物はまた、火傷、痔核、日焼け、しわ、頭痛、虫刺され、皮膚焦燥、切断、潰瘍、痛み傷、疱疹、黄疸、滑液嚢炎、潰瘍性口内炎、歯肉潰瘍、ウルシかぶれ、炎症、胃炎、又は癌を治療するためにも有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。アロエベラ末は、商業的に入手可能である、例えば、Red Lion International Trading & Brokerage Co. (Fullerton, CA, USA)。
緑茶抽出物は、本発明の組成物に有用である。本発明の組成物のいくつかの態様において、緑茶抽出物は、ポリフェノールについて規格化されている。例えば、ポリフェノール(−)−エピガロカテキンガレート(EGCG)のようなポリフェノール45%を含有する緑茶98%ポリフェノールは、茶ハーブカメリア・シネンシス(Camellia sinensis)の葉から調製される。緑茶中のポリフェノール、例えば、EGCGは、特定の癌に対して保護的であり、そしてそれらはまた、強力な抗酸化剤でもある。緑茶調製物は、免疫機能を促進させるため、及び高コレステロール、心疾患、感染(例えば、スタフィロコッカス・オーレウス(Staphylococcus aureus)感染、皮膚感染、細菌感染、ウイルス感染)、座瘡、加齢、免疫障害、虫歯、歯膜炎、口臭、ふけ、癌、心血管疾患(例えば、高血圧症、血栓症、動脈硬化症)、糖尿病、上昇した血中グルコース、消化管及び呼吸系の疾患、インフルエンザ、肝炎及び肝疾患を防止する及び治療するために有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。緑茶抽出物は、商業的に入手可能である、例えば、Hunan Kinglong Bio- Resource Co., Ltd., (Xingsha, Changsha, Hunan, P. R. China)。
イチョウ(一般名:メイデンヘアー ツリー)は、雌雄異株の木である。イチョウの葉抽出物は、広範囲の生物学的活性を有することが示されている。医薬において利用される葉抽出物は、植物からの所望の活性素因を濃縮するために設計された多工程手順に規格化されている。これらの抽出物はほぼ、フラボングリコシド(主として、ケルセチン、ケンフェロール及びイソラムネチン)及びテルペンラクトン(ギンゴライドA、B及びC、及びビオバライド)を含む。他の構成物には、典型的には、プロアントシアナジン、グルコース、ラムノース、有機酸、D−グルカル酸及びギンゴール酸(多くて5ppmギンゴール酸)が含まれる。単一の単離された構成要素よりむしろ、複雑な抽出物それ自身が、イチョウの生物学的活性の原因であると信じられている。フラボノイド複合体は、末梢及び/又は脳血管系においてフリーラジカルを除去し、そして脂質過酸化を阻害することが可能である。イチョウ抽出物は、商業的に入手可能である、例えば、iHerb Inc. (Monrovia, CA, USA)。
N−アセチルシステイン(NAC)は、アミノ酸システインのアセチル化形である。NACは、抗酸化剤、抗毒素剤及び免疫支持物質であり、食品中に天然に観察される。NACが抗酸化剤であることを示した、いくつかの例がある。NACは、商業的に入手可能である、例えば、Doctor's Trust Vitamins (Orlando, FL, USA)。
我々の体は、外部源(日光、他の形の照射、汚染)及び内部的に発生された、両方のフリーラジカル及び他のROSに継続的に暴露されている;酸化ストレス及びROS仲介組織損傷は、多数の病理学的プロセスの最終共通経路である。酸化ストレスは、免疫系活性増加を生じ、それは炎症、より以上の免疫細胞の動員、及びサイトカイン及び急性期タンパク質の放出を導き、さらに体のストレスを悪化させる。
過剰なフリーラジカル産生または感染(例えば、AIDS)がある状態においては、グルタチオン(GSH)枯渇により二次的に生じる、インターロイキン−2(IL−2)産生の激しい変化があると仮定される。IL−2は糖タンパク質であり、分裂促進因子及び抗原性刺激に応答して産生される;それ及び他のサイトカインは、多様な機能を示す。グルタチオンレベルは、二つのIL−2受容体のより大きな方のアルファ鎖を調節する。GSHレベルを減少させると、IL−2の、その対応する受容体への親和性が減少するであろう;結果として、IL−2の機能が損なわれるであろう。本発明の組成物の使用によるGSHレベルの維持は、IL−2に応答した正常の免疫学的応答を、この特定のインターロイキン及び受容体が惹起することを可能にするであろう。
炎症は、感染性剤(例えば、ビリオン)、外傷、化学剤、免疫反応、金属性剤、及びイオン化又は熱的剤から生じることが可能である。炎症の必須条件は、発熱、発赤、浮腫、疼痛及び機能の喪失(例えば、取り巻いている組織の)である。炎症のいずれの型においても、特徴的な炎症性細胞では、例えば、白血球、好酸球、及びマクロファージ/大赤血球を観察することが可能である。これらの細胞型の各々が、プログラムされた応答の一部として、ラジカルを産生する。また、その「プログラムされた」応答の一部は、TNF−アルファ、CM−CSF及びIl−2及びIl−6等の炎症性サイトカインの産生である。これらの特定のサイトカインは、一酸化窒素及び他の反応性化合物のような、オキシダントの産生を促進する。オキシダントはまた、炎症性プロセスの伝搬及び増幅の一部である、プロスタグランジン(PG)産生の副産物としても発生する。血小板もまた、栓として(血餅中のように)働くその能力のため、炎症性プロセスに関与する;しかしまた、血小板活性化因子(PAF)の遊離のため。PAFは、白血球からアラキドン酸を遊離させる。
アテローム性動脈硬化症は、先進社会における、死亡及び早期身体障害の主原因のままである。さらに、現在の予測は2020年までに、心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症が、身体障害又は早期死亡により、健康な生活から差し引かれる年として定義される、全疾患負荷の主要な世界的原因になるであろうと見積もっている。アテローム性動脈硬化症は、内皮活性化、細胞流入及びメディエーター及びサイトカインの産生により特徴付けられる炎症性血管疾患である。このプロセスは、泡沫状のマクロファージ及びアテローム性プラークの形成、最終的に、アテローム血栓性疾患を導く。アテローム性動脈硬化症には、高い罹患率及び死亡率が付随する。
動脈血圧の上昇と血管病変間の連鎖は探求領域として残っている。自然発症高血圧ラット及び塩依存性ダール(Dahl)高血圧株における最近の研究は、微小血管内皮及び循環白血球において、スーパーオキシドアニオンの過剰な産生があることを示している(Swei et al, Mechanisms of Oxygen Free Radical Formation in Experimental Forms of Hypertension, On-line Proceedings of the 5th Internet World Congress on Biomedical Sciences '98 at McMaster University, Canada, Presentation # SAswei0837, 1998)。高血圧のSHR及びダール形及びそれらの正常圧対照において、酸化ストレス源としての内皮キサンチンオキシダーゼの役割を試験しているこれらの研究は、高血圧の両方のモデルが、それらの各々の正常圧対照と比較し、動脈及び微小循環の細静脈セグメントの両方において、有意に上昇したXD及びXOのレベル及び増強された酸化ストレスを示すことを指摘した。酸化ストレス及び血圧の上昇は、XD及びXOの遮断により、有意に減少できた。同様に、対象への本発明の組成物の投与による、抗酸化能力の維持/増加は、それ故、心血管疾患、例えば、高血圧を防止する又は治療することが可能である。
慢性関節リウマチ(RA)は、未知の病因学の慢性多システム疾患である。多様な全身性徴候があるけれども、RAの特徴的様相は、通常、全身的に分布した末梢関節を含む、持続的な炎症性滑膜炎である。軟骨破壊及び骨浸食、そして続いての関節完全性変化を起こす滑膜炎症の潜在能力は、本疾患の顕著な特徴である。
癌及び他の悪性病変はすべて、細胞の遺伝的情報の変化に基づいた、非拘束細胞成長及び増殖を伴う。ほとんどの場合、例えば、正常では細胞成長及び複製を拘束する一つまたはそれより多くの遺伝子が変異され、又は不活性化される。これらの遺伝子欠損は、細胞のDNA中に常在する、遺伝子コードの欠失及び配列変化に直接対応する。しばしば見られるこうしたDNA傷害の最終共通原因は、フリーラジカル損傷である。日常的に我々のDNAにより維持される無数の損傷のうち、ほとんどは細胞内の正常DNA修復機構により修復されるが、同時にいくつかは細胞死を生じる。こうした損傷は、散発性でありそしてゲノムを横切って幾分無作為に分布しているので、ほとんどの致死的DNA損傷は臨床的には取るに足らないことであり、数百万の中で数個の細胞の損失を生じる。しかしながら、単一の細胞が、増殖調節を障害する損傷を維持する場合、それは不釣り合いに増殖し、そして正の天然の選択により、急速に成長して細胞集団を支配する。結果は腫瘍、しばしば悪性腫瘍であり、成長及び増殖の束縛が特に欠損している。それ故、遺伝子材料へのフリーラジカル損傷は、発癌の主たる最終共通経路である。
放射線損傷は、ROS仲介疾患の重要な原因を代表している。普通に遭遇するレベルの照射に関しては、状況に依存して、持続された約3分の2の損傷は、放射線照射それ自身により仲介されるものではなく、二次的に発生されたROSによるものである。このことは、放射線損傷の急性毒性形のみでなく、長期、変異原性(そしてそれ故発癌性)効果にも同様に適用される。
神経学的及び神経変性性疾患
神経学的及び神経変性性疾患は、数百万の米国人を苦しめている。これらには、うつ病、強迫障害、アルツハイマー病、アレルギー、拒食症、統合失調症、ならびに神経伝達物質レベルの不適切な調節又は免疫系機能の不適切な調節から生じる他の神経学的状態、ならびにADD(注意力欠如障害)及びADHD(注意欠陥多動性障害)のような行動的障害が含まれる。酸化ストレスは、卒中、パーキンソン病及びアルツハイマー病を含む、多様な神経病理学的状態と連結しており、反応性酸素種の蓄積増加に続いて神経細胞死を導くという種々の概念図式で、インビボでモデル化されている。例えば、不死化したニューロン及び未成熟一次皮質ニューロンは、高濃度のグルタミン酸の投与により起こすことができる、抗酸化グルタチオンの枯渇に応答して細胞死を起こす。
器官がその血液供給を奪われた場合(虚血)、酸素の一時的損失によるのみでなく、血液供給が回復された場合の再灌流で再導入された酸素との反応により発生されるROSによっても損傷される。いくつかの臨床状況において、この損傷は、再灌流直前に(時には、虚血期間の後でさえも)抗酸化剤を与えることにより防止することが可能である。例えば、抗酸化剤ならびに他の剤を含む溶液中での腎臓、肝臓及び他の器官の保存は、それらの移植に先立って現在日常的である。別の例は、心臓手術のために、心臓の停止に先だった、フリーラジカル発生酵素の機能を遮断する薬剤の使用である。これらの薬剤は、心臓が再スタートし、そして流れが回復された時、再灌流損傷を防止するのを助ける。この再灌流損傷機構はまた、外傷、広範囲の手術又は衝撃後の多器官不全を被っている患者において、重要な役割を果たすことも観察されている。多器官不全は、現在、集中治療室における死亡の主要な原因であり、この症候群にどのようにROSが寄与するかをより良く理解するため、多くの努力が進行中である。
加齢は、科学的に理解するには比較的不透明にどうにか残っている、著しく複雑な過程である。現在、加齢は一連の過程、即ち、一連の制御された機構であり、ただ長年にわたった摩滅の受け身の蓄積ではない証拠が存在する。もし、加齢が一連の過程であれば、これらの過程のいくつかは制御可能な、又は少なくとも修飾可能な可能性がある。これらの過程の内の最も重要なものの一つは、フリーラジカル及び他のROSにより仲介される、分子損傷の蓄積を含んでいる。最近の研究は、ROS代謝の療法的操作が、マウスの全寿命を有意な程度まで実際に延長可能であることを示している。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持/増加は、それ故、年齢仲介損傷を防止する又は治療することが可能である。
皮膚及び他の器官への熱創傷は、紫外線照射(UV)、化学剤、伝導性又は伝達性熱、感電死その他により起こり得る。熱傷は、煙又は腐食性ガス(組織損傷の節を参照されたい)の吸入により、肺実質で起こり得る。皮膚への熱創傷は、第1、第2及び第3度熱傷(最も重症)に段階分けされる。いずれの熱傷も、主としてオキシダントの産生による、組織傷害を生み出すことが仮定されている(Till, G. O.: Am J. Pathol. JuI; 1325(1): 195-202, 1989 )。リポソーム(人工膜)は、UVに暴露された場合、過酸化を受ける(Bose, B: Biotechnol Appl. Biochem, Oct., 12 (5): 557-61, 1990)。同様な過酸化が、皮膚がUV照射に暴露された場合に皮膚に起こることが仮定されてきた(Somer, E.: Shape Magazine, p 33-35, Nov. 1992; Hamanka, H.: J. Dermatol, Oct. 17(10):595-8, 1990)。UVへの皮膚の暴露は、暴露の強度及び長さの点で異なる。UV(例えば、日光)への毎日の暴露は、皮膚のしわを生じると仮定されてきた。UV光への皮膚暴露の強度及び/又は長さに依存して、第1、第2又は第3度熱傷が生じ得る。
組織損傷は、細胞又は器官の領域に生じる炎症性病巣の結果として起こる。例えば、血漿酸化ストレスは、潰瘍性大腸炎を有する患者において起こり、酸化ストレスの全体的な効果に対して、患者を保護するためのフリーラジカル捕捉剤として、オメガ−3脂肪酸が研究されている(Barbosa DS, Decreased oxidative stress in patients with ulcerative colitis supplemented with fish oil omega-3 fatty acids., Nutrition. 2003 Oct;19(10):837-42 を参照されたい)。C−反応性タンパク質レベルは、クローン病の患者において、再発、寛解及び療法への応答の臨床的及び病理的指標と密接に対応している。血清C−反応性タンパク質のアッセイは、炎症性活性の客観的基準を提供し、それはクローン病の評価、管理及び研究において有益であることができる(Fagan, E.A., Serum levels of C-reactive protein in and ulcerative colitis. Eur J Clin Invest. 1982 Aug;12(4):351- 9 )。従って、CRPレベルはまた、組織損傷のための療法への応答を追跡することにおいて役立ち、そして潰瘍性大腸炎(低いC−反応性タンパク質)からクローン病(高いC−反応性タンパク質)を区別するのを助けることができる。
敗血症は、微生物による全身性感染として特徴付けられる。しばしば、それは致死的であり、そしてもし致死的でなくとも、患者の病的状態を悪くする。敗血症において、赤血球細胞は粘着性になり、そして変形され(Baker, C. H., et al : Circ. Shock 20:127-139, 1986; Powell, J., et al. : Critical Care Med., vol 19 (5), 1991)、それは微小血管の閉塞を導くことが可能である。心臓の拍出量は増加するが、腎臓、肝臓及び筋肉血流量は減少する(Hurd, T. C, et al: Archives of Surg., vol. 123, 1988)。フリーラジカル傷害の証拠が、エンドトキシンにより誘発されるショックを含む、インビトロ及びインビボ研究において示されている(McKechnie, K., et al: Circ. Shock 19: 429-439, 1986)。知見は、増加した血管透過性、傷害されたミトコンドリア、筋小胞体によるカルシウム輸送の破壊、及び補体系の活性化(特にC5a)を含む。敗血症感染において、急性期タンパク質(特にCRP)の血清レベルが上昇し、それは、補体応答の活性化ならびに他の細胞仲介応答を増加させる。
GSH欠乏症
グルタチオンの人工的欠乏は、正常T細胞機能、特に活性化の最初の30〜60分以内の機能を妨害する(Fischman, C. M., et. al: The Journal of Immunology, vol. 127(6), p2257-2262, 1981; Hamilos, D. L. and Wedner, H. H.: Journal of Immunology, vol. 135 (4), 1985)。グルタチオン欠乏T細胞はチミジン取り込み及び芽細胞転換の減少を示した。グルタチオンの枯渇をより大きくすると、正常レベルへ回復するのにより長くかかる。もし細胞GSH枯渇が十分に重度であれば、細胞は正常レベルには決して回復しなかった。AIDS患者で観察される、グルタミン酸レベルの増加(Eck, H.-P. and Droge, W.: Bio. Chem. Hoppe-Seyler, vol. 370, pp 109-113)は、マクロファージ内へのシスチンの輸送を阻害するように思われる。正常の環境下では、シスチンはマクロファージによりシステインへ還元される。システインは、細胞内グルタチオンへの最終的変換のため、T細胞の使用のための微小環境内へ搬出される。T細胞は、シスチンを利用できない。AIDS患者において、グルタチオンは枯渇しており(Eck, H. -P, et al. : Biol. Chem. Hoppe-Seyler, vol. 370, pp101-108)、それはT細胞機能に有害に影響すると仮定されている。このシナリオは、人工的GSH枯渇の結果として異常T細胞機能を示す、実験的研究でも同様であると考えられる。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持/増加は、それ故、GSH欠乏症を防止する又は治療することが可能である。
HIV感染及び続いてのARC/AIDSは、大部分はフリーラジカル仲介疾患によるものであることを示す、かなりの証拠がある。この分析は、ヒトにおける抗酸化剤レベル及びそれらの免疫系に対する結果により判断されるように、間接的に行うことができる。これらの抗酸化剤の一つ、グルタチオン(GSH)は、宿主のHIV感染の結果として減少する。GSHレベルは、ARCを経、そして最終的にAIDSへと疾患が進行するにつれて、連続的に減少する。GSHレベルのマイクロモルの変化は、Tリンパ球(免疫系の中心的なリーダーとみなすことができる)の機能に対して、有害な効果を有している。GSHは、免疫系において、非常に多数の使用を示す。チオール濃度(例えば、GSH)は、HIVゲノム発現を調節する(Kalebic, T., et al.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA; 88: 986-90, 1991; Roeder, M., et al.,: Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 87, p 4884-4888)。U1細胞株(前単球)の培養培地中のチオール類(GSH、NAC、GSE(グルタチオンエステル))の濃度を増加させると、ウイルス組み立て、HIV逆転写酵素産生及びウイルス複製の抑制を生じる。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持/増加は、それ故、HIV仲介損傷を防止する又は治療することが可能である。
白血球の多数の活性化剤が存在する(例えば、摂食可能な粒子への暴露、補体、レクチン、ホルボールエステルその他のような特定の可溶性因子)。白血球活性化の結果は、MPOシステム(H2O2+ハライド+ミエロペルオキシダーゼ)及び他のオキシダントの放出である。白血球の活性化のより強い刺激は、より多いオキシダントの放出及びより強いTリンパ球機能の抑制である。活性化白血球が、Tリンパ球及びカタラーゼと組み合わされた場合は、リンパ球機能の抑制が存在しない:カタラーゼの代わりに単球(酵素的抗酸化剤:グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ、ミエロペルオキシダーゼを含む)が使用されても、再び抑制は存在しない(Lipsky, P. E.: J. Clin, Invest. 73:53, 1984)。Bリンパ球による抗体産生は、リンパ球が示したものと類似の、フリーラジカルに対する感受性を示した(El-Hag, A., et al. : J. of Immunol., vol. 136 (9), 1986)。以下は、フリーラジカル攻撃に対する、種々のリンパ球機能についての順位序列である:免疫グロブリン分泌細胞は最も感受性が高い(特にMPOシステムに対して);ナチュラルキラー細胞活性、PHA及びConAに対するDNA合成応答は中程度であった;そしてPWMに対するDNA応答は感受性が最も低かった。単球/マクロファージは、リンパ球と比較して、およそ15〜20倍高いカタラーゼを有しており(Meerhof, L. J. and Roos, D.: J. Reticulendothel. Soc. 28: 419)、それ故、酸化的傷害に対してより感受性が低いであろう。フリーラジカル発生系に暴露されたリンパ球は、膜特性の変化を示した:Eロゼット形成の63%の減少、表面免疫グロブリンの44%の減少及びキャップ形成の63%の減少(Kraut, E. H. and Sagone, A. L.: J. of Lab. Clin. Med., Nov. 1981, p 697-703)。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持/増加は、それ故、ROSによる免疫傷害を防止する又は治療することが可能である。
鎌状赤血球性貧血は、遺伝的に決定された疾患である。鎌状赤血球患者RBC(HbS)の分析は、多数の膜の特性を示す:不可逆的に鎌状になったRBCの凍結されたスペクトリンシェル(spectrin shell)、脂質二重層リン脂質の異常な配向、欠乏カルシウム−ATPase、血管内皮へ接着するHbS RBCの性向、及びHsB分子上の酸化型チオール基。血管内皮への接着傾向が特徴であり、それが疾患(微小血管の閉塞である)の主たる病因のようである。結果として、器官の虚血損傷を起こす(虚血の節を参照されたい)。HbSに対するフリーラジカル傷害の追加の証拠は、アルファ−トコフェロールの欠乏、マロンジアルデヒド量の増加、及びマロンアルデヒドによる異常な基架橋である。スーパーオキシドアニオンは、アニオンチャネルを経て赤血球内へ入ることが可能であり、メトヘモグロブリンの形成及び赤血球の究極的溶解を生じる(Weiss, S. J.: J. Biol. Chem. 225: 9912-9917, 1980)。鎌状RBCは、対照と比較した場合、60パーセントを超えるより多くの量のスーパーオキシド及びおよそ75%より多くの過酸化水素を自発的に発生する(Hebbel, R. P., et al : J. Clin. Invest., vol. 70, p. 1253-1259, 1982)。スーパーオキシドジスムターゼは約50%増加し、グルタチオンペルオキシダーゼ及びカタラーゼは、各々、およそ50%及び29%減少した。グルタチオン及びビタミンEレベルは、有意に減少した。骨髄及び血清抗酸化剤レベルを増加させることにより、鎌状RBCにより産生されたフリーラジカルは著しく減少することが仮定される。従って、本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持/増加は、貧血仲介損傷を防止する又は治療することが可能である。
糖尿病(DM)は、世界中で1億2,400万人が苦しんでいる共通の疾患である。DMには、高いリスクのアテローム性動脈硬化症及び腎臓、神経及び眼球傷害が付随する。代謝活性中に産生されたフリーラジカルを解毒するのに失敗した細胞又は組織から、酸化ストレスが生じる。糖尿病は、細胞代謝の調節不全を生み出す、慢性高血糖により特徴付けられる。Vincent及び共同研究者は、糖尿病がグルコース代謝経路を過負荷し、過剰なフリーラジカル産生及び酸化ストレスを生じることを示唆している(Vincent et al, Endocr Rev. Aug;25(4):612-28 (2004))。Vincent及び共同研究者は、糖尿病性神経障害の発生を促進可能である末梢神経系において、慢性及び急性高血糖の両方が酸化ストレスを起こすという、考えを支持する証拠を示した。酸化ストレスにより傷害されたタンパク質では、エネルギー代謝の損失、細胞シグナリング、輸送及び究極的には細胞死を導く、生物学的活性が減少する。糖尿病の動物及び細胞培養モデルからのデータ、ならびに抗酸化剤の臨床試行の検討は、糖尿病性神経障害における、高血糖誘発酸化ストレスを強く示唆している。Vincentらは、糖尿病患者における神経障害の防止に、より優れた抗酸化的療法が必須として残っていることを結論した(Vincent et al, Endocr Rev., Aug;25(4):612-28 (2004))。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持/増加は、それ故、糖尿病関連、ROS仲介組織障害を防止する又は治療することが可能である。
本発明の組成物は、飲料、トニック、輸液又は食物単独で、又は他の栄養補助食品又は療法剤と組み合わせて使用することが可能である。本発明の組成物は、単独で又はさらに、好ましい搬送プロフィールを有する(即ち、対象への搬送に適した)薬学的に許容できる化合物、ビヒクル、賦形剤又は補助剤を配合して使用することが可能である。こうした組成物は典型的には、本発明の組成物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる。本明細書において使用する場合、「薬学的に許容できる担体」とは、薬学的投与に適合した、いずれかの又は全部の溶媒、分散媒質、コーティング、抗細菌及び抗真菌化合物、等張及び吸収遅延化合物などを含むことを意図する。適した担体は、本明細書において援用され、本分野の標準参考テキストである、Remington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。こうした担体又は希釈剤の好ましい例には、限定されるわけではないが、水、食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液及び5%ヒト血清アルブミンが含まれる。リポソーム及び不揮発性油のような非水ビヒクルもまた使用することができる。薬学的に活性な物質のためのこうした媒質及び化合物の使用は、当該技術分野では周知である。慣用的媒質又は化合物が活性化合物と不適合であるものを除いて、組成物におけるそれらの使用が企図される。サプリメントとして活性な化合物もまた、組成物内へ取り込むことが可能である。
実施例1 本発明のハーブ組成物は、野生型C57BL/6Jマウスにおいて抗酸化酵素を変化させ、そして脂質過酸化を減少させる
I.一般目的及び研究設計
この研究の目的は、正常4週齢野生型C57BL/6Jマウスに対する、本発明のハーブ組成物の効果を観察することである。例示のハーブ組成物、プロタンジム(Protandim)Iは、B.モニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物70〜80%、アシュワガンダ末、ウコン抽出物95%クルクミン、ゴツコラ末、アロエベラ末、緑茶(ポリフェノール、45%EGCG)及びイチョウ葉抽出物を含む、8つのハーブ抽出物を含有する、栄養補助食品であり、下記表3に具体的に詳述されている。
カタラーゼは、Beers and Sizerの方法によりアッセイした(Beers et al, J. Biol. Chem., 195, pp. 133-140 (1952))。過酸化物の消失は、分光光度的に、240nmで追跡した。インキュベーション混合物(3ml)は、50μlの試料上清の0.05Mリン酸カリウム溶液(pH7.0)及び0.02M過酸化水素を含んでいた。吸光度の減少を、240nmで2分間記録した。分当たりの吸光度の減少速度を、曲線の最初の(45秒)直線部分から計算する。
1単位のカタラーゼは、特定された条件下、25℃、pH7.0で、1μmolのH2O2/分を分解する酵素の量として定義される。
II結果
A.プロタンジムIの毒性の評価
プロタンジムIサプリメントの起こりうる毒性効果を評価するため、動物を研究の始まり及び終わりに秤量し、各々についてパーセント体重増加又は体重減少を計算した。最も一般的な毒性の徴候は、「成長できないこと」であり、それは、成長速度の減少として、又は実際の体重減少として明らかにすることができる。図1は、その補充が、成長速度の、中程度のしかし有意ではない増加を実際に起こしたことを示している。予期されるヒト用量(1X)からその量の10倍のレベルまでの、プロタンジムI補充のいずれのレベルでも毒性が存在しないことは、成長できないことから証明された。
SOD活性を、この酵素に対するプロタンジムIの効果を評価するため、マウスRBC(図2)、肝臓(図3)及び脳(図4)で測定した。プロタンジムIが補充された動物は、図2に見られるように、RBC SOD活性の用量依存的増加を示した。著しい25%増加が、最も高いレベルの補充で観察された。成熟、循環RBCは、核を含んでおらず、それ故、一度循環に入ったら、酵素の新規合成を誘導することが不可能であることに注目すべきである。RBCは、120日の循環寿命を有している。この故、実験の23日過程の間、約20%のRBCが、骨髄からの成熟途中の網状赤血球により置き換えられているであろう。より古くなったRBCが新しく産生された細胞により希釈されるので、RBC SODの増加は、全ての細胞が120日で置き換えられるまで、時間と共に直線的に進行するであろうことを予測することができる。それ故、期待される(120日後)予測最終RBC SOD活性は、1Xで約16%、3Xで44%、そして10X規定食(diet)で125%であろう。
プロタンジムIを補充した動物では、CATはほとんど変化を示さなかった。RBCにおいては、小さな用量依存的増加であると思われ、10X群における増加が統計的有意差に近づいていた(p=0.057)(図5)。上述のRBCの代謝回転に基づくと、RBC CATの増加は、全ての細胞が120日で置き換えられるまで、時間と共に直線的に進行するであろうことを予測することができる。それ故、120日後に予測される最終RBC CAT活性は、1Xで10%、3Xで20%、そして10X規定食で40%に近づくことができる。
プロタンジムIを補充した動物は、予測されなかったGPX活性の減少を示した。RBCにおいては、小さな用量依存的減少であると思われ、10X群における13%の減少は、統計的に有意ではなかった(図7)。上述のRBCの代謝回転に基づくと、RBC GPXの減少は、全ての細胞が120日で置き換えられるまで、時間と共に直線的に進行するであろうことを予測することができる。それ故、120日後に期待されるRBC GPX活性での予測される減少は、10X規定食で65%に近づくであろう。肝臓GPXにおける同様の減少は、用量依存的であると思われ、10X群における40%の減少は、p<0.004で統計的に有意であった(図8)。脳も同様のパターンに従い、3Xで19%(p<0.03)及び10Xで23%(p=0.01)、有意に減少した(図9)。
プロタンジム処理の一つの目的は酸化ストレスを減少させることである。この研究において酸化ストレスを評価する我々のエンドポイントはTBARSであった。プロタンジムIを補充した動物は、研究したすべての組織において、TBARSの劇的でそして高度に有意な減少を示した。血漿において、用量依存的減少があった:1X規定食の動物で35%の減少;3X規定食で62%の減少;そして10X規定食で75%の減少。3X及び10X群の変化は、高い統計的有意差を有していた:各々、p=0.004及びp=0.004(図10)。
本研究は、本発明のハーブ組成物、例えば、プロタンジムI(表3に定義した)は、酸化ストレスを減少させる、安全でそして有効な方法であることを確立した。「1X」と定義された用量(16mg/kg体重)は、安全性及び有効性の点から申し分のないところに位置しているように思われる。本研究の、主たる予期されなかった発見は、測定された3つの抗酸化酵素の内、SODのみが明瞭に誘導されたことである。CATは影響を受けず、そしてGPXレベルは実際に、著しい下落を示した。この研究は、8つのハーブ成分の7つが、SODを上方調節し(Bhattacharya et al, Phytother, Res., 14:174-179 (2000); Soto et al, Comp Biochem. Physiol C. Toxicol. Pharmacol., 136:205-212 (2003); Bhattacharya et al, Indian J. Exp. Biol., 35:236-239 (1997); Bridi et al, Phytother. Res., 15:449-451 (2001); Luczaj et al, J. Toxicol. Environ. Health A, 67:595-606 (2004); Reddy et al, Food Chem., Toxicol., 32:279-283 (1994); Singh et al, Phytomedicine, 7:209-219 (2000); Naidu et al, Indian J. Exp. Biol., 40:894-900 (2002))、そして8つすべてがCAT及びGPXを上方調節する(Bhattacharya et al, Phytother, Res., 14:174-179 (2000); Soto et al, Comp Biochem. Physiol C. Toxicol. Pharmacol., 136:205-212 (2003); Bhattacharya et al, Indian J. Exp. Biol., 35:236-239 (1997); Bridi et al, Phytother. Res., 15:449-451 (2001); Luczaj et al, J. Toxicol. Environ. Health A, 67:595-606 (2004); Reddy et al, Food Chem., Toxicol., 32:279-283 (1994); Singh et al, Phytomedicine, 7:209-219 (2000); Naidu et al, Indian J. Exp. Biol., 40:894-900 (2002); Skukla et al, Phytother. Res., 13:50-54 (1999) )、という文献の主張に基づいていた。
I.一般目的及び研究設計
この研究の目的は、ヒト対象に対する、本発明のハーブ組成物の効果を観察することであった。プロタンジムIIと称される、5つのハーブ抽出物を含有する例示の栄養補助食品を、20〜78歳の年齢の範囲にわたる、16人の健康なヒト対象に投与した。プロタンジムIIの組成は、下記表5に示されている。
ヒト対象からの組織において、測定されたエンドポイントには、RBC中の主要抗酸化酵素SOD及びCATの活性が含まれる。また、脂質過酸化の程度を、血漿中の、チオバルビツール酸反応性物質(TBARS)を測定することにより評価した。加えて、いくつかの重要な、特にオキシダント、パーオキシナイトライトを捕捉すること及び中和することに関する内在性抗酸化剤であると考えられている尿酸を、血漿中で測定した。もし酸化ストレスが減少すれば、血漿尿酸レベルに対する節約効果が期待されるであろう。高感度CRPを、炎症性活性の指標としてモニターし、脂質プロフィール(総コレステロール、LDL、HDL及びトリグリセリド)を評価した。
カタラーゼは、BeersとSizerの方法によりアッセイした(Beers et al, J. Biol. Chem., 195, pp. 133-140 (1952))。過酸化物の消失は、分光光度的に、240nmで追跡した。インキュベーション混合物(3ml)は、50μlの試料上清の0.05Mリン酸カリウム溶液(pH7.0)及び0.02M過酸化水素を含んでいた。吸光度の減少を、240nmで2分間記録した。分当たりの吸光度の減少速度を、曲線の最初の(45秒)直線部分から計算する。
1単位のカタラーゼは、特定された条件下、25℃、pH7.0で、1μmolのH2O2/分を分解する酵素の量として定義される。
III.結果
A.プロタンジムIIの毒性又は副作用の評価
すべての対象は、疑われる有害な反応又は副作用(悪心、嘔吐、頭痛、消化管不快感、下痢、便秘、痒み、その他)はどのようなことでもすぐ研究者に報告するように、そしてサプリメントの使用を停止するように指示されていた。こうした反応又は副作用は報告されなかった。プロタンジムIIの毒性又は他の望まれない薬理学的効果は、補充の各レベルで見られなかった。
プロタンジムII処理の一つの目的は、酸化ストレスを減少させることである。この研究において酸化ストレスを評価する我々のエンドポイントはTBARSであり、それは、マロンジアルデヒドを得るための分析の間に分解し、チオバルビツール酸と反応して、532nmで測定される発色団を与える、脂質過酸化生成物のファミリー(ほとんど脂質過酸化物)を測定する。TBAアッセイは幾分議論の余地があるところであり、マロンジアルデヒドに特異的であるガスクロマトグラフィー法よりも高い値を得るので、特異性の若干の欠如が批判されている。分解し続けてマロンジアルデヒドを得るであろう前駆体を含む脂質過酸化生成物を集合的に測定するTBA試験の能力は、TBAアッセイの強みである。Gutteridge et al, J. Appl. Biochem., 5:293-299 (1983); Liu et al., Anal. Biochem. 245:161-166 (1997) 。脂質過酸化物が存在しない天然の脂肪酸は、TBA試験の酸加熱段階の間に、有意な過酸化を起こさないことは明白である。Gutteridge et al, J. Appl Biochem., 5:293-299 (1983) 。さらに、TBA試験は、脂質過酸化を評価するために最も広く使用されており、他の実験室での多数の研究と容易に比較することを可能にする。特に、最近の研究は、血漿TBARSが、伝統的なリスク因子及び炎症マーカーとは独立して、確立された心臓疾患を有する患者における、心血管事象の前兆であることが見出されている(Walter et al, J. Am. Coll. Cardiol., 44:1996-2002 (2004))。
プロタンジムIIを補充した対象は、図16に見られるように、補充120日後の赤血球SOD活性において、統計的に有意な22%の増加を示した(n=9、p=0.04)。第0日目での赤血球SODは378±17U/mlであり、そして第120日目では460±18U/mlであった。成熟、循環赤血球は、核を含んでおらず、それ故、一度循環に入ったら、酵素の新規合成を誘導することが不可能であることに注目すべきである。赤血球は、120日の循環寿命を有している。そのため、実験の120日過程の間、100%の赤血球が、骨髄からの成熟途中の網状赤血球により置き換えられているであろう。
プロタンジムIIを補充した対象は、図17に見られるように、補充120日後の赤血球CAT活性において、統計的に有意な57%の増加を示した(n=9、p=0.001)。第0日目での赤血球CATは104,000±8,000U/mlであり、そして第120日目では163,000±8,000U/mlであった。上でSODに関して議論したように、赤血球の代謝回転及び置き換えに関する同一の考察が、カタラーゼにも適用される。
プロタンジムIIを補充した対象は、補充30日後に、血漿尿酸濃度の4.6%の増加を示したが、しかしこの増加は、統計的有意差には達しなかった。尿酸は、内在性抗酸化剤として働くので、増加したSOD活性の結果として尿酸レベルが上昇してもよいことが予期され、それはパーオキシナイトライト産生のより低いレベルを導くであろう。尿酸は、オキシダント、パーオキシナイトライトを捕捉すると考えられている。
示唆された675mg/日のヒトサプリメントが、酸化ストレスの所望の減少を達成するために必要とされるもの以上であるかどうかを評価するため、4人の対象には338mg/日のより低い用量で30日間与えた。酸化ストレスの減少が明らかになるために必要とされる時間に関する追加の情報を提供するため、第0、5、12及び30日目にこれらの個体から血液を採取した。図19は、血漿TBARSの応答がかなり迅速であることを示しており、5〜12日までには、ほとんどの変化が起こっている。図20は、プロタンジムIIのより低い用量は、全く完全量のようには有効ではなく、1.29±0.14μM(n=4)に対して0.95±0.04μM(n=11)の平均値でTBARSを低下させた。片側t−検定を使用すると、この相違はp<0.03で有意であった。このことは、675mg/日の完全推奨用量は過剰用量ではないことの妥当性の再確認を提供する。
本研究は、本発明のハーブ組成物、例えば、プロタンジムII(表5に定義した)は、20〜78歳の年齢の範囲にわたる健康なヒト対象における酸化ストレスを減少させる、安全でそして有効な方法であることを確立した。定義された用量(675mg/kg体重)は、安全性及び有効性の点から申し分のないところに位置しているように思われる。脂質過酸化により測定されたように、酸化ストレスの年齢依存的増加が消滅した。酸化ストレスの最も低い初期レベルを示している対象は、達成されたSOD及びカタラーゼの中程度の上昇によって、いかようにも損なわれたという証拠はなかった−SODに対するベル形用量応答曲線があるという我々の認識により、ありそうもないと考えられるが、理論的には可能である結果。即ち、問題は、非常に多くのSOD並びに非常に少ないSODから生じることがあり得る。この研究の結果は、すべての対象が、SOD及びカタラーゼ活性のプロタンジムII誘発上昇から利益を得た。
高血圧は、過剰な食事の塩又はアルコール摂取、ストレス、年齢、遺伝及び家族歴、肥満、身体不活動性、ならびに高飽和脂肪食を含む、環境的及び遺伝的因子の組み合わせの結果として生じる、多因子形質として認識されてきた。しかしながら、過去数年の間、血管炎症について集められてきた多数の情報は、炎症が高血圧の開始ならびに発生に関与することができることを示している。動物モデルならびに患者からの証拠は、冠状動脈疾患の確立された主リスク因子である高血圧は、白血球接着分子、ケモカイン、特定の増殖因子、熱ショックタンパク質、エンドセリン−1及びアンギオテンシンを含む、いくつかのメディエーターの増加した発現を通して炎症促進性作用を発揮すると示唆されてきたことを示した。内皮機能不全ならびにC−反応性タンパク質の増加したレベルが、高血圧の患者で観察されている(Li., J., Med Hypotheses. Is hypertension an inflammatory disease? 2005;64(2):236-240 を参照されたい)。増加した動脈硬直に関連する遺伝子発現の変化、及び血管硬化のリスクを増加させる遺伝子多型の評価は、レニン−アンギオテンシンシステムの構成要素、マトリックスメタロプロテイナーゼ、細胞内シグナリング及び細胞外マトリックス構成要素が、すべてこのプロセスに関与できることを示唆している。これらの標的を目標とする介入は、血管硬直を減少させ、収縮期血圧を低下させ、ISHの有病率を減少させ、そして高血圧又は他のCV状態の患者(特に老齢の患者)の結果を改善することができる(Schiffrin EL., Vascular stiffening and arterial compliance: implications for systolic blood pressure. Am J Hypertens. 2004 Dec;17(12 Pt 2):39S-48S を参照されたい)。本発明の組成物は、それ故、高血圧の罹患率ならびに死亡率を減少させ、そして高血圧標的器官損傷を軽減するための、新規療法的戦術を提供する。
片頭痛は、米国において約2400万人の人々を苦しめている。それはいかなる年齢でも起こることができるが、通常10から40の間に始まり、50歳以後は減少する。月に何回かの片頭痛を経験する人もいれば、生涯を通して数回の片頭痛のみしか経験しない人もいる。片頭痛患者のおよそ75%が女性である。
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、B.モニエラ抽出物;ミルクシスル抽出物、70〜80%シリマリン;アシュワガンダ末;緑茶、98%ポリフェノール、45%EGCG;及びウコン抽出物、95%クルクミンを含有する組成物を、対象に少なくとも毎日投与する。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、下記表7に詳述したような、B.モニエラ抽出物、45%バコサイド;ミルクシスル抽出物、70〜80%シリマリン;アシュワガンダ末;緑茶、98%ポリフェノール、45%EGCG;及びウコン抽出物、95%クルクミンを含有する。
本発明を、その具体的態様に関連して記述してきたが、さらなる修飾ができることが理解されるであろう。さらに、本開示からのこうした逸脱を含む、本発明のいずれの変形、使用又は適応にも、本発明の関係する当該技術分野の既知の又は慣例の実施内に入るように、そして付随する特許請求の範囲内に入るように、本出願が及ぶことを意図する。
1.抗酸化促進組成物であって、バコパモニエラ抽出物;ミルクシスル抽出物;アシュワガンダ末;緑茶抽出物;ゴツコラ末;イチョウ葉抽出物;アロエベラ末;ウコン抽出物;及びN−アセチルシステインから成る群より選択される少なくとも二つの剤を含んでなる活性成分を含んでなり、ここにおいて、それらを必要とする哺乳動物対象に有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ;カタラーゼ;及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物;
2.バコパモニエラ抽出物が、バコパモニエラ植物の葉から調製された規格化抽出物である、前記1に記載の組成物;
3.規格化抽出物が、少なくとも20パーセントのバコサイドを含有する、前記2に記載の組成物;
4.バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約5重量パーセント〜約50重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
5.バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約10重量パーセント〜約30重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
6.バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約22重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
7.バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約12重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
8.ミルクシスル抽出物が、少なくとも約70重量パーセントのシリマリンを含有するように規格化されている、前記1に記載の組成物;
9.ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約5重量パーセント〜約60重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
10.ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約10重量パーセント〜約50重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
11.ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約33重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
12.ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約22重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
13.アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約5重量パーセント〜約50重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
14.アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約10重量パーセント〜約30重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
15.アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約22重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
16.アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約12重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
17.ウコン抽出物が、少なくとも約95重量パーセントのクルクミンを含有するように規格化されている、前記1に記載の組成物;
18.ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約2.5重量パーセント〜約25重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
19.ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約5重量パーセント〜約15重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
20.ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約11重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
21.ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約6重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
22.緑茶抽出物が、少なくとも約40重量パーセントのポリフェノールを含有するように規格化されている、前記1に記載の組成物;
23.少なくとも一つのポリフェノールが、ポリフェノール(−)−エピガロカテキンガレートである、前記16に記載の組成物;
24.緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約2.5重量パーセント〜約25重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
25.緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約5重量パーセント〜約15重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
26.緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約11重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
27.緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約6重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
28.ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約5重量パーセント〜約50重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
29.ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約10重量パーセント〜約30重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
30.ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約12重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
31.イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約5重量パーセント〜約50重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
32.イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約10重量パーセント〜約30重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
33.イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約12重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
34.アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約5重量パーセント〜約50重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
35.アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約10重量パーセント〜約30重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
36.アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約12重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
37.N−アセチルシステインが、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約2重量パーセント〜約20重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
38.N−アセチルシステインが、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約5重量パーセント〜約15重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
39.N−アセチルシステインが、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約6重量パーセントの濃度で存在する、前記1に記載の組成物;
40.少なくとも一つの賦形剤をさらに含んでなる、前記1に記載の組成物;
41.少なくとも一つの賦形剤が、炭酸カルシウム;クロスカルメロースナトリウム;リン酸二カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;微結晶性セルロース;修飾セルロース;ケイ酸;及びステアリン酸から成る群より選択される、前記40に記載の組成物;
42.抗酸化促進組成物であって、バコパモニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物、アシュワガンダ末、緑茶抽出物及びウコン抽出物を含んでなる活性成分を含んでなり、ここにおいて、それらを必要とする哺乳動物対象に有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ;カタラーゼ;及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物;
43.バコパモニエラ抽出物が、バコパモニエラ植物の葉から調製された規格化抽出物である、前記42に記載の組成物;
44.規格化抽出物が、少なくとも20パーセントのバコサイドを含有する、前記43に記載の組成物;
45.バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約5重量パーセント〜約50重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
46.バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約10重量パーセント〜約30重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
47.バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約22重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
48.バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約12重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
49.ミルクシスル抽出物が、少なくとも約70重量パーセントのシリマリンを含有するように規格化されている、前記42に記載の組成物;
50.ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約5重量パーセント〜約60重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
51.ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約10重量パーセント〜約50重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
52.ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約33重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
53.ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約22重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
54.アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約5重量パーセント〜約50重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
55.アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約10重量パーセント〜約30重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
56.アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約22重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
57.アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約12重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
58.ウコン抽出物が、少なくとも約95重量パーセントのクルクミンを含有するように規格化されている、前記42に記載の組成物;
59.ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約2.5重量パーセント〜約25重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
60.ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約5重量パーセント〜約15重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
61.ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約11重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
62.ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約6重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
63.緑茶抽出物が、少なくとも約40重量パーセントのポリフェノールを含有するように規格化されている、前記42に記載の組成物;
64.少なくとも一つのポリフェノールが、ポリフェノール(−)−エピガロカテキンガレートである、前記63に記載の組成物;
65.緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約2.5重量パーセント〜約25重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
66.緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約5重量パーセント〜約15重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
67.緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約11重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
68.緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約6重量パーセントの濃度で存在する、前記42に記載の組成物;
69.少なくとも一つの賦形剤をさらに含んでなる、前記42に記載の組成物;
70.少なくとも一つの賦形剤が、炭酸カルシウム;クロスカルメロースナトリウム;リン酸二カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;微結晶性セルロース;修飾セルロース;ケイ酸;及びステアリン酸から成る群より選択される、前記69に記載の組成物;
71.活性成分、ゴツコラ末、イチョウ葉抽出物及びアロエベラ末をさらに含んでなる、前記42に記載の組成物;
72.ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約5重量パーセント〜約50重量パーセントの濃度で存在する、前記71に記載の組成物;
73.ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約10重量パーセント〜約30重量パーセントの濃度で存在する、前記71に記載の組成物;
74.ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約12重量パーセントの濃度で存在する、前記71に記載の組成物;
75.イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約5重量パーセント〜約50重量パーセントの濃度で存在する、前記71に記載の組成物;
76.イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約10重量パーセント〜約30重量パーセントの濃度で存在する、前記71に記載の組成物;
77.イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約12重量パーセントの濃度で存在する、前記71に記載の組成物;
78.アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約5重量パーセント〜約50重量パーセントの濃度で存在する、前記71に記載の組成物;
79.アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約10重量パーセント〜約30重量パーセントの濃度で存在する、前記71に記載の組成物;
80.アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約12重量パーセントの濃度で存在する、前記71に記載の組成物;
81.少なくとも一つの賦形剤をさらに含んでなる、前記71に記載の組成物;
82.少なくとも一つの賦形剤が、炭酸カルシウム;クロスカルメロースナトリウム;リン酸二カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;微結晶性セルロース;修飾セルロース;ケイ酸;及びステアリン酸から成る群より選択される、前記71に記載の組成物;
83.抗酸化促進組成物であって、
(a)少なくとも約150ミリグラムのバコパモニエラ抽出物、45パーセントのバコサイド;少なくとも約225ミリグラムのミルクシスル抽出物、約70パーセント〜約80パーセントのシリマリン;少なくとも約150mgのアシュワガンダ末;少なくとも約75ミリグラムの緑茶抽出物、98パーセントのポリフェノール、45パーセントの(−)−エピガロカテキンガレート;少なくとも約75ミリグラムのウコン抽出物、95パーセントのクルクミン;を含んでなる活性成分;及び
(b)炭酸カルシウム;クロスカルメロースナトリウム;リン酸二カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;微結晶性セルロース;修飾セルロース;ケイ酸;及びステアリン酸を含んでなる他の成分;を含んでなり;
ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ;カタラーゼ;及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物;
84.組成物が、経口剤形として製剤される、前記83に記載の組成物;
85.経口剤形が、錠剤;カプセル;及びカプレットから成る群より選択される、前記84に記載の組成物;
86.抗酸化活性レベルを増加させることを必要としている哺乳動物対象のそのレベルを増加させる方法であって、前記1の抗酸化促進組成物の有効量を投与することにより、スパーオキシドジスムターゼ;カタラーゼ;及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させることを含んでなり、ここにおいて、増加した酵素活性は、病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる、前記方法;
87.病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害が、炎症;感染;アテローム性動脈硬化症;高血圧症;癌;放射線損傷;神経学的疾患;神経変性疾患;虚血/再潅流損傷;加齢;創傷治癒;グルタチオン欠乏症;後天性免疫不全症候群;鎌形赤血球貧血症;及び糖尿病から成る群から選択される疾患及び状態を有する哺乳動物対象で起こる、前記86に記載の方法;
88.組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記86に記載の方法;
89.哺乳動物対象において、c−反応性タンパク質の血漿レベルを減少させる方法であって、前記1の抗酸化促進組成物の有効量を、対象に投与することを含んでなる、前記方法;
90.抗酸化促進組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記89に記載の方法;
91.c−反応性タンパク質の血漿レベルが、30日間で、少なくとも10パーセント又はそれより多く減少する、前記89に記載の方法;
92.c−反応性タンパク質の血漿レベルが、30日間で、少なくとも20パーセント又はそれより多く減少する、前記89に記載の方法;
93.哺乳動物対象において、血圧を下げる方法であって、前記1の抗酸化促進組成物の有効量を、対象に投与することを含んでなる、前記方法;
94.抗酸化促進組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記93に記載の方法;
95.抗酸化活性レベルを増加させることを必要としている哺乳動物対象のそのレベルを増加させる方法であって、前記42の抗酸化促進組成物の有効量を投与することにより、スパーオキシドジスムターゼ;カタラーゼ;及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させることを含んでなり、ここにおいて、増加した酵素活性は、病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる、前記方法;
96.病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害が、炎症;感染;アテローム性動脈硬化症;高血圧症;癌;放射線損傷;神経学的疾患;神経変性疾患;虚血/再潅流損傷;加齢;創傷治癒;グルタチオン欠乏症;後天性免疫不全症候群;鎌形赤血球貧血症;及び糖尿病から成る群から選択される疾患及び状態を有する哺乳動物対象で起こる、前記95に記載の方法;
97.組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記95に記載の方法;
98.哺乳動物対象において、c−反応性タンパク質の血漿レベルを減少させる方法であって、前記42の抗酸化促進組成物の有効量を、対象に投与することを含んでなる、前記方法;
99.抗酸化促進組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記98に記載の方法;
100.c−反応性タンパク質の血漿レベルが、30日間で、少なくとも10パーセント又はそれより多く減少する、前記98に記載の方法;
101.c−反応性タンパク質の血漿レベルが、30日間で、少なくとも20パーセント又はそれより多く減少する、前記98に記載の方法;
102.哺乳動物対象において、血圧を下げる方法であって、前記42の抗酸化促進組成物の有効量を、対象に投与することを含んでなる、前記方法;及び
103.抗酸化促進組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記102に記載の方法。
Claims (10)
- 抗酸化促進組成物であって、
少なくとも150ミリグラムのバコパモニエラ抽出物、ここで、該抽出物の45パーセントがバコサイドである;
少なくとも225ミリグラムのミルクシスル抽出物、ここで、該抽出物の70パーセント〜80パーセントがシリマリンである;
少なくとも150mgのアシュワガンダ末、
少なくとも75ミリグラムの緑茶抽出物、ここで、該抽出物の98パーセントがポリフェノールであり、該ポリフェノールの45パーセントが(−)−エピガロカテキンガレートである;
少なくとも75ミリグラムのウコン抽出物、ここで、該抽出物の95パーセントがクルクミンである;を含んでなる活性成分、を含んでなり、
ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物。 - 炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、修飾セルロース、ケイ酸、及びステアリン酸の一つ以上を含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、錠剤、カプセル、及びカプレットから成る群より選択される経口剤形として製剤される、請求項2に記載の組成物。
- 増加した酵素活性が病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- バコパモニエラ抽出物、マリア・アザミ(ミルクシスル)抽出物、ウィタニア・ソミフェラ(アシュワガンダ)抽出物、カメリア・シネンシス(緑茶)抽出物、及びクルクマ・ロンガ(ウコン)抽出物の組合せを含有し、請求項1に記載の組成物と少なくとも同等の生物学的活性を示す抗酸化促進組成物。
- 炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、修飾セルロース、ケイ酸、及びステアリン酸の一つ以上をさらに含んでなる、請求項5に記載の組成物。
- 組成物が、錠剤、カプセル、及びカプレットから成る群より選択される経口剤形として製剤される、請求項6に記載の組成物。
- 増加した酵素活性が病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる、請求項5または請求項6に記載の組成物。
- 抗酸化促進組成物であって、
バコパモニエラ抽出物、マリア・アザミ(ミルクシスル)抽出物、ウィタニア・ソミフェラ(アシュワガンダ)抽出物、カメリア・シネンシス(緑茶)抽出物、及びクルクマ・ロンガ(ウコン)抽出物の組合せを含有し、
それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、請求項1に記載の組成物と少なくとも同等に、スパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物。 - 抗酸化促進組成物であって、
少なくとも150ミリグラムのバコパモニエラ抽出物、ここで、該抽出物の45パーセントがバコサイドである;
少なくとも225ミリグラムのミルクシスル抽出物、ここで、該抽出物の70パーセント〜80パーセントがシリマリンである;
少なくとも150mgのアシュワガンダ末と同等な量のアシュワガンダ抽出物;
少なくとも75ミリグラムの緑茶抽出物、ここで、該抽出物の98パーセントがポリフェノールであり、該ポリフェノールの45パーセントが(−)−エピガロカテキンガレートである;
少なくとも75ミリグラムのウコン抽出物、ここで、該抽出物の95パーセントがクルクミンである;を含んでなる活性成分、を含んでなり、
ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物。
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