KR100876979B1 - 알로에 추출물을 유효성분으로 하는 패혈증 및 패혈증성쇼크 치료용 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 알로에 추출물을 유효성분으로 하는 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료용 약학 조성물로서, 천연물을 소재로 한 치료제이므로 부작용이 적으면서, 패혈증으로 인한 장기의 손상과 관련된 다장기기능부전증후군(multiple organ dysfunction syndrome)을 억제하여 사망률을 낮춤으로써 패혈증 및 패혈증성 쇼크의 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.

알로에, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 다장기기능부전증후군(multiple organ dysfunction syndrome)

Description

알로에 추출물을 유효성분으로 하는 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for sepsis and septic shock comprising Aloe extract as an effective component}

도 1은 패혈증 모델 생쥐에 본 발명의 일 구현예의 약학 조성물을 투여하여 생존율 변화를 관찰한 그래프이다.

도 2는 본 발명의 일 구현예의 약학 조성물의 간장 손상 억제효과를 확인하기 위해 약학 조성물 투여후 48시간 동안 알라닌 아미노트랜스퍼레이즈의 농도 변화를 측정한 그래프이다.

도 3은 본 발명의 일 구현예의 약학 조성물의 간장 손상 억제효과를 확인하기 위해 약학 조성물 투여후 48시간 동안 아스파르테이트 아미노트랜스퍼레이즈의 농도 변화를 측정한 그래프이다.

도 4는 본 발명의 일 구현예의 약학 조성물의 신장 손상 억제효과를 확인하기 위해 약학 조성물 투여후 48시간 동안 혈액내 요소 질소의 농도 변화를 측정한 그래프이다.

도 5는 본 발명의 일 구현예의 약학 조성물의 신장 손상 억제효과를 확인하기 위해 약학 조성물 투여후 48시간 동안 크레아티닌의 농도 변화를 측정한 그래프 이다.

도 6은 본 발명의 일 구현예의 약학 조성물의 심장 손상 억제효과를 확인하기 위해 약학 조성물 투여후 48시간 동안 락테이트 디하이드로게네이즈의 농도 변화를 측정한 그래프이다.

본 발명은 알로에 추출물을 유효성분으로 하는 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료용 약학 조성물로서, 천연물을 소재로 한 치료제이므로 부작용이 적으면서, 패혈증으로 인한 장기의 손상과 관련된 다장기기능부전증후군(multiple organ dysfunction syndrome)을 억제하여 사망률을 낮춤으로써 패혈증 및 패혈증성 쇼크의 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.

패혈증은 전 세계적으로 중환자실 이환율 및 사망률의 주요한 원인으로 알려져 있고 미국의 경우 해마다 750,000명의 패혈증 환자가 발생하며 국내에서도 정확한 통계는 없지만 매우 높은 발병률을 나타내고 있다. 그러나 FDA 승인을 받은 치료제는 한가지뿐이며 아직까지 효과적인 치료법이나 치료약물은 매우 부족한 실정이다.

패혈증의 진행과정에서 나타나는 임상적 특성의 하나가 패혈증의 초기에 체내 염증계가 과활성화되는 것이므로, 패혈증의 치료를 위하여 이러한 염증반응을 수반하거나 촉진하는 TNF-α, 인터루킨-6, 인터루킨-1, 인터루킨-8과 같은 매개체를 억제하려는 수많은 시도가 있어왔으나 환자의 생존율을 개선하지 못했다.

한편, 알로에는 잎이 뿌리와 줄기에 달리며 어긋나고 반원기둥 모양이며 잎 가장자리에 날카로운 톱니 모양의 가시가 있고 밑 부분은 넓어서 줄기를 감싸며 로제트 모양으로 퍼지는 것을 특징으로 하는 백합과에 속하는 식물로서, 지금까지 세균과 곰팡이에 대한 살균력이 있고 독소를 중화하는 알로에신(aloecin), 궤양에 효과가 있는 알로에울신(aloe ulcin), 항암효과가 있는 알로미신(alomicin) 등의 성분이 알려져 있다. 특히, 알로에베라는 약용알로에라고도 불리우는 식물로 민간에서는 잎을 자르면 나오는 맑은 젤 형태의 수액을 화상과 관절염을 치료하기 위해 이용해 왔다.

그러나, 알로에의 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료 활성에 대해서는 어떠한 보고도 개시된 바 없다.

이에 본 발명자들은 패혈증 치료 활성을 가진 식물 및 그 추출물을 검색한 결과, 본 발명의 알로에 추출물이 패혈증 치료의 유효성분으로 이용될 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.

본 발명은 알로에 추출물을 유효성분으로 하는 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료용 약학 조성물을 특징으로 한다.

또한, 본 발명은 알로에베라 추출물을 유효성분으로 하는 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료용 약학 조성물을 다른 특징으로 한다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 패혈증으로 인한 장기의 손상을 억제하는 것을 또 다른 특징으로 한다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 패혈증으로 인한 간장, 신장 및 심장 중 어느 하나 이상의 장기의 손상을 억제하는 것을 또 다른 특징으로 한다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것을 또 다른 특징으로 한다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 항생제, 항염증제, 항알러지제 및 항균제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제와 함께 제제화하거나 병용하여 사용하는 것을 또 다른 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 실시예, 제조예 및 실험예를 들어 상세히 설명한다. 이들은 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 알로에 추출물은 알로에 잎, 바람직하게는 알로에베라 잎의 껍질 부분을 제거한 겔을 그 자체로 사용할 수 있고, 필요에 따라 상기 겔을 셀룰레이즈 등으로 처리하여 섬유질을 제거하거나, 또는 상기 겔을 열수 또는 에탄올, 메탄올 등의 탄소수 1~4의 저급 알코올로 추출하여 사용할 수 있다. 또한, 사용상 편의성을 위하여 상기 겔 또는 액상의 추출물을 동결건조, 분무건조 등의 방법으로 분말화시켜 사용할 수 있다. 또한, 엑티브알로에[알로에콥(Aloecorp) 제조, 미국] 등과 같은 알로에 겔을 동결건조 시킨 가공품을 사용할 수도 있다. 알로에 추출물의 제조방법은 알로에 겔의 수분, 섬유소와 같은 생리활성을 나타내지 않는 부분을 제거하는 공지의 방법을 적용할 수 있고, 특별히 상기 기재에 제한되는 것은 아니다.

이하, 알로에로부터 알로에 추출물을 제조하는 방법을 실시예를 통해 예시하여 설명한다.

실시예 1

알로에 잎의 껍질부분을 제거한 겔 부분에 셀룰레이즈를 처리한 후 동결 건조하여 1/200 중량으로 농축된 분말상의 알로에 추출물을 제조하였다.

실시예 2

알로에베라 잎의 껍질부분을 제거한 겔을 셀룰레이즈로 처리한 후 동결 건조하여 1/200 중량으로 농축된 분말상의 알로에 추출물을 제조하였다.

본 발명의 알로에 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.

상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토스, 덱스트로스, 슈크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등을 들 수 있다.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로스 또는 락토스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학 조성물은 알로에 겔을 200배 농축시킨 알로에 추출물을 기준으로 1일 0.01 ~ 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.1 ~ 1000 mg/kg, 더욱 바람직하게는 1 ~ 1000 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다.

이하, 본 발명의 약학 조성물의 제제를 제조하는 방법을 제조예를 통해 예시하여 설명한다.

제조예 1. 주사제의 제조

실시예 2의 추출물 .......................................... 500 ㎎

주사용증류수 ................................................ 적량

주사용증류수를 가하여 전체 50 ㎖로 맞추었다. 통상의 주사제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 주사제를 제조하였다.

제조예 2. 환제의 제조

실시예 2의 추출물 ......................................... 25 ㎎

옥수수 전분 .............................................. 100 ㎎

결합제 ..................................................... 적량

상기의 성분을 혼합하고, 통상의 환제 제조방법으로 오자대 혹은 대환의 크기로 제환하여 환제를 제조하였다.

제조예 3. 정제의 제조

실시예 2의 추출물 ........................................ 25 ㎎

유당 .................................................... 100 ㎎

전분 .................................................... 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 ....................................... 적량

상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

제조예 4. 캡슐제의 제조

실시예 2의 추출물 ......................................... 25 ㎎

유당 ..................................................... 50 ㎎

전분 ..................................................... 50 ㎎

탈크 ...................................................... 2 ㎎

스테아린산 마그네슘 ....................................... 적량

상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

본 발명의 약학 조성물은 임상적 패혈증 유사모델인 맹장 결찰 및 천 공(cecal ligation and puncture, 이하 ‘CLP’라 함)으로 유도된 패혈증 모델 생쥐에서 패혈증으로 인한 사망률을 현저히 개선시켰으며 간장, 신장 및 심장 등 사망률에 크게 영향을 주는 주요 장기의 손상을 억제하여 다장기기능부전증후군(multiple organ dysfunction syndrome, 이하 ‘MODS’라 함)을 개선함이 확인되었다. 이를 구체적인 실험예와 도면을 참조하여 설명한다. 이하 설명 및 도 1 내지 도 6에서 알로에 추출물은 제조예 1의 주사제이고, 괄호안의 함량은 본 발명의 약학 조성물의 유형성분인 실시예 2의 알로에 추출물을 기준으로 한 함량이며, CLP군은 제조예 1에서 알로에 추출물 대신 생리 식염수를 포함시킨 주사제를 투여한 CLP 로 유도된 패혈증 모델 생쥐군이고, 샴(sham)은 대조군으로 패혈증을 유도하지 않은 생쥐이다.

실험예 1. 패혈증에 대한 생존율 평가

1. CLP를 통해 유도된 생쥐 패혈증 모델에서 알로에 추출물 투여에 따른 생존율 변화를 관찰하였다.

2. 생쥐에 마취제를 복강주사하여 마취시킨 후 CLP를 통해 패혈증을 유발시켰다. 즉, 복강 정중부를 절개한 후 맹장을 외부로 노출시켜 회맹장판(ileocecal valve)

의 말단을 실크 봉합선(silk suture)으로 결찰하고 바늘을 이용하여 맹장에 두개의 구멍을 만든 후 일정량의 분변(fecal material)을 유출시켰다. 분변을 포함하여 맹장을 다시 복강 내에 넣고 봉합한 후 생리식염수를 피하주사를 통해 주입하였다. 상기 방법으로 생쥐에 패혈증을 유도한 직후 꼬리 정맥에 제조예 1의 주사제를 투여하였다.

3. 시험결과 : 패혈증 유도 생쥐에 알로에 추출물을 각각 25 mg/kg 및 50 mg/kg 투여한 10일 후 생존율은 각각 40 % 및 55 %로서 추출물의 농도 의존적으로 생존율이 증가하였고, 알로에 추출물을 투여하지 않은 경우의 생존율 15 %에 비해 현저히 높았고, 따라서 본 발명의 약학 조성물은 패혈증으로 인한 사망률을 현저히 낮춤을 알 수 있었다(도 1).

실험예 2. 간장기능 약효평가

1. 패혈증 유도 시 나타나는 간장기능 손상을 관찰하고 알로에 추출물 투여에 따른 간장의 손상 정도 변화를 알라닌 아미노트랜스퍼레이즈(alanine aminotransferase, 이하 ‘ALT’라고 함) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼레이즈(aspartate aminotransferase, 이하 ‘AST’라 함) 농도 측정을 통하여 확인하였다.

2. CLP 후 1, 3, 6, 12, 24 및 48시간에 혈액을 채취하여 혈청을 분리하였다. 분리한 혈청에서 ALT 및 AST 농도를 측정하여 간장기능의 손상 정도를 관찰하여 각각 도 2 및 도 3에 나타내었다.

3. 실험결과 : 결과는 도 2 및 도 3과 같으며 알로에 추출물은 패혈증으로 인한 간장 손상을 나타내는 ALT 및 AST 농도의 상승을 현저히 억제하였다.

실험예 3. 신장기능 약효평가

1. 패혈증 유도 시 나타나는 신장기능 손상을 관찰하고 알로에 추출물 투여 에 따른 장기 손상 정도 변화를 혈액내 요소 질소(blood urea nitrogen, 이하 ‘BUN’이라고 함) 및 크레아티닌(creatinine, 이하 ‘CRE’라고 함) 농도 측정을 통하여 확인하였다.

2. CLP 후 1, 3, 6, 12, 24 및 48시간에 혈액을 채취하여 혈청을 분리하였다. 분리한 혈청에서 BUN 및 CRE 농도를 측정하여 신장기능의 손상 정도를 관찰하였다.

3. 실험결과 : 결과는 도 4 및 도 5와 같으며 알로에 추출물은 패혈증으로 인한 신장 손상을 나타내는 BUN 및 CRE 농도의 상승을 현저히 억제하였다.

실험예 4. 심장기능 약효평가

1. 패혈증 유도 시 나타나는 심장기능 손상을 관찰하고 알로에 추출물 투여에 따른 장기 손상 정도 변화를 락테이트 디하이드로게네이즈(lactate dehydrogenase, 이하 ‘LDH’라고 함) 농도 측정을 통하여 확인하였다.

2. CLP 후 1, 3, 6, 12, 24 및 48시간에 혈액을 채취하여 혈청을 분리하였다. 분리한 혈청에서 LDH 농도를 측정하여 심장기능의 손상 정도를 관찰하였다.

3. 실험결과 : 결과는 도 6과 같으며 알로에 추출물은 패혈증으로 인한 심장 손상을 나타내는 LDH 농도의 상승을 현저히 억제하였다.

한편, 본 발명의 약학 조성물은 항염증제, 해열진통제, 혈액응고억제제, 항생제, 항균제 및 항알러지제 등과 함께 제제화하거나 병용하여 사용할 수 있다.

상기한 바와 같이 본 발명의 알로에 추출물을 유효성분으로 하는 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료용 약학 조성물은 패혈증에 대한 효과적인 치료법이나 치료약물이 턱없이 부족한 상황에서 발병 환자들의 치료에 도움이 될 것으로 여겨진다. 또한 천연물을 소재로 한 치료제이므로 폭넓은 치료 작용 뿐 아니라 화학물질에서 빈번히 나타나는 부작용도 감소시킬 것으로 여겨진다.

Claims (6)

1. 알로에 잎의 껍질부분을 제거한 겔을 셀룰레이즈 처리하여 얻은 알로에 겔 추출물을 유효성분으로 하는 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료용 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서,

   상기 알로에는 알로에베라인 것을 특징으로 하는 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료용 약학 조성물.
3. 제1항에 있어서,

   패혈증으로 인한 장기의 손상을 억제하는 것을 특징으로 하는 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료용 약학 조성물.
4. 제3항에 있어서,

   상기 장기는 간장, 신장 및 심장 중 어느 하나 이상의 장기인 것을 특징으로 하는 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료용 약학 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,

   약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료용 약학 조성물.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,

   상기 조성물은 항염증제, 해열진통제, 혈액응고억제제, 항생제, 항균제 및 항알러지제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제와 함께 제제화하거나 병용하여 사용하는 것을 특징으로 하는 패혈증 및 패혈증성 쇼크 치료용 약학 조성물.

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